Inmunidad Innata

Sesión 2
Universidad Anáhuac Cancún
Agosto-Diciembre 2019
• Desde el punto de vista filogenético es la parte más antigua del
sistema inmune.

• Evoluciono junto con los microbios para proteger a todos los

organismos multicelulares de las infecciones.

• Algunos componentes del sistema inmune innato de los

mamíferos son muy parecidos a los componentes de las plantas
y los insectos.
 Funciones de la Inmunidad Innata:
• Primera respuesta a los microbios, que impide, controla o
elimina la infección del anfitrión frente a muchos
microorganismos patógenos.

• Los mecanismos inmunitarios innatos eliminan las células

dañadas e inician el proceso de reparación tisular

• Estimula la respuesta inmune adaptativa e influye en la

naturaleza misma de la respuesta para hacerla más eficaz.
 Tipos de respuesta inmune innata:
• Inflamación

• Defensa antivírica

• Fagocitosis
 PAMP:
• El sistema inmune innato reconoce estructuras moleculares que
son producidas por los microorganismos patógenos.

• Las sustancias microbianas que estimulan la inmunidad innata

con frecuencia compartidas por distintas clases de microbios.

• PAMPS: patrones moleculares asociados a microorganismos

patógenos (pathogen-associated molecular patterns).
• Estos PAMPS reconocidos por el sistema inmune innato a
menudo son esenciales para la supervivencia de los microbios.
 DAMP:
• El sistema inmune innato es capaz de reconocer moléculas endógenas
que producen o liberan células dañadas o que están muriendo.

• DAMP o patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP: damage

associated molecular patterns)

• Estos pueden producirse como resultados del daño tisular causado

por infecciones pero también en casos de lesión estéril de la células
causadas por toxinas químicas, quemaduras, traumatismos o
reducción del riesgo sanguíneo.
 Componentes Celulares del sistema
innato
• Las superficies epiteliales intactas forman barreras físicas entre los
microbios en el ambiente externo y el tejido de anfitrión.

• Las células epiteliales producen sustancias químicas

antimicrobianas que dificultan aún más la entrada de microbios
• Defensinas: pequeños péptidos catiónicos de 29 a 34 aminoácidos
de longitud, se distingue dos familias de defensinas humanas
llamadas alfa y beta. Las defensinas las producen las células que
contienen granulos y por las células epiteliales de la mucosas.

• Catelicidinas: producen las células epiteliales del tubo digestivo, el

aparato respiratorio y la piel. Se produce como una proteína
precursora de 18 Kda que se escinde en dos péptidos con
funciones protectoras.
 Receptores para el reconocimiento de
patrón:
• El sistema inmune innato tiene varios tipos de receptores
celulares presentes en diferentes localizaciones en las células y
moléculas solubles en la sangre y las secreciones mucosas que
reconocen PAMP y DAMP.

• Se expresan en los fagocitos, células dendríticas, barreras

epiteliales.
• Los receptores de reconocimiento de patrón están codificados en
ADN de línea germinal de ahí que la diversidad de la respuesta es
muy limitada en contraparte con los receptores de la inmunidad
adaptativa.

• La falta de reconocimiento a lo propio por el sistema inmune

innato esta dado por varios factores: Falta de expresión de
receptores de patrón en las células normales, los receptores se
encuentran en compartimentos celulares donde no se encuentran
moléculas del anfitrión.
 Receptores Tipo Toll (Toll Like Receptor)
• Se identifico originalmente como un gen de Drosophila (mosca
de la fruta)
• Familia de receptores conservada a lo largo de la evolución.
• Expresados en muchos tipos de células
• Reconoce múltiples variedades de microbios así como moléculas
expresadas por células estresadas y que se están muriendo.
• Existen 9 TLR funcionales diferentes en los seres humanos del TRL
1 al 9

• Son glucoproteínas de membrana que contienen muchas

repeticiones de leucina y un TIR en sus colas citoplásmicas

• La base estructural de las especificidades de los TLR reside en

múltiples módulos extracelulares ricos en leucina que se unen
directamente a los PAMP o a las moléculas adaptadoras que se
unen a los PAMP.
 Los TLR asociados a la membrana celular
reconocen componentes de las paredes
celulares.

TLR del endosoma reconocen ácidos nucleicos

virales y bacterianos (donde los ácidos
nucleicos de las células del anfitrión no están
presentes)
TLR3 solo activa vía TRIF

Inflamación
TLR4 activa vía Myd88 y
TRIF
Respuesta
antiviral

TLR 7 y TLR 9 señalizan vía

MyD88 y activan IRF por
una vía independiente de
TRIF
Receptores citosólicos para PAMP y
DAMP
 Proteínas tipo NOD
• Las proteína NRL (NOD- Like receptors) son un conjunto de más
de 20 proteínas citosólicas diferentes.
• Cada una tiene 3 dominios diferentes:
1. Dominio rico en repeticiones de leucina
2. Dominio NACHT (proteína inhibidora de la apoptosis neuronal) que
permite al NRL unirse a otros y formar oligomeros
3. Dominio efector CARD (dominio de reclutamiento de caspasas), pirina
y BIR
 Receptores tipo RIG (RLR)
• Detectores citosólicos del ARN vírico que responde a ácidos nucleicos
víricos induciendo la producción de interferones del tipo I

• Los RLR pueden reconocer ARN bicatenario y heteroduplex de ARN-

ADN.

• Los dos RLR mejor conocidos son el RIG-I (gen inducible por ácido
retinoico I) y MDA5 (gen asociado a la diferenciación del melanoma 5).
• Ambas proteínas contienen dos dominios de reclutamiento de
caspasas N terminales que interaccionan con otras proteínas
transmisoras de señales , un dominio ARH helicasa y un dominio C
terminal.

• RIG I y MDA5 reconocen diferentes grupos víricos en función de la

longitud de los ARN.

• Al unirse al ARN, el RLR inicia señales que conducen a la

fosforilacion y activación de IRF3 e IRF7 así como la de NF KB y
estos factores de transcripción inducen la formación de interferón
tipo I.
Detectores citosólicos
de ADN y vía STING

•Los detectores citosólicos del ADN (CDS

del ingles citosolic DNA sensors) son
moléculas que detectan el ADN
citosólico y activan vías transmisoras de
señales par la producción de interferón
tipo I y la autofagia
Receptores para
glúcidos
• Este tipo de receptores
reconocen glúcidos
(azúcares).
• Facilitan la fagocitosis de
microbios y la secreción de
citosinas que estimulan las
respuestas inmunitarias
adaptativas
• También llamados
receptores tipo Lectina C
• Este tipo de receptores reconoce azucares terminales presente en
los glúcidos de las superficies de los microbios como la d-manosa,
la l-fructosa y la N-acetil-d-glucosamina.

• Los glúcidos de las células eucariotas suelen terminar con

galactosa y ácido siálico.
 Receptores Scavenger

Forman un grupo diverso estructural y funcional de

proteínas de superficie celular que se agruparon
originalmente en función de la características de mediar la
captación de lipoproteínas oxidadas por las células.

SR-A y CD36 que se expresa en los macrófagos median la

fagocitosis de microorganismos.

CD36 funciona como correceptor de TLR2/6 en respuesta

a los lípidos de membrana de bacterianos.
 Células del sistema inmune innato
• Fagocitos: macrófagos y neutrófilos son la primera línea de
defensa contra los microbios que rompen las barreras epiteliales.

• Células dendríticas: tienen función de reconocimiento (al

expresar gran cantidad de receptores de patrones de daños
específicamente TLR 3,7,8, 9) , al tener receptores citoplásmicos
de reconocimiento de patrón. Son productoras de IFN de tipo 1 y
producen gran cantidad de moléculas coestimuladoras y
citocinas necesarias para la activación de linfocitos T.
 Linfocitos Citolíticos Naturales
• Las células linfocíticas innatas (ILC innate lymphoid cells)
• Surgen de un precursor común identificable por la expresión
del factor de transcripción Id2
• Dependen de la IL-7 o la IL-15 para su desarrollo y maduración.
• Realizan función efectora sin necesidad de expansión clonal
• No expresan TCR ni tienen reordenan genes del receptor.
 Linfocitos Natural Killer
• Los linfocitos NK corresponden 5-15% de las células
mononucleares de la sangre y el bazo.
• No expresan el receptor del TCR
• Utilizan receptores codificados en línea germinal
• Los linfocitos NK se activan por IL-12 e IL-15
• Las funciones de las NK son matar a las células infectadas y
producir interferón gama que activa a los macrófagos para que
destruya a los microbios fagocitados.
• Las perforinas: facilitan la entrada de otras sustancias o
proteínas de los gránulos.

• Las granzinas inician señalización para enviar la célula afectada a

la apoptosis.
 Complemento
• Parte importante tanto de la inmunidad innata como de la
inmunidad adaptiva.
• El sistema del complemento consta de suero y proteínas de
superficie celular que interactúan entre sí y con otras moléculas
del sistema inmune para generar el complejo de ataque de
membrana para eliminar microbios.
 Características de la activación del
complemento
1. Al complemento lo activan los microbios y anticuerpos unidos a los
microbios.
2. La activación del complemento implica la proteólisis secuencial de
proteínas para generar complejos enzimáticos con actividad
proteolítica.
3. Los productos de activación del complemento se unen de forma
covalente a las superficies de los microbios, a anticuerpos unidos a
los microbios y a otros antígenos y a cuerpos apoptósicos.
4. La activación del complemento la inhiben proteínas reguladoras
presentes en las células normales del anfitrión y que faltan en los
microbios.
Vías de activación del complemento
 Vía alternativa
• Existe una activación basal de C3 el cual se genera en pequeñas
cantidades pero de manera inactiva formando pequeñas
cantidades de C3B
• Las moléculas de C3b se unen de manera covalente a las
superficies de los microbios o de las células mediante un enlace
tioéster (que reacciona con los grupos amino o hidroxilo de las
proteínas o de los polisacáridos de la superficie celular)
• El C3 es la proteína
del sistema del
complemento mas
abundante

• Al fragmentarse el C3
expone un enlace
tioester que es
rápidamente
hidrolizado
“activación basal”
 Vía Clásica
• Esta se inicia por la interacción de antígeno-anticuerpo.

• Es parte importante de los mecanismos efectores de la

inmunidad humoral adaptativa.
 Estructura Hexámerica
con 6 cabezas globulares
“H”

Las cabezas “H” son las que

se unen a la región Fc de
las Ig

La IgG (IgG1, IgG3) activa el

complemento de manera
más eficiente
El C1 requiere de la unión de dos Ig

Los anticuerpos circulantes no

activan el complemento

La IgM es la Ig que mejor fija el

complemento
Vía de las Lectinas

Inicia por la unión de polisacaridos

microbianos y lectinas

Como la lectina ligadora de manosa

(MBL) o ficolinas plasmáticas

Existen dos tipos de lectinas: solibles

en el plasma y secretada por los
macrófagos activados.
Proteínas analógas
a C1q

Proteínas
analogas a C1r
y C1s
C5b
 Ancla

Forma poros
Pentraxinas
• Diversas proteínas que reconocen estructuras microbianas y
participan en la inmunidad innata.
• Proteínas pentaméricas (filogenéticamente muy antiguas).
• Las más conocidas son:
1. las pentraxinas cortas: proteína C reactiva (PCR) y el amiloide sérico P
(SAP).
2. La pentraxina larga: PTX3.
• Se unen a diversas especias de hongos y de bacterias.
• El ligando PCR es la fosforilcolina
• El ligando de SAP es fosfatidiletanomalima
• El ligando de PTX3 reconocen diversas moléculas en los hongos
bacterias y virus.
• Las células normales no exponen estos componentes a menos
que estén en apoptosis.
 Colectinas
• Familia de proteínas triméricas o hexaméricas en las que cada
subunidad tienen una cola similar al colágeno conectada por un
cuello a un cabeza de lectina tipo C.
• 3 colectinas sirve de moléculas efectoras solubles del sistema
inmune innato:
• la lectina ligadura de manosa (MBL) que activa el complemento vía de
las lectinas o actúa como una opsonina.
• Las proteínas del surfactante A (SP-A) y D (SP-D): actúan como
opsoninas lo que facilita la fagocitosis por lo macrófagos alveolares,
pueden inhibir directamente el crecimiento bacteriano y participan en a
expansión pulmonar.
 Ficolinas
• Son proteínas plasmáticas con una estructura similar a las
colectinas con un dominio tipo colágeno pero con un dominio
de reconocimiento para glúcidos tipo fibrinógeno.
• Se unen a varias especies de bacterias y las opsonizan y activan
complemento de una forma similar a la MBL
• Los ligandos de las ficolinas: N-acetilglucosamina y el ácido
lipoteicoico (bacterias grampositivas)
 Inflamación y respuesta
antiviral, estimulación de la
inmunidad adaptativa
 Inflamación
• La principal vía por la cual el sistema inmune innato e enfrenta a
las infecciones es la inflamación.
• Inflamación aguda: acumulación de leucocitos, proteínas
plasmáticas y líquido derivados de la sangre en un tejido
extravascular infectado o dañado.
• Los principales mecanismos implicados son:
• Aumento del flujo sanguíneo debido a dilatación arteriolas
• Aumento de la adhesividad de los leucocitos circulantes
• Aumento de la permeabilidad de los capilares y vénulas a las proteínas
y el líquido plasmáticos.
Citocinas de la respuesta inmune
innata
Citocinas de la respuesta inmune
innata
• Las producen sobre todo los macrófagos tisulares y las
células dendríticas (algunas células endoteliales
también).
• Actúan de forma paracrina (por contigüidad) aunque en
algunos casos la producción es lo suficientemente alta
como para actuar de manera endocrina (a distancia).
• Tienen funciones solapadas es decir una puede activar la
producción de otras y algunas tienen funciones similares.
• La función de las citocinas de la inmunidad innata tienen
funciones: Antivirales (inhiben la replicación de los virus),
promueven la respuesta del linfocito T y limitación de la
respuesta innata.
 Factor de necrosis tumoral (TNF alfa)
• Mediador de la respuesta inflamatoria aguda a las bacterias y
otros micro organismos infecciosos.
• Lo producen los macrófagos, monocitos y células dendríticas.
• Se forma como una proteína asociada de membrana no
glucosilada y se expresa como un trímero.
• Es capaz de secretarse de forma soluble gracias a la acción de
una metaloproteinasa asociada a la membrana.
Estructura tridimensional del tnf
alfa

• Se secreta en forma de una

pirámide (trímero) por lo
tanto tiene tres moléculas
receptoras.
• Hay dos receptores para el
TNF el I y el II
• Los receptores del TNF están
en varias células en forma
trímeros.
 Tiene dos receptores
TNFRI y el TNFR2

Cuando el TNF se une a su

receptor Recluta TRAF
(factores asociados al receptor
de TNF)

Activa NFKB y AP-1

Activa Caspasas
(apoptosis)
Interleucina 1

• Mediador de respuesta inflamatoria aguda con

funciones muy similares al TNF
• Principal fuente de IL-1 monocitos activados.
• Existen dos formas IL-1ᾳ y Il-1ϐ son homologas solo
en una 30% pero se unen al mismo receptor y tienen
las mismas actividades biológicas..
• Para que se pueda formar la forma activa de la IL-1
se requieren dos pasos
1. Transcripción de genes para producir un
precursor IL-1 ϐ.
2. Escisión por parte del inflamosoma NLRP3 .
 Interleucina 6
• Citocina importante en la inflamación aguda.
• Tiene efectos locales y sistémicos.
• Induce la síntesis hepática de otros mediadores de inflamación,
estimula la producción de neutrófilos en la médula ósea y
promueve la diferenciación de linfocitos T cooperadores.
• La producen los fagocitos mononucleares.
• La Il-6 es un homodímero.
 Otras citocinas:
• IL-12: estimula la producción de interferón gamma por los
linfocitos NK y T y potencia la citotoxicidad mediada por los NK y
los CTL.

• IL-18: refuerza las funciones de los NK.

• IL-15: participa en el estímulo de crecimiento y supervivencia de

los linfocitos NK y de los linfocitos T.
Efectos patológicos de las citocinas
 Respuesta antiviral
• Se lleva a cabo mediante la expresión de interferones del tipo I
los cuales inhiben la replicación viral.
• Distintos receptores del sistema inmune innato generan señales
que estimula la expresión de genes del IFN-α y del IFN-β.
• Los interferones del tipo I son una gran familia de
citocinas con un estructura relacionada que median la
respuesta inmunitaria innata temprana a las infecciones
víricas.
• La palabra interferón se deriva de la capacidad de estas
citocinas de interferir con la infección vírica.
• Los genes que codifican los interferones en encuentran en un
solo grupo en el cromosoma 9.
• El IFN-α consta de una familia de 13 proteínas diferentes
relacionadas. Su principal fuente de producción son las
células dendríticas plasmocitoides.
• El IFN-β consta de una sola proteína. Lo producen muchos
tipos celulares.
RECEPTORES
QUE INDUCEN
LA
P RO D U C C I Ó N
DE IFN
 Receptores para el ifn-1

Heterodímero de
Se expresan en todas
polipeptidos con
las células nucleadas
estructura similar

IFNAR1 IFNAR2
 Efectos del los IFN en la defensa
antivírica
• Activan la transcripción de genes de la proteína cinasa de
serina/treonina activada por ARNbc (PKR) que bloquea la
transcripción y traducción víricas y la 2´5´ oligoadenilato
sintetasa y la ARNasa qe promueven la degradación del ARN viral
dando como resultado un ESTADO ANTIVIRAL.
• Promueven el secuestro de linfocitos en los ganglios linfáticos lo
que maximiza la probabilidad de encontrarse con los microbios:
Esto lo realiza mediante la inducción del CD69 que forma un
complejo con el receptor para la 1-fosfato de esfingosina (S1P)
S1PR1 y reduce su expresión.
 Actividad Actividad
paracrina autocrina (sobre
(células vecinas) la misma célula)
 • Los interferones del tipo 1 aumentan la citotoxicidad de los
linfocitos NK y de los CTL CD8 y promueven la diferenciación de
Incrementa la los T vírgenes hacia el tipo TH1
inmunidad innata
y adaptativa

• Los interferones de tipo I aumentan la expresión de moléculas

de HLA clase I y la presentación de antígenos virales en las
superficies de las células infectadas para estimular la
citotoxicidad por las células T CD CTL CD8 dando como resultado
la muerte de las células quelaapoyan
Incrementan CTX por la replicación de los virus.
CTL de la inmunidad
adaptativa (T CD8).
 Utilidad de los interferones de tipo 1 en
la clínica
• El interferón α:
• se utiliza para el tratamiento de ciertas formas de hepatitis
virales.
• Se utiliza en el tratamiento de ciertos tumores ya que estimula
la actividad de los LT CTL o ya que inhibe la proliferación
celular.
• El interferón β
• Se utiliza en el tratamiento de la esclerosis múltiple (mecanismo
desconocido).
 Estimulación de la inmunidad adaptativa
por la respuesta inmune innata
• La respuesta inmunitaria innata proporciona señales que actúan
para estimular la proliferación y diferenciación de los linfocitos T
y B específica frente a los antígenos.
• Teoría de las dos señales.
• La primer señal siempre es el reconocimiento del micro
organismo patógeno (antígeno)
• La segunda señal son las productos que se producen durante la
respuesta inmune innata.
 La presencia del
Ag asegura que la
respuesta
adaptativa sea
específica
H IP OT E SIS
DE L AS 2
S E ÑA L ES Moléculas
Coestimuladoras

Productos de escisión
del complemento (LB)

Citocinas (LT y LB)

 IL-12 IL-1, IL-6, Il-23 IL-15 IL-6

• Estimula • Estimula la • Promueve la • Promueve la

diferenciación diferenciación supervivencia producción de
de los TCD4 de los TCD4 de los LT CD8 anticuerpos
naive a Th1 naive a Th17 de menoría por los LB
activados
 Mecanismos que limitan la respuesta
inmune innata
• La IL-10: producida por los macrófagos y las células dendríticas
inhibe la producción de citocinas como la Il-1, TNF-α, IL-12
siendo un ejemplo de retroalimentación negativa.
• Los macrófagos activados vía alternativa producen mayor
cantidad de IL-10.
• Esta interleucina también es producida por otras células
no linfocíticas como los queratinocitos así como los LT
reguladores.
• Antagonista del receptor para la Il-1 (IL-1RA): se produce
por monocitos, esta citocina tiene una estructura
homóloga a la citocina y se une a los mismos receptores
pero carece de actividad biológica por lo que actúa como
un inhibidor competitivo.