FÁRMACOS

FIBRINOLÍTICOS
 PLASMINA
FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL

✴ Principal enzima del sistema fibrinolítico

✴ Precursor: plasminógeno (Arg 560 - Val 561)

✴ Funciones:

- Degradar fibrina a PDF Fibrina

- Degradar fibrinógeno circulante Ñññ

- Degradar factores de coagulación: V, VIII, XIII Plaquetas

- Inhibir adhesión plaquetaria

La principal enzima proteasa del sistema
fibrinolítico es la plasmina.
Su precursor inactivo es el plasminógeno, el cual se
sintetiza principalmente en el hígado.
Su activación se produce tras escindir el enlace
Arg560-Val 561.
La plasmina tiene una función principal, que es
digerir la fibrina a productos de digestión del
fibrinógeno (PDF) que contienen residuos de lisina
y arginina en posición carboxiterminal, solubles y
así disolver el coágulo localmente.
Además, tiene otras acciones , se traducen en un
estado fibrinolítico sistémico, que reduce el
potencial hemostático de la sangre e incrementa el
riesgo de hemorragia.
Son la degradación del fibrinógeno circulante y los
factores de la coagulación V, VIII y XIII, y la
inhibición de la adhesión plaquetaria.
La plasmina tiene una función principal, que es
digerir la fibrina a productos de digestión del
fibrinógeno (PDF) que contienen residuos de lisina
y arginina en posición carboxiterminal, solubles y
así disolver el coágulo localmente.
Además, tiene otras acciones que interesa conocer
puesto que se traducen en un estado fibrinolítico
sistémico, que reduce el potencial hemostático de
la sangre e incrementa el riesgo de hemorragia.
Son la degradación del fibrinógeno circulante y los
factores de la coagulación V, VIII y XIII, y la
inhibición de la adhesión plaquetaria.
 FIBRINOLISIS ENDÓGENA Y SU CONTROL

Vía intrínseca: UK Vía extrínseca: t-PA

ACTIVACIÓN DEL PLASMINÓGENO

PAI-1

PLASMINÓGENO PLASMINA

Antiplasmina α2

PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN DE LA
FIBRINA
FIBRINA
 CLASIFICACIÓN CRONOLÓGICA:
CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS
1. Fibrinolíticos de 1ª generación:
Estreptoquinasa (SK)
80
19

Uroquinasa (UK)
2. Fibrinolíticos de 2ª generación:
Activador tisular del plasminógeno (t-PA) y alteplasa
90

(rt-PA)
19

Complejo activador de SK-plasminógeno acilado o

anistreplasa (APSAC)
Uroquinasa de cadena única:prouroquinasa (pro-UK) y
00

saruplasa (rscu-PA)
20

3. Fibrinolíticos de 3ª generación:
Reteplasa (r-PA) Tenecteplasa (TNK-tPA)
Lanoteplasa (n-PA)
 CLASIFICACIÓN DE FIBRINOLÍTICOS

1. Fibrinolíticos sistémicos/no fibrinoespecíficos:

- Estreptoquinasa (SK)
- Uroquinasa (UK)
- Anistreplasa (APSAC)

2. Fibrinolíticos fibrinoespecíficos:
- Activador tisular del plasminógeno y todos sus
derivados
- Uroquinasa de cadena única (pro-UK y rscu-PA)
FIBRINOLÍTICOS DE
1ª GENERACIÓN
 ESTREPTOQUINASA (SK)

Estreptoquinasa
La SK es una proteína extracelular no enzimática
obtenida principalmente a partir de cultivos de
Streptococo beta-hemolítico del grupo C.
Debido al origen bacteriano de la molécula, la SK
es antigénica y genera anticuerpos anti-SK, que
aumentan rápidamente a los 5-6 días de su
administración, alcanzando concentraciones
máximas varias semanas después.
 ESTREPTOQUINASA (SK)

Estreptoquinasa
Dado que estos Acidos, que también podrían ser
generados por una infección estreptocócica
previa, pueden neutralizar el efecto de una
segunda administración de SK.
Actualmente está contraindicado repetir la
administración en un mismo paciente a lo largo
de su vida.
 ESTREPTOQUINASA (SK)

Estreptoquinasa
La molécula es una cadena polipeptídica, con un
peso molecular es de 47 kilodaltons.
Por sí misma carece de actividad catalítica, por
ello precisa de la unión al plasminógeno en
proporción (1:1).
 ESTREPTOQUINASA (SK)

Estreptoquinasa
Con esta unión, el plasminógeno sufre un
cambio de configuración, con lo que su centro
catalítico queda expuesto para transformar otras
moléculas de plasminógeno en plasmina.
Es un fibrinolítico no fibrinoespecífico, por lo que
activa también al plasminógeno circulante.
Con la dosis usual, disminuye el fibrinógeno a un
20% de su valor inicial.
 ESTREPTOQUINASA (SK)

Estreptoquinasa
La concentración de la SK y su vida media
dependen de su afinidad por el sustrato y de las
concentraciones plasmáticas de anticuerpos
anti-SK.
La concentración de dichos Acido junto al inusual
mecanismo de acción de la SK, son responsables
de que el efecto fibrinolítico no sea
directamente proporcional a la dosis
administrada y varíe marcadamente de un
individuo a otro.
 ESTREPTOQUINASA (SK)

Estreptoquinasa
Se degrada y se excreta por el riñón.
La dosis a administrar es 1.5 millones de
unidades en infusión durante 30-60 minutos.
 ESTREPTOQUINASA (SK)

Estreptoquinasa
EFECTOS ADVERSOS:
La principal complicación, igual que en el resto
de fármacos fibrinolíticos es el sangrado.
La localización más frecuente es el lugar donde
se haya realizado un procedimiento invasivo.
Y la complicación más temida es la hemorragia
intracraneal.
 ESTREPTOQUINASA (SK)

Estreptoquinasa
EFECTOS ADVERSOS:
La hipotensión arterial transitoria puede ocurrir hasta
en el 10% de los pacientes en los que se infunde SK.
Se ha atribuido a la liberación de bradiquinina,
mediada por la plasmina.
Responde a medidas posturales.
En algunos casos puede ser necesario terapia con
soluciones endovenosas o atropina.(en caso de
bradicardia)
 ESTREPTOQUINASA (SK)

Estreptoquinasa
EFECTOS ADVERSOS:
Como se trata de una proteína bacteriana
antigénica, puede provocar reacciones alérgicas.
Las más frecuentes son fiebre o rash cutáneo (en
torno a 4% en ensayo ISIS-2, uno de los ensayos más
importantes de SK), que responden a
antihistamínicos y antipiréticos.
 ESTREPTOQUINASA (SK)

Estreptoquinasa
EFECTOS ADVERSOS:
El shock anafiláctico es muy raro (menos del 1%
en el ensayo ISIS-2).
No está indicada la administración sistemática de
hidrocortisona.
También puede provocar, aunque con poca
frecuencia, síntomas digestivos como dolor
abdominal, náuseas o vómitos.
 ESTREPTOQUINASA (SK)

FARMACOCINÉTICA:
[SK] y Vm depende de afinidad por sustrato y [Ac
antiSK]
Efecto no directamente proporcional a dosis
Excreción renal
Dosis: 1.5 MU (30-60 min)
FIBRINOLÍTICOS DE
2ª GENERACIÓN
 COMPLEJO ACTIVADOR SK-PLASMINÓGENO ACILADO o
ANISTREPLASA (APSAC)

ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN:

💧 Complejo inactivo de SK y plasminógeno (1:1). PM: 134 kDa
💧 Centro catalítico cubierto 🡪 protección frente a inhibidores
💧 No fibrinoespecífico (pero > especificidad que SK)

FARMACOCINÉTICA:
💧 Vm: 60-90 minutos
💧 Dosis: 30 UI

EFECTOS ADVERSOS:
💧 Complicaciones hemorrágicas
💧 Hipotensión y bradicardia: - frecuente
💧 Reacciones alérgicas
💧 Molestias digestivas
 COMPLEJO ACTIVADOR SK-PLASMINÓGENO ACILADO o
ANISTREPLASA (APSAC)

Se trata de un complejo inactivo y equimolecular

de SK y plasminógeno.
Su peso molecular es de 134 kilodaltons.
El centro catalítico de dicho complejo se encuentra
cubierto por la acilación reversible con un grupo
químico.
 COMPLEJO ACTIVADOR SK-PLASMINÓGENO ACILADO o
ANISTREPLASA (APSAC)

Esto le confiere también protección de los

inhibidores de proteasas circulantes.
Tras la infusión intravenosa, se desacila y comienza
a actuar.
Es un activador directo del plasminógeno.
 COMPLEJO ACTIVADOR SK-PLASMINÓGENO ACILADO o
ANISTREPLASA (APSAC)

Es un activador directo del plasminógeno.

Aunque no es fibrinoespecífico, sí presenta mayor
especificidad por la fibrina que la SK y por tanto se
acumula más en el trombo y causa menor
fibrinolisis sistémica.
 COMPLEJO ACTIVADOR SK-PLASMINÓGENO ACILADO o
ANISTREPLASA (APSAC)

FARMACOCINÉTICA
Tiene una vida media prolongada: 60-90 minutos,
en parte porque mientras la molécula está acilada
no reacciona con los inhibidores circulantes.
Esto le permite administración en un único bolo de
30 unidades internacionales.
 COMPLEJO ACTIVADOR SK-PLASMINÓGENO ACILADO o
ANISTREPLASA (APSAC)

EFECTOS ADVERSOS:
Similares a los comentados para la SK.
La hipotensión es menos frecuente que tras el
tratamiento con SK.
 UROQUINASA DE CADENA UNICA: PROUROQUINASA
(pro-UK) y SARUPLASA (rscu-PA)

ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN:

💧 Proenzima de cadena única (plasmina: pro-UK ► UK)
💧 PM: 46 kDa.
💧 Activador directo de plasminógeno
💧 Fibrinoespecífico (a diferencia de UK)

FARMACOCINÉTICA:
💧 Vm: 10 minutos.
💧 Excreción vía renal
💧 Dosis: infusión de 80 mg (1 h)

EFECTOS ADVERSOS:
💧 Complicaciones hemorrágicas
💧 Reacciones alérgicas (raro)
 UROQUINASA DE CADENA UNICA: PROUROQUINASA
(pro-UK) y SARUPLASA (rscu-PA)

La uroquinasa de cadena única es la proenzima de

la UK, que por la acción de la plasmina se
transforma en UK.
Su peso molecular es de 46000 daltons.
Es un activador directo del plasminógeno.
 UROQUINASA DE CADENA UNICA: PROUROQUINASA
(pro-UK) y SARUPLASA (rscu-PA)

La principal diferencia con la uroquinasa es que la

proUK sí es fibrinoespecífica porque se transforma
en UK sobre la superficie de la fibrina.
Los fibrinolíticos que veremos de aquí en adelante
son todos ellos fibrinoespecíficos.
 UROQUINASA DE CADENA UNICA: PROUROQUINASA
(pro-UK) y SARUPLASA (rscu-PA)

Su vida media es de unos 10 minutos.

Se excreta por vía renal.
Debe administrarse 80 mg en infusión durante 1
hora.
Efectos adversos, igual que el resto de fibrinolíticos,
los más importantes son el sangrado.
Las reacciones alérgicas son poco frecuentes.
 ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINÓGENO (t-PA) y
ALTEPLASA (rt-PA)

ESTRUCT. QUÍM. Y MECAN. DE ACCIÓN:

TROMBO
💧 Proteasa sintetizada por células endoteliales
💧 Cadena polipeptídica. PM: 68 kDa. CON

💧 Por acción de proteasas: cadena única ► doble FIBRINA

PLASMINÓGE
💧 5 dominios: Finger, EFG, Kringle 1 y 2, proteasa t-PA
NO
💧 Fibrinoespecífico

FARMACOCINÉTICA:
EFECTOS ADVERSOS:
💧 Vm: 2-8 minutos.
💧 Complicaciones hemorrágicas
💧 Eliminación hepática
💧 Reacciones alérgicas e hTA
💧 Interacción: nitroglicerina (🡻 efecto rt-PA)
💧 Dosis: bolo 15mg, 0.75mg/Kg (30´), 0.5mg/Kg (60´) = 2750$
Se trata de una proteasa sintetizada por células
endoteliales, que también se puede obtener por
tecnología recombinante.
Es un cadena polipeptídica con un peso molecular
de 68000 daltons.
Se convierte rápidamente por acción de proteasas
como la plasmina en una estructura de doble
cadena.
Ambas son igualmente activas en presencia de
fibrina, pero en su ausencia la forma de cadena
única es mucho menos activa.
Consta de 5 dominios:
el primero es homólogo al dominio finger o en
dedo de la fibronectina,
el segundo es homólogo al factor de crecimiento
epidérmico,
el tercero y cuarto son homólogos a las regiones
Kringle (rosquilla) del plasminógeno, y
el quinto dominio es el de la proteasa.
El dominio finger y la región K2 son esenciales para
la unión del t-PA con la fibrina, mientras que el
dominio EGF y K1 son los que permiten su
aclaramiento hepático.
Es un fármaco fibrinoselectivo, con escasa afinidad
por plasminógeno circulante y gran afinidad por el
unido a la fibrina formando así un complejo
ternario sobre la superficie del trombo que
transforma plasminógeno en plasmina.
FARMACOCINÉTICA:

Su rápido aclaramiento hepático y su corta

semivida, obliga a administrarlo en un bolo de 15
mg y posteriormente una infusión de 0.75 mg/Kg
durante 30 minutos y otra de 0.5 mg/Kg durante 60
minutos.
La dosis total no debe exceder 100 mg.
La alteplasa interacciona con nitroglicerina (inhibe
efecto trombolítico).
EFECTOS ADVERSOS:

Lo más común es el riesgo de sangrado.

Aunque no se han descrito reacciones
inmunológicas ni alérgicas graves, sí se han
observado algunos casos de hipersensibilidad leve
(prurito o urticaria).
Otro efecto relativamente frecuente es la
hipotensión arterial.
FIBRINOLÍTICOS DE
3ª GENERACIÓN
 RETEPLASA (r-PA)
RETEPLASA
ESTRUCTURA QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN:
💧 Derivado de rt-PA de una sola cadena, elaborado en E. coli
💧 Sin dominio Finger ni EGF ni K1.
💧 PM: 39 kDa.
💧 Fibrinoespecífico (< que rt-PA)

FARMACOCINÉTICA:
💧 Vm: 15 minutos.
💧 Excreción renal
💧 Dosis: dos bolos de 10 UI (intervalo 30 min) = 2750$

EFECTOS ADVERSOS:
💧 Complicaciones hemorrágicas
RETEPLASA
Es un derivado truncado del t-PA recombinante
elaborado por técnicas genéticas en E. coli.
Es una variante de una sola cadena que carece del
dominio Finger, EGF y K1. Su peso molecular es de
39000 daltons.
Al igual que el Activador Tisular del Plasminógeno
t-PA es un fármaco fibrinoespecífico pero dado que
carece del dominio finger se une a la fibrina en
forma más débil.
RETEPLASA
Gracias a esta unión más débil puede penetrar
mejor en el trombo, mientras que el t-PA se
acumula sobre la superficie del mismo, debido a su
mayor especificidad por la fibrina.
Esto podría explicar la mayor potencia en la lisis del
trombo que ha demostrado la reteplasa in vitro.
FARMACOCINÉTICA
Tiene una vida media de 15 minutos y se elimina
fundamentalmente por el riñón.
Se administran dos bolos de 10 unidades
internacionales cada uno y separados por un
intervalo de 30 minutos.
EFECTOS ADVERSOS:
Similares a los descritos para la alteplasa.
 TENECTEPLASA (TNK-tPA)
El TNK
ESTRUCT. QUÍMICA Y MECAN. DE ACCIÓN:
💧 Mutante triple de la rt-PA
💧 PM: 70 kDa.
💧 Fibrinoespecífico (> que rt-PA)
💧 Mayor resistencia a PAI-1

FARMACOCINÉTICA:
💧 Vm: 20 minutos.
💧 Eliminación hepática
💧 Dosis: 0.5 mg/Kg en bolo = 2750$

EFECTOS ADVERSOS:
💧 Complicaciones hemorrágicas
El TNK es una variante producida por técnicas de
ingeniería genética e ideada para mejorar sus
características farmacológicas.
Su peso molecular es 70 kilodaltons.
Es un fármaco fibrinoespecífico aunque con mayor
afinidad por la fibrina que el rt-PA, y por tanto
produciendo menor fibrinogenolisis sistémica.
FARMACOCINÉTICA
Tiene una vida media más prolongada que la t-PA,
20 minutos, gracias a la recolocación del lugar de
glucosilación en el primer dominio en rosquilla .
Se elimina por vía hepática. La administración
consiste en un bolo de 0.5 mg/Kg (sin exceder los
50 mg)
EFECTOS ADVERSOS
Similares a rt-PA. Frecuentes: hemorragias
gastrointestinal o genitourinaria, sangrado local,
arritmias por reperfusión, hipotensión arterial,
fiebre, náusea y vómito.
Poco frecuentes: hemorragias internas graves y
hematomas.
Raras: reacciones de hipersensibilidad graves,
como anafilaxis, edema laríngeo, urticaria.
 LANOTEPLASA (n-PA)
LANOTEPLASA
ESTRUCT. QUÍMICA Y MECANISMO DE ACCIÓN:
💧 Mutante de rt-PA: deleción dominio Finger y EGF, mutación K1
💧 PM: 53 kDa.
💧 Fibrinolítico fibrinoespecífico (< que rt-PA)

FARMACOCINÉTICA:
💧 Vm: 30-45 minutos.
💧 Administración en bolo

EFECTOS ADVERSOS:
💧 Complicaciones hemorrágicas
LANOTEPLASA
Es una variante del rt-PA que se obtiene por
deleción de los dominios dedo y EGF y mutación de
un aminoácido eliminando así el lugar de
glucosilación del dominio K1.
Su peso molecular es de 53000 daltons.
LANOTEPLASA
Tiene menos especificidad por la fibrina que el
t-PA.
Su vida media es prolongada: 30-45 minutos, lo
que permite administrarlo en un único bolo.
Dentro de sus efectos secundarios, destacar las
complicaciones hemorrágicas.
NUEVOS FIBRINOLÍTICOS
DESMOTEPLASA

DESMOTEPLASA (bat-PA)
t-PA aislado de la saliva del murciélago

Carece de dominio Kringler 2

Más específica para fibrina que t-PA

En estudio para ICTUS isquémico

DESMOTEPLASA
Es una forma recombinante del activador tisular del
plasminógeno que se aísla de la saliva del
murciélago (Desmodus rotundus).
Carece del dominio K2.
Es más específica para la fibrina que el t-PA.
Se está estudiando actualmente para el
tratamiento del ICTUS isquémico agudo.
INDICACIONES
INDICACIONES PRINCIPALES FIBRINOLISIS

IAM CON ELEVACIÓN DE ST

ICTUS ISQUÉMICO
TROMBOSIS CEREBRAL
TEP
TVP
TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL AGUDO

TEP
CONTRAINDICACIONES
CONTRAINDICAC.
ABSOLUTAS
ICTUS hemorrágico o de Traumatismo/cirugía/daño
origen desconocido encefálico importante en las
3 sem. previas
ICTUS isquémico en los
6 m. previos Sangrado GI en el último
mes
Traumatismo o
neoplasia en el SNC Alteración hemorrágica
conocida
Disección Aortica
Punciones no compresibles
CONTRAINDICAC. RELATIVAS
Accidente Isquemico Transitorio AIT en los 6 meses
previos
«solapamiento asma y EPOC» ACO
Embarazo o 1ª sem. posterior al parto
HTA refractaria: PAS>180 y/o PAD>110
Enfermedad hepática avanzada
Úlcera péptica activa
Resucitación refractaria
Todos los intentos son un éxito, algunas
veces ganas y las otras aprendes.