Escuela de Medicina, Quinto Año

Clínica del Adulto y del Adulto Mayor

Dr. Francisco Javier Castro – 15.11.2022
Transcribe y Edita: Valery Bustos Silva

LEUCEMIAS
INTRODUCCIÓN

Comúnmente cuando se intenta explicar qué es la leucemia a una persona en la vida cotidiana se dice que corresponde a
un cáncer de la sangre. En estricto rigor, si bien podría comprenderse de esa forma, se llama Leucemia a una proliferación
clonal de células de la médula ósea, producida por alteraciones a nivel de las Stem Cells hematopoyéticas. Estas células
generalmente presentan mecanismos que estimulan la replicación (mecanismos de autorreplicación) y les confiere
resistencia a los mecanismos de apoptosis.
Linfoide Mieloide
A modo simple, las leucemias se pueden clasificar
como detalla la tabla a la derecha. Por un lado, se Aguda Leucemia Linfoblástica Aguda Leucemia Mieloide Aguda
puede hacer una división de acuerdo a la línea celular Crónica Leucemia Linfoide Crónica Leucemia Mieloide Crónica
1
afectada, sea linfoide o mieloide, y por otro lado en aguda o crónica de acuerdo al tipo de célula comprometida. En esta
última forma de clasificar, lo agudo apunta a la presencia de células muy inmaduras dentro de la línea de evolución de las
células hematopoyéticas, mientras que los cuadros crónicos presentan, en general, células “más maduras”, aunque siguen
teniendo alteraciones que las hacen células “maduras” incompetentes.
Ahora bien, las Sociedades más importantes de hematología utilizan una clasificación un poco más específica, donde
considera a un gran grupo de enfermedades clonales que, aunque no necesariamente son cáncer o leucemia, las considera
como neoplasias, dividiéndolas, primeramente, en mieloides y linfoides y, a continuación, cada una de ellas en subgrupos
más pequeños.
En esta clase se revisará sólo las enfermedades destacadas en la tabla, sin embargo, es importante tener en mente que
existe un espectro mucho más amplio que puede eventualmente relacionarse estrechamente con la leucemia, por ejemplo:
• Las Neoplasias Mieloproliferativas (NMP), como la Policitemia Vera o la Trombocitosis esencial, tienen riesgo de
transformarse en leucemia. Así también los Síndromes Mielodisplásicos, cuadros un poco más conocidos que incluye
algunas entidades intermedias con cantidad de blastos entre Leucemia Aguda y Mielodisplasias.
• Existen también otros tipos de leucemias, como la Leucemia Mielomonocítica (LMM) crónica o la LMM juvenil, la
mastocitosis que puede transformarse en leucemia, etc. O condiciones premalignas como CHIP y CCUS, que se
considera que podrían evolucionar a un síndrome mielodisplásico o a una leucemia aguda.

NEOPLASIAS MIELOIDES
NMP LMA Síndrome Mielodisplásico Otros
- Policitemia Vera - LMA con alteraciones - Citopenia monoclonal de - L. Mielomonocítica crónica
- Trombocitosis esencial genéticas recurrentes significado incierto - LMM juvenil
- Mielofibrosis primaria - LMA + MDS - SMD de una línea - Mastocitosis
- LMC - Secundaria a terapia - SMD con sideroblastos - LMC atípica
- L. Neutrofílica crónica - NOS en anillo - Leucemia aguda de linaje
- L. Eosinofílica crónica - Sarcoma mieloide - SMD con exceso de ambiguo
- Asociado a Sd de Down blastos Condiciones premalignas:
- Neoplasia dendrítica - SMD con mutaciones - Hematopoyesis clonal de
blástica plasmocitoide (SF381, TP53, del (5q)) significado incierto (CHIP)
- Citopenia clonal de significado
incierto (CCUS)

1
El sufijo blástico hace referencia a que se presentan blastos, es decir, células inmaduras.
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En cuanto a las neoplasias linfoides, dependiendo del estado de maduración y de algunas otras características se
subdividirán en aquellas:
• De precursores (blastos o leucemias agudas), donde se encuentran las leucemias o linfomas de precursores B.
• Maduras, donde figura la Leucemia Linfática Crónica (LLC). Sobre esta entidad es importante saber que actualmente
tiene más características similares a un linfoma que a una leucemia aguda.
• Linfoma de Hodgkin.
• Maduras de células T/NK.

NEOPLASIAS LINFOIDES
Precursores Maduras Linfoma de Hodgkin Maduras T/NK
- Leucemia / linfoma - LLC / Linfoma linfocítico de células - Clásico - Angioinmunoblástico
de precursores B pequeñas - Esclerosis nodular - NK extranodal nasal
- Leucemia / linfoma - Linfoma linfoplasmático (si es IgM - Depleción linfocitaria - Hepatoesplénico
de precursores T Macroglobulinemia de Waldenstrom) - Celularidad mixta - Asociado a enteropatía
- Leucemia B prolinfocítica - Nodular de predominio - Subcutáneo tipo paniculitis
- Linfoma folicular linfocitario (ALCL)
- LDCGB y similares - Cutáneo primario
- Linfoma / leucemia de Burkitt - Leucemia / linfoma T del
- Linfoma de células marginales adulto
- Células plasmáticas (MM, AL, POEMS, - Leucemia T prolinfocítica
plasmocitoma)
- Leucemia células velludas

Recomendaciones Clave Grado

Recomendación
¿Cuándo sospechar leucemia aguda? C
Sospechar leucemia aguda en ante cuadro de inicio reciente de anemia, fiebre (por neutropenia o infección
oportunista) y sangrado → síntomas de insuficiencia medular.
¿En cuánto tiempo derivar al especialista ante la sospecha fundada de leucemia aguda? B
Ante la sospecha de leucemia aguda, derivar inmediatamente (24 – 48 horas) a urgencia o centro especializado.
¿Cuándo sospechar leucemia crónica? B
Sospechar leucemia crónica ante paciente con leucocitosis no explicada por cuadro infeccioso o esplenomegalia
asintomática. La sospecha crónica no necesita ser derivada con tanta urgencia.
Toda leucemia debe hospitalizarse A
El estudio de las leucemias incluye un conjunto de exámenes como citología, inmunofenotipo, citogenética y A
biología molecular, en laboratorios especializados
El tratamiento de las leucemias debe hacerse en centro especializado y autorizado A
Todos los pacientes deben recibir apoyo psicológico desde la confirmación del diagnóstico, durante el B
tratamiento y seguimiento

CASO CLÍNICO 1

Mujer de 43 años, sin antecedentes mórbidos. Refiere 3 semanas con astenia, adinamia y cuadros de lipotimia; desde hace
1 semana con aumento de volumen en muslo derecho. Niega baja de peso o sangrado.
• En urgencias se constata fiebre de 38° y taquicardia de 122 lpm.
• Exámenes de laboratorio: Hb 4.5, GB 23190, RAN 3247, Blastos 59% y PLQ 16000.
• Se solicitan imágenes de la lesión dada la mala respuesta al tratamiento antibiótico.
Se sospecha leucemia aguda por presentar de manera súbita astenia y adinamia secundario a anemia y fiebre. Además, los
exámenes de laboratorio destacan elevación de los blastos, considerados como la “célula tumoral”. Generalmente en una
leucemia aguda es posible observar blastos en periferia, habitualmente en cantidades mayores a 15-20%, aunque si es
menor debe ser estudiado igualmente.

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Esta paciente se hospitalizó en una unidad con servicio de
hematología y se hizo el estudio correspondiente que
confirmó una leucemia aguda. Inicialmente el aumento de
volumen del muslo se atribuyó a un cuadro infeccioso por
lo que se indicó tratamiento antibiótico de amplio espectro,
sin embargo, no tuvo buena respuesta por lo que se
solicitaron imágenes; una ecotomografía (a la derecha)
muestra una masa que se está infiltrando a nivel muscular,
y una resonancia (a la izquierda) que se condice con lo
anterior.
Posteriormente se hicieron estudios histológicos que
descartaron el origen infeccioso de esta masa.

1. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA)

La importancia de conocer esta enfermedad radica en que es la principal leucemia presente en el adulto, a diferencia de la
leucemia linfoblástica aguda que suele presentarse en edad pediátrica. Además, es una enfermedad agresiva, vale decir, si
no recibe tratamiento a corto plazo terminará en la muerte del paciente.
Se trata de una neoplasia de células progenitoras de la línea mieloide con una limitada capacidad de diferenciación, vale
decir, son células que permanecen es estadios regresivos al detener su maduración, con subsiguiente acumulación de
células inmaduras → blastos.
Los síntomas van de la mano con dos procesos: falla medular, que explica la presentación clásica sintomática de la leucemia
aguda (anemia, fiebre y sangrado) e infiltración de blastos a tejidos.

EPIDEMIOLOGÍA

• Incidencia: Europa – USA 3–5/100.000. Chile 2-3/100.000.

• Incidencia aumenta con la edad → principalmente presente en adultos mayores.
↳ Contrario a la creencia popular, que suele asociar los procesos proliferativos y mieloproliferativos a los niños, son
eventos mayormente presentes en adultos mayores, lo cual tiene lógica ya que, a mayor edad, se acumula mayor
cantidad de mutaciones, lo que incrementa el riesgo de desarrollar este tipo de patologías, así también sus escenarios
previos como el síndrome mielodisplásico o las citopenias clonales.
• Edad media de diagnóstico a los 66 años, aunque puede aparecer a cualquier edad. <5% en menores de 20 años
(infrecuente en niños).
• Representa el 30% de las leucemias en el adulto y el 80% de todas las leucemias agudas (20% restante de tipo
linfoblásticas).
• Altas tasas de respuesta a quimioterapia inducción (70-80%) → primera línea de tratamiento. Sin embargo, las tasas
de sobrevida, aun cuando han ido mejorando en los últimos años, no son mayores al 50% a los 5 años.
↳ Esto se explica por las altas tasas de recaída, donde en cada episodio se van acumulando mayor cantidad de
mutaciones y con ello, se van haciendo más resistentes a los tratamientos. Esto obliga aumentar progresivamente la
agresividad de los tratamientos, lo que consecuentemente aumenta la citotoxicidad de los mismos y la cantidad de
RAMs.

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PATOGÉNESIS

• Patología clonal, es decir, proviene de una única célula progenitora.

• Acumulación de mutaciones genéticas que le confiere las ventajas previamente mencionadas.
• Se sospecha, que al igual que otras neoplasias, se sostiene por las llamadas Cáncer/Leukemia Stem Cell las cuales serían
las que tendrían la capacidad de producir las células tumorales. Así también, serían capaces de producir otras células
madre cancerígenas similares, que podrían eventualmente infiltrar otros tejidos y producir otros cánceres en diversas
zonas del cuerpo.
• No se tiene claro si la transformación leucémica ocurre en cualquier célula del ciclo celular o específicamente en las
células multipotenciales. Actualmente se cree que, aunque ambos mecanismos podrían estar involucrados, tendrían
mayor protagonismo la mutación de células progenitoras.
• Los mecanismos de recaída se basan, probablemente, en supervivencia de un subgrupo células resistentes a
tratamiento y su posterior proliferación.
La imagen esquematiza, de izquierda a derecha, la
fisiopatología propuesta de esta enfermedad;
como ya se mencionó, en cualquier momento del
ciclo de hematopoyesis mieloide normal se
acumulan ciertas mutaciones que formarán
células en estado premaligno con mutaciones

descontrolada
clonales hematopoyéticas en grado incierto, las

Proliferación
madurativo
Stop
que si bien no presentarían aún ventajas frente a
las células normales, sí persistirían en paralelo a las
distintas líneas y, frente a la aparición de otras
mutaciones que las afectaran se transformarían
en células leucémicas, caracterizadas estas últimas
por dos situaciones: Stop madurativo, es decir, son
células muy precoces e inmaduras que no avanzan
en su maduración y por otro lado, tienen la
capacidad de proliferar descontroladamente.

ETIOLOGÍA

La gran mayoría no tiene causa, aunque podrían explicarse por:

• Enf. hematológicas como el síndrome mielodisplásico, neoplasias mieloproliferativas, HPN y anemia aplásica.
• Desordenes congénitos – Síndrome de Down, anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, neurofibromatosis, etc.
• Síndromes familiares – hereditarios.
• Exposición a radiación, cigarrillo y benceno.
• Quimioterapia, tales como en mama, linfomas, etc.
Se postula que los estimuladores de colonias podrían aumentar ligeramente el riesgo de mielodisplasia y LMA.
De todos modos, lo importante es saber que todas estas causas permitirían explicar sólo entre el 1 – 5% de los casos de
leucemias mieloides. Además, recordar que una de las principales complicaciones del síndrome mielodisplásico, más allá
de ser una enfermedad que produce citopenias, es la posibilidad de transformarse en una leucemia mieloide aguda.

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CLASIFICACIÓN

A continuación, se presenta la clasificación ampliada este año, propuesta por la WHO, respecto a Leucemia mieloide aguda.
Esta divide tres grandes grupos:
1. Neoplasia mieloide post terapia citotóxica, generalmente asociada a otros cánceres.
2. LMA con anomalías genéticas definitorias, dentro de este grupo de encuentra aquella relacionada con un estado previo
de mielodisplasia (síndromes mielodisplásicos). Lo relevante de esto es que estos cuadros suelen desencadenar
enfermedades más agresivas y de más difícil control que la LMA de novo.
3. LMA definida por diferenciación o no especificada (LMA-NOS).

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA NO ESPECIFICADA

Dentro de lo que se conoce de leucemia, esta es la clasificación más “clásica”. Y se basa principalmente en las características
celulares en cuanto a los receptores que expresen o al tipo celular afectado, histológicamente descrito.
En términos generales, cualquiera de los tipos descritos a continuación tendrá un manejo y pronóstico similar; requieren
de atención de emergencia con un rango de días hasta unas cuantas semanas para observar y estudiar al paciente, antes
de que progrese a algo extremadamente grave.
• MO – LMA No diferenciada
• M1 – LMA mínima maduración
• M2 – LMA madura
• M3 - Leucemia Promielocítica → Es la excepción a lo mencionado previamente, ya que esta es de tratamiento
extremadamente urgente, vale decir, es una patología con una alta tasa de mortalidad si el paciente no recibe la
atención y manejo apropiado dentro a las primeras horas a pocos días. (Se revisará en detalle más adelante).
• M4 – Leucemia mielomonocítica
• M5 – Leucemia monocítica
• M6 – Eritroleucemia
• M7 – Megacariocitoleucemia.
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CLÍNICA LMA

Médula ósea Extramedular

- Anemia: fatiga palidez y disnea. - Hiperplasia medular gingival (especialmente M4-M5)
- Trombocitopenia: Sangrado (habitualmente - Linfadenopatías
mucocutáneos relativamente menores: - Hepato/esplenomegalia (raras, sugiere proceso previo)
gingivorragia, menorragia, metrorragia) y petequias. - Masa mediastínica (raro).
- Neutropenia: Susceptibilidad a infecciones de - Masa abdominal
diversa gravedad. - Sarcoma mieloide
Síntomas de compromiso del SNC Otros
- Cefalea - Fiebre
- Vómitos - Pérdida de peso
- Letargia - Leucemia cutis
- Compromiso de nervios craneales - CID (5 a 10% de los casos)
- Irritabilidad - Falla renal
- Compromiso ocular - Leucostasia
- Síndrome de lisis tumoral
• La fatiga es el primer síntoma en aparecer y el más frecuente, puede preceder por varios meses la aparición de la
leucemia propiamente tal.
• En piel buscar petequias, equimosis o lesiones sugerentes de infiltración (13%, principalmente con componente
monocítico).
• Dolor óseo es infrecuente, pero puede ocurrir.
• Estos pacientes se presentarán habitualmente con fiebre, la que en la mayoría de los casos se explica por la leucemia
propiamente tal. Sin embargo, se debe sospechar que podría tratarse de alguna infección, particularmente si hay
neutropenia asociada, y tratar como tal hasta que se demuestre la ausencia de la misma.
• La hiperplasia gingival suele presentarse en aquellos casos de leucemia relacionada con los mielocitos, es decir
Leucemia mielomonocítica y Leucemia monocítica.
• Las megalias, si bien son raras, sugieren la existencia de algún proceso previo, principalmente mielodisplasias o
neoplasias mieloproliferativas.
• Sarcoma mieloide: se trata de un tumor de células blásticas le leucemia mieloide tipo cáncer, que puede aparecer o
infiltrar cualquier órgano.
• Los síntomas de compromiso del sistema nervioso central son raros, y cuando aparecen hablan de estadios avanzados.
• Leucostasia: Emergencia médico-oncológica en que, producto de la hiperleucositosis (GB >100.000, sean blastos u
otros), se producen síntomas de hiperviscosidad sanguínea: falla respiratoria y compromiso sensorial. El tratamiento
se basa en la disminución de la viscosidad sanguínea mediante hidratación y medidas de citorreducción.
• Síndrome de lisis tumoral, caracterizado por falla renal, hipercalcemia y profosfatemia.

Infiltración dérmica de la leucemia. Hiperplasia gingival. Infiltración dermatológica. Cloroma → Infiltración de LM.

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ESTUDIO

LMA EN SANGRE PERIFÉRICA (SP)

• Anemia normocítica normocrómica, generalmente con reticulocitos bajos explicado por la alteración medular.
• Trombocitopenia: 75% bajo 100.000. 25% bajo 25.000
• Leucocitos: promedio de 15.000, 20% sobre 100.000 (leucocitosis). 25 – 40% bajo 5.000
↳ Habitualmente se cree que las leucemias, al ser un cáncer de células blancas, siempre debería haber aumento de
los leucocitos, sin embargo, esta percepción es errada; bien puede haber un bajo recuento del leucocitos, pero con
predominio de células inmaduras (blastos).
• La gran mayoría va a presentar mieloblastos en SP → Ante la sospecha siempre pedir frotis para observar blastos.
• Citometría de flujo: la mayoría expresa CD34, MPO, HLA-DR, CD117, CD13 y CD33. También pueden expresar
marcadores linfoides.

LABORATORIO LMA
• Alteraciones en la coagulación → Tiempo de protrombina elevado → secundario a CID.
• Puede haber hipokalemia y acidosis láctica. También recuentos altos pueden alterar exámenes de laboratorio,
produciendo falsa hipoglicemia e hiperkalemia. También puede presentar baja PaO2.
• Usualmente el LDH está elevado.
• Cultivos en caso de fiebre o sospecha de infección.
• Sospechar lisis tumoral si hay hiperkalemia, hiperuricemia y/o hiperfosfatemia.
La imagen muestra un blasto muy típico: células de mediano a gran
tamaño, con un núcleo muy grande, una relación núcleo/citoplasma
disminuida (núcleo muy grande vs poco citoplasma), con presencia de
uno o más nucleolos visibles y, en algunas ocasiones, con bastones de
Auer (señalados en la imagen con las flechas) que son inclusiones
citoplasmáticas azurófilas en forma de bastoncillos que se forman por
la fusión de gránulos primarios patológicos, patognomónicos de una
leucemia mieloide.
En síntesis, si un hemograma informa blastos con presencia de bastones
de Auer, eso es una leucemia mieloide, no hay otra posibilidad. Sin
embargo, su ausencia no descarta este tipo de leucemia.

LMA EN MÉDULA ÓSEA

• Se debe realizar mielograma (observación directa de la muestra), citometría (estudio de marcadores celulares) y
estudios genéticos a la muestra (para evaluar pronóstico y target terapéuticos).
• Se puede realizar biopsia en caso de tener dudas
• Se pueden observar bastones de Auer en los blastos
• Se deben realizar estudios genéticos, dentro de lo posible, para categorizar el riesgo de los pacientes.
• De los estudios moleculares se priorizan el PML RARA (decidor de una leucemia Promielocítica) y/o el FLT3, ya que
implican cambios en la terapia y el pronóstico.
DG: 20% infiltración por blastos en medula ósea. Excepciones son algunas alteraciones genéticas o biopsia de sarcoma
mieloide. Sin embargo, es importante retener el concepto de que el diagnóstico se hace con el estudio de la médula ósea.

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CASO CLÍNICO 1 (CONTINUACIÓN)

Se continúa el estudio de la paciente con una biopsia.

Esta informó aspecto histológico y perfil inmunohistoquímico compatible con sarcoma mieloide.
En síntesis, esta paciente claramente tenía una leucemia mieloide aguda por su clínica y, además, presentaba un infiltrado
por un sarcoma mieloide en el muslo.

TRATAMIENTO LMA (NO ES NECESARIO SABER EN DETALLE)

• Inducción: 3+7 – daunorrubicina x3 días + citarabina x7 días

• Consolidación: dosis altas de citarabina. En pacientes de alto riesgo es el alotransplante.
• En casos de recaídas y refractariedad se sugiere transplante alogénico (de una persona a otra).
↳ Pacientes frágiles o de edad mayor se prefiere mantención con hipometilantes (azacitidina) +/- venetoclax hasta
progresión.
↳ Se pueden asociar otros medicamentos según alteraciones (midostaurina, gemcitabina, etc.).
Por parte del médico no hematólogo, su responsabilidad es sospechar una leucemia aguda y manejar las complicaciones.
El diagnóstico y tratamiento es deber del médico especialista, salvo la leucemia promielocitica.

PRONÓSTICO LMA

Lo importante en este punto es que la sobrevida nunca supera

el 60%, aún a pesar de los avances, los cuales de igual forma
no han sido muchos en relación a otros tipos de neoplasias.

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CASO CLÍNICO 2

Paciente masculino de 20 años, sin antecedentes mórbidos. Presenta cuadro de 5 días de fatigabilidad asociado a malestar
general y fiebre. 2 días previos a la consulta presenta múltiples equimosis en piel y melena.
• Laboratorio ingreso destaca: Hg 6.5 PLQ 20.000 GB 15.000 20% Blastos. 50% promielocitos.
• PT 54 (N >70). INR 1.45. TTPa 40.5 (N <35). Fibrinógeno 95 (>150).
Los blastos de 20% sugieren inmediatamente una LMA, especialmente sumado a la bicitopenia (anemia + trombocitopenia)
y en contexto del cuadro clínico compatible. Destacan los promielocitos, células intermedias entre los blastos y los
mielocitos maduros, lo que indica la presencia de una leucemia promielocitica.
Con los resultados de las pruebas de laboratorio (PT bajo, TTPa alto y Fibrinógeno bajo) sugieren una coagulopatía de
consumo, es decir, el paciente está cursando con CID asociada a la plaquetopenia, lo que explica el cuadro clínico más bien
hemorragíparo (equimosis, melena).

1.1 LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA

La Leucemia Promielocítica (LPA) es una variante de leucemia mieloide aguda, previamente conocida como M3. Sin
embargo, se diferencia por ciertas características que la hacen distinta, tanto en su presentación, tratamiento y pronóstico,
a los otros tipos de LMAs.
• Se caracteriza por presentar la traslocación t(15,17), o sea entre el cromosoma 15 y 17, que deriva en el gen de fusión
PML RARA, lo que aparentemente provocaría la leucemia.
• Clínicamente similar a la LMA, esto es, pancitopenia (anemia, trombocitopenia y neutropenia), fiebre, etc. con la
salvedad que presentan eventos hemorrágicos con mayor frecuencia y gravedad. Esto se explica porque habitualmente
estos pacientes debutan con un cuadro de CID; van a tener una coagulopatía de consumo, que asociado a la
plaquetopenia provocará alteración de la hemostasia primaria y secundaria, aumentando así el riesgo de sangrado.
• Emergencia médica con altas tasas de mortalidad si no se realiza tratamiento precoz
• 5 – 20% de los casos de LMA.
• Sin tratamiento precoz, la LPA tiene una mortalidad cercana al 90%, e incluso con tratamiento la mortalidad mantiene
valores de 10 – 20% en los primeros días. Sin tratamiento tienen sobrevida menor a un mes.
Por esto, la LPA es una patología que el médico general debe saber sospechar y derivar de manera oportuna y urgente, e
incluso iniciar un tratamiento precoz si se está en un hospital con la capacidad para ello con el objetivo de salvar la vida del
paciente.
• Se presentan con frecuencia con CID asociado, por lo que se debe evaluar alteraciones en tiempos de coagulación (TP
bajo, INR alto, TTPa prolongado) e hipofibrinogenemia.
• El recuentos de leucocitos en niveles mayores a 10000 y aumentando implican una enfermedad más grave debido al
mayor riesgo de sangrado, principalmente sangrados graves de gran cuantía.
• DG en base a hallazgos clínicos, medula ósea y confirmación de PML RARA o t(15,17) ya sea
por FISH o PCR (SP o MO).
• Una particularidad importante es que, si bien su mortalidad es elevada, si el paciente logra
sobrevivir el periodo agudo, la tasa de sobrevida es mayor al 90% ya que su terapia es muy
efectiva.
↳ Pacientes de bajo riesgo con tratamiento tienen sobre un 90% tasas de sobrevida libre
de recaídas.

La imagen a la derecha muestra una Célula de Fagot → blasto mieloide con muchos bastones de agua
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 Promielocito

Muchas células de Fagot con

un blasto clásico con núcleo
bilobulado

Célula Célula
de Fagot bilobulada

LPA TRATAMIENTO

• La coagulopatía en general se maneja en forma expectante, pudiendo suplementar con plaquetas (si <50.000) o
crioprecipitado (si fibrinógeno <150). En caso de que haya déficit de otros factores de la coagulación se puede utilizar
plasma fresco congelado.
• En caso de alta sospecha, todo médico no especista debe saber reconocer el cuadro y derivarlo oportunamente o
manejar en forma inicial la condición según sea el caso, iniciando ácido transretinoico (ATRA) en dosis habitualmente
de 45mg/m2 dividido en 2 tomas por
vía oral, frente a la sospecha sin
esperar confirmación.
• Inducción: esquemas basados en
ATRA cuando son de riesgo bajo –
medio se combina con ATO (trióxido
de arsénico). En alto riesgo puede
usarse la misma combinación,
aunque algunos sugieren ATRA+QT.
• El principal riesgo del tratamiento es
el llamado síndrome de
diferenciación que se caracteriza por
fiebre, infiltrados pulmonares,
distrés respiratorio y falla hepática y
renal. El manejo es con corticoides.

Tabla resumen

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2. LEUCEMIA / LINFOMA 2 LINFOBLÁSTICO AGUDA (LLA)

• Neoplasias de progenitores de células linfoides.

• Leucemia más frecuente en paciente pediátrico, en
adultos es el 20% de las leucemias.
• 2/3 son por células B.
• Edad media de presentación en Chile 35 años, la
mayoría de los casos son sobre 50 años. Generalmente
se ve en pacientes un poco más jóvenes comparando
con LMA.
• Casos en adultos 1–2/100000 habitantes/año.
• Causa no precisada, probablemente radiación o
infección no determinada. Casos familiares son raros.
Su fisiopatogenia es relativamente similar a LMA: existe una
Stem Cell hematopoyética que sufrirá ciertas mutaciones
que le conferirán ciertas ventajas dando paso a un stop
madurativo y replicación ilimitada.

CLÍNICA LLA

Médula ósea Extramedular

- Anemia: fatiga palidez y disnea. - Linfadenopatías
- Trombocitopenia: Sangrado y petequias. - Hepatomegalia
- Dolor óseo y artralgias - Esplenomegalia
- Síntomas constitucionales - Masa mediastínica
- Neutropenia
Síntomas de compromiso del SNC Otros
- Cefalea - Fiebre
- Vómitos - DIC (10%)
- Letargia - Compromiso testicular (masa indurada)
- Rigidez nucal - Falla renal
- Papiledema (raro) - Leucostasia
- Neuropatías - Falla respiratoria (menos frecuente que en LMA)
Sólo con la clínica no es tan sencillo diferenciar entre LLA y LMA, sin embargo, no es algo tan relevante para el médico
general ya que su rol fundamental es derivar este tipo de cuadros. De todos modos y aún cuando los cuadros son
sintomáticamente similares, presentan algunas salvedades que los distinguen:
• LLA no presenta infiltración a nivel gingival.
• Presentará más frecuentemente hepatomegalia, esplenomegalia y masas mediastínicas.
• Presentará más comúnmente dolor óseo y artralgias.
• Importante destacar que es más frecuente el compromiso del SNC al punto en que se tratan con quimioterapia
profiláctica previa confirmación de infiltración o no a nivel del SNC.

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Hay un tipo de linfoma muy agresivo que es básicamente una leucemia linfoblástica aguda, con la salvedad de que no hay blastos
circulantes, sino solamente blastos infiltrando los ganglios.
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• Infiltra bazo y tejido linfoide con mayor frecuencia que la LMA (hasta 50%).
• Fatiga (92%), dolor óseo (80%), fiebre (70%), pérdida de peso (66%) y masas (62%).
• Púrpura (51%) hemorragia (27%).
• Hasta 10% presenta compromiso de SNC al debut.
• Evolución variable, desde semanas hasta casos más agudos.
• LLA-T da más síntomas de masa tumoral, principalmente a nivel de mediastino (síndrome de vena cava superior en 1/3
de los casos).

CLÍNICA LLA

• 90% presentan alteraciones al hemograma (anemia y trombopenia).

• Al igual que LMA los leucocitos pueden estar altos o bajos, sin embargo, es más frecuente que el recuento esté alto.
↳ Media de leucocitos de 19.000, 30% con recuentos sobre 30.000, sobre 20.000 en un 20%.
• LDH elevado en LLA-T
• Hipergammaglobulinemia en un 25% habitualmente policlonal, aunque también puede ser monoclonal.
• Eosinofilia se asocia a t(5;14).
Exámenes de rutina
- Hemograma / VHS
- Perfil bioquímico, función hepática y renal
- Marcadores de lisis tumoral: LDH, calcemia, ácido úrico, kalemia y fosfatemia
- Marcadores de CID (dímero D, fibrinógeno, TP y TTPa
- Imágenes /Rx y CT) en busca de compromiso tumoral secundario
- Microbiológico:
↳ Viral: VIH, HTLV-1 (en caso de leucemias T), EVB, VHC, HBsAg, CMV
↳ Bacteriano: hemocultivos, urocultivos, cultivo de secreciones
↳ Hongos: BD glucano, galactomanano, cultivo de hongos → en caso de presentarse con neutropenia febril
- Estudio de LCR completo: citoquímico, citológico, inmunofenotipo, LDH, asociado a imágenes del SNC si amerita
Exámenes especiales
- Estudio de HLA en pacientes que son candidatos a transplante de células hematopoyéticas
- Estudio de función cardiaca en pacientes con patología cardiovascular
- Evaluación odontológica completa
- Consejería de fertilidad en pacientes jóvenes en edad fértil
TIPOS DE LLA (no hay que memorizarlos)

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LLA DIAGNÓSTICO

• Infiltración de más de un 20% de blastos en medula ósea.

↳ Si hay menos de 20% con adenopatías, se considera un linfoma linfoblástico.
• Células pequeñas o grandes, nucleolos ocultos o múltiples, con poco o moderado citoplasma. Pueden tener gránulos
azurófilos
• Positivos para CD19, CD79a y CD22. También pueden tener CD10, CD20, CD24, TdT. MPO negativo
• Se debe realizar estudio genético (cariotipo, FISH, etc.) priorizando la búsqueda de BCR ABL o mutaciones Phi like.

Mielograma Biopsia

Blastos linfoides: relativamente parecidos a los blastos mieloides. También tienen un núcleo grande con presencia de
múltiples nucleolos, sin embargo, son de tamaño un poco más pequeño y con menos citoplasma, siendo este de un color
más bien azulado (morado en blastos mieloides). De todas maneras, difícil hacer la diferenciación, aún para expertos.

TRATAMIENTO LLA

• Inducción: muchos de los esquemas en pacientes jóvenes están basados en terapias pediátricas. Siempre incluir
profilaxis de SNC.
• Diversos esquemas, combinaciones de corticoides, vincristina, antraciclinas, asparaginasa y ciclofosfamida.
• Ejemplos: GRALL 2003, CAL-GB8811 HyperCVAD, BFM.
• Phi (+) o Phi like deben incluir inhibidores de la tirosinquinasa.
• En pacientes de alto riesgo jóvenes, se debe plantear el transplante alogénico.
• Tasas de respuesta global sobre el 90%. Sin embargo, al igual como sucede en LMA, el problema de estos pacientes no
es la primera respuesta al tratamiento inicial, sino mas bien las recaídas y con ello la necesidad de aumentar la
agresividad de las terapias.

CASO CLÍNICO 3

Hombre de 72 años con antecedente de HTA en control con enalapril e hidroclorotiazida. Proveniente desde Magallanes,
lo derivan por falta de especialistas en la zona a su consulta. Refiere que desde hace varios años "le encuentran muchos
glóbulos blancos" en los exámenes, pero nunca le han explicado lo que le pasa.
• Hg: 13.2 PLQ 168.000 GB 15.000 RAN 5.460 Linfocitos 9.000.
• Trae hemograma de hace 3 meses similar.

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3. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (LLC)

• Expansión clonal de linfocitos B que al observarlos al frotis parecen ser maduros, pero en realidad están arrestados en
estadio entre pre-B y linfocitos maduros, por lo que no son funcionales como deberían y, al igual que en los tipos de
leucemias revisadas previamente, tienen capacidad ilimitada de replicación.
• En occidente es el tipo de leucemia más común en población adulta, abarcando el 25 – 30% de las leucemias en adultos.
En la región metropolitana hay una incidencia de 7/100000. Mas frecuente en hombres que en mujeres.
• Historia natural variable; si bien la mayoría de los casos que se encuentren de LLC será en pacientes que estén
consultando por cualquier otra razón y que frente a la orden de exámenes por otra causa se haga la pesquisa de que
tienen los linfocitos altos, puede también presentarse en la minoría de las veces con cuadros más agresivos.
• Patología eminentemente del adulto mayor, con edad media de diagnóstico 70 años.
• SV promedio de 10 años.
• No hay clara causa conocida. Linfocitosis B clonal como estado premaligno.
• Fuera de transplante, no hay cura actualmente (estudios limitados con CAR T cells), sin embargo, considerando que la
mayoría de los casos son en pacientes añosos con múltiples comorbilidades, los tratamientos no tienen intención
curativa, sino más bien para mantenerlos y controlar la enfermedad.

ETIOPATOGENIA LLC

La imagen a continuación muestra que en algún estadío de la maduración de los linfocitos ocurre una mutación que los
arrestará en dicha etapa, impidiendo que terminen su proceso de maduración normal. Vale mencionar, aunque no es
relevante para este curso, que dependiendo del estadío de maduración en que se produzca el secuestro, pueden existir
expresiones de la enfermedad más o menos graves.

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CLÍNICA LLC

• 25 – 50% (probablemente más) son asintomáticos. Se cree que puede existir un subdiagnóstico importante debido los
cuadros asintomáticos u oligosintomáticos que no se controlan habitualmente.
• Es una enfermedad de progresión muy lenta, que se desarrolla en varios años.
• 5 – 10% presentan síntomas B, tales como fiebre, baja de peso y sudoración nocturna.
• Es bastante frecuente (50 – 90%) que estos pacientes presentan adenopatías de larga duración (de años de evolución),
que pueden o no ser palpables, de características móviles, indoloros y firmes. Esto puede hacer la diferencia entre la
Leucemia Linfática Crónica y el Linfoma Linfocítico de células pequeñas, donde la diferenciación en entre uno y otro es
poco relevante ya que podrían considerarse dos presentaciones distintas de la misma enfermedad.
• Esplenomegalia 25 – 50%. Hepatomegalia 15 – 25%.
• Debido a que los linfocitos involucrados en este tipo de leucemia son algo más maduros podrían, eventualmente,
formar inmunoglobulinas que, si bien son incompetentes, podrían generar algunos fenómenos inmunes. De esta
manera, la LLC puede presentarse en paralelo a otras enfermedades autoinmunes o debutar como un cuadro
autoinmunitario como Anemia Hemolítica Autoinmune (AIHA), PTI, etc.
• Leukemia cutis en 5% de los casos, principalmente en cara como maculas, pápulas, nódulos y ulceras

LABORATORIO LLC

• El diagnostico de LLC se realiza con un recuento de linfocitos > 5.000 por 3 meses.
↳ Debe ser confirmado por citometría, esto principalmente para descartar diagnósticos diferenciales.
• < 5.000 con citopenias se sigue considerando LLC.
• < 5.000 con adenopatías o visceromegalia se considera linfoma linfocítico.
• < 5.000 sin alguna de las anteriores se conoce como linfocitosis B monoclonal, un estado aparentemente premaligno
de la LLC que habitualmente es asintomático.
• Puede haber compromiso de otras series, lo que hablaría de una presentación más agresiva o de larga data.
• Hipogammaglobulinemia en un 25%, pudiendo causar infecciones a repetición → debido a que habrá una población
importante de linfocitos incompetentes a nivel de la médula ósea.
• Aumento policlonal de gamma globulina en un 15%, proteína M en un 5%.
• 60% de las LLC agresivas tienen aumento del LDH y beta2microglobulina.
• Al ser una enfermedad de linfocitos productores de inmunoglobulinas, hay riesgo de enfermedades autoinmunes
(Coombs +, AIHA, PTI, Síndrome de Evans (AIHA + PTI), neutropenia, etc.)
• Las células clonales se ven como linfocitos de aspecto maduro, pequeñas con cromatina condensada.
• Puede haber presencia de prolinfocitos, los cuales son de tamaño mediano con nucleolo prominente. Conteos mayor
al 10% se asocian a enfermedad más agresiva.
• También puede haber células "en mancha" las cuales son
linfocitos que se aplastan al preparar la muestra.
• El estudio de Sangre periférica suele ser suficiente para estudiar
a estos pacientes. Mielograma y biopsia no suelen ser
necesarios. De realizarse, presentan infiltración mayor a un 30%.

Como muestra la imagen a la derecha los linfocitos parecen maduros,

aunque si se observa en detalle podrían presentar algunas alteraciones que
los hace distintos. En el círculo rojo se muestra una célula en mancha, es
decir, un linfocito aplastado en la preparación de la muestra.

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DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES POR CITOMETRÍA

Más que aprenderse la tabla, la relevancia de esta es fundamentar el por qué el diagnóstico se respalda con citometría; y
es que todas las enfermedades descritas en la tabla pueden tener una presentación clínica similar. Es un tema más de
especialista hematólogo.

COMPLICACIONES LLC

• Hipogammaglobulinemia (25%) → Riesgo de infecciones a repetición.

• Paraproteína monoclonal (5%).
• Anemia y trombopenia: múltiples causas, como sangrado, enfermedad autoinmune, hiperesplenismo, infiltración, etc.
• AHAI: 4 – 10%.
• Aplasia pura de GR: 0.5 – 6%.
• PTI 2-5%.
• Neutropenia autoinmune.
• Transformación de Richter 1 – 10% en linfomas más agresivos.

CLASIFICACIÓN LLC

A continuación, se muestra la clasificación de RAI y BINET, de la que vale la pena recordar que aquellos pacientes que
debutan con alteración concomitante de otras líneas celulares, esto es, anemia o trombocitopenia, de causa no autoinmune
sino más bien por infiltración, tienen peor pronóstico que aquellos que sólo presentan leucocitosis.
Aun así, en general, son
cuadros con sobrevida de
varios años, que no requieren
de un tratamiento específico y
el paciente podría vivir como si
nada.

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TRATAMIENTO LLC

• El manejo y control deben ser del médico especialista.

• Médicos no especialistas deben ser capaces de sospechar la enfermedad para efectuar la derivación correspondiente
al especialista hematólogo, con calma y sin asustar al paciente, y manejar complicaciones.
• Sólo se tratan aquellos pacientes con enfermedad activa, de lo contrario se observan.
• Hay múltiples alternativas terapéuticas desde quimioinmunoterapia hasta medicamentos vía oral como el venetoclax,
BTK, etc.
• En caso de no contar con dichos medicamentos, se ocupa cloranbucilo.
A continuación, se especifica el tratamiento en detalle, no es necesario manejarlo ya que es de especialista.

CASO CLÍNICO 4

Paciente de 52 años portador de Leucemia Mieloide Crónica en tratamiento con imatinib desde hace 2 años. Consulta por
cuadro de compromiso del estado general, astenia, inapetencia de 2 semanas de evolución.
• Laboratorio: Hg 5.2 PLQ 15.000 GB 150.000 Blastos 80% → Anemia, plaquetopenia y leucocitosis.
Esto se conoce como una Crisis Blástica, una presentación atípica de la Leucemia Mieloide Crónica (LMC), que en el fondo
es una LMC a la que se le agrega una leucemia aguda frecuente en el contexto en que los pacientes dejan su tratamiento.

4. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)

• Neoplasia mieloproliferativa caracterizada por la producción descontrolada de granulocitos maduros (incompetentes)

• Incidencia 1 – 2/100.000 habitantes al año. 15 – 20% de las leucemias en adultos. Más frecuente en edad media,
alrededor de los 40 a 60 años, en ocasiones incluso desde los 30.
• Asociado a la presencia del gen de fusión BCR-ABL, producido por el llamado cromosoma Philadelphia t(9;22) (q34;q11)
↳ Una misma mutación puede producir enfermedades distintas.
• Antes de la instauración de los ITK, las probabilidades de sobrevida a los 5 años eran del 14%; actualmente supera los
90% siempre y cuando el paciente siga su tratamiento.

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FISIOPATOLOGÍA LMC

En la imagen el esquema de arriba

muestra la maduración de las líneas
linfoides y mieloides de manera
normal.
En los esquemas B y C se muestran
mutaciones en el cromosoma de
Philadelphia con la consecuente
acumulación de células maduras de la
línea mieloide en el caso de la LMC en
fase crónica (B) y que, en ciertos casos,
dada la acumulación de mutaciones,
puede derivar en una crisis blástica (C),
donde habrá predominio de blastos ya
sea de la línea mieloide o linfoide.

CLÍNICA LMC

• El 85% se diagnostica en fase crónica.

• 50% son asintomáticos, por lo que su pesquisa será frecuentemente accidental o de manera muy oligoasintomática.
↳ Síntomas iniciales inespecíficos: astenia, hiporexia, pérdida de peso, febrículas y diaforesis
• 80 – 90% presenta esplenomegalia, 50% 5 cm bajo el reborde costal.
↳ Pueden cursar con saciedad precoz o dolor en HC izquierdo.
• Hepatomegalia.
• Menos frecuentes: dolores óseos, hemorragias, gota y nefrolitiasis.

FASES DE LA ENFERMDAD
• La mayoría de los pacientes se presentan en la fase crónica o indolente de la enfermedad. En esta fase va a haber un
aumento de todas las series mieloides. Lo ideal es pesquisar a los pacientes en esta etapa dado que la efectividad del
tratamiento va disminuyendo conforme progresa la enfermedad.
• En la fase acelerada se produce un aumento de los blastos 10 – 19%, aunque la sintomatología puede ser vaga en
forma inicial. Pueden empezar a presentar signos de compromiso medular. Sin tratamiento dura un año.
• En la fase de crisis blástica, con más del 20% de blastos, se comporta como una leucemia aguda. La sobrevida sin
tratamiento es de 3 a 6 meses, sin embargo, esta mejora muchísimo con el tratamiento adecuado.

LABORATORIO LMC

• Generalmente hay leucocitosis, promedio de 100000 GB.

• El frotis muestra todas las etapas de maduración generalmente, desde mieloblastos hasta granulocitos maduros,
siendo más alto el porcentaje de mielocitos.
• Basofilia absoluta se presentan en todos los casos, 90% también presentan eosinofilia. También puede haber
monocitosis.
• Las plaquetas pueden estar normales o elevadas.
• Anemia NN, usualmente leve, en 45-60% de los casos

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• En medula ósea se observará una hiperplasia de la serie
granulocítica. Se estudia con biopsia para descartar que el
paciente se encuentre en fase acelerada o de crisis, o que haya
algún grado de mielofibrosis.
• Puede haber aumento de la reticulina y vascularización.
• Es importante comprobar la presencia del cromosoma de
Philadelphia mediante el estudio genético (estará presente en
más del 90% de los casos), del gen de fusión BCR-ABL1 o de su
mRNA (FISH o PCR).
DG: hallazgos de laboratorio, medula y genética/molecular.
La imagen muestra un frotis en la que se ven todos los
estadios de maduración de la serie mieloide, asociado
también a basófilos y monocitos.

t(9,22)

9
22

Imágenes: Traslocación desde el cromosoma 9 al 22

TRATAMIENTO LMC

• El manejo y control deben ser por parte del médico especialista. No especialistas deben ser capaces de sospechar la
enfermedad, derivar tranquilamente y manejar complicaciones.
• El objetivo del tratamiento en la fase crónica es el evitar la progresión y lograr una respuesta profunda.
• Inicialmente, se puede recibir hidroxiurea o hidroxicarbamida para disminuir el recuento leucocitario mientras se
esperan los estudios de confirmación.
• Una vez confirmado el diagnóstico, el tratamiento de elección son los Inhibidores de la Tirosina Kinasa.
• Para el tratamiento existen dos familias:
↳ ITK 1era gen: Imatinib.
↳ ITK 2a gen: suelen tener respuestas más profundas y mejores, sin embargo, son más tóxicos. Algunos ejemplos son
nilotiinib (más peligroso en pacientes cardiovasculares), dasatinib (puede producir derrame pleural) y bosutinib.
• Todos tienen una excelente respuesta en la enfermedad, los de 2a generación logran una respuesta más rápida y
profunda; por lo que se sugiere en casos de alto riesgo. Sin embargo, los de 2a generación presentan más RAM.
• El control de la patología se realiza con PCR cuantitativa de BCR ABL.
• Fase acelerada o crisis blástica se define según el subtipo, generalmente requieren ITK + quimioterapia y transplante
alogénico.

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5. LEUCEMIA DE CÉLULAS VELLUDAS

• Podría considerarse como un subtipo LLC. Se trata de una leucemia de células B inmaduras con prominencias o
vellosidades.
• Asociado a mutación BRAF V600E, probablemente originado de células B de memoria.
• Es una patología que suele darse en adultos mayores, y en ese contexto, tiene bunas tasas de sobrevida en relación a
la edad.
• Síntomas asociado a esplenomegalia (>20 cm) y citopenias de larga data (semanas o meses).
• Se manejan con análogos de purina (cladribina), interferón Alfa o esplenectomía.
• No es curable. Sin tto, SV de 4 años; con tto, SV similar a la población general.

OTROS TIPOS DE LEUCEMIAS (sólo saber que existen)

• L. Prolinfocítica B: leucemia de células activadas B, 55% de prolinfocitos en

SP o MO. Leucocitosis sobre 10000 y esplenomegalia masiva. Manejo similar
a CLL. Pronostico variable.
• L. Aguda de Fenotipo Mixto: presenta características de mieloide y linfoide.
Clínica similar a LA. Manejo con protocolos de LLA con o sin Phi.
• L. células plasmáticas: forma agresiva de mieloma múltiple. Presenta células
plasmocitarias en gran cantidad a nivel de la sangre periférica.
• L. crónica mielomonocítica: mezcla entre SMD y NMP., pudiendo tener
presentación clínica de ambas (displasia, leucocitosis con monocitosis,
visceromegalia, etc.) Monocitosis absoluta más de 1.000. Manejo depende
del riesgo, va de observación, hidroxiurea, hipometilantes o transplante.
• Leucemia de Burkitt: antiguamente conocido como LLA-L3. Es más bien un
linfoma con leucemia asociada, por lo que se maneja como linfoma de Burkitt.
• L. basofílica: leucemia de predominio de basófilos. Presentan síntomas de
leucemia aguda asociado a crisis histaminérgica. Mal pronostico
• L. Mastocítica: forma agresiva de mastocitosis. Tiene síntomas de activación
mastocitaria, asociado a falla hepática, renal. SV menor a 6 meses
• L. Células dendríticas: enfermedad agresiva con buena respuesta a
transplante. Presentan lesiones cutáneas con o sin infiltración medula ósea.
Leucemia / linfoma de Burkitt

Importante reconocer síntomas de LA, síntomas de LC, cuándo sospechar emergencias como LPA y cuál es la actitud que
debería tener el médico general frente a cada una de estas patologías.
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