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Virología humana

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 Oxford University Press no hace ninguna declaración, expresa o implícita, de que las dosis de drogas en este libro son correctas. Los lectores deben
por lo tanto, siempre verifique la información del producto y los procedimientos clínicos con la información del producto publicada más actualizada y
hojas de datos proporcionadas por los fabricantes y los códigos de conducta y normas de seguridad más recientes. Los autores y el pub-
Lishers no acepta responsabilidad u obligación legal por cualquier error en el texto o por el mal uso o la mala aplicación del material en este
trabajo.

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 Humano
Virología
Un texto para estudiantes de medicina,
odontología y microbiología

Tercera edicion

Leslie Collier
Profesor emérito de virología
Universidad de londres

John Oxford
Profesor de virología
Director Científico de Retroscreen Virology Ltd
Profesor de Virología en St Bartholomew's y The
Royal London Hospital, Queen Mary's School
de medicina y odontología

Con ilustraciones de

Jim Pipkin

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3
Gran calle Clarendon, Oxford OX2 6DP
Oxford University Press es un departamento de la Universidad de Oxford.
Fomenta el objetivo de excelencia de la Universidad en investigación, investigación,
y educación publicando en todo el mundo en
Oxford Nueva York
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en el Reino Unido y en otros países
Publicado en los Estados Unidos
por Oxford University Press Inc., Nueva York
© L. Collier y J. Oxford, 2006

Se han afirmado los derechos morales de los autores.

Base de datos derecha Oxford University Press (fabricante)

Primera edición publicada 1993

Segunda edición publicada 2000
Tercera edición publicada 2006
Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida,
almacenado en un sistema de recuperación, o transmitido, en cualquier forma o por cualquier medio,
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Datos disponibles

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Expo Holdings Sdn Bhd, Malasia

Impreso en Italia por Lito Terrazzi srl

ISBN 0-19-856660-3 (Pbk.) 978-0-19-856660-1 (Pbk.)

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

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Prefacio a la segunda edición

Planeamos la primera edición de este libro sobre una 'necesidad de saber' Sin embargo, aquellos que ya están familiarizados con la primera edición de
base, su objetivo principal es proporcionar estudiantes y médicos La virología humana reconocerá de inmediato un fundamento más
y odontólogos con el conocimiento esencial para un Tal alteración en su alcance. Desde su primera aparición en 1993, el
enfoque informado para la prevención y el tratamiento de virus La expansión de la biología molecular en el mundo de los microbios tiene
infecciones Apuntamos también a suministrar suficiente virol básico sido inmenso, y hoy en día incluso los semanarios médicos
ogy para apuntalar los aspectos más prácticos (manifestaciones clínicas) contener artículos que muy recientemente habrían sido relegados a la
iones, epidemiología, patogénesis, respuestas inmunes, etc. revistas especializadas más abstrusas. Al reconocer esta tendencia, nosotros
adelante. Y no menos importante, hicimos todo lo posible para que el texto fuera leído han proporcionado considerablemente más detalles de la estructura del genoma
capaz como es posible, dada la naturaleza altamente técnica de algunos de y replicación que hasta ahora. Al mismo tiempo, no deseamos
el material. sobrecargar a aquellos con poco interés en estos aspectos, que
El éxito de la virología humana nos impulsó a producir un se identifican mediante el uso de cursiva; el más orientado clínicamente
segunda edición, que, en vista del ritmo acelerado de puede saltear estas secciones sin sentirse excesivamente culpable.
avance en este campo, ya está atrasado. El arreglo general Dicho esto, hay un mínimo irreducible de biol molecular
La mención del libro en cuatro partes es la misma: principios generales, ogy que debe asimilarse, y aquí hemos hecho todo lo posible para
Infecciones específicas, síndromes especiales y aspectos prácticos. facilita la vida mejorando diagramas y simplificando explicaciones
Sin embargo, hay algunos cambios y adiciones importantes: Aciones. Se proporcionan mapas genómicos representativos para algunos de
Los virus descritos.
• Cada capítulo ha sido revisado y actualizado. En materia de nomenclatura y clasificación seguimos
• Hay más diagramas que antes, y los que están siga los informes del Comité Internacional de Taxon-
reutilizados se han mejorado para ayudar a la claridad. omy of Viruses (ICTV), el sexto y último disponible de los cuales
• Los dos capítulos grandes y difíciles de manejar sobre los virus del herpes apareció en 1995; recomendó una serie de cambios, que
y los virus de la hepatitis se han dividido en un hemos adoptado
sección introductoria seguida de tres capítulos, cada uno Esta nueva edición aparece en un momento en que entendemos
tratar con un grupo específico de virus, incluidos los más de microbios y sus enfermedades está aumentando exponencialmente. Virol
agentes descubiertos recientemente en ambas familias. ogy está a la vanguardia de estos avances; y esperamos que
este libro proporcionará una guía útil para el conocimiento actual
• Como podría esperarse, el capítulo sobre enfermedades por priones tiene
sido considerablemente amplificado y un vistazo a las emocionantes posibilidades que tenemos al entrar
El nuevo milenio.
• Hay dos nuevos mini capítulos que resumen las vías respiratorias.
 e infecciones de transmisión sexual. Londres LHC
• Mirando hacia el futuro, hay un nuevo capítulo sobre temas emergentes. 2000 JSO
infecciones

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Prefacio a la tercera edición

La aparición de esta, la tercera edición de Human Virology apéndices que abordan respectivamente las precauciones de seguridad, noti-
confirma su aceptación como una valiosa ayuda para la enseñanza y como infecciones confiables y recomendaciones para lecturas adicionales.
fuente de información sobre virología en general y su clínica Los lectores de ediciones pasadas a menudo reconocerán
aspectos en particular. Su popularidad ha sido confirmada con su territorio, que puede, sin embargo, haber sufrido sustanciales
publicación en ediciones italiana, francesa y polaca. modificación durante una amplia revisión y actualización desde el
Se estableció el objetivo del libro y los enfoques adoptados. última edición.
en los prefacios de las dos ediciones anteriores y estamos fuertemente Nuestro objetivo siempre ha sido producir un texto claro,
recomiendo leerlos como preludio del cuerpo principal de Conciso y legible. Esperamos que nuestros lectores estén de acuerdo en que
la obra. Los lectores de las ediciones anteriores reconocerán el La tercera edición de Human Virology cumple con estos criterios.
formato, en el que el texto se divide en cuatro partes principales:
Principios generales, infecciones específicas, síndromes especiales y Londres LHC
Aspectos prácticos. Como anteriormente, estos se complementan con 2006 JSO

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 Contenido
Abreviaturas xvii

PARTE 1 Principios generales 1

1 Virología: cómo comenzó todo 3

1. Introducción 3
2 Cómo se descubrieron los virus 44
3 Cómo se cultivaron en el laboratorio 44
4 tamaños y formas 44
5 replicación 55
6 El control de enfermedades virales 55
7. Conclusiones 55

2 propiedades generales de los virus 77

1. Introducción 77
2 La arquitectura de los virus 8
3 Clasificación de virus 14
4 La nomenclatura de los virus 15
5 La gama de enfermedades causadas por virus 15
6 recordatorios dieciséis

3 Replicación viral y genética 19

1. Introducción 19
2 La biología molecular de la célula de mamífero. 19
3 Infección y replicación de virus en una célula huésped 20
4 Ensamblaje de virus, liberación de la célula huésped y maduración 26
5 Variación genética de virus 27
6 recordatorios 27

4 Cómo los virus causan enfermedades 29

1. Introducción 29

2 factores virales: patogenicidad y virulencia 29

3 Interacciones entre virus y células huésped 30

4 La propagación de virus en el host 31

5 patrones de enfermedad 37

6 Derramamiento de virus desde el host 38

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x84Contenido
infecciones específicas

7 ¿Cuán infeccioso es un virus? 38

8 recordatorios 38

5 resistencia a las infecciones por virus 39

1 Introducción: inmunidad innata y adaptativa 39

2 factores generales en la resistencia 40

3 defensas locales no específicas 41

4 El sistema inmune adaptativo 43

5 células T e inmunidad celular 46

6 respuestas inmunes dañinas 48

7 resistencia y recuperación 49

8 recordatorios 49

6 Virus y cáncer en humanos 51

 1 nota histórica 51
2 Características generales de la oncogénesis viral. 53

3 oncogenes virales 54
4 oncogenes celulares 55

5 mecanismos indirectos 56
6 Virus implicados en cánceres de humanos 56

7 recordatorios 57

77 Virus y la comunidad 59
1. Introducción 59

2 definiciones 59
3 ¿De qué sirve la epidemiología? 60 60

4 métodos epidemiológicos 60 60

5 epidemiología serológica 61

6 factores en la propagación de infecciones virales 62

7 inmunidad colectiva 63

8 Infecciones adquiridas en el hospital (HAI) sesenta y cinco

9 La periodicidad de las epidemias. 66

10 medidas de control 67

11 recordatorios 68

PARTE 2 Infecciones especiales 69

8 Infecciones del tracto respiratorio superior y de los ojos debido a adenovirus, coronavirus
(incluido SARS CoV) y rinovirus 71
1. Introducción 71

2 adenovirus 71
3 coronavirus 73

4 Síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) 75

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Contenidos xi

5 rinovirus 76
6 recordatorios 77

9 Infecciones infantiles causadas por paramixovirus 79

1. Introducción 79

2 Propiedades de los Paramyxoviridae 79

3 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por paramixovirus. 81

4 recordatorios 85

10 Ortomixovirus e influenza 87
1. Introducción 87
2 Propiedades de los ortomixovirus 87

3 aspectos clínicos y patológicos 92

4 Prevención y cura 93

5 recordatorios 94

11 virus de gastroenteritis 97
1. Introducción 97
2 rotavirus 97

3 adenovirus 100
4 calicivirus 100

5 astrovirus 101
6 Diagnóstico de laboratorio 101

7 recordatorios 102

12 Rubéola: infecciones postnatales 103

 1. Introducción 103
2 propiedades del virus 103

3 aspectos clínicos y patológicos 103

4 recordatorios 106

13 parvovirus 107
1. Introducción 107

2 propiedades de los virus 107

3 aspectos clínicos y patológicos 108

4 recordatorios 109

14 poxvirus 111
1. Introducción 111

2 propiedades de los virus 111

3 Aspectos clínicos y patológicos de la viruela. 113

4 Otras infecciones por poxvirus 117

5 recordatorios 118

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xii Contenido

15 papovavirus 119
1. Introducción 119

2 propiedades de los virus 119

3 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por el virus del papiloma. 121

4 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por poliomavirus. 124

5 recordatorios 126

16 P oliomielitis y otras infecciones por picornavirus 127

1 Propiedades de los virus 127
2 aspectos clínicos y patológicos 129 129

3 medidas de control 136

4 recordatorios 136

17 Los herpesvirus: propiedades generales 137

1 clasificación 137

2 morfología 137

3 genoma 138
4 polipéptidos 138

5 antígenos 138
6 replicación 139

7 recordatorios 139

18 Los alfaherpesvirus: herpes simple y varicela-zoster 141

1 virus del herpes simple 141

2 Virus varicela-zoster 146

3 Herpesvirus B 147

4 recordatorios 148

19 Los betaherpesvirus: citomegalovirus y herpesvirus humanos 6 y 7 149

1 citomegalovirus 149

2 Herpesvirus humanos tipos 6 y 7 151

3 recordatorios 152

20 Los virus gammaherpes: virus de Epstein-Barr y Kaposi

virus del herpes asociado al sarcoma 153
1 virus de Epstein-Barr 153
2 Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (herpesvirus humano 8) 156

3 recordatorios 156
 21 Introducción a los virus de la hepatitis. 159
1 hepatitis A 160

2 Hepatitis B y deltavirus 160

3 hepatitis C 160

4 Otros virus de hepatitis 160

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Contenidos xiii

22 Los virus de la hepatitis B y delta transmitidos por la sangre 161

1 Propiedades del virus de la hepatitis B 161

2 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por el virus de la hepatitis B 163

3 propiedades del virus delta 169

4 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por el virus de la hepatitis delta. 170

5 recordatorios 170

23 Los virus de la hepatitis entérica A y E 171

1 Propiedades del virus de la hepatitis A 171

2 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por el virus de la hepatitis A 172

3 recordatorios 173

4 propiedades del virus de la hepatitis E 173

5 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por el virus de la hepatitis E 173

6 recordatorios 173

24 Los flavivirus de la hepatitis transmitidos por la sangre 175

1 Propiedades del virus de la hepatitis C 175
2 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por el virus de la hepatitis C 176

3 Los virus GBV 177

4 recordatorios 178

25 Retrovirus y SIDA 179

1. Introducción 179

2 propiedades del VIH 180

3 Aspectos clínicos y patológicos del VIH. 183

4 El descubrimiento de los otros retrovirus humanos: HTLV-I y HTLV-II 187

5 recordatorios 188

26 Lyssavirus y rabia 189

1. Introducción 189

2 propiedades del virus 189

3 aspectos clínicos y patológicos 190

4 recordatorios 194

27 virus transmitidos por artrópodos 195

1. Introducción 195
2 propiedades de los virus 196

3 Aspectos clínicos y patológicos de las infecciones por arbovirus. 197

4 recordatorios 203

28 Infecciones exóticas y peligrosas: filovirus, arenavirus y hantavirus 205

1. Introducción 205

2 Filovirus 206

3 arenavirus 208

4 hantavirus 211
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xiv Contenido

5 categorías de riesgo 213

6 recordatorios 213

29 priones y las encefalopatías espongiformes 215

1 enfermedades por priones 215
2 ¿Qué son los priones? 217

3 Patogenia y patología 218

4 Diagnóstico de laboratorio 218

5 medidas de seguridad 218

6 El gran brote de encefalopatía espongiforme bovina 219

7 recordatorios 220

PARTE 3 Síndromes especiales 221

30 enfermedades virales del sistema nervioso central 223

1 Infecciones agudas (Grupo 1) 224

2 Síndromes agudos de postexposición (Grupo 2) 226

3 Infecciones crónicas (Grupo 3) 227

4 Diagnóstico de laboratorio 227

5 recordatorios 228

31 Infecciones intrauterinas y perinatales 229

1 patogenia 229

2 inmunidad fetal 230

3 infecciones específicas 231

4 recordatorios 237

32 Infecciones virales en pacientes con inmunidad defectuosa 239

1. Introducción 239

2 inmunodeficiencias primarias 239

3 Inmunodeficiencias adquiridas secundarias a otras enfermedades y su tratamiento 241

4 Algunos problemas especiales 241

5 Diagnóstico y tratamiento 244

6 recordatorios 244

33 infecciones respiratorias 247

34 infecciones virales de transmisión sexual 249

35 infecciones virales resurgentes y emergentes 253

1. Introducción 253

2 factores que favorecen el resurgimiento de viejos enemigos 254

3 La aparición de nuevos enemigos 255

4 recordatorios 256

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Contenido xv
 PARTE 4 Aspectos prácticos 257

36 El diagnóstico de laboratorio de infecciones virales 259

1. Introducción 259

2 Recolección y envío de muestras clínicas al laboratorio. 260

3 métodos de diagnóstico rápidos 260

4 Aislamiento de virus en cultivos celulares 264

5 Detección de anticuerpos antivirales 266

6 recordatorios 267

37 Control de enfermedades virales por inmunización 269

1 La tecnología y los aspectos prácticos de la producción y desarrollo de vacunas contra virus. 269

2 Vacunas contra virus y salud pública. 272

3 inmunización pasiva 274

4 nuevos enfoques para el desarrollo de vacunas 274

5 recordatorios 275

38 quimioterapia antiviral 277

1 Puntos de acción de los antivirales en el ciclo de vida del virus. 277

2 El uso de antivirales: consideraciones generales 278

3 infecciones por herpes 280

4 Influenza 281

5 infecciones por VIH 281

6 interferones 283
7 El futuro 283

8 recordatorios 284

Apéndices 285

A Precauciones de seguridad: códigos de prácticas, desinfección y esterilización. 287

1. Introducción 287
2 La fase clínica 287

3 La fase de laboratorio 288

4 Lectura adicional 289

B Infecciones virales notificables en el Reino Unido 291

C Sugerencias para lecturas adicionales 293

Virología general 293

Inmunología 293

Índice 295

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Abreviaturas

Aunque las abreviaturas se definen en el texto al principio FITC isotiocianato de fluoresceína

mencionar, aquí se proporciona una lista completa para facilitar GSSD Enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
referencia.
DECIR AH hemaglutinina
ACV aciclovir HAART terapia antirretroviral altamente activa
SIDA síndrome de inmunodeficiencia adquirida JAMÓN Mielopatía asociada a HTLV-I
APC célula presentadora de antígeno
HAV virus de la hepatitis A
ARCO Complejo relacionado con el SIDA HBcAg antígeno central de la hepatitis B
AZT azidotimidina HBeAg hepatitis B e antígeno
ADNb ADN ramificado HBsAg antígeno de superfície para la hepatitis B
licenciado en Derecho
Linfoma de Burkitt HBV virus de la hepatitis B
BMT transplante de médula osea HCC carcinoma hepatocelular
EEB La encefalopatía espongiforme bovina
VHC virus de la hepatitis C
discos compactos
grupo de diferenciación HDCS virus de la cepa de células diploides humanas (de rabia
Centros para el Centros
Control ypara
la Prevención
el Control de
de Enfermedades
Enfermedades (EE. UU.) virus)

ADNc ADN complementario HDV deltavirus (virus de la hepatitis D)

CELO virus huérfano letal del embrión de pollo HEV virus de la hepatitis E

CIN neoplasia intraepitelial cervical HFRS fiebre hemorrágica con síndrome renal

CEI Comunidad de Estados Independientes HGV virus de la hepatitis G

 (anteriormente URSS) HHV virus del herpes humano
CJD Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob HOLA inhibición de la hemaglutinación
CJDnv nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
VIH virus de inmunodeficiencia humana
CMI inmunidad mediada por células HLA antígeno leucocitario humano
CMV citomegalovirus HNIG inmunoglobulina humana normal
CNS sistema nervioso central HPS síndrome pulmonar por hantavirus
CPE efecto citopático VPH virus del papiloma humano
LCR fluido cerebroespinal HRIG inmunoglobulina humana contra la rabia
D&V diarrea y vómitos
HSV virus del herpes simple
ddI didanosina HTLV virus de la leucemia de células T humanas
DHSS síndrome de shock hemorrágico del dengue HuCV calicivirus humano
ADN ácido desoxirribonucleico ICAM molécula de adhesión intercelular
ds bicatenario (ácido nucleico) ICTV Comité Internacional de Taxonomía de
EA antígeno temprano (de EBV) Virus

EBNA Antígeno nuclear de Epstein-Barr (virus) IDDM diabetes mellitus insulinodependiente

EBV Virus de Epstein Barr IEM microscopía inmunoelectrónica

ELISA ensayo inmunosorbente ligado a enzimas IFN interferón

EM microscopio electrónico, microscopía ILLINOIS interleucina

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xviii Abreviaturas

IPV vacuna de poliomielitis inactivada ARN ácido ribonucleico

kb kilobase RNase ribonucleasa

kbp pares de kilobase RNP ribonucleoproteína

kDa kilodalton RSV virus sincitial respiratorio

LCM virus de la coriomeningitis linfocítica RT la transcriptasa inversa

LTR repetición terminal larga SARS Síndrome respiratorio agudo severo

LYDMA antígeno de membrana detectado por linfocitos (de EBV) snRNPs pequeñas partículas nucleares de ribonucleoproteína

MBM carne y harina de huesos (suplemento dietético para ganado) SRSV pequeño virus estructurado redondo

YO encefalomielitis mialgica ss monocatenario (ácido nucleico)

MHC complejo mayor de histocompatibilidad STD enfermedad de transmisión sexual

MMR sarampión-paperas-rubéola (vacuna) SV aspiradora de simio (virus)

MP célula fagocítica mononuclear Taq Thermophilus aquaticus (polimerasa)

MRC Consejo de Investigación Médica (Reino Unido) Tc célula T citotóxica

ARNm ARN mensajero Tdh célula de hipersensibilidad retardada

N/A neuraminidasa Th Célula T-helper

NANB hepatitis no A, no B TK timidina quinasa

NK asesino natural (celular) TNF factor de necrosis tumoral

PNJ el carcinoma nasofaríngeo ts sensible a la temperatura (mutantes)

NS no estructural Ts Célula supresora de T

NS1 proteína no estructural 1 EET encefalopatía espongiforme transmisible

ntr regiones no traducidas TSP paraparesia espástica tropical

OPV vacuna oral contra la poliomielitis (atenuada) VANO neoplasia intraepitelial vaginal

ORF marco de lectura abierto VCA antígeno de la cápside viral (de EBV)

PCR reacción en cadena de la polimerasa VEE Encefalitis equina venezolana

PHLS Servicio de Laboratorio de Salud Pública (Reino Unido) VIN neoplasia intraepitelial vulvar

PML leucoencefalopatía multifocal progresiva VSV virus de estomatitis vesicular

PrP Partícula infecciosa proteica (prión) VZV virus de la varicela zoster

PrPC PrP celular normal OMS Organización Mundial de la Salud

PrPSc tipo scrapie PrP YF fiebre amarilla

RIA radioinmunoensayo ZIG inmunoglobulina zoster

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Parte 1

General
principios
1 Virología: cómo comenzó todo 3

2 Propiedades generales de los virus 7

3 Replicación viral y genética 19

4 Cómo los virus causan enfermedades 29

5 Resistencia a las infecciones por virus 39

6 Virus y cáncer en humanos 51

7 Virus y la comunidad 59
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 1
Capítulo

Virología: como empezó todo

1 Introducción 3 La historia es más o menos litera

Henry Ford (1863–1947)
2 Cómo se descubrieron los virus 4

3 Cómo se cultivaron en el laboratorio 4

4 Tamaños y formas 4
1. Introducción

5 Replicación 5 Aunque no muchos estarían totalmente de acuerdo con la gran industria.

El despido del investigador del pasado, ciertamente hay una tendencia a
6 El control de enfermedades virales 5
los estudiantes de ciencias de hoy para considerar la historia de sus materias
7 Conclusiones 5 como una pérdida de tiempo Dado el gran volumen de material que tiene
ser absorbido, digerido y regurgitado en los exámenes,
este sentimiento es comprensible; pero es una pena, porque la historia,
especialmente el de virología, proporciona no solo una fascinante
cuenta de los desarrollos tecnológicos en microbiología, pero
También el desafío intelectual de pensar cómo la vida
empezó.
Los virus no dejan fósiles, y nuestras opiniones sobre su origen.
debe basarse en la más delgada de las pistas; el resto es actualmente
especulación, basada principalmente en nuestro conocimiento del comportamiento de
virus, bacterias y células de hoy, pero a veces influenciados por
ideas individuales de religión e incluso cosmología. Por ejemplo,
algunos creen que los virus, como todas las demás formas de vida, fueron divinamente
creado, y otros que se originaron en cometas o en otros lugares
en el espacio exterior. Sin embargo, la mayoría de la gente probablemente tomaría el
enfoque intuitivo que los organismos simples precedieron a más com
plicados, y que las bacterias evolucionaron de lo que una vez fueron
moléculas de autorreplicación de vida libre que se parecen a las de hoy
virus Sin embargo, este argumento superficialmente atractivo ignora
el hecho de que los virus modernos tienen un requisito absoluto para
células vivas en las que multiplicarse, y eso, hasta donde sabemos,
actualmente no existen tales moléculas orgánicas autorreplicantes.
Una noción alternativa es que los virus evolucionaron a partir de células
componentes (ácidos nucleicos y proteínas) como semi-independientes
agentes entrantes capaces de replicarse solo explotando la energía
y maquinaria reproductiva de las células de los órganos superiores
ismos
Los científicos pueden especular sin cesar sobre tales teorías, y
algunos han sido estimulados para probarlos en el laboratorio;
otros buscan pistas en meteoritos y en sam-
ples tomados de Marte por sondas espaciales. Todos los hallazgos son aún
no concluyente, por lo que debemos dejar este tema fascinante y tomar un
mira la historia más realista de cómo la virología, más bien
que los virus mismos, evolucionaron. Muchos de los puntos en este
el capítulo introductorio se trata con más detalle más adelante en
el libro.

Página 22

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4 1 Principios generales

El nuevo milenio está presenciando una gran expansión de

2 Cómo se descubrieron los virus
Técnicas moleculares para el estudio de microorganismos. En par-

Como ciencia, la virología evolucionó más tarde que la bacteriología; esto no es ticular, la capacidad de identificar, aislar, clonar y expresar específicamente

sorprendente, porque el tamaño comparativamente grande de bacterias hizo las secuencias de nucleótidos han llevado a la identificación de hasta ahora

visibles incluso con el microscopio simple inventado por Antonie virus desconocidos que no pueden propagarse en el laboratorio por

van Leeuwenhoek, un óptico holandés, que en 1673 describió por primera vez métodos convencionales. El virus de la poliomielitis se ha sintetizado como un

sus apariencias Sin embargo, no fue hasta el siglo XIX. entidad infecciosa en el laboratorio. El genoma del virus de la polio puede

Tury que Louis Pasteur, Robert Koch y otros establecieron el ahora ser manipulado a voluntad. Indudablemente estamos al borde de

propiedades biológicas de bacterias y levaduras, primero como las causas de nuevos descubrimientos. Sin embargo, el último virus que se descubrió

fermentación y putrefacción, luego como causas de enfermedad. Pero, (SARS) se identificó por primera vez no por biología molecular sino por más

aunque la naturaleza física de los virus no se reveló completamente hasta cultivo celular tradicional y EM.

la invención del microscopio electrónico (EM), las infecciones que

Las causas han sido conocidas y temidas desde los albores de la historia. Dos
En el Capítulo 14 se muestran ejemplos del antiguo Egipto (Fig. 14.2) 4 tamaños y formas
 y 16 (Fig. 16.1).
La palabra latina virus significa 'fluido venenoso', y esto es solo Los microscopios de luz estaban muy avanzados al final de los nueve.

lo que les parecieron a los primeros virólogos. En la última parte de la siglo X y la aparición de muchas bacterias: cocos,

siglo XIX, se estaban haciendo grandes avances en el estudio varillas, espirales, etc., ya eran familiares. Además,

de microbios. En el laboratorio de Pasteur, Charles Chamberland la gran mayoría demostró ser mayor que 0.25 µ m, que es aproximadamente

ideó un filtro que retendría incluso las bacterias más pequeñas; límite de resolución del microscopio óptico, por lo que fueron fáciles de

luego, Iwanowski en Rusia y Beijerinck en Holanda, ambos ver. Lo contrario es cierto para los virus, que son más pequeños que este

mostró que una infección de plantas, mosaico de tabaco, podría límite (Fig. 1.1). Los poxvirus son una excepción, y es una investigación científica.

ser transmitido por extractos que habían pasado a través de un extraño que, ya en 1886, uno de ellos fue visto

Chamberland se filtra y, por lo tanto, no puede contener bacterias. pronto y medido con precisión por John Buist, un microscopista escocés.

luego, la fiebre aftosa del ganado también fue trans Sin embargo, el estudio de las formas y tamaños, la morfología de

mitigado por filtrados libres de bacterias, y se dio cuenta de que virus: tuvieron que esperar la llegada de los EM en 1939. Mientras que

agentes vivos, más pequeños que cualquier bacteria conocida pero capaces de El poder de resolución del microscopio convencional está limitado por

multiplicarse, podría causar una amplia gama de enfermedades en plantas y la longitud de onda de la luz, el EM no está bajo tal restricción,

animales funcionando como lo hace con un haz de electrones enfocado por electrones
Tromagnets. Es interesante que el primer virus en ser identificado:

3 Cómo se cultivaron en el laboratorio

Muy rápidamente, Beijerinck se dio cuenta de que fuera lo que fuera eso E. coli

mosaico de tabaco causado crecería solo en células vivas y podría Poxvirus

No se debe cultivar en los medios utilizados para las bacterias. En ese tiempo,
no había forma de cultivar células en el laboratorio, y por eso
era que todo el trabajo inicial sobre las infecciones por virus tenía que hacerse
con plantas o animales intactos. Así, Pasteur usó perros y rabinos. Rabdovirus
bits en el desarrollo de una vacuna contra la rabia, y conejos, terneros,
y las ovejas se usaron para trabajar en la vacuna contra la viruela. Pero, además
ción a consideraciones humanitarias, por mucho experimental
El uso de animales es insatisfactorio por gastos. Virus del herpes
y reproducibilidad, y los biólogos siempre han tratado de
reemplazarlos por pruebas in vitro (es decir, en el tubo de ensayo). Este objetivo fue
logrado en 1928, cuando un virus creció por primera vez en suspensiones de Adenovirus
tejido renal picado. Durante la siguiente década, un gran
se avanzó con la propagación de muchos virus en
desarrollo de embriones de pollo, pero el gran avance
vino con el descubrimiento de antibióticos en las décadas de 1940 y 1950. Parvovirus

Hasta entonces, era muy difícil mantener cultivos de células y tejidos. 1000 nm
libre de contaminación con bacterias y mohos en el aire,
pero la adición de antibióticos al medio de cultivo inhibió
estos contaminantes no deseados y permitieron el manejo de Fig. 1.1 Los tamaños comparativos de virus representativos. los
culturas en el banco abierto. los virus se comparan con una bacteria típica ( Escherichia coli ).

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1 Virología: cómo comenzó todo 5

mosaico de tabaco: también fue el primero en verse bajo el EM, que infectan bacterias (bacteriófagos). El Capítulo 3 describe el
que aparecen como partículas regulares en forma de barra que miden aproximadamente 25proceso
× en más detalle, pero en resumen, se encontró que, dentro del
300 nanómetros (Un nanómetro (nm) es la unidad utilizada para expresar células, los virus usan enzimas, ya sea codificadas en su propio núcleo
canta los tamaños de los virus. Es 1/1000 de la unidad de micrómetro ácido o proporcionado por la célula huésped, para transcribir y replicar su
(µ m) usado para bacterias.) Aproximadamente en el momento en que el EM comenzó a Información genética; también hacen uso de la sincronización de la célula huésped
entrar en sí mismo, otros métodos de medición de virus fueron maquinaria estética (p. ej. ribosomas) para producir la proteína
desarrollado. Uno implicó el paso de suspensiones a través de un componentes del virus de la progenie. Algunos incluso llevan la enzima a
serie de filtros con diámetros de poro graduados con precisión; el tamaño la célula.
del virus se determinó a partir del diámetro de poro más pequeño Técnicas modernas de virología molecular que permiten la disección.
a través del cual se podría filtrar; otro era de alta velocidad y de hecho la reconstrucción de genomas virales también puede conducir a
centrifugación, por lo que los tamaños de los virus podrían estimarse Desarrollo de pruebas de diagnóstico rápido. El genoma de lo nuevo.
de sus características de sedimentación. Estos fueron bastante buenos El virus del SARS fue secuenciado en unas pocas semanas y una polimerasa
métodos, pero finalmente fueron reemplazados por los menos engorrosos Prueba de reacción en cadena (PCR) desarrollada para un diagnóstico rápido.
y una técnica EM más precisa, que tenía la gran ventaja adicional
ventaja de revelar las formas de los virus; pronto fue encontrado
que la morfología de casi todos ellos se ajusta a uno de 6 El control de enfermedades virales
dos patrones básicos, esféricos o helicoidales; estos términos serán
explicado más completamente en el Capítulo 2. La comprensión de la replicación viral trajo una práctica inmediata.
beneficios ticos en forma de medicamentos antivirales. El primero de estos
fueron descubiertos por selección aleatoria de compuestos que probablemente
inhibir la síntesis de ácido nucleico, algunos de los cuales demostraron notablemente
5 replicación exitoso (por ejemplo, aciclovir (ACV), que actúa contra ciertos her-
pesvirus y una gama de medicamentos contra la inmunodeficiencia humana
Para reproducirse, las células bacterianas y todas las formas de vida superiores deben
virus de deficiencia (VIH)). Con una comprensión más completa de
someterse a alguna forma de fisión, un proceso complejo que involucra
cómo se replican los virus, este enfoque está dando paso a la síntesis
muchas actividades sintéticas y otras actividades bioquímicas mediadas por un
sis de drogas 'a medida' para atacar varios puntos específicos en el
batería de enzimas, que termina en la división de la materia genética
ciclo de replicación. Paralelamente, avances en la inmunología de
ial entre dos o más células hijas. Virus, con sus
las infecciones por virus están conduciendo al desarrollo de cada vez más
tamaño de minuto y estructura simple, no podría replicarse en
vacunas seguras y efectivas (ver Capítulo 37).
de esta manera. Pero, si no, ¿cómo? La respuesta a esta pregunta fue
 probar crucial para definir la diferencia fundamental entre Algunos virus como la vacuna de adenovirus y venezolanos
La encefalitis equina (EEV) se está utilizando como vectores para llevar a
virus y todas las demás formas de vida.
los genes celulares para vacunas de virus o para corregir fallas genéticas del huésped.
Una vez más, fue el virus del mosaico del tabaco el que produjo el primer virus.
Sin embargo, la forma más potente de controlar los virus es la nuestra.
pista. En 1937, se demostró que este virus no solo consistía en
sistema inmune y descubrimientos recientes de interferencia de ARN
proteína, como se pensó por primera vez, pero también contenía ácido ribonucleico
dentro de las células para bloquear los ARN mensajeros (ARNm) han recordado
(ARN) Luego se descubrió que otros virus contenían desoxi-
nosotros del poder de nuestros propios cuerpos.
ácido ribonucleico (ADN) en lugar de ARN, y en 1944, Avery
y sus colegas demostraron que la información genética de un
La bacteria, el neumococo, se almacenó en su ADN. Nosotros ahora
saber que esto es cierto para todos los organismos de la bacteria 7. Conclusiones
hacia arriba: los virus son únicos porque su material genético
puede ser ADN o ARN; de hecho, los virus de ARN están bien En conclusión, la historia virológica se está haciendo mientras escribimos,
numerar a aquellos con ADN. En todos los virus, el ácido nucleico probablemente más rápido que en la mayoría de los otros sujetos biológicos. Además de-
el núcleo está rodeado por una capa externa de proteína que funciona ción a la propagación en cultivos celulares y EM, muchos altamente sensibles
como una capa protectora durante sus viajes de una celda a tive técnicas, que implican la detección y análisis de nucleic
otro. ácidos y proteínas, están siendo aplicados en el carácter
El próximo gran evento, que sentó las bases de todo ización de virus, especialmente para fines de diagnóstico. No solo son
campo de la biología molecular, fue la descripción de Watson y constantemente salen a la luz nuevos virus, pero una extraña infección
Crick en 1953 de la estructura del ADN y de la forma en que proteínas con algunas propiedades similares a virus, los priones (proteínas
La información genética está codificada dentro de ella. Incluso este descubrimiento hizo las partículas infecciosas ceous, PrP), son, al agregar a nuestro entendimiento-
No responda la pregunta central de cómo los virus se replican y ing del mundo de los agentes infecciosos, explotando nociones anteriores
así pasan su información genética a las generaciones posteriores. que la información genética solo se puede transferir a través de nucleic
Los elementos principales de este complicado rompecabezas se resolvieron en ácidos Estos temas, y otros aspectos importantes de la virología, serán
las décadas de 1940 y 1950, principalmente como resultado del trabajo sobre virus ser explorado en los siguientes capítulos.

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Capítulo
2
Propiedades generales de los virus.

1 Introducción 7 1. Introducción
2 La arquitectura de los virus 8
Los virus tienen las siguientes características:
2.1 Componentes básicos de los virus 8
2.2 Simetría de virus 9 • Son pequeños y retienen la infectividad después de pasar
filtros lo suficientemente pequeños como para contener las bacterias (Fig. 1.1). Las bacterias
2.3 Genomas de virus 10
se miden en términos del micrómetro (µ m), que es 10 –6
2.4 Genoma del virus y transcripción de un metro. Para los virus, usamos el nanómetro (nm) como
mapas 12 unidad, que es mil veces más pequeña (es decir, 10 –9 de un metro).
Los virus varían de aproximadamente 20 nm a 150 nm de diámetro.
3 Clasificación de virus 14
• Son totalmente dependientes de las células vivas, ya sean eucariotas.
4 La nomenclatura de los virus 15
o procariota, para replicación y existencia. Algunos virus
5 La gama de enfermedades causadas por virus 15 poseen enzimas propias, como dependiente de ARN
ARN polimerasa o transcriptasa inversa (RT), pero
5.1 Un poco de virología 'no humana' 15
no puede reproducirse, amplificarse y traducirse en proteínas
5.2 Viroides 16
la información en sus genomas sin la asistencia de

6 Recordatorios 16 El andamiaje celular y la maquinaria.

• Poseen solo una especie de ácido nucleico, ya sea ADN o

ARN

• Tienen un componente, una proteína de unión al receptor, para

adjuntar o 'atracar' a las células para que puedan comandar
ellos como fábricas de producción de virus.

En los últimos años, la posibilidad de una clase de novela

de agentes infecciosos que no poseen ácido nucleico ha sido invertido
tigrado intensamente, en particular por Stanley Prusiner, quien era
galardonado con un Premio Nobel por su trabajo. Estos agentes, que él
términos priones (partículas infecciosas proteicas), parecen
causa la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) y otras enfermedades espongiformes
encefalopatías que afectan tanto a humanos como a animales. Son
descrito en el Capítulo 29.
Los virus son a la vez subversivos y sutiles en sus operaciones;
en cierto modo, son el punto final evolutivo final. Ellos
han colonizado la mayoría de los seres vivos en este planeta, ya sea planta,
 animal, insecto o bacteria. Su pequeño tamaño y total dependencia
ence en una célula huésped para la replicación retrasó los estudios de virus para
el siglo veinte. Solo las técnicas de EM, cultivo celular,
centrifugación a alta velocidad y electroforesis de ARN o
Los genomas de ADN, y ahora la secuenciación de nucleótidos, permitieron su
Caracterización detallada. Sorprendentemente, un gran paso adelante en
Las técnicas de virología fueron el descubrimiento de la penicilina y
otros antibióticos en las décadas de 1940 y 1950; como estos compuestos
inhibir bacterias pero no virus; su adición a cultivos celulares
minimizó el riesgo de contaminación bacteriana y por lo tanto en gran medida
facilitó la propagación de virus en el laboratorio. Esta

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8 1 Principios generales

El avance fue explotado brillantemente por los ganadores del premio Nobel, Ser más resistente al calor y a los detergentes. Hay así
Enders, Weller y Robbins, que primero crecieron y estudiaron importantes consecuencias prácticas del conocimiento sobre virus
virus de poliomielitis, paperas y sarampión en cultivos celulares; su estructura.
Las investigaciones abrieron la puerta a una avalancha de descubrimientos sobre estos
y otros virus, que aún están cobrando impulso. Durante
2.1 Componentes básicos de virus
la década de 1980 el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
virus y nuevas hepatitis y herpesvirus salieron a la luz; es Las proteínas que forman la partícula viral se denominan estructuras
seguro de que quedan otros virus por descubrir. En 2003 dos proteínas turales . El genoma viral también codifica muy importante
se descubrieron nuevos coronavirus humanos, uno de ellos el enzimas que son necesarias para la replicación viral pero que no
causa del SARS. Hoy en día a menudo se encuentran por primera vez por incorporarse en el virión: estos son los no estructurales
biólogos moleculares como nuevas secuencias de nucleótidos en enfermos o proteínas NS .
tejidos, en lugar de ser detectados por EM o crecimiento en el La capa proteica de un virus se denomina cápside y es
laboratorio pero el SARS fue la excepción a la regla. El año pasado a compuesto por numerosos capsómeros (Fig. 2.1 (a, b)), visual-
virus, polio, fue construido en un laboratorio de común ized por EM como proteínas esféricas, aunque cristalografía de rayos X
productos químicos, y este año el temido virus de la gripe española revela que, de hecho, son largas cadenas de polipéptidos tejidas en
fue reconstruido por la ópera inversa. patrones estructurales complejos, muy parecidos a una bola de lana. La func-
Las porciones de la cápside son para facilitar la entrada en la célula huésped y
Proteger el delicado ácido nucleico viral. El complejo de proteccion
2 La arquitectura de los virus La proteína y el ácido nucleico viral es la nucleocápside .
Algunos virus poseen una envoltura externa que contiene lípidos,
El conocimiento de la estructura de los virus es, por supuesto, importante en derivado de la membrana plasmática de la célula huésped durante su
su identificación; También nos ayuda a deducir muchos posibles liberar por brotación de la superficie celular. En estos, la tapa-
propiedades importantes de un virus en particular. Como ejemplo, el algunos toman la forma de 'espigas' que sobresalen a través de un lípido
procesos de unión y penetración de células y, más tarde, mat bicapa Puede haber una membrana proteica estabilizadora debajo
uración y liberación difieren mucho según si la bicapa lipídica, llamada proteína de membrana, y otra
El virus posee una envoltura externa que contiene lípidos. Tal estructura central que consiste en proteínas y el genoma viral. los
los virus envueltos tienden a causar fusión de las células huésped en algunos partícula viral completa, es decir, la nucleocápside con su exterior
etapa durante su entrada. Los virus sin este sobre tienden a sobre (si está presente), se llama virión .

proteína
espiga

sobre lipídico capsómero

(una) (si)

Fig. 2.1 Estructuras estilizadas de virus helicoidales e icosaédricos. (a) Un virus helicoidal. La nucleocápside está en
En forma de escalera de caracol, las nucleoproteínas virales forman los 'escalones' que rodean el ácido nucleico.
Estos virus suelen ser pleomórficos, con una envoltura lipídica, a través de la cual sobresalen los picos de proteínas. (b) Un
virus icosaédrico La cubierta de la proteína de 20 lados (cápside) encierra el ácido nucleico, que está en una estructura no helicoidal.
configuración y puede empaquetarse como una estructura condensada o cristalina. Poco se sabe sobre el exacto
Empaquetamiento de ácidos nucleicos en partículas virales.
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2 Propiedades generales de los virus 9

Fig. 2.2 Características estructurales de

DECIR AH virus de la gripe. Los picos de HA
y NA sobresalen del lípido
N/A bicapa debajo de esto hay una capa de
Proteína M, que a su vez
encierra el ARN segmentado
genoma, cada segmento del cual
está cubierto con la nucleocápside
proteína y ha unido
METRO proteínas estructurales adicionales
PB1, PB2 y PA, que son
involucrado en la replicación del genoma.
DECIR AH Los 'poros' de M2 penetran a través de
los lípidos y funcionan como iones
M2 canales.

La mayor parte de este conocimiento de la estructura básica del virión ha llegado El segundo pico de proteína de la gripe, la forma de hongo
de los estudios de EM, y aún queda mucho por aprender. En reciente La neuraminidasa (NA) también ha sido cristalizada y estudiada por
años, los cristalógrafos de rayos X han sondeado muchos capsómeros virales Cristalografos de rayos X. Se identificaron sitios antigénicos alrededor del

y ahora sabemos la configuración tridimensional precisa periferia del sitio activo de la enzima en la cabeza del hongo, y
se localizó el sitio enzimático mismo. Este conocimiento ha llevado directamente
de los polipéptidos de capsómeros de la mayoría de los virus animales.
a una serie de medicamentos contra la influenza, diseñados para sentarse precisamente en
Quizás la proteína de pico de virus más investigada es la el sitio activo de NA y así bloquean la acción enzimática. NA es esencial para
hemaglutinina (HA) de la gripe y vamos a desviarnos un poco para liberación de virus de las células infectadas, de modo que estos inhibidores de NA puedan
use este virus como ejemplo de estudios moleculares modernos de un Proporcionar un avance importante en la quimioterapia de la gripe.
Proteína estructural del virus. La proteína del pico de influenza HA tiene forma Además de su interés científico intrínseco, el conocimiento de la
como una barra de chocolate 'Toblerone' y sobresale del virus La estructura de las cápsides virales y los capsómeros está llevando a
superficie, habiendo aproximadamente 500 espigas en cada virión (Fig. 2.2). Nuevas terapias.
Los estudios bioquímicos y la cristalografía de rayos X muestran cada espiga
estar compuesto por tres subunidades idénticas con forma de bulbo
porción hidrofílica más alejada de la membrana viral, mientras que una
El tallo hidrofóbico más estrecho une la espiga al lípido viral 2.2 Simetría de virus
y sobresale a través de él para anclar la espiga al subyacente
La gran mayoría de los virus se dividen en dos grupos, según
membrana de la matriz proteica. La región más expuesta y distante.
si sus nucleocápsides tienen helicoidales o icosaédricos
del HA contiene los sitios antigénicos, que a menudo sobresalen de
el AH, y un sitio de unión al receptor, una depresión en forma de platillo
(cúbica) simetría. Estos términos necesitan alguna explicación. Una escalera

cerca de la punta de HA. Dos polipéptidos (HA1 y HA2), unidos El caso es un buen ejemplo de simetría helicoidal. Si uno fuera a mirar
por enlaces disulfuro, constituyen el HA. Estos dos polipéptidos directamente por el centro de una escalera de caracol, y si fuera posible
se originan a partir de una molécula de HA completa, que durante la síntesis en posible girarlo alrededor de su eje central, la escalera podría
La célula se escinde en las dos piezas por una proteasa. Una gripe seguir teniendo la misma apariencia; sería simétrico
el virión con un AH escindido es más infeccioso que uno en el que sobre el eje central. En virus con simetría helicoidal, el
HA permanece como una proteína única. Las moléculas de proteína de la nucleocápside están dispuestas como

Se había apreciado que el ambiente de pH bajo de escalones de la escalera de caracol y el ácido nucleico llena el centro
endosomas citoplasmáticos, donde el virus de la influenza se encuentra pronto núcleo.
después de infectar una célula epitelial en la nariz o la faringe, debe "hacerlo" La simetría cúbica es más complicada, pero no deseamos
Algo para el virus. De hecho, desencadena un movimiento masivo ¡Adéntrate demasiado en la geometría tridimensional! Es suficiente para
de la cadena de aminoácidos en HA1 / HA2 y todo el HA digamos que varios sólidos con lados regulares, entre ellos el
La molécula se contorsiona. La unión central de HA1 y cubo y el icosaedro, comparten ciertas características de rotación
HA2 mencionado anteriormente, normalmente enterrado profundamente en la molécula
simetría, un término que se refiere al hecho de que pueden rotarse
cerca del extremo proximal (membrana lipídica), de repente se encuentra
sobre varios ejes y todavía se ven iguales. Con pocas excepciones,
donde, en realidad, debe estar, es decir, más cerca del extremo lejano o distal,
todos los virus que no son helicoidales son icosaédricos, es decir, tienen
que naturalmente entra en contacto con la membrana lipídica de
20 lados triangulares iguales. Porque pertenecen a la misma geo-
El endosoma. El HA2 tiene una secuencia particular de aminoácidos.
llamado un motivo de fusión en un extremo. La contorsión provocada por baja
grupo métrico como el cubo, a menudo se les llama tener

pH coloca el motivo en la posición correcta para llevar a cabo su fusión simetría cúbica, pero usaremos el término 'simetría icosaédrica-
función. La fusión de lípidos virales y endosómicos permite el ARN viral metry '. La formación icosaédrica es la que permite la
para ser liberado e infectar el núcleo de la célula, donde lo hará mayor cantidad de capsómeros que se empacarán de manera regular
reproducir exactamente. para formar la cápside.

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 10 1 Principios generales

interior. En el virus de la gripe, estos iones son a menudo protones y

causar un cambio de pH, que puede desencadenar alteraciones estructurales vitales
Aciones entre las cuatro proteínas internas que rodean el ARN
genoma y así 'activa' su infecciosidad (ver Sección 2.1).

Simetría compleja
Quizás no inesperadamente, los virus con genomas grandes tienen una
arquitectura correspondientemente complicada. Tal ejemplo
es el poxvirus, que tiene lípidos tanto en la envoltura como en
las membranas externas del virus; estos virus no son ni
icosaédricas ni helicoidales, y son referidas por el más bien insaturado
designación de fábrica de virus ' complejos '.
La figura 2.4 muestra la apariencia de un icosaédrico típico, heli
virus cal y complejos bajo EM.

2.3 Genomas de virus

La información hereditaria del virus está codificada en el
secuencia de nucleótidos en el ARN o ADN. Esta informacion
tiene que transmitirse a nuevos virus mediante la replicación de
El ácido nucleico viral. Además, esta información genética
Fig. 2.3 Características estructurales del adenovirus. Se extienden fibras largas y delgadas dirige la síntesis de proteínas virales. El ácido nucleico del ADN.
de los 12 puntos, o vértices, del recubrimiento proteico icosaédrico. los los virus no dirigen la síntesis de proteínas en sí. Copias de ARN de la
El ADN se representa aquí como una molécula en forma de cinta, aunque su segmentos apropiados (genes) de ADN se utilizan como plantillas para
La estructura física precisa es desconocida.
Dirige la síntesis de la proteína. Algunos virus de ARN contienen un
genoma de ARN de cadena positiva (o sentido positivo) que actúa
directamente como ARNm. Por el contrario, los virus de ARN de cadena negativa pos-
Simetría icosaédrica Sss una enzima que copia el ARN viral de sentido negativo
Estos virus tienen una cápside altamente estructurada con 20 triangulares. genoma en una copia de cadena positiva, que luego se utiliza como
facetas y 12 esquinas o vértices (Fig. 2.3). La tapa individual ARNm para dirigir la síntesis de proteínas.
algunos pueden estar formados por varios polipéptidos, como en el En las bacterias, la mayoría de las proteínas están codificadas por un sistema ininterrumpido.
caso de poliovirus, en el que tres proteínas constituyen el cap- tramo de ADN que se transcribe en un ARNm. Por el contrario,
algunos Los capsómeros tienen una doble función, aportando ambos genes de mamíferos tienen sus secuencias de codificación ( exones ) inter
a la rigidez de la cápside y a la protección de nucleico interrumpido por secuencias no codificantes ( intrones ). Los intrones tienen
ácido. A excepción de los poxvirus complejos, todo el ADN que contiene para ser eliminado por empalme de ARN , que en esencia implica una
los virus animales tienen estas cápsides en forma de icosaedro, al igual que series complejas de cortes seguidos de una 'costura' de la
ciertos virus de ARN (ver Tabla 2.1). El ADN que contiene exones para formar una verdadera transcripción de ARNm. Empalme de precursor
los pesvirus tienen simetría icosaédrica pero, además, la Los ARNm pueden permitir que diferentes proteínas sean producidas por el mismo
El virión está rodeado por una envoltura lipídica. gen y es particularmente importante para los virus con pequeños
genomas
Simetría helicoidal
Conformación de genomas.
Ejemplos de estos virus son los virus ssRNA tales como
influenza (Fig. 2.2), los virus de la parainfluenza y la rabia. los Los genomas virales pueden tener varias conformaciones. El topo-
la nucleocápside helicoidal flexible siempre está contenida dentro de un los cules pueden ser bicatenarios, como en las formas de vida superiores, pero
envoltura de lipoproteína, revestida internamente con una matriz pro singularmente también pueden ser monocatenarios; pueden ser lineales
tein El lípido de la envoltura se deriva de la memoria celular. circular, continua o segmentada. Además, como tenemos
branas a través de las cuales el virus madura por gemación. Viral Ya notado, muchos virus tienen información genética almacenada
los picos de glucoproteína se proyectan desde la envoltura de la bicapa lipídica y en ARN, que es muy diferente al sistema en bacterias o mamas
a menudo se extiende internamente a través de la bicapa lipídica para contactar células malienses La tabla 2.1 enumera las características de los genes de todos
la cubierta proteica subyacente, denominada membrana o las familias de virus y las figuras 2.5 y 2.6 muestran ADN representativo
proteína de la matriz (M). Esta proteína M puede ser bastante rígida, como y genomas de ARN. Muy a menudo el ADN o ARN viral, cuando
en el caso de los rabdovirus en forma de bala, o que se desvanecen fácilmente cuidadosamente solubilizado por el virus, puede ser infeccioso, pero esto
torturado, como en los virus de influenza y sarampión. Más recientemente tiene depende de la naturaleza precisa del genoma. Ciertamente el
se ha dado cuenta de que con el virus de la gripe, los canales iónicos también penetran se considera la infectividad de los ácidos nucleicos virales, ya sea ADN o ARN
concentrarse a través del lípido y permitir la entrada de iones en el virión hábilmente menos que el de los viriones intactos correspondientes.

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2 Propiedades generales de los virus 11

Tabla 2.1 Características de los ácidos nucleicos virales y propiedades relacionadas con la clasificación.

Apellido Página Positivo o Genoma * Infectividad de Aproximado

trenzado negativo aislado tamaño del genoma ‡
genoma † ácido nucleico

Virus de ADN

Parvoviridae 107 ss ± + 55

Papovaviridae 119 ds ± + 8

Adenoviridae 71, 100 ds ± + 36

 Herpesviridae 137 ds ± + 150
Poxviridae 111 ds ± + 200

Hepadnaviridae 160-163 ds ± ? 3

Virus de ARN

Astroviridae 101 ss + + v8

Picornaviridae 127 ss + + 8

Flaviviridae 175, 198 ss + + 10

Togaviridae 103 ss + + 12

Coronaviridae 73 ss + + 30

Bunyaviridae 198 ss - 00 dieciséis

Orthomyxoviridae 87 ss - 00 13

Paramyxoviridae 79 ss - 00 15

Rhabdoviridae 189 ss - 00 15

Arenaviridae 208 ss ± ? 12

Retroviridae 179 ss + ? 10

Reoviridae 97 ds - 00 20

Filoviridae 206 ss + 00 19

Caliciviridae 100 ss + ? 8

* ss, monocatenario; ds, doble cadena.

† ±, hebras de ambas polaridades presentes (ambisense).
‡ kilobases (kb) para genomas monocatenarios, pares de kilobases (kbp) para genomas bicatenarios.

No queremos que los estudiantes memoricen todos estos detalles de viral El virus más pequeño puede tener el equivalente de solo tres
genes, sino más bien apreciar los principios generales de cómo o cuatro genes. En general, los virus de ARN tienen genomas más pequeños.
los virus codifican la información para la fabricación de sus pro- y codifique menos proteínas que los virus de ADN. Genomas de ARN
teins, que también les permite comandar una célula huésped son más frágiles que el ADN y esta característica limita su
y hacerse cargo de su maquinaria para fabricar virus en lugar de Talla.
Proteínas celulares. Es habitual medir los genomas virales en términos del número
de bases (o nucleótidos) en su ácido nucleico. Ya que son
Tamaño del genoma bastante grande, estos números a menudo se expresan como miles
Los tamaños de los genomas virales varían mucho, pero se considera de bases (kilobases o kb). Para genomas monocatenarios , el
presión capaz de minimizarlos debido a la dificultad de Se utiliza la notación kb . Para los genomas bicatenarios , los números son
empaquetando los genes en el pequeño espacio dentro del virión. expresado como pares de kilobase ( kbp ). Así, el monocatenario
Las células humanas tienen más de 60 000 genes y la bacteria el genoma del virus del sarampión tiene una longitud de 16 000 pb (16 kb), y el
Es decir, Escherichia coli , tiene 4000 genes. Incluso los virus más grandes. el genoma de adenovirus bicatenario contiene aproximadamente 36 000 pb
(por ejemplo, poxvirus) puede contener solo 200 o menos genes. (36 kbp).

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12 1 Principios generales

Llave

ADN, solo
varado (ss)

ADN, doble
varado (ds)

(una)

Fig. 2.5 Genomas del virus del ADN.

Llave

ARN simple
 varados (ss),
polaridad positiva
ARN simple
varados (ss),
polaridad negativa
(si)

ARN doble
varado (ds)

Fig. 2.6 Genomas del virus ARN.

2.4 Genoma de virus y mapas de transcripción

La figura 2.7 ilustra mapas del genoma de dos virus de ARN. Más lejos
Los detalles de virus particulares se presentan en el capítulo correspondiente.
ters. Es prácticamente imposible ilustrar un genoma viral 'típico'
o una estrategia de transcripción típica.

Virus de ADN
Los adenovirus tienen un genoma más ortodoxo de ADNds lineal
de 36 kbp, que contiene 30 genes. Hay una proteína terminal
unido al extremo 5 'de cada cadena de ADN, que actúa como un
cebador durante la replicación del genoma e inicia la síntesis de
nuevas cadenas de ADN. Grupos de genes se expresan a partir de un lim-
(C)
número de promotores compartidos; para extender la información genética

Fig. 2.4 Micrografías electrónicas de típicos icosaédricos, helicoidales y mation, los ARNm empalmados con virus se utilizan para producir una variedad
virus complejos (a) Adenovirus (icosaédrico); (b) virus de la gripe de polipéptidos de cada promotor.
(helicoidal); y (c) poxvirus (complejo). Barra de escala = 100 nm.

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2 Propiedades generales de los virus 13

5′ 3′ genoma pequeño, las regiones de codificación se superponen y hay empalmes

(una)
para producir una variedad de ARNm subgenómicos.
VPg
Virus de ARN de cadena positiva
P2
El poliovirus es un típico virus de ARN de cadena positiva. Su ARN es
P1 P3 poliadenilado en el extremo 3 'y una pequeña proteína codificada por virus
(VPg) está presente en el extremo 5 '; el ARN viral se usa directamente como
ARNm. El genoma tiene un solo marco de lectura abierto (ORF)
VP0 VP3 VP1 cuyo producto de traducción principal es una poliproteína única. Esta
se escinde para producir proteínas de la cápside viral (VP1, VP2, VP3 y
VP4), las ARN polimerasas, dos proteasas virales y algunas
productos menores de proteínas virales. Hay regiones no traducidas.
VP4 VP2
(ntr) en cada extremo del genoma que tienen funciones importantes.
El 5 'ntr (600 nucleótidos) tiene un papel importante en el inicio
de síntesis de proteínas virales, virulencia y encapsidación, mientras que
el 3 'ntr es necesario para la síntesis de ARN de cadena negativa.
Por el contrario, los coronavirus utilizan moléculas de ARN subgenómico.
(si) en forma de un conjunto anidado de seis ARN superpuestos con común
3 ′ termina. Cada ARNm viral está protegido y poliadenilado y solo
los extremos 5 'se traducen.

GRAMO L Virus de ARN de cadena negativa

norte PAGSMETRO
Estos genomas son más diversos que sus hebras positivas.

Fig. 2.7 (a) Poliovirus, un virus de ARN de cadena positiva. El ARN viriónico Contrapartes de ARN. No son infecciosas para las células. Además,
la molécula está poliadenilada ( ) en el extremo 3 'y un pequeño algunos de los virus en este grupo tienen genomas ambisensos con
La proteína codificada por virus (VPg) está presente en el extremo 5 '. El genoma tiene un regiones negativas y positivas.
marco de lectura abierto único cuyo producto de traducción principal es un Característicamente de este grupo de virus, la rabia lleva la
poliproteína, que se escinde para producir proteínas de la cápside viral (VP1,
Transcriptasa de ARN en el virus mismo. Este virion asociado
VP2, VP3 y VP4), la ARN polimerasa, dos proteasas y algunas
productos menores (sin etiquetar). Regiones no traducidas (ntr) en cada
polimerasa transcribe la cadena de ARN del virus único por un
El final del genoma no se traduce en proteínas. El extremo 5 'no mecanismo de inicio / parada seguido de reinicio. Los cinco virales
La región codificante tiene una función importante en el inicio de la proteína. los genes se ordenan secuencialmente en el genoma de ssRNA como
síntesis. (b) Rabia, un virus de ARN de cadena negativa. Un virion nucleocápside (N), fosfoproteína central (P), matriz (M), glu-
la polimerasa asociada transcribe los cinco genes, que son
punta de membrana cosilada (G) y polimerasa (L).
arreglado secuencialmente en el genoma de ssRNA en 5 'tapado,
ARNm metilados y poliadenilados (no mostrados); estos son La influenza tiene un ARN compuesto por ocho segmentos de ARNss,
traducido en la nucleocapsida (N), núcleo de fosfoproteína (P), cada uno codifica al menos una proteína. Usando un mecanismo de empalme,
matriz (M), espiga de membrana glicosilada (G) y polimerasa (L) los genes 7 y 8 codifican dos proteínas para que una proteína sea trans
polipéptidos de un ARNm no empalmado, mientras que una proteína más pequeña es
traducido de un ARNm empalmado; ambos, sin embargo, comparten lo mismo
AUG codón de iniciación y nueve aminoácidos posteriores. Oddi-
pueden producirse vínculos entre los virus de ADN y ARN, en el sentido de que
El herpes y los poxvirus tienen genomas de ADN grandes con a menudo se ven por EM partículas 'vacías' que no contienen nucleicos
 Más de 150 genes. El empalme genético no se usa con ninguno de estos ácido en absoluto. Estas partículas de virus no pueden, por supuesto, replicarse.
virus y, en particular, no con poxvirus, que se replican Otros viriones pueden verse normales por EM pero tienen un defecto
en el citoplasma Hay transcripción regulada con precisión con genoma, que carece de parte del ácido nucleico necesario para infectar una célula;
interruptores tempranos y tardíos, que aseguran que los productos genéticos estas se denominan partículas de virus interferentes defectuosas , porque
involucrados en la replicación del ADN se sintetizan temprano en el ciclo aunque defectuosos para su propia replicación, interfieren con
y proteínas estructurales virales mucho más tarde. Ambos virus y La replicación de virus normales. Esta propiedad podría concebir
particularmente los poxvirus, tienen una gama de enzimas únicas que hábilmente aprovechado para prevenir infecciones de virus.
son transportados por los virus mismos. Es útil recordar que:
El virus de la hepatitis B del ADN tiene una circular muy inusual.
genoma, que consta de dos cadenas de ADN, que se describe en • el ácido nucleico de todos los virus de ADN excepto los parvovirus
Capítulo 22 es de doble cadena (pero tenga en cuenta que el ADN del hepadnavirus es

Los más pequeños en términos de tamaño y complejidad del genoma son los parcialmente monocatenario cuando no se replica);

parvovirus , en los que la replicación de ssDNA y la expresión génica • el ácido nucleico de todos los virus de ARN, excepto los reovirus, es
Depende de las funciones celulares. No inesperadamente con tal monocatenario.

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14 1 Principios generales

La evolución de los virus. diversidad genética dinary, mutantes del VIH y la gripe
ya existen que serán resistentes a los medicamentos antivirales aún no
En ausencia de restos fósiles de virus, cálculos de tasas
descubierto.
de cambio de genes virales debe permanecer como estimaciones. Virus
evolucionan rápidamente porque sufren muchas duplicaciones del genoma
en breve. El adenovirus, por ejemplo, puede producir 250 000
Moléculas de ADN en una célula infectada. La célula huésped ha evolucionado un 3 Clasificación de virus
sistema de edición para probar pares de bases no coincidentes durante el ADN
síntesis pero los virus de ARN pueden ser incapaces de realizar esta función El encasillamiento preciso de un virus en un sistema de clasificación
ción Con los virus de ARN, la tasa de divergencia de los genomas de ARN no solo es científicamente satisfactorio, sino también de consenso práctico
a nivel de nucleótidos puede llegar al 2% anual. Esta Quence. Dos ejemplos ilustran esta afirmación. Por ejemplo, el
es un millón de veces la tasa de genomas de ADN eucariotas. Ambos Al principio se pensó que el virus del SIDA (VIH-1) pertenecía al tumor
las ARN polimerasas virales y la RT viral tienen una frecuencia muy alta grupo de virus de la familia Retroviridae (Capítulo 6). Cuando, por
de error de transcripción y esto, junto con la falta de edición, examen de su morfología detallada y establecimiento de su
explica por qué algunos virus de ARN, como la gripe y el VIH, son estructura del genoma, se demostró que el VIH-1 está más relacionado con el
tan heterogéneo Por mutación de genes que codifican para pro- grupo lentivirus (Capítulo 25), ciertas características de su biología
teins, estos formidables patógenos virales de ARN pueden evadir (p. ej., un largo período de latencia y ausencia de oncogenicidad) podría
inmunidad inducida por vacunas y los efectos de anticuerpos o antivi- se completará por referencia a otros virus del mismo grupo. los
drogas ral. Es un pensamiento aleccionador que, debido a este extraor- identificación del virus que causa la sintomatología respiratoria aguda grave

Tabla 2.2 Características estructurales importantes de las familias de virus de importancia médica.

Apellido Virus representativos Diámetro aproximado Simetría de

de virion (nm) nucleocápside *

Virus de ADN

Parvoviridae Parvovirus humano 20 yo

Papovaviridae Virus de la verruga 50 yo

Adenoviridae Adenovirus 80 yo

Virus del herpes simple 180 yo

Poxviridae Virus de la vacuna 250 C

Hepadnaviridae virus de la hepatitis B 40 yo

Virus de ARN

Astroviridae Astrovirus 30 yo

Picornaviridae Poliovirus 25 yo

Flaviviridae Virus de la fiebre amarilla 30 yo

Togaviridae Virus de la rubéola 80 yo

Coronaviridae Virus de la bronquitis infecciosa 100 H

Bunyaviridae Virus de la encefalitis de California 100 H

Orthomyxoviridae Virus de la gripe 100 H

Paramyxoviridae Virus del sarampión 150 H

Rhabdoviridae Virus de la rabia 150 H

Arenaviridae Virus de la fiebre de Lassa 100 H

Retroviridae VIH-1 100 yo

Reoviridae Rotavirus 70 yo

Flaviviridae Virus de Marburg Variable H

Caliciviridae Calicivirus 35 yo

* H, helicoidal; I icosaédrica; C, complejo.

Página 32

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2 Propiedades generales de los virus 15

drome (SARS) en el sudeste asiático en 2003 como miembro de un caso de brotes de hantavirus en los Estados Unidos, los residentes fuertemente
familia muy conocida del coronavirus humano trajo rápido se opuso a una cepa recién descubierta que lleva el nombre de su
dividendos, por ejemplo, permitiendo que se hagan kits de diagnóstico y también dando localidad. Ocasionalmente, los virus han sido nombrados después de su
La primera indicación, en comparación con otros miembros de la descubridores (p. ej., virus de Epstein-Barr (EBV)).
familia que se podría hacer una vacuna exitosa. Las descripciones, clasificación y nomenclatura de los virus.
Los siguientes son los principales criterios utilizados para la clasificación. están especificados por el Comité Internacional de Clasificación
de virus: de virus (ICTV), que emite un informe cada pocos años. En
En este libro hemos seguido las recomendaciones del último
• el tipo de ácido nucleico (ADN o ARN);
de ellos, el Séptimo Informe publicado en 2000. La complejidad
• la cantidad de hebras de ácido nucleico y sus propiedades físicas y la expansión del tema puede juzgarse por el hecho de que
construcción (monocatenaria o bicatenaria, lineal, circular, Es el doble del tamaño de su predecesor, con un peso de casi 3 kg.
circular con roturas, segmentadas); No lo cargaremos con muchos detalles, pero debe
• polaridad de los virus virales genoma-ARN en los cuales saber que los nombres aprobados de los diversos taxones (clases) de
el genoma se puede usar directamente como el ARNm por convención virus (órdenes, familias, subfamilias, géneros y especies)
denominados 'hebra positiva' y aquellos para los cuales una transcripción están impresos en cursiva con letras iniciales mayúsculas, por ejemplo, 'Rubéola
lo primero que se debe hacer se denominan 'trenzado negativo'; es causada por un miembro de ' Togaviridae ', mientras que los nombres
que aún no han sido aprobados están impresos en romano
• la simetría de la nucleocápside;
(estándar) tipo. Nombres utilizados coloquialmente, como en ' adenovirus
• la presencia o ausencia de una envoltura lipídica.
causar algunas infecciones respiratorias 'también se imprimen en
Según estos criterios, los virus se agrupan en familias, subfamilias, romano.
géneros y especies. La subdivisión adicional se basa en el grado
de similitud antigénica. La clasificación carece de precisión más allá de esto
punto, pero los virus antigénicamente idénticos a veces pueden ser furiosos
clasificado por diferencias en las características biológicas, 5 La gama de enfermedades causadas por virus
tales como virulencia o receptores celulares; o en términos de molecular
Hasta ahora hemos tratado los virus solo como microorganismos; nosotros
estructura, por ejemplo, sus secuencias de nucleótidos. Estadístico
ahora comenzaré a mirarlos en relación con las enfermedades que
comparación del número de cambios en la secuencia de nucleótidos
causan en humanos y, donde sea relevante, en animales. Virus
entre miembros individuales de una familia permite una representación pictórica
varían mucho no solo en su rango de host, sino también en su afinidad
Representativo de similitud o diversidad a realizar, llamado
para varios tejidos dentro de un huésped dado ( tropismo tisular ) y el
Un árbol filogenético. El tronco del árbol representa la evolución principal.
mecanismos por los cuales causan enfermedades ( patogénesis ). Algunos
impulso propicio, mientras que varios virus mutantes ocupan
los virus son predominantemente neurotrópicos, otros se replican solo en
ramas del árbol Virus en la misma rama o en ramas adyacentes.
el hígado o la piel, y otros pueden infectar nuevamente a muchos del cuerpo
están más relacionados entre sí que aquellos en lugares más distantes
sistemas. Estas variables se reflejan en los rangos de enfermedades.
ramas Se muestra un ejemplo de la utilidad de este sistema.
causado por virus de diferentes familias. A pesar de su similitud en
en el caso del virus del SARS. Análisis filogenético de cuatro principales
propiedades como el tamaño, la estructura y el genoma, los miembros
Los genes del virus recién descubierto demostraron que efectivamente era
de algunas familias causan una amplia variedad de síndromes (conjuntos de
nuevo y no había surgido simplemente de una agrupación existente.
síntomas y signos físicos que ocurren juntos); por el contrario,
Las tablas 2.1 y 2.2 resumen los aspectos genéticos, biológicos y estructurales.
la gama de síndromes causados por otras familias es mucho mayor
características turales de las familias de virus que se sabe que causan
restringido. Puede haber una superposición considerable entre la sincronización
enfermedad en humanos.
dromes causados por virus muy diferentes. Síndrome respiratorio.
Los toms son un excelente ejemplo. Miembros de cinco familias de
los virus causan tos, dolor de garganta y secreción nasal. Como puede ser
4 La nomenclatura de los virus imaginado, esto puede crear problemas en el diagnóstico, la mayoría de los cuales
sin embargo, puede resolverse estudiando el cuadro clínico como
Este tema ha estado en constante cambio durante muchos años, y todo y alistando la ayuda del laboratorio de virología tan pronto
los nombres ahora de uso general se basan en características en la enfermedad como sea posible.
que varían de familia en familia. Algunos virus se nombran
según el tipo de enfermedad que causan (p. ej., poxvirus y
5.1 Un poco de virología 'no humana'
virus del herpes); otros nombres familiares se basan en acrónimos, para
ejemplo papovavirus ( pa pilloma– po lyoma– va agente de enfriamiento) Hasta ahora, de acuerdo con la intención de este libro, hemos considerado
y picornavirus ( pico , pequeño; rna , ácido ribonucleico); otros solo virus que infectan a humanos u otros mamíferos o aves
nuevamente se basan en las características morfológicas del virión (p. ej. especies que interactúan con ellos. En aras de la exhaustividad,
coronavirus, que tienen un halo o corona de espigas). Algunos Sin embargo, debemos mencionar que hay muchos otros virus
los virus individuales llevan el nombre del lugar donde estaban que afectan la mayoría, posiblemente todos, de las diversas formas de vida en nuestro
primer aislado (por ejemplo, Coxsackie, Marburg). Más recientemente, en el planeta. Incluyen vertebrados, insectos, plantas, algas, hongos,

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 16 1 Principios generales

y bacterias. Afortunadamente, necesitamos preocuparnos brevemente tienen nombres más bien alegres, como viroide de coco cadang-cadang
con solo dos de estos grupos. y viroide de tomate 'planta macho' .
Parece extraordinario que algunas de las formas de vida más pequeñas en
nuestro planeta debería albergar entidades vivientes aún más pequeñas: pero
hacer. Como Swift (1713) escribió: 6 recordatorios
Entonces, observan los naturalistas, una pulga
Tiene pulgas más pequeñas que cazan sobre él; • Los virus se caracterizan por su pequeño tamaño, obligados
Y estos tienen pulgas más pequeñas para morderlos, parasitismo intracelular, posesión de un ARN o un
Y así proceder ad infinitum . Genoma de ADN y de una proteína de unión al receptor.

Los bacteriófagos ('fago' para abreviar) como su nombre indica,

• Los genomas virales varían en tamaño de tres a 150 genes, pero la mayoría
comúnmente tienen 10-15 genes. Tal compresión de genética
son virus que infectan bacterias. Han sido aislados de
la información obliga a los virus a estrategias para extender el
muchas especies, incluidas las clamidias, y se dividen en dos gatos principales
información genética al empalmar o utilizar diferentes
egories: fagos virulentos que lisan sus bacterias huésped, y tem-
marcos de lectura .
fagos de perato que establecen un ciclo no lítico (lisogénico) de
replicación. Su ácido nucleico puede ser ADN o ARN. los • El genoma está protegido por una capa o cápside que consiste en
rango de host, morfología, tamaños (aproximadamente 20–2000 nm) y subunidades proteicas ( capsómeros ). Cada capsómero está hecho
Las estrategias de replicación de estos agentes varían mucho y nosotros de uno a tres polipéptidos. Algunos virus también tienen lípidos.
no tratará con ellos en ningún momento. Eso no quiere decir que sobre. El ácido nucleico a menudo se compleja con un
No tienen importancia. Los siguientes puntos valen la pena proteína. El núcleo de ácido nucleico y la cápside están juntos
observando conocida como la nucleocápside . La partícula viral completa
(nucleocápside con envoltura, si está presente) se denomina
• Los fagos han demostrado ser invaluables como herramientas para estudiar el el virión .
genética de bacterias y para demostrar que su nucleic
el ácido es físicamente separable de sus capas proteicas.
• La estructura terciaria de muchas proteínas de la cápside ha sido
establecido por cristalografía de rayos X. Este conocimiento,
• Especies y subespecies de diversas bacterias, por ejemplo, Staphylococcus. junto con la secuencia de nucleótidos de la correspondiente
aureus y varias salmonellas pueden identificarse por su
gen, ahora le da a los quimioterapeutas un buen comienzo en
patrones de susceptibilidad a una variedad de fagos. Fago rápido
diseñando inhibidores que se unirán a estos
escribir es particularmente útil para estudiar brotes de
proteínas
infección con estas y algunas otras bacterias.
• Las nucleocápsides de la mayoría de los virus se construyen como hélices ,
• Se han realizado intentos, especialmente en Europa oriental y con las cápsidas dispuestas como los escalones en una escalera de caracol
la antigua Unión Soviética, para explotar las propiedades líticas de
alrededor del núcleo central del genoma, o como icosaedros , en
bacteriófagos para el tratamiento de infecciones entéricas, por ejemplo, cólera,
que las cápsides están dispuestas para formar un sólido con 20 iguales
pero tales medidas no tuvieron mucho éxito y han sido
lados triangulares, que nuevamente encierran el genoma. Estas formas
en gran parte reemplazado por el uso de antibióticos. Sin embargo,
se refieren, respectivamente, como que tienen helicoidal o icosaédrica
ante la resistencia generalizada a los antibióticos, hay
(cúbica) simetría. Los poxvirus grandes tienen complejos
ha revivido el interés en la posibilidad de usar fagos
estructuras que no entran en ninguna de las categorías.
para fines terapéuticos
• Los virus se clasifican en familias de acuerdo con el
• La presencia de un fago en su estado lisogénico (profase) características de su ácido nucleico, ya sea ADN o
puede dar lugar a cambios fenotípicos en el huésped bacteriano.
ARN , el número de cadenas y su polaridad . Positivo-
• Algunas toxinas bacterianas, por ejemplo, las del cólera y la difteria. los virus de cadena utilizan el genoma viral como ARNm.
están codificados por los profagos. Los virus de cadena negativa primero deben hacer una transcripción de

• La contaminación con fagos puede interferir con ciertos el genoma de ARN que se utilizará como mensaje y llevará un
procesos industriales, por ejemplo, fabricación de productos lácteos y Transcriptasa de ARN en la partícula viral para realizar esto
antibióticos función.

• Algunas familias se dividen en subfamilias en función de

estructura genética Otras subdivisiones en géneros dependen de
5.2 Viroides propiedades antigénicas y otras propiedades biológicas. Árboles filogenéticos

Estas muy pequeñas moléculas circulares de ssRNA apenas son dignas se puede construir, lo que describe la relación entre

de ser considerados como verdaderos virus, de ahí su nombre. Ellos miembros de una familia y dan indicaciones de evolución y
solo afectan a las plantas y son responsables de algunas cambio.
enfermedades importantes; pero su principal interés radica en cómo • Hay una sola orden de Mononegavirales , que
logran replicarse con un genoma tan pequeño (aproximadamente contiene cuatro familias con genomas y modo similares
300 nucleótidos). Son demasiado pequeños para codificar proteínas, y de replicación ( Paramyxoviridae , Rhabdoviridae y
por lo tanto, debe confiar en las enzimas de la célula huésped para la replicación. Ellos Filoviridae ).

34

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2 Propiedades generales de los virus 17

• Los virus varían ampliamente en el rango de huéspedes y tejidos que estudio de biología molecular y para tipificar ciertas cepas de
pueden infectar; miembros de algunas familias causan una amplia bacterias Los viroides también son muy pequeños y contienen una circular.
gama de síndromes, mientras que las enfermedades debidas a otros son Molécula de ssRNA. Solo infectan plantas, en las que pueden
mucho más limitado en número. causar enfermedades comercialmente importantes.

• Los bacteriófagos son virus muy pequeños que infectan a la mayoría,

quizás todas, bacterias. Han sido muy útiles en el
Página 35

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Capítulo
3
Replicación viral y genética

1 Introducción 19 1. Introducción
2 La biología molecular del mamífero.
En la tarea de reproducirse a sí mismos, los virus se encuentran en un punto importante
celda 19
ventaja en comparación con las formas de vida superiores. Este último todo
2.1 ADN como portador de genética multiplicar por alguna forma de fisión, para que las células hijas
información 20 comenzar su existencia con un complemento completo de información genética
2.2 Replicación de dsDNA celular 20 ción y con las enzimas necesarias para replicarlo y para la catalogación
2.3 Transcripción de ADN para formar ARNm 20 Lisis la síntesis de nuevas proteínas. Un virus, por otro lado,
2.4 Procesamiento de ARN primario entra en la célula con nada más que su propia molécula pequeña de nucleico
transcripciones 20 ácido, que puede tener solo unos 20 genes en comparación con
100.000 genes para una célula de mamífero, y a veces sin
2.5 Traducción de ARNm a proteínas 20
incluso una sola enzima para comenzar el proceso de replicación. Esto es
2.6 Control de la expresión génica 20
 por qué debe depender tanto de la célula huésped para los materiales que
3 Infección y replicación de virus en un host necesidades de reproducción y por qué la replicación de virus es
celda 20 más complicado en algunos aspectos que el de otros micro-
organismos Aunque ahora tenemos una imagen bastante detallada
3.1 Plan general de replicación viral 21
de los pasos principales, todavía no sabemos todo sobre el
3.2 Reconocimiento de una célula huésped 'objetivo' 23 estrategias que los virus han desarrollado durante milenios
3.3 Internalización del virus 23 para continuar su existencia. De hecho, investigaciones detalladas de virus
3.4 Formación de ARNm virales: un paso vital en la replicación continúa descubriendo hechos importantes sobre el control mecánico
replicación 23 anismos y estrategias genéticas en nuestras propias células.
3.5 Replicación de genomas virales 25 Como la replicación de virus está íntimamente relacionada con la celulitis
En otras actividades, puede ser útil proporcionar un resumen de
3.6 La ubicación intracelular del genoma viral
biología molecular de la célula huésped, con la que probablemente estés
replicación 25
ya familiar, y servirá como base de comparación
3.7 Control de la replicación viral 25
entre estas formas de vida muy diferentes.
3.8 Síntesis de proteínas virales 26
3.9 Modificación post-traducción de viral
proteínas 26
2 La biología molecular de la
4 Ensamblaje de virus, liberación desde la célula huésped, célula de mamífero
y maduración 26
Hay más de 100 tipos de células en el cuerpo humano y estas son
4.1 Montaje y liberación de virus 26
mayormente ensamblado en tejidos. Una célula animal típica mide 20 µm
4.2 Maduración viral 27
diámetro. El organelo más destacado es el núcleo , que
5 Variación genética de virus 27 está encerrado por dos membranas concéntricas que forman la nuclear
5.1 Baja fidelidad de las transcriptasas inversas y envolvente . El núcleo contiene dsDNA, que codifica el
ARN replicasas 27 especificación genética de la célula. Los poros nucleares permiten ciertos
moléculas para entrar y salir del núcleo, pero este procedimiento
5.2 Recombinación 27
Está estrictamente controlado. El interior de la celda está compuesto de trans-
5.3 Reordenamiento genético 27
citoplasma padre que está lleno de orgánulos y en el cual
6 Recordatorios 27 Se lleva a cabo un tráfico sive, que involucra proteínas y varios químicos
mensajeros, todos los cuales pueden ser importantes durante la replicación viral
ción Todos los orgánulos celulares están encerrados por membranas, por lo tanto
permitiendo que la célula lleve a cabo muchos procesos diferentes en el

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20 1 Principios generales

Mismo tiempo. Un orgánulo importante es el retículo endoplásmico. 2.4 Procesamiento de transcripciones de ARN primario
lum , una estructura irregular encerrada por membranas lipídicas. también
presente es el orgánulo de Golgi, que tiene la apariencia de un El ARNm producido debe procesarse en el núcleo desde un

pila de sacos vacíos. Los lisosomas son estructuras con forma de globo en transcripción primaria al ARNm final. Primero, el ARN está limitado

qué digestión intracelular ocurre. Muchos virus desentierran y en el extremo 5 'mediante la adición de un nucleótido de guanina con un metilo

iniciar la infección en este orgánulo. Los ribosomas son el marco grupo adjunto. Luego se agrega una cola poli (A) en el extremo 3 '.

trabajo sobre el cual se hacen nuevas proteínas, bajo la dirección de Los genes de células de mamíferos (y muchos genes virales) tienen su código

ARNm. El intercambio continuo de material tiene lugar entre Secuencias interrumpidas por secuencias no codificantes ( intrones )

estos orgánulos y el exterior de la célula, rodeados tal vez hasta 10 000 nucleótidos. Estos intrones son

por una membrana plasmática de bicapa lipídica . Subyacente esto es un eliminado por empalme de ARN . En cada intrón, un grupo de pequeños

citoesqueleto de filamentos, como la actina, que fortalecen la las partículas nucleares de ribonucleoproteína (snRNP) se ensamblan en el

celular y darle una forma particular. La membrana plasmática es núcleo, corta el intrón y se une a la cadena de ARN. De hecho,

repleto de receptores para diferentes moléculas, muchas esenciales Este empalme se descubrió por primera vez en células infectadas con virus.

para el funcionamiento de las células. Los virus pueden usar algunos de estos
receptores para ingresar e infectar células. 2.5 Traducción de ARNm a proteínas
Después de migrar del núcleo al citoplasma, los ARNm
2.1 ADN como portador de información genética se traducen en proteínas. Cada grupo de tres consecutivos
Los nucleótidos en el ARNm se llaman codones y cada uno especifica uno
La vida de la célula depende de su capacidad para almacenar, recuperar y
aminoácidos. Por lo tanto, se deduce que una secuencia de ARN puede ser
traducir instrucciones genéticas, que se almacenan como genes . En
traducido en tres marcos de lectura diferentes (Fig. 3.9). Especial
en la década de 1940, el ADN fue identificado como el portador de información genética
codones en el ARNm señalan los sitios donde la síntesis de proteínas
mation. Una molécula de ADN consta de dos cadenas de nucleótidos.
comienza y se detiene. Los factores de iniciación y el ARNm interactúan con
unidos por enlaces de hidrógeno: una doble hélice de ADN. Los dos
Una pequeña subunidad ribosómica que se mueve hacia adelante (5 ′ –3 ′) a lo largo
las hebras de la hélice tienen una secuencia de nucleótidos que es
el ARNm, buscando el primer codón de inicio , a saber, AUG. los
complementario al de la cadena de socios. El ADN es un ejemplo
el final del mensaje de codificación de proteínas se indica mediante UAA, UAG o
de un mensaje lineal , codificado en la secuencia de nucleótidos
UGA, denominado codones de parada . Los ARNm virales se traducen de forma simultánea.
a lo largo de cada hebra. El ADN de una célula humana se compone de 3 ×
de manera similar, pero puede que tenga que competir con los ARNm celulares.
10 9 nucleótidos y tiene un 'alfabeto' de nucleótidos de cuatro letras (A, C,
Tenga en cuenta que los genes se indican en cursiva (por ejemplo, impuestos ) y sus
T y G). Durante la replicación, esta información debe copiarse
productos por escritura romana (por ejemplo, impuestos).
fielmente.

2.6 Control de la expresión génica

2.2 Replicación de dsDNA celular
La expresión génica debe controlarse y ser particularmente importante
En la replicación, cada cadena de ADN actúa como plantilla o molde, La etapa de tant está en el inicio de la transcripción. La región promotora
para la síntesis de una nueva cadena complementaria . ADN de un gen atrae la ARN polimerasa: tiene un sitio de iniciación y
la replicación produce dos hélices dobles completas desde el origen una región 'aguas arriba' asociada. La mayoría de los genes también tienen regulación
molécula de ADN inal. Una enzima, la ADN polimerasa , es fundamental para secuencias de ADN tory que se requieren para activar genes; ellos
este proceso. Cataliza la adición de nucleótidos al extremo 3 'de son reconocidos por proteínas reguladoras que se unen al ADN y
 una cadena de ADN en crecimiento por la formación de un fosfodiéster Actuar como activadores o represores. El proceso también requiere la co-
enlace entre este extremo y el grupo fosfato 5 'del operación de un gran conjunto de proteínas llamado transcripción general
nucleótido entrante. Virus ADN o ARN se replican en un factores . Algunos virus codifican sus propios factores de transcripción,
manera similar. que por lo tanto interrumpen la expresión génica normal en el
células. El descubrimiento más reciente es la interferencia de ARN, el
'silenciamiento' de la expresión génica por moléculas de dsRNA. ARN inter-
2.3 Transcripción de ADN para formar ARNm
ference ha evolucionado para silenciar virus y elementos genéticos rebeldes
Cuando la célula requiere una proteína particular, la célula Mentones que hacen intermedios de dsRNA, tipos de ARN no usualmente
se copia una pequeña porción de esta inmensa molécula de ADN producido por las células.
en ARN. A su vez, estas copias de ARN ( ARNm ) se utilizan como
plantillas para dirigir la síntesis de la proteína. Muchos miles
de estos eventos de transcripción ocurren cada minuto en mam- 3 Infección y replicación de virus en un
células malienses La información en el ARNm se utiliza para hacer un célula huésped
proteína, un proceso llamado traducción . El virus puede utilizar
Este sistema con alta eficiencia. El virus puede subvertir el La infección inicial de una célula es un proceso bastante impredecible,
sistema o bloqueo completo de la traducción de la célula huésped dependiendo del contacto casual, pero es de gran ayuda si un virus
proteínas ingresa al cuerpo en un sitio adecuado y en grandes cantidades. A menudo

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3 Replicación viral y genética 21

Cantidad Número
de virus de viables
inoculado bacterias
inoculado

Repli- Producción Retraso

Retraso Exponencial
catión en de infeccioso fase
fase crecimiento
Progreso virus
(eclipse Fig. 3.1 Curva de crecimiento típica de un
fase)
virus en comparación con el de un
bacteria.

Hora Hora
miles de virus pueden ingresar al cuerpo y, sin embargo, solo dos 10 1
18.00 12.00
o tres realmente establecen una infección. El resto son
destruido por las defensas generales antes de que tengan la oportunidad de
infectar. Sigue un período de unas pocas horas durante el cual nada
ing parece estar sucediendo. Sin embargo, esta apariencia es decepcionante. Célula
núcleo
tive porque está sucediendo mucho dentro de la célula a nivel molecular
nivel, como la transcripción de los genes virales 'entrantes' para formar
9 12.03 2
ARNm virales, y su traducción para producir pro viral temprano
teínas, incluidas las enzimas necesarias para replicar el ADN viral o
ARN viral. Por lo tanto, aunque no hay signos visibles en la célula, en
las sondas sensibles a nivel molecular para genes virales indican sub-
Sin embargo, cambios definitivos. La figura 3.1 ilustra una diferencia fundamental
ferencia entre la replicación de virus y bacterias; el 8 16 · 30
3
estos últimos conservan su estructura e infectividad en todo el
ciclo de crecimiento, mientras que los virus pierden su identidad física y
la mayor parte o la totalidad de su infectividad durante la etapa inicial de replicación
ción, que por esta razón se ha denominado la fase de eclipse . 16 · 30 44
La siguiente etapa, la fase productiva , está aún más llena de
acción a medida que se producen y liberan nuevas partículas de virus
la célula.

3.1 Plan general de replicación viral

Primero veremos los pasos principales en la replicación de un 14 · 30
Virus de ADN (pasos numerados como en la Fig. 3.2). Hay un aproxi-
Indicación de compañero de la escala de tiempo. Apreciarás que no
15 · 00 14 · 00
El virus único es típico de todos ellos. Hemos elegido un ADN 77 55
poxvirus porque los pasos secuenciales en su replicación son com
Parativamente fácil de seguir. Sin embargo, debe mencionarse que 66
Este ejemplo no es típico de los virus de ADN porque se replica
Fig. 3.2 Ciclo de vida de vaccinia, un virus de ADN. Adsorción y
completamente en el citoplasma, lleva muchas de las enzimas necesarias La penetración ocurre rápidamente. A diferencia de otros virus de ADN, vaccinia
para la transcripción y replicación viral y configura virus pequeños Se replica exclusivamente en el citoplasma. Transcripción inicial toma
'suerte'. colocar en el núcleo del virión. Las cadenas de ADN genómico son
(1) Penetrando cualquier moco u otras barreras físicas, el unidos covalentemente en sus extremos. ARNm tempranos, codificación de enzimas
que tienen una función temprana, como la replicación del ADN de entrada, son
el virus se adsorbe a una célula huésped usando un receptor específico en el
transcrito de entrada de ADN. ARNm tardíos que codifican estructuras estructurales virales
 membrana celular. (2) Unos minutos después ha entrado en el cito- Las proteínas se transcriben del ADN recién sintetizado. Ver texto para
plasma de la célula, después de lo cual (3) se 'descubre' (es decir, arroja su pro más detalles.

38

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22 1 Principios generales

cubierta proteica tectiva). En el caso de poxvirus, este recubrimiento es solo del ADN viral recién sintetizado. Las proteínas 'tardías' trans-
solo parcial En otros virus, la eliminación del recubrimiento es más completa. de estos mensajes virales tardíos son principalmente estructurales virales
y el ácido nucleico viral se libera completamente. (4) El polipéptidos (8) que se ensamblan (9) con el nuevo ADN para
El ADN de entrada de poxvirus se transcribe para producir varios virus formar progenie viriones. El ensamblaje ocurre en áreas circunscritas
ARNm, que codifican para (5) proteínas virales "tempranas". Proteínas virales del citoplasma en el caso del poxvirus y el virus inmaduro
son producidos por los ribosomas de la célula huésped. Hay como EM puede ver fácilmente los complementos. Otros virus se reúnen en el
hasta 100 genes tempranos distribuidos por el poxvirus membrana plasmática propia o en el núcleo. Los nuevos viriones son
genoma Otros virus tienen solo un puñado de genes. El temprano luego liberado de la célula (10) por una mezcla de gemación y célula
las proteínas virales pueden tener varias funciones; por ejemplo, algunos lisis en este ejemplo, todo el proceso requiere un mínimo de
son ADN polimerasas dependientes de ADN que catalizan y 6–8 horas. Los nuevos viriones infecciosos son libres de infectar.
dirigir la síntesis de nuevas moléculas de ADN viral (7) y otras células vecinas e iniciar el proceso nuevamente. Tantos como
son activadores transcripcionales que aceleran la transcripción viral Se pueden liberar 10 000 viriones de una célula infectada. Vacuna
proceso de En contraste, los ARNm virales tardíos se transcriben El virus puede matar la célula en la que se replica, pero muchos otros

(una) (si)

Fig. 3.3 Modos de entrada de virus en las células.

(a) Fusión desde afuera . El virus atraca
y una proteína de fusión viral cataliza la fusión
de su lípido con el del plasma celular
membrana. El ácido nucleico viral entra al
celular directamente. (b) Mediada por el receptor
endocitosis ( viropexis ). El virus atraca a
un receptor y se internaliza en un
vacuola intracelular. A pH bajo, la viral
la proteína de fusión media la fusión, lo que resulta en
liberación del ácido nucleico en el
citoplasma. Algunos virus usan no recubiertos
hoyos o macropinocitosis, que es más bien
similar a la fagocitosis e implica actina.
El posteriormente internalizado
los macropinosomas se pueden acidificar en mucho
de la misma manera que los endosomas. Esto podría ser
la principal ruta de entrada al antígeno
presentando células dendríticas.

Página 39
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3 Replicación viral y genética 23

virus, particularmente virus envueltos, brotan de la superficie celular misterio de cómo protege el ácido nucleico viral, particularmente el ARNss
enfrentar mientras la célula mantiene su estructura normal y produce a sí mismo de la destrucción por las muchas nucleasas presentes en el
ola tras ola de nuevos viriones. vacuola citoplasmática, pero presumiblemente el virus fuertemente unido
Ahora describiremos estos pasos en la replicación viral en más Las nucleoproteínas proporcionan protección. Estos endosomas ofrecen un
detalle y explore las variaciones importantes adoptadas por ambos sistema de tránsito conveniente y rápido a través de la memoria de plasma
Virus de ARN y ADN. brane y también a través del citoplasma al poro nuclear.
Algunos virus, como la gripe, logran la liberación de
vacuola endosómica interna por fusión interna ('fusión de
3.2 Reconocimiento de una célula huésped 'objetivo'
dentro de ') mediado por la proteína viral HA. Un requisito adicional
Todos los virus tienen en su exterior una proteína de unión al receptor, de fusión interna con influenza es un pH bajo en el citoplasma
que a menudo tiene un bolsillo en forma de platillo que reacciona específicamente vacuola; esto desencadena un movimiento de la tridimensional
con un receptor correspondiente en una superficie celular. Estos receptores estructura de la proteína HA, lo que permite la yuxtaposición de la HA
generalmente tienen otras funciones y virus, simplemente utilícelos para secuencia de fusión, normalmente enterrada profundamente en la proteína de la espiga HA,
adjunto archivo. Los receptores de virus en las células son a menudo glucoproteínas. con membranas lipídicas virales y celulares.
o glicolípidos. Una vez conectado, que puede ser más o menos
proceso instantáneo, los virus son casi imposibles de detectar Endocitosis no mediada por clatrina
presentar. Esta interacción precisa de llave y cerradura explica por qué muchos
Algunos virus pueden ingresar mediante una tercera técnica conocida como no
los virus están restringidos a un host dado y, dentro de ese host, a
endocitosis mediada por clatrina o mediante una entrada asistida por caveolas.
Células y tejidos particulares.
En todos los casos, el tráfico interno bastante extenso ocurre antes del
Por ejemplo, el virus del SIDA, VIH-1, reconoce y reacciona El ARN del virus se libera del virus internalizado y entra en el
específicamente con dos receptores en ciertos linfocitos T y núcleo a través del poro nuclear.
otras células, y por lo tanto pueden unirse e infectar solo estas células.
El receptor primario es la molécula CD4 que se encuentra en el sistema inmune.
Las células T y un receptor secundario es un receptor de quimiocinas. 3.4 Formación de ARNm virales: un paso vital en
molécula, CXCR-4, o una molécula de receptor de β- quimiocina, replicación
CCR-5. (CD = 'grupo de diferenciación'.)
Cuando los virus infectan las células, dos eventos importantes y separados
debe ser orquestado, es decir, la producción de virus estructural
3.3 Internalización del virus. proteínas y enzimas , y replicación del genoma viral .
Los virus tienen varios métodos para garantizar que sus ARNm sean
Habiéndose unido a la célula huésped viral, el virus debe penetrar
producido y luego traducido en proteínas virales, a menudo en pref
la membrana plasmática externa de la célula rápidamente y libera su
Diferencia a los ARNm celulares normales.
genoma en el medio celular para su posterior replicación. Esta
En el esquema de clasificación de Baltimore, los virus ARN son cat-
La internalización se logra de una de tres maneras.
caracterizado por sus tres estrategias de formación de ARNm viral, que
dependen del sentido de su genoma de ARN. En este contexto,
Fusión desde afuera
"sentido" se refiere a si el genoma es homólogo con el
Fusión en la membrana plasmática externa celular, a saber ARNm viral ('sentido positivo' o 'hebra positiva') o completo
'fusión desde afuera', es la estrategia de entrada de paramixovirus mental a esto ('sentido negativo' o 'hebra negativa').
como el virus del sarampión y las paperas, y también el VIH (Fig. 3.3 (a)).
Tales virus tienen una ' proteína de fusión' , con un corto tramo de cat-
Virus de ARN de cadena positiva
aminoácidos hidrófobos alíticos, que median la fusión entre
Los lípidos del virus y los lípidos de la membrana celular. El ARN viral parental de cadena positiva (Figs. 3.4 y 3.5),
con la adición de un tracto de poli (A) (AAA) en el extremo 3 'de
la molécula y una tapa en el extremo 5 ', se usa directamente como
Endocitosis mediada por receptor (viropexis)
ARNm viral, a partir del cual proteínas virales 'tempranas' y 'tardías' (ver
La viropexis es la técnica de entrada celular más común para
Sección 3.1) se traducen directamente.
virus (Fig. 3.3 (b)). Las células de mamíferos han tenido que desarrollarse
La polio y los flavivirus son buenos ejemplos de
Métodos de fijación y entrada de una gama de mol-
virus de ARN de cadena. Otra característica de estos virus es que
ecules, como nutrientes y hormonas. Los virus pueden explotar
el genoma viral es infeccioso para las células, pero mucho menos
Estas avenidas de entrada existentes. Los virus se unen a virus especiales
que el virus completo
áreas receptoras en la membrana celular. La proteína celular
La clatrina, que subyace a la membrana, forma un llamado
hoyo recubierto y, una vez que el virus se ha adherido, la inversión de la célula Virus de ARN de cadena negativa
Se produce la membrana lular y el virus asociado. El virus En el caso de los virus de ARN de cadena negativa , por ejemplo
ahora está en el citoplasma pero aún está limitado por la célula influenza (Fig. 3.6) o rabia (Fig. 3.7), un ARN asociado a virus
brane, a través del cual tiene que negociar una ruta hacia el verdadero inter polimerasa (transcriptasa), que es transportada a la célula por
ambiente final y con frecuencia al núcleo de la célula. Es un virus, primero debe hacer copias en espejo de la nega original

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24 1 Principios generales

8 77 66 55 44 3 2 1
 Fig. 3.6 Estrategia de replicación de la gripe, un ARN de cadena negativa
virus. El genoma viral tiene la forma de ocho vagamente unidos
segmentos de ARN monocatenarios. La mayoría de los ARNm transcritos son
monocistrónicos, es decir, codifican una sola proteína. sin embargo, el
Los ARNm de los genes 7 y 8 han sufrido un empalme y ahora cada uno
Códigos para dos proteínas virales. El modo de transcripción y
La replicación del virus de la influenza es única ya que requiere cooperación
Fig. 3.4 Ciclo de vida y replicación de un virus de ARN de cadena positiva. con ARN polimerasa celular II ('cap capting'). , cola poli (A);
, ARN polimerasa dependiente de ARN.

3′ 5′

5′ 3′

norte NS METRO GRAMO L

P2

P1 P3

VP0 VP3 VP1

VP2 Fig. 3.7 Estrategia de replicación de la rabia, un ARN de cadena negativa

virus. El genoma viral tiene la forma de una sola cadena completa de
VP4 ARN Los cinco genes se posicionan de manera lineal. Hay un
secuencia intergénica, una señal de inicio de traducción y una señal de poli (A)
al final de cada gen. Cinco mRNAs son transcritos por un
mecanismo de inicio y parada y cada uno se traduce en un virus
proteína. , cola poli (A); , ARN polimerasa dependiente de ARN.

segmentos de ARN virales de hebra tiva. Estas copias, ahora positivas

el antigenoma trenzado y denominado son complementos exactos del
genoma, están cubiertos en el extremo 5 ', poliadenilados en el extremo 3',
y luego funcionan como ARNm virales, que, a su vez, se traducen

Fig. 3.5 Estrategia de replicación de la polio, un virus de ARN de cadena positiva.

para dar proteínas virales.
El ARN genómico actúa directamente como ARNm y se traduce para dar un
poliproteína, que es rápidamente escindida por proteasas codificadas por virus en Retrovirus
12 o más proteínas más pequeñas (no todas ilustradas). En una etapa posterior
durante la replicación, el número de cadenas positivas de ARN aumenta y El tercer grupo de virus de ARN, los retrovirus, tienen un
estos se usan como ARNm o se empaquetan en viriones. estrategia más compleja de producción de ARNm virales. El essen
cola de poli (A); 5 'cap. Las pruebas de replicación e integración se ilustran en el Capítulo

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3 Replicación viral y genética 25

5′ 3′ mientras que la replicasa de los virus de ARN de cadena negativa es car-

ried por el virus mismo. En general, los genes virales de ARN son tran-
escrito desde el extremo 3 '. De cualquier manera, la ARN replicasa
sintetiza una cadena de ARN complementaria que sirve como un tempo
3′ 5′ placa para nuevas rondas de síntesis de ARN viral. Estos ARN
los dúplex son inestables y ocurren solo como transitorios ' replicativos
intermedios ».
De esta manera, el virus de ARN fielmente, o a veces, como el
el proceso de transcripción es propenso a errores, infielmente: copia su
propio genoma en genomas descendientes. El proceso es rápido, con
producción de decenas de miles de nuevos genomas virales en una estera
Después de algunas horas después de que la célula ha sido infectada.

Virus de ADN
Fig. 3.8 Estrategia de replicación de adenovirus, un virus de ADN. los
El genoma de adenovirus se transcribe y replica en el núcleo celular. Todos los virus de ADN, excepto los poxvirus, replican sus genomas en el
La replicación está mediada por una proteína (P) en el extremo 5 'de cada ADN Nucleo celular. Se utilizan varios métodos, dependiendo de
hebra. Se transcriben múltiples ARNm (no se muestran todos) de ambos
configuración del ADN, que puede ser lineal y simple
Hebras de ADN. Los primeros ARNm están codificados por el ADN parental de entrada. Luego
Los ARNm están codificados en ambas cadenas de ADN. El empalme es ampliamente trenzado (parvovirus), circular (virus del papiloma) o lineal y
utilizado y puede proporcionar control de diferentes regiones del genoma, bicatenario (poxvirus). La replicación de ssDNA implica la
así como un medio para cambiar el marco de lectura. , cola poli (A). formación de un intermedio bicatenario , que sirve
 como plantilla para la síntesis de la progenie monocatenaria
25 (Fig. 25.4). Tan pronto como el virus infecta una célula, el padre ADN La replicación de las moléculas de ADNds utiliza una bifurcación de replicación .
El ARN viral se transcribe por una RT asociada a virus (ARN- En estas horquillas, la ADN polimerasa se mueve a lo largo del ADN, abierta
ADN polimerasa dependiente), que convierte el ARN viral Subiendo las dos hebras de la doble hélice y usando cada hebra
genoma a un híbrido ADN-ARN. La cadena de ARN se digiere como plantilla para hacer un nuevo hilo hija. Los tenedores se mueven
lejos del híbrido y reemplazado por una copia de ADN para dar un rápidamente a 100 pares de nucleótidos por segundo.
Molécula de dsDNA. Esto está integrado en el cromosoma
ADN de la célula huésped por una integrasa codificada viralmente, y es
3.6 La ubicación intracelular del genoma viral
ahora denominado ADN proviral . Los ARNm virales se transcriben
replicación
del ADN proviral de la misma manera que el huésped
Los ARNm celulares se transcriben del cromosoma de la célula huésped Un virus de ARN de cadena positiva, cuyo genoma puede actuar como el
ADN Los mensajes virales se traducen y las proteínas virales son ARNm, puede que no necesite ingresar al núcleo de la célula. Esto también es
sintetizado cierto de los poxvirus de ADN, que transportan todo el ADN necesario
polimerasas con ellos. Otros virus de ADN se replican en el
Virus de ADN núcleo junto con el ADN de la célula huésped, aunque no necesariamente por
los mismos mecanismos
Obviamente, los virus de ADN también deben producir transiciones de ARNm virales
guiones poco después de la infección de una célula (Fig. 3.8). Esto suele ser
logrado por una enzima de la célula hospedadora, ARN dependiente de ADN poli-
3.7 Control de replicación viral
merase II, aunque hemos visto con poxvirus que, excepto
opcionalmente, un virus de ADN puede transportar la enzima apropiada al Como los virus dependen totalmente de los aparatos y mecanismos de
célula. Los ARNm virales tempranos y tardíos se transcriben de la célula para la replicación, es esencial que el genoma viral ejerza
Cadena de ADN en el caso de virus dsDNA, y se traducen a control de estos procesos y por eso debe usar su información genética
dar proteínas virales 'tempranas' y 'tardías', respectivamente. ARNm tempranos ción al máximo. Quizás el mecanismo más importante
se transcriben desde el ADN del virus parental de entrada, mientras que tarde para lograr este control es un código viral para positivo fuerte
Los ARNm se transcriben del ADN viral recién replicado (ver señales para promover la expresión génica viral y otras señales
Fig. 3.2). para reprimir la expresión de genes celulares. Transcripción de virus
puede que tenga que ser bloqueado y algunos virus usan su
Proteína M para llevar esto a cabo. Otras estrategias para mejorar
3.5 Replicación de genomas virales el acceso a esta información por parte de los pequeños genomas virales es
empalme de transcripción primaria de ARN , lectura superpuesta
Virus de ARN marcos u otros métodos para codificar múltiples proteínas en
En contraste con la información genética del huésped, que está codificada ARNm individuales.
en dsDNA, muchos virus tienen un genoma de ARN . Con la pos- La síntesis de proteínas virales depende completamente de la trans
virus de ARN de cadena itiva, una ARN polimerasa codificada por virus máquina de lation en la célula y así se han desarrollado mecanismos
(' replicasa ') se traduce directamente del genoma viral, para reducir su dependencia en esta etapa crítica. Más

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26 1 Principios generales

Los ARNm eucariotas dependen del inicio de la traducción en un 5 ' se lee como un conjunto diferente de tripletes y, por lo tanto, la proteína viral
estructura de tapa terminal. Algunos virus median el inicio de la trans tener una secuencia de aminoácidos completamente diferente de
a través de la unión interna de los ribosomas al ARNm en eso especificado en el mensaje original. Incluso puede ser muy
un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES), un método utilizado por hepa- proteína acortada si el cambio de marco produce un codón de parada . En
titis C, polio y hepatitis A. Esto elimina la competencia de de esta manera, la cantidad de proteínas que pueden engendrarse
Tapas de células huésped que dan ventaja al virus. Por ejemplo, dos A partir de un pequeño genoma viral se incrementa. Varios virus usan esto
Las proteínas NS de la hepatitis C mejoran la traducción dirigida por IRES. estrategia, incluido el VIH y paramixovirus. Los retrovirus tienen
Una señal especial en el ARNm que activa el ribosoma
Las diversas propiedades del virus ejercen un control adicional.
'saltar' y comenzar a leer el código de triplete en un marco diferente.
ARNm, incluida su vida media y el flujo real de ARN de la
núcleo al citoplasma. El control de la replicación del gen viral puede
así se ejerce en los niveles de transcripción, post-transcripción,
3.9 Modificación post-traducción de viral
o traducción.
proteínas
La expresión de grupos de genes de virus a menudo se lleva a cabo en
Incluso después de la síntesis de proteínas virales, nuestra historia bioquímica
fases críticamente cronometradas. Así, los genes virales tempranos inmediatos de un
está lejos de estar completo, ya que la proteína viral debe plegarse correctamente en un
virus como el herpes o el adenovirus pueden codificar para el programa de activación
Estructura tridimensional precisa. Importante post-traducción
teínas y genes virales tempranos para otras proteínas reguladoras,
Los eventos deben ocurrir como preparación para este plegamiento. El iniciador
mientras que los genes virales tardíos codifican proteínas estructurales.
el aminoácido se elimina mientras el polipéptido aún está unido a
El ribosoma. Otros eventos importantes pueden ser la glicosilación
3.8 Síntesis de proteínas virales (fijación de carbohidratos), fijación covalente de lipoico
ácido y adición de grupos fosfato, sulfato y acilo.
Todos los virus usan los ribosomas celulares para traducir ARNm virales.
Algunos virus, particularmente los virus de ARN de cadena positiva como
Los mensajes virales se traducen en proteínas estructurales.
como polio, rinovirus y flavivirus, tienen una estrategia mediante la cual un
que constituyen la partícula del virus en sí, o proteínas NS , que
poliproteína viral muy grande se traduce inicialmente de un solo
son enzimas o factores de transcripción para la replicación del virus, pero
ARNm mensajero viral. Esta poliproteína se escinde a
no incorporado en el virus.
sitios específicos por enzimas proteolíticas virales o celulares para dar un
El mensaje se lee continuamente desde el codón de inicio AUG
serie de proteínas virales más pequeñas, algunas de las cuales están incorporadas
(Fig. 3.9), pero esta continuidad puede ser interrumpida por la inserción
en el virus
ción o eliminación de una base que causa un cambio de marco . En otra
palabras, desde el punto de tal mutación el mensaje
4 Ensamblaje de virus, liberación desde el host
célula y maduración
MLRFMG GA ASVLSGGQ

MVTAYS AVDNR
4.1 Montaje y liberación de virus
El virus se está acercando al momento de su liberación y maduración.
 Sus proteínas estructurales han sido sintetizadas por una célula huésped.
que parece relativamente normal, o que puede ser irrecuperable
5′ 3′
dañado. Algunos virus (p. Ej., Poliovirus) se ensamblan completamente
en el citoplasma, mientras que otros (p. ej., adenovirus) son pre
predominantemente nuclear en ubicación. La mayoría de los virus envueltos brotan
a través de la membrana plasmática, pero algunas, como el rotavirus,
explotar la membrana del retículo endoplásmico. Algunos virus
AGO UAG
tener señales en sus picos de glucoproteína para la orientación específica o
AGO UAG retencion. Para los virus de ARN de cadena negativa, la nucleocápside
tiene que ser desactivado antes del empaque. La proteína viral M actúa
como bloqueador
Fig. 3.9 Marcos de lectura superpuestos. El diagrama muestra cómo dos o
Los virus líticos , por ejemplo, la polio, se liberan en la lisis y
Se pueden codificar más polipéptidos en una sola longitud de ácido nucleico.
Comenzando en un codón de iniciación AUG, se lee la secuencia de nucleótidos muerte de la celda. Otros (p. Ej., Influenza, VIH y sarampión)
para dar una proteína MLRFMG ..., etc. Un codón de inicio alternativo situado escapar brotando de la superficie celular. Las proteínas virales son
más abajo, la molécula de ácido nucleico permite una proteína diferente, transportados por la maquinaria celular existente y son, en el caso de
MVTAYS ..., etc. para traducir del mismo gen, como el virus 'incipientes', insertados en la membrana plasmática externa de
los tripletes de nucleótidos ahora se leen en una secuencia diferente. El en caja
la célula; otras proteínas estructurales de virus migran al interior de
las letras son los códigos convencionales para los distintos aminoácidos: M,
metionina V, valina; L, leucina, etc. Para mayor claridad, los tripletes base son La membrana plasmática. Las proteínas y los ácidos nucleicos se autoalimentan
representado alternativamente como barras abiertas y sólidas: el sombreado tiene ensamblar, y el ARN o ADN viral se empaqueta como el completado
Sin otro significado. , cola poli (A). brotes de viriones por protrusión a través de la membrana plasmática celular

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3 Replicación viral y genética 27

brane Se corta el brote y nace un nuevo virus. Algunos de lo contrario, nuestros problemas se agravarían enormemente. Nunca-
los virus, como el VIH y el herpes, no emergen de la célula, sin embargo, este tipo de interacción genética puede dar lugar a un virus
pero puede extenderse a células contiguas a través de poros de conexión o por con características hasta ahora desconocidas y también puede dar el
induciendo la fusión de sus membranas. Mutante una ventaja selectiva sobre sus parientes. Más a menudo
sin embargo, el nuevo virus recombinante tiene propiedades incompatibles
con supervivencia
4.2 Maduración viral
Para algunos virus, como el VIH y la gripe, existe otra
5.3 Reordenamiento genético
etapa en el ciclo de replicación, denominada maduración posterior al lanzamiento .
Ciertas proteínas de la cápside en el VIH tienen que ser escindidas por un virus pro Con ciertos virus de ARN, como la gripe y los rotavirus,
provocación, que conduce a cambios en la morfología del nuevo virión, en el que el genoma existe como fragmentos separados, simples
bastante fácilmente detectado por EM. En el caso del virus de la gripe, puede ocurrir el intercambio de genes, un proceso conocido como reasignación de genes
Se necesitan proteasas celulares para escindir el pico de HA viral Ordenación . Tales virus de progenie reagrupados tienen características
tein Algunas células no tienen la proteasa correcta y por eso tics que difieren de los de los virus parentales. La frecuencia
el virus normalmente no inicia un multiciclo exitoso de tales intercambios genéticos puede ser muy alto, mucho más alto,
infección en ese órgano: la replicación del virus está restringida. los por ejemplo, que el de la recombinación verdadera. Tal genética
la escisión a menudo ocurre antes de que la HA llegue a la membrana plasmática el reordenamiento puede extender el conjunto de genes del virus y
brane y antes de brotar, pero puede tener lugar en o después del brote permitir el surgimiento de variantes nuevas y exitosas.
ding, particularmente si se suministra una proteasa exógenamente. Un Un ejemplo es la aparición infrecuente de pandemias de
ejemplo es la coinfección del pulmón con el virus de la influenza y influenza (en 1918, 1957 y 1968), causada por un reordenamiento
estafilococos o estreptococos, que proporcionan la proteasa de genes entre los virus de la gripe A humana, aviar y porcina. UNA
y, por lo tanto, mejorar la infectividad del virus en sí. los se puede crear un nuevo mutante que pueda cruzar la barrera de las especies
La neumonía resultante puede ser catastrófica. e infectar a los humanos.

5 Variación genética de virus

6 recordatorios
5.1 Baja fidelidad de las transcriptasas inversas y • Las etapas de infección viral de las células son el reconocimiento celular.
ARN replicasas y fijación a un receptor celular, internalización , genoma
transcripción para formar ARNm viral, traducción de ARNm ,
Mutaciones como la eliminación o inserción de un nucleótido o un
replicación del genoma , encapsidación y liberación de
grupo de nucleótidos ( mutantes de deleción o inserción ) no son
nuevos viriones de la célula. El ciclo de vida viral completo
Poco frecuente durante la replicación viral. Tales mutaciones son más
característicamente toma de 6 a 8 hy hasta 10 000 nuevos
frecuente en ARN que en virus de ADN debido a la baja fidelidad
Se liberan virus de cada célula infectada.
de transcripción de RT y transcriptasa de ARN, y ausencia de
capacidad de corrección y lectura de prueba, en comparación con el ADN poli- • Algunos virus que contienen ARN, como la polio, son positivos.
merase De hecho, se cree que todos los virus de ARN existen como mezclas trenzado y el genoma actúa directamente como ARNm.
de innumerables variantes genéticas con genética y Los virus de ARN de cadena negativa, como la gripe, poseen
composiciones antigénicas: las llamadas cuasiespecies. Estas mezclas una transcriptasa de ARN asociada al virión que produce una
de viriones existen como un equilibrio dinámico dentro del huésped, de modo que transcripción de ARNm de cadena positiva del ARN del genoma
bajo un conjunto particular de condiciones, un virus en la mezcla es tras la infección de la célula.
dominante pero otros todavía están presentes, aunque en números mucho más bajos • Transcripción de virus de ADN, con la excepción de la viruela.
Bers. Desarrollo de inmunidad específica a una variante particular. virus, se lleva a cabo mediante ARN dependiente de ADN celular
o el uso de un medicamento antiviral proporciona la presión para forzar viral polimerasas .
evolución.
• El esquema de Baltimore designa siete genomas virales
estrategias de codificación: dsDNA; ssDNA; dsRNA; ss sentido positivo

5.2 Recombinación ARN; ss ARN de sentido negativo; ss ARN de sentido positivo con
ADN intermedio, y dsDNA con ARN intermedio.
Una forma importante en que los virus pueden variar su genómica
La estructura es por recombinación . Esto se produce en el ADN • Las transcripciones de ARN primario pueden empalmarse , permitiendo así
Varios ARNm se codificarán en una sola pieza del genoma viral.
virus por rotura de la cadena de ADN y enlace covalente del genoma
 Fragmentos de ADN, ya sea de un solo gen o de dos infectantes Los mensajes virales también pueden leerse en diferentes marcos de lectura
en la etapa de traducción, nuevamente permitiendo un uso más amplio
virus del mismo tipo. Se cree que ocurre en los virus de ARN
de información genética viral.
cuando el virus polimerasa cambia las hebras de la plantilla durante
síntesis del genoma Afortunadamente, tales interacciones genéticas no • El control de la expresión génica viral ocurre en cuatro niveles:
ocurrir entre virus no relacionados (como la polio y la gripe), • configuración de ADN o ARN viral,

Page 44

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28 1 Principios generales

• en la transcripción misma (tasa de iniciación, utilización de • La replicación de genomas virales de ARN es propensa a errores; esta
factores de transcripción aguas arriba); genera diversidad genómica . En contraste, la replicación de
• Vida media de ARNm, empalme de precursores de ARNm y flujo Los virus de ADN son extremadamente fieles, ya que el ADN viral
de ARNm del núcleo; y La polimerasa tiene funciones de corrección y lectura de prueba.

• en la traducción. • La recombinación genética y el reordenamiento genético pueden

conducir a la diversidad genética .
• Los virus pueden brotar en muchas ondas de las células infectadas (que
continuar siendo viable) o puede ser lanzado instantáneamente
por lisis celular .
Página 45

HV3E_04 (29-38) 5/5/06 5:24 PM Página 29

Capítulo
44
Cómo los virus causan enfermedades

1 Introducción 29 1. Introducción
2 Factores virales: patogenicidad y virulencia 29
La figura 4.1 muestra a un niño con sarampión, un paciente anciano con
3 Interacciones entre virus y células huésped herpes zoster severo ('culebrilla') y otro niño con
30 tumor maligno de la mandíbula conocido como linfoma de Burkitt
3.1 Factores celulares 30 (LICENCIADO EN DERECHO). Cada una de estas personas está siendo atacada por un virus; sin embargo,
las manifestaciones difieren mucho, no solo en apariencia sino
3.2 Efectos citopáticos 31
también en la forma en que los virus involucrados causaron estos
3.3 Nuevos antígenos de la superficie celular 31
efectos desagradables Este capítulo trata sobre el complejo
4 La propagación de virus en el host 31 interacciones entre virus y huéspedes que provocan enfermedades, en
En otras palabras, con la patogenia de la infección viral. Es escrito
4.1 Eventos importantes en la patogénesis 31
diez principalmente desde el punto de vista del virus; el siguiente cap-
4.2 Rutas de invasión 32 ter describe las defensas puestas por el anfitrión.
4.3 Infecciones localizadas 33
4.4 Infecciones generalizadas 34
4.5 Algunos órganos diana importantes 34 2 Factores virales: patogenicidad y
4.6 Daño inmunopatológico 35 virulencia
4.7 Períodos de incubación 36
Los términos patogenicidad y virulencia a menudo se usan
5 Patrones de enfermedad 37 indistintamente, pero esto no es estrictamente correcto. 'Patogenicidad'
compara la gravedad de la enfermedad causada por diferentes micro
5.1 Infecciones agudas no persistentes 37
organismos : el virus de la rabia es más patógeno que el sarampión. «Viru-
5.2 Infecciones persistentes de inicio agudo 37 lence ', por otro lado, compara la gravedad de la enfermedad
5.3 Infecciones insidiosas con desenlaces fatales causada por diferentes cepas del mismo microorganismo . En
38 práctica, esto puede estar relacionado con la cantidad de organismos
necesario para producir un efecto dado (por ejemplo, la muerte de un ratón). por
6 Derramamiento de virus desde el host 38
ejemplo, dos cepas de virus del herpes simple (HSV) inoculadas
7 ¿Cuán infeccioso es un virus? 38 en la piel puede causar lesiones vesiculares y, por lo tanto, son ambas
patógeno; pero tan solo 10 viriones de la cepa A pueden matar al
8 Recordatorios 38
ratón, mientras que se necesitan 10 000 viriones de la cepa B para hacerlo.
La cepa A es, por lo tanto, mil veces más virulenta que la cepa B.
¿Qué es lo que hace que una cepa de virus sea más virulenta que
¿otro? El desarrollo de métodos rápidos para determinar
secuencias de nucleótidos dentro de ADN y ARN están ayudando a virólogos
para responder a esta pregunta intrigante, que es importante tanto de
Los puntos de vista de la preparación de virus atenuados para vacunas
y de tratar de predecir si los virus de virulencia mejorada,
por ejemplo, el SIDA, podría crearse repentinamente como resultado de un
pequeño cambio mutacional
En al menos algunos virus de ARN solo muy pocos nucleótidos sub-
Se necesitan instituciones en el genoma viral para controlar un interruptor
de virulencia a avirulencia. Poliomielitis e influenza
Los virus proporcionan dos ejemplos excelentes. Los genomas completos
de un poliovirus virulento tipo 3 y una cepa atenuada derivada
de esto han sido secuenciados y comparados. Solo 10 puntos

Página 46

HV3E_04 (29-38) 5/5/06 5:24 PM Página 30

30 1 Principios generales
 (si)

(una)

Fig. 4.1 Manifestaciones diferentes de infecciones virales. (a) Niño con

sarampión). (b) Paciente anciano con herpes zoster. (c) Siete años de edad
niño con linfoma de Burkitt que involucra la mandíbula derecha (por
cortesía del Dr. Joan Edwards). (C)

esto ocurre y el virus ingresa a la célula, debe replicarse

mutaciones (es decir, cambios en nucleótidos individuales) de un total
para establecer la infección, que puede tomar varias formas.
de aproximadamente 7430 bases se detectaron en la cepa atenuada; eso
Estos se describen en las Secciones 4 y 5 a continuación, pero en general
ahora parece que solo tres de ellos dan lugar a subácidos de aminoácidos
Las instituciones y, de estas, solo un punto de mutación puede responder.
Es posible la atenuación de la virulencia. Del mismo modo, un solo cambio en
secuencia de aminoácidos cerca del sitio de unión al receptor en la HA
molécula tuvo una influencia decisiva en la virulencia de la gripe
B para voluntarios (Fig. 4.2). Los cambios en esta posición también pueden
permitir que los virus de influenza emerjan de un reservorio aviar para Receptor
187 Unión
causar una pandemia global en humanos, como mutación en el receptor sitio
el sitio de unión podría permitir que el virus se una tanto a las aves como a las aves
células mamíferas.
El hallazgo de que la virulencia, o la falta de ella, depende de tal
pequeños cambios moleculares en el genoma fueron inesperados y
abre nuevas perspectivas tanto para el desarrollo de vacunas como para
epidemiología.

3 Interacciones entre virus y

células huésped

Las interacciones entre el virus y las células dentro de las cuales

Las réplicas son de importancia decisiva para determinar dónde
la infección tiene lugar en absoluto, el tipo de infección que es
establecido, y el resultado final para el anfitrión.

3.1 Factores celulares

Fig. 4.2 Estructura cristalográfica de rayos X de la gripe HA. La flecha
La presencia de receptores apropiados en la superficie de la célula. indica dónde causa la sustitución de un solo aminoácido (no. 187)
determina si el virus puede adsorberse en él (Capítulo 3). Una vez Un cambio en la virulencia.

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4 Cómo los virus causan enfermedades 31

El punto a destacar aquí es que ninguno de estos resultados es posible sincitia Los virus que se comportan de esta manera tienden a pasar de la célula
ble a menos que el entorno interno, físico y molecular de a la célula en lugar de ser liberado en ráfagas por lisis. Estos son los
La célula huésped es adecuada para el ciclo de replicación inicial. El tem- 'enredaderas'.
La duración de la célula es importante. Por ejemplo, respiratorio
Los virus que se replican bien a 33ºC están limitados a la respiración superior. Cuerpos de inclusión
tracto ratorio donde esta es la temperatura predominante, mientras que
Los cuerpos de inclusión son cuerpos eosinofílicos o basófilos que
aquellos que se replican bien a 37ºC pero no a 33ºC predominantemente
aparecer dentro de las células como resultado de la infección con algunas, pero no
infectar el ambiente más cálido del tracto respiratorio inferior.
todos: virus y con ciertas bacterias (especialmente Chlamydia ).
Las inclusiones virales pueden ser intracitoplasmáticas , intranucleares o
3.2 Efectos citopáticos ambos . Algunos ejemplos se dan en la Fig. 4.3.
La naturaleza de las inclusiones varía con el virus en cuestión.
Muchos virus matan las células en las que se replican, a veces
Pueden representar agregaciones de viriones maduros (papova-
con apariencias características o efecto citopático (CPE).
virus, reovirus), pero con mayor frecuencia son áreas de manchas alteradas
Estos efectos se producen tanto en el huésped intacto como en el cultivo celular.
ing en sitios de síntesis viral, o simplemente cambios degenerativos.
tures, y a menudo son lo suficientemente distintivos como para dar una idea de la
El hallazgo de inclusiones características en células exfoliadas o tis-
virus en cuestión, una propiedad que ocasionalmente es útil en
demandar secciones manchadas por métodos convencionales era anteriormente
El laboratorio de diagnóstico (Capítulo 36). Además, el tipo
muy utilizado en el diagnóstico, pero ha sido reemplazado por el más
 de CPE puede dar pistas sobre el tipo de respuesta inmune a Métodos confiables de biología molecular.
esperarse.

Lisis celular 3.3 Nuevos antígenos de superficie celular

Las proteínas 'tempranas' codificadas por virus (Capítulo 3) pueden cerrarse Otra consecuencia importante de muchas infecciones de virus es
síntesis de macromoléculas , particularmente polipéptidos, por La inducción de nuevos antígenos en la superficie celular. Esto es par-
La célula huésped. Más adelante en el ciclo de multiplicación de algunos virus. particularmente importante en el caso de virus envueltos que brotan
(p. ej., adenovirus) acumulación de grandes cantidades de cápside desde la superficie celular (por ejemplo, herpes, myxo, paramyxo y retro)
la proteína puede causar una inhibición general de la célula huésped y viral virus). Como los especifica el virus en lugar del host
actividades sintéticas La muerte de la célula es seguida por lisis y célula, estos antígenos marcan las células infectadas como en cierto sentido
liberación de grandes cantidades de viriones. Podemos pensar en estos 'extraños', por lo que son susceptibles de ataque por citotóxico
virus como "emisores". Las células T, un elemento importante en la respuesta inmune. los
los antígenos de superficie inducidos por virus pueden hacerse visibles mediante
Fusión celular tinción de inmunofluorescencia.
Vimos en el Capítulo 3 que las proteínas de fusión especificadas por virus median Algunos virus inducen cambios malignos en las células; Lo importante
la entrada de ciertos virus a través de la membrana plasmática tema de la relación entre virus y cáncer será
de la celda; también causan la formación de multinucleados tratado en el Capítulo 6.
células gigantes ( sincitios , Fig. 4.3) por paramixovirus , como
virus sincitial respiratorio (VSR), virus de parainfluenza y
sarampión. Los herpesvirus y algunos retrovirus también dan lugar a
4 La propagación de virus en el host

Ahora debemos pasar de eventos en celdas individuales para considerar

Citoplasmático Nuclear Citoplasmático / nuclear
inclusiones inclusiones inclusiones cómo los virus causan enfermedades en el huésped intacto.

4.1 Eventos importantes en la patogénesis

Para causar una enfermedad, un virus tiene que eliminar una serie de obstáculos, que
Efectos citopáticos variar un poco en tipo y número según el virus
preocupado y su anfitrión. La siguiente secuencia de eventos es
típico. El virus debe, secuencialmente:

1. invadir el anfitrión;
2. establecer una cabeza de puente mediante la replicación en células susceptibles en
Multinucleado
Lisis Transformación
sincitio el sitio de inoculación;

3. superar las defensas locales , por ejemplo linfocitos,

Fig. 4.3 Efectos citopáticos de la infección viral. (arriba) Organismos de inclusión: macrófagos e interferón (IFN);
intracitoplasmático, por ejemplo, rabia; intranuclear, por ejemplo, herpesvirus; o
ambos, por ejemplo, el virus del sarampión. (abajo) Los tres tipos principales de 4. propagarse del sitio de inoculación a otras áreas, a menudo
efecto citopático: lisis, formación de sincitios y transformación. a través del torrente sanguíneo;

48

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32 1 Principios generales

Tabla 4.1 Ejemplos de virus que ingresan a través de la piel 6. salir del host en números lo suficientemente grandes como para infectar a otros
anfitriones susceptibles y así asegurar su propia supervivencia.
Virus Enfermedad
Algunas de estas actividades se relacionan con propiedades específicas del virus.
Entrada por abrasiones sí mismo y otros a las interacciones entre el virus y el huésped, ambos
dentro de las células individuales y con el cuerpo como un todo y su
Virus del papiloma Verrugas
conjunto de defensas inmunes.
Virus de la viruela (viruela de vaca, orf) Lesiones vesiculares o nodulares en
dedos de ordeñadores 4.2 Rutas de invasión
Virus del herpes simple Lesiones herpéticas en cara, dedos,
Los virus obtienen acceso al huésped a través de la piel o
genitales
membranas mucosas. Se dan ejemplos en las Tablas 4.1 y 4.2.
Entrada por abrasiones o inoculación con aguja contaminada. Tenga en cuenta que estas listas no son exhaustivas, ya que las rutas de
la infección se dará con más detalle en los capítulos que tratan
Hepadnavirus Hepatitis B
con virus individuales Muestran:
Lentivirus (VIH) SIDA
• la diversidad de rutas adoptadas;
Entrada por picaduras de insectos o animales.
• la capacidad de algunos virus de infectar por más de una ruta.
Arbovirus Varias fiebres tropicales
El epitelio escamoso estratificado de la piel es un formidable
Lyssavirus Rabia
barrera a los microbios y cierto grado de trauma es necesario
antes de que la infección pueda tener lugar. La tabla 4.1 muestra que algunos
los virus (p. ej., papiloma y algunos virus de la viruela y el herpes) causan
Tabla 4.2 Ejemplos de virus que ingresan a través de la mucosa lesiones más o menos localizadas en el sitio de implantación, mientras que
membranas otros continúan produciendo infecciones generalizadas que involucran una
variedad de sistemas corporales.
Virus Enfermedad Por el contrario, muchos virus que ingresan a través de las membranas mucosas

Entrada por vía respiratoria las branas (Tabla 4.2) necesitan poco o ningún trauma, ya que se adsorben directamente
a las células epiteliales, en las que se someten a un ciclo inicial de
Ortomixovirus Influenza
replicación. Las infecciones causadas por algunos de estos virus,
Paramixovirus Sarampión, paperas, parainfluenza, especialmente aquellos que afectan principalmente a la conjuntiva, están localizados.
enfermedad sincitial respiratoria La mayoría, sin embargo, son más generales; y aquí es importante apreciar
Rinovirus Resfriado común ciar que el sistema del cuerpo por el cual entra un virus no es necesario
el que finalmente se verá afectado principalmente. Así, aunque
Varicela-zoster Varicela
 el virus de la varicela ingresa por las vías respiratorias, su principal órgano diana
Entrada por tracto gastrointestinal es la piel asimismo, enterovirus que, como su nombre indica,
Poliovirus Poliomielitis de hecho invaden y se multiplican dentro del canal entérico, causan desorden
facilidad del SNC o músculos en lugar de enteritis.
Otros enterovirus Enfermedades febriles que afectan
En climas templados, las infecciones más comunes son aquellas
músculos o SNC
adquirido por vía respiratoria. Un estornudo sin freno resulta en
Rotavirus Gastroenteritis un aerosol, un medio ideal para transportar microbios a
Entrada por conjuntiva tracto respiratorio de otra persona. Cuanto más pequeñas son las gotas,
cuanto más se difundan y más
Enterovirus tipo 70 Conjuntivitis
abajo del árbol bronquial penetrarán. Especialmente en
Adenovirus tipo 8 Queratoconjuntivitis invierno, tiendas abarrotadas, autobuses y trenes son lugares ideales
Entrada por tracto genital en el que intercambiar virus transmitidos por vía respiratoria.
Las infecciones respiratorias también son muy frecuentes en los trópicos;
Lentivirus (VIH) SIDA
y porque los estándares de higiene son pobres en muchos países en desarrollo
Hepadnavirus Hepatitis B
países, estas áreas también llevan la peor parte de las infecciones adquiridas
Herpes Simple Lesiones herpéticas del cuello uterino. a través del tracto gastrointestinal . Este modo de infección es conocido.
uretra como la ruta fecal-oral , que suena repugnante y es, ya que
significa que los virus eliminados en las heces se han metido en el de otra persona
Virus del papiloma Verrugas genitales, cáncer
boca. La Figura 4.4 muestra varias formas en que esto puede
ocurrir. Tales infecciones de ninguna manera se limitan a Third
Países del mundo; prevalecen dondequiera que las condiciones sanitarias
5. someterse a una mayor replicación en su área objetivo, si esto son indiferentes, por ejemplo en algunas instituciones mentales.
estar localizado (por ejemplo, conjuntivitis por adenovirus) o generalizado No es sorprendente que los virus que infectan a través del tracto alimentario,
(por ejemplo, sarampión); como los enterovirus, son resistentes al ambiente ácido

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4 Cómo los virus causan enfermedades 33

Humano
excrementos

Inadecuado Usado como Sucio

aguas residuales Moscas manos
estiércol
disposición

Agua
suministro Comida

Ingestión

Fig. 4.4 La ruta fecal-oral de

transmisión de virus.

del estómago, mientras que aquellos con otros portales de entrada (p. ej. infección del SNC, por instrumentos quirúrgicos contaminados
los virus respiratorios) no lo son. con el agente causal, que es inusualmente resistente a la esterilización.
La incidencia de enfermedades de transmisión sexual (ETS) tiene ción (Apéndice A).
aumentó enormemente desde el final de la Segunda Guerra Mundial La propagación de la infección de la madre al feto es una forma especial de
en 1945 y ha aumentado aún más en los primeros años de la transmisión de una persona a otra y se describe en
nuevo milenio. Gran parte del aumento se debe a los virus. Capítulo 31
y clamidia: pero las infecciones venéreas "clásicas", la gonorrea Al igual que las infecciones bacterianas y fúngicas, las causadas por virus.
y sífilis, también han aumentado en prevalencia. A pesar de que algunos se puede clasificar en dos títulos principales:
síndromes como el SIDA y la hepatitis B son, en los países occidentales,
particularmente asociado con hombres homosexuales promiscuos, todos
• aquellos localizados en tejidos en o contiguos al sitio de
entrada; y
Las ETS mencionadas en la Tabla 4.2 también pueden transmitirse por heterosex-
relaciones sexuales (véase también el Capítulo 34). • aquellos que se extienden a uno o más órganos remotos de esta área.
La tercera forma, cada vez más frecuente, de adquirir infecciones
es de trasplantes , particularmente de médula ósea y
riñones Dos herpesvirus: citomegalovirus (CMV) y
4.3 Infecciones localizadas
EBV: son notorios a este respecto. Ambos causan persistencia pero Estas son infecciones de las superficies epiteliales: la piel, el
infecciones asintomáticas en una proporción sustancial del gen- junctiva, y las membranas mucosas de las vías respiratorias, gas
población oral; Si un donante de órganos está infectado de esta manera, el tractos trointestinales y genitales. Algunos ejemplos se dan en
el receptor puede sufrir, especialmente si no tiene Tablas 4.1 y 4.2.
inmunidad existente, o si las respuestas inmunes han sido Las infecciones localizadas de la piel por poxvirus provocan
deteriorado por el tratamiento inmunosupresor (Capítulo 32). lesiones papulares, que generalmente pasan a la vesícula y luego a la pústula
Las transfusiones de sangre y productos sanguíneos como el Factor VIII son formación (por ejemplo, vaccinia, orf), o en lesiones proliferativas de la
También es una fuente potencial de infección con ciertos virus, como epidermis (molusco contagioso y virus del papiloma).
los virus de hepatitis B y C y posiblemente vCJD. Sin embargo, Por el contrario, las infecciones de las membranas mucosas se extienden sobre
 evaluación rigurosa y la exclusión de donantes de alto riesgo como áreas relativamente grandes de las vías respiratorias o gastrointestinales
Como los drogadictos ha reducido enormemente, pero no eliminado, el epitelio. El proceso es rápido, lo que significa que tal
cantidad de infecciones de tales fuentes. Las infecciones tienen un corto período de incubación, digamos 1-3 días.
Otras infecciones resultantes del tratamiento quirúrgico tienen Aunque la replicación viral está restringida a estas superficies, la
sido descrito, pero son raros. Más de una persona ha muerto. los efectos pueden ser mucho más generales, como cualquiera que haya tenido
de rabia después de recibir un trasplante de córnea de un donante la gripe o incluso un resfriado grave lo saben muy bien.
quién estaba incubando la enfermedad, seguramente lo último en mal
historias de suerte! Otros nuevamente han adquirido CJD, otro fatal

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34 1 Principios generales

resulta de la incapacidad para hacer crecer el virus en el laboratorio. Nevada-

Infección
Sin embargo, una serie de virus, en particular los que causan la infección
fiebres fieles de la infancia, siguen un patrón de propagación que fue
elaborado por F. Fenner, en Australia, que estudió un poxvirus
Movimiento
Movimientode
deviriones
viriones Influenza
(respiratorio) infección de ratones llamada ectromelia; la secuencia de eventos,
+
Sitios
Sitiosde
dederramamiento
derramamiento Rotavirus resumido en la Fig. 4.5, es como sigue.
(intestino)
Posibles
Posiblessitios
sitiosde
de Verrugas (1) Los viriones entran a través de una superficie epitelial, donde
+ replicación (piel)
replicación someterse a una replicación limitada. (2) Luego migran a la
ganglios linfáticos regionales donde algunos son captados por macro-
+ Ganglio linfático + fagos e inactivados, pero otros ingresan al torrente sanguíneo. Esto es
sangre (3) la viremia primaria , que a veces da lugar a pro-
(viremia primaria) malestar dromal y fiebre. (4) De la sangre, el virus gana
acceso a los grandes órganos reticuloendoteliales: hígado , bazo ,
y médula ósea, en la que se multiplica nuevamente. En este más
ciclo de amplificación, se produce una gran cantidad de virus,
que de nuevo, como una forma de hablar, se derrama en la sangre
corriente, causando (5) una viremia secundaria. Virus en el circuito
+ + + La sangre latente puede ser libre, como en el caso de la hepatitis B, pero son
más a menudo asociado con linfocitos o macrófagos en
Médula ósea Hígado Bazo Vaso sanguíneo que pueden replicar, por ejemplo, sarampión, CMV y
(endotelio)
VIH. (6) Desde el torrente sanguíneo, el virus finalmente alcanza su objetivo
órgano , cuya naturaleza depende del tropismo tisular del
virus afectado, y determina principalmente las características clínicas de
la enfermedad. Todo esto lleva tiempo, lo que explica por qué la incuba-
Los períodos de infección de este tipo son del orden de 2 semanas.
En otras infecciones, los virus alcanzan sus órganos objetivo por más
Sangre (secundaria
viremia) rutas directas, se omite la etapa (3). Esto puede suceder en, por
Hepatitis B
Arbovirus ejemplo, ciertas infecciones por arbovirus.

4.5 Algunos órganos diana importantes

La piel
Una erupción, o exantema , se presenta en una serie de infecciones de virus.
(Tabla 4.3). Los estudiantes de odontología en particular deben tener en cuenta que
+ + + +
Tabla 4.3 Ejemplos de enfermedades virales asociadas con una piel
Nasal y Piel Cerebro Pulmón + erupción (exantema)
mucosa oral glándula salival +
membranas riñón
Enfermedad Tipo de erupción
No
derramamiento
Rubéola, Macular
eritema infeccioso (parvovirus),
Varicela Zoster Poliovirus Sarampión
Sarampión Rabia Paperas infecciones por virus entero y ECHO,
Rubéola Sarampión (SSPE) CMV dengue

Sarampión, Maculopapular
mononucleosis infecciosa,
Fig. 4.5 Propagación y replicación de virus en un virus generalizado típico
infecciones por virus entero y ECHO
infección. Modificado de White DO y Fenner FJ (1986), Medical
Virología , p. 135. Academic Press, Londres. Herpes Simple, Vesicular o
varicela / herpes zoster, vesiculopustular
infecciones por poxvirus,
4.4 Infecciones generalizadas
Infecciones por el virus Coxsackie
Por diversas razones, la patogenia de muchos generalizados (especialmente tipo A9 y A16),
infecciones de virus no se entiende bien: en algunos casos infecciones por virus entero y ECHO
no existe un modelo animal adecuado; en otros, como el viral
Rubéola congénita Purpúrico
fiebres hemorrágicas, la dificultad de trabajar con peligrosas
los patógenos en condiciones restringidas desalientan extensas Fiebres hemorrágicas virales Petequial / hemorrágico

experimentación; y en otros otra vez, nuestra falta de conocimiento

51

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4 Cómo los virus causan enfermedades 35

Tabla 4.4 Enfermedades de virus asociadas con una erupción cutánea (enanthem) El hígado
en la membrana mucosa bucal
Este órgano es el objetivo de los virus de la hepatitis (capítulos
21-24). También puede dañarse como parte de una infección más general.
Enfermedad Características principales del enanthem
ción de tejidos corporales, el ejemplo clásico es la fiebre amarilla
Infecciones por herpesvirus (YF) Otras infecciones de virus entran en esta categoría y son
enumerados en la Tabla 21.2.
Herpes Simple Gingivoestomatitis, con vesículas.
(generalmente primaria y úlceras en un intensamente inflamado
infección) mucosa, que afecta principalmente la Riñón
parte anterior de la cavidad bucal El riñón rara vez está infectado por virus. Una excepción importante es

Varicela Vesículas, que se ulceran rápidamente, CMV, uno del grupo de herpes. Las inclusiones características son
especialmente en fauces y paladar se encuentra en los túbulos renales proximales, de donde proviene el virus
vertido en la orina. Ciertos hantavirus (Capítulo 28) causan un
Mononucleosis infecciosa Petequias ocasionalmente vistas en
fiebre hemorrágica con nefritis.
paladar

Infecciones por el virus Coxsackie A El sistema nervioso central

Herpangina Vesículas pequeñas generalmente confinadas a Los virus obtienen acceso de una de dos maneras:
parte posterior de la cavidad bucal
(paladar blando y fauces) • del torrente sanguíneo, durante un episodio de viremia (p. Ej.
poliomielitis, encefalitis por arbovirus); o
Mano, pie y boca Vesículas y úlceras en cualquier lugar del
enfermedad mucosa bucal, pero predominante • a través de los nervios que conectan la periferia con varias partes
en la parte anterior del SNC (por ejemplo, herpes simple, varicela-zoster, rabia).

Infección por paramixovirus Ver también el Capítulo 30.

Sarampión Las manchas de Koplik en congestionadas

mucosa cerca de las aberturas de la parótida
4.6 Daño inmunopatológico
conductos aparecer uno o dos días antes
la erupción cutánea Hemos mencionado que algunas erupciones cutáneas son manifestaciones de
respuesta inmune en lugar del resultado del daño tisular por virus
Nota. Estas y muchas otras infecciones virales agudas pueden ir acompañadas de
faringitis. Tabla 4.5 Períodos de incubación de virus representativos
enfermedades
una infección a veces va acompañada de un enanthem , una erupción
que afecta las membranas mucosas, que por supuesto se observa mejor Enfermedad Periodo habitual Límites
en la mucosa bucal (tabla 4.4). Hay varios tipos, Incubación corta (tiempos en días)
que no son necesariamente exclusivos de virus particulares. Algunos Conjuntivitis por enterovirus 1–2
los virus, en particular los enterovirus y los ecovirus, son conocidos por Resfriado común 1–3
causando casi cualquier tipo de erupción no hemorrágica. Influenza 1–3
Mientras que las erupciones vesiculares se deben a la replicación del virus en Infecciones por arbovirus 3–6 2–15
la piel, con el consiguiente daño a las células epiteliales, otras erupciones
Incubación media (veces en días)
Puede tener otras causas. Así la característica maculopapular Poliomielitis 7–14 2–35
erupción de sarampión se debe a la destrucción de las células infectadas por cito- Sarampión 13-14 8-14
linfocitos T tóxicos; erupciones purpúricas a menudo se asocian con un Rubéola 14-16 14-21
caer en las plaquetas de la sangre; y algunas erupciones hemorrágicas son la Varicela 13-17 11-21
resultado de la coagulación intravascular diseminada. Paperas 14-18 14-21
SARS - 10-12

El pulmón Larga incubación (veces en semanas)

La mayoría de las infecciones respiratorias, incluso las del pulmón, son el resultado de Hepatitis A 3–5 2–6
propagación local del virus, como se describe en la Sección 4.3. Algunas veces, Hepatitis B 10-12 6-20

sin embargo, el pulmón está involucrado como parte de una infección generalizada. Mononucleosis infecciosa 4–6 2–7
Rabia 4–7 2–50
Esto es particularmente cierto en el sarampión, en el que cierto grado de neumonía
La monitis es una característica constante. En pacientes cuya inmunidad es Incubación muy larga
dañado, los virus del sarampión y la varicela pueden causar gigantes Panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE)
neumonía celular, caracterizada por la aparición de sincitios Leucoencefalopatía multifocal progresiva Años
(Sección 3.2, y véanse las figuras 32.2 y 32.3); este es un temido com Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

plicatura con una alta mortalidad.

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36 1 Principios generales
 multiplicación. Esto es a menudo cierto para los cambios patológicos en otros en cuatro grupos principales: corto, mediano, largo y muy largo
órganos infectados por virus (Capítulo 5). Ejemplos particulares son (Tabla 4.5).
daño a los hepatocitos en el hígado infectado con el virus de la hepatitis B Corto significa menos de una semana y se aplica principalmente
y 'tormenta de citoquinas' (una repentina efusión de varias citoquinas a virus que causan infecciones localizadas que se propagan rápidamente
(p. ej. factor de necrosis tumoral (TNF), IFN-α, interleucina (IL) -1) en en superficies mucosas. Algunos virus inyectados directamente (p. Ej.
respuesta a una infección pulmonar con virus de influenza o SARS. arbovirus transmitidos por la picadura de un artrópodo) también, como
regla, tener períodos cortos de incubación.
4.7 Períodos de incubación Los períodos de incubación medios varían de aproximadamente 7 a 21 días;

Conocimiento de los períodos de incubación del virus común. se ven en infecciones generalizadas que tienen el tipo de patología

las infecciones son importantes no solo como ayuda para el diagnóstico de génesis descrita en la Sección 5.2.

pacientes individuales, pero también como una herramienta esencial para rastrear Largo se refiere a períodos medidos en semanas o meses (p. Ej.

propagación de brotes (Capítulo 7). Se darán en más 2–6 semanas para la hepatitis A y 6–20 semanas para la hepatitis B). los

detalle en los capítulos dedicados a virus individuales, pero para el la patogénesis de estas infecciones aún no se ha resuelto,

momento, y como ayuda a la memoria, los clasificaremos y no sabemos qué están haciendo estos virus entre

Tiempo (días / semanas)

Influenza
1a Hepatitis A

Encefalitis post-infección,
1b siguientes, por ejemplo, paperas,
sarampión

Fig. 4.6 Patrones de viral

Patogénesis. Grupo 1 , agudo
Rabia (o cualquier muy grave
1c infección viral aguda) Infecciones no persistentes.
Inicio agudo, generalmente con
signos clínicos, seguidos de (a)
recuperación rápida, (b) aparente
Replica viral Enfermedad Muerte recuperación con temprano central
complicación del sistema nervioso,
o (c) muerte rápida.

Tiempo (meses / años)

2a Herpes Simple

Virus de Epstein Barr

infección seguida de
2 si Linfoma de Burkitt
o carcinoma nasofaríngeo
SIDA Fig. 4.7 Patrones de viral
Patogénesis. Grupo 2 , primario
infección, generalmente con
Hepatitis B crónica y activa, signos, seguidos de persistente
2c verrugas, moluscos infección. (a) Sin síntomas
contagioso
períodos marcados por
reactivaciones; (b) largo
período sin síntomas seguido
Replica viral Enfermedad Muerte por enfermedad y muerte; (c) crónica
enfermedad con periódica
exacerbaciones

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4 Cómo los virus causan enfermedades 37

Tiempo (años)

Virusw'lentos'
'
3a y priones

Fig 4.8 Patrones de viral

Infección por arenavirus Patogénesis. Grupo 3 ,
3b de roedores infecciones insidiosas con fatal
resultados. (a) Larga incubación
período seguido de enfermedad
durando muchos meses;
Replica viral Enfermedad Muerte (b) infección congénita
seguido tarde en la vida por aguda
 enfermedad.

entrando al huésped y produciendo síntomas y signos de enfermedad. Tabla 4.6 Infecciones por virus latentes
La rabia también puede tener períodos de incubación que se extienden por muchos
meses (Capítulo 26), pero en este caso sabemos que el tiempo Virus Sitio de latencia
el inicio depende de la velocidad a la que el virus viaja
Herpesvirus
Rons al cerebro desde el sitio de entrada, y en la longitud de la
nervios afectados Herpes Simple Neuronas en dorsal

Los períodos de incubación muy largos se miden en años. tipos 1 y 2; ganglios de la raíz
varicela-zoster
Es por eso que los agentes involucrados fueron originalmente llamados 'lentos'
virus Este grupo comprende los priones (Capítulo 29) y algunos Virus de Epstein Barr Linfocitos B
virus 'convencionales', como los papovavirus (Capítulo 15) y
Citomegalovirus Linfocitos; macrófagos (?)
sarampión (Capítulo 9), que ocasionalmente causa enfermedad tardía
Virus del herpes humano tipo 6 Probablemente linfocitos
facilidad del sistema nervioso central. Estas infecciones son invariablemente fatales. Por qué su
Los períodos de incubación son tan largos que sigue siendo un misterio. Hepadnavirus

Hepatitis B Hepatocitos

5 patrones de enfermedad Papovavirus

Virus del papiloma Epitelio

Los detalles de la patogénesis de las infecciones virales individuales serán
dado en más detalle en los capítulos relevantes; esta sección es Retrovirus
con la intención de darle una idea general de las variaciones que pueden
Oncornavirus endógenos Células somáticas y germinales.
ocurrir. En las figuras 4.6 a 4.8 se clasifican en tres grupos principales.
Lentivirus

5.1 Infecciones agudas no persistentes Inmunodeficiencia humana Linfocitos T, macrófagos,

virus células del cerebro
La mayoría de las infecciones virales agudas se resuelven espontáneamente (grupo 1a);
las secuelas son inusuales a menos que se invada el SNC, como por ejemplo
en poliomielitis y algunas infecciones por arbovirus, pero cualquier muy ción El ADN viral puede integrarse en el de la célula huésped o
La infección grave puede, por supuesto, ser letal. Un comparativamente raro estar presente en forma episomal (es decir, como una molécula circular separada
La complicación de algunas de las fiebres infecciosas de la infancia es del ADN del huésped).
mostrado en el grupo 1b; 10–14 días después del inicio, momento en que el virus Las células afectadas varían según el virus en cuestión.
ya no puede aislarse, puede haber un episodio de encefalitis (Tabla 4.6). Tales infecciones latentes pueden establecerse muy pronto.
tis (Capítulo 30). La patogenia de esta condición no está clara; después de la infección primaria, como con los herpesvirus, o retrasarse
Puede deberse a una respuesta autoinmune. por 2 o 3 años, como en algunos portadores crónicos de hepatitis B.
Los eventos posteriores dependen de la naturaleza del virus y de algunos
5.2 Infecciones persistentes de inicio agudo veces sobre si las respuestas inmunes del paciente son adecuadas.
Tenga en cuenta que:
En este grupo, la cronicidad de la infección a menudo se debe a la latencia ,
resultante de la persistencia en la célula huésped del ADN viral ; • Las infecciones latentes nunca pueden causar signos de enfermedad.
claramente, esto solo puede suceder con virus de ADN o con retro- • Pueden reactivarse en una o más ocasiones, causando un
virus que forman ADN complementario (ADNc) durante la replicación episodio de enfermedad.

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38 1 Principios generales

• El virus infeccioso puede no ser demostrable mientras el paciente está u otro de todos los sistemas del cuerpo principal, con la excepción
asintomático, pero se produce en cantidad durante del CNS, en el que están efectivamente embotellados. Es
reactivaciones Es importante recordar que muchos virus pueden ser eliminados de
personas clínicamente normales: incluyen herpes simple (saliva),
• Algunas infecciones latentes conducen a enfermedades malignas.
CMV (orina, leche materna) y los virus que infectan el intestino.
Con respecto al último punto mencionado, las infecciones causadas por (excrementos).
los oncornavirus endógenos (Capítulo 6) ahora son intensos En el Capítulo 7 veremos qué sucede cuando escapan los virus.
interés tanto para biólogos moleculares como para oncólogos; ellos en la comunidad.
difieren de los otros mencionados en la Tabla 4.6 porque, siendo
presente tanto en células somáticas como en células germinales, se pueden transmitir
verticalmente a través de muchas generaciones. 7 ¿Cuán infeccioso es un virus?
Infección crónica es el término aplicado a la situación en
qué virus infeccioso se produce continuamente , con o La infecciosidad es una característica bien observada de los virus. Todos
sin integración de ADN viral en la célula huésped (grupo 2c). puede ver cómo la gripe puede acelerar a través de una comunidad, pero por qué
Las verdaderas infecciones crónicas con ciertos virus pueden ser inducidas en ¿El SARS no se extendió tan ampliamente? Los epidemiólogos ahora cuantifican
células cultivadas, que continúan generando virus infecciosos con- infecciosos y asignar a los virus un número de reproducción
fuera siendo destruido. Tales infecciones tienen sus contrapartes en ( Ro ) Este es el número promedio de casos secundarios generados
vivo (grupo 3b). A diferencia de las infecciones latentes, pueden ser causadas por un caso primario en una comunidad susceptible. Lo mas alto
tanto por virus de ADN como de ARN y el resultado final para el huésped es el número, más personas pueden infectarse de un caso.
a menudo determinado por una respuesta anormal o defectuosa de la El valor de Ro del SARS y la viruela sería de aproximadamente 2, mientras que
sistema inmunitario, como puede ser el caso en la esclerosación subaguda la gripe puede llegar a 6-8 y el sarampión 10. Pero la incubación
panencefalitis, una complicación tardía fatal pero afortunadamente muy rara El período también es importante. Cuidado con el virus, como la gripe, con un
catión de sarampión; la hepatitis B crónica activa es otro examen alto valor de Ro y corto período de incubación.
ple. Otras infecciones crónicas pero más triviales son causadas por
Los virus del papiloma responsables de las verrugas y del poxvirus
eso da lugar al molusco contagioso. En ambos estos piel 8 recordatorios
condiciones, los virus evaden la respuesta inmune por permanecer-
ing dentro de su refugio seguro en la epidermis avascular. Papillo • Los virus obtienen acceso al huésped a través de la piel y las mucosas.
El genoma del mavirus también puede integrarse con el ADN de la célula huésped. membranas , y por vía respiratoria , gastrointestinal ,
 y tractos genitales .
5.3 Infecciones insidiosas con desenlaces fatales • Su virulencia o falta de ella puede estar determinada por
Pequeñas mutaciones en el genoma.
Los dos tipos de infección en este grupo se parecen
solo superficialmente. Las infecciones virales "lentas" (grupo 3a) tienen
• La infección viral de las células puede provocar lisis, fusión y
formación de sincitios , la aparición de cuerpos de inclusión ,
ya se mencionó en la Sección 4.7. El otro tipo de infección
o, en algunos casos, transformación a celdas con
No se sabe que la sección (grupo 3b) ocurra en humanos, pero es de gran
características de malignidad.
interés tanto para virólogos como para inmunólogos. De hecho fue
El estudio de la coriomeningitis linfocítica (LCM), un • Las infecciones causadas por virus están localizadas en o cerca del
Infección por Navirus de ratones, que condujo al fallecido Sir Macfarlane Bur- sitio de entrada o generalizado para involucrar a uno o más objetivos
neto a la idea de tolerancia inmunológica y un premio Nobel. órganos En infecciones generalizadas, un patrón común de
En resumen, cada miembro de una colonia de ratones en la que este virus es propagación durante el período de incubación es el sitio de entrada ? local
presente se infecta al nacer y continúa así por el resto de ganglios linfáticos ? viremia primaria ? hígado, bazo, hueso
es la vida. En tales ratones, el sistema inmune no reconoce el médula ? viremia secundaria ? órgano diana .
células infectadas por virus como 'extrañas'. Se produce algún anticuerpo, pero • En humanos, las infecciones virales siguen varios patrones básicos:
forma complejos virus-anticuerpo; estos no se tratan en el agudo no persistente, agudo seguido de persistente latente
de manera normal, y una proporción de ratones infectados eventualmente muere infección , y crónica con la eliminación continua del virus .
debido a su deposición en el riñón.
• Muy raramente, el papovavirus, el virus del sarampión y los priones causan
enfermedad mortal y duradera del SNC.

6 Derramamiento de virus desde el host • Durante el curso de la infección, los virus se eliminan de
sitio primario de multiplicación, o, con la excepción de

Los microbios solo viven para luchar otro día saliendo de uno SNC: de órganos diana, y luego son libres de infectar a otros

host y en otro; el medio de escape es por lo tanto anfitriones susceptibles.

muy importante. Los virus pueden ser eliminados del sitio primario • El número de Ro es el número promedio de casos secundarios.
de multiplicación o, en el caso de infecciones generalizadas, generado por un caso primario en una comunidad susceptible;
del órgano objetivo. Los virus pueden escapar fácilmente de una manera Puede ser útil para predecir el curso de una epidemia.

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Capítulo
55
Resistencia a las infecciones por virus

1 Introducción: innato y adaptativo 1 Introducción: innato y adaptativo

inmunidad 39 inmunidad
2 Factores generales en la resistencia 40
La investigación científica de la inmunología comenzó sobre un
2.1 Barreras mecánicas y químicas 40 Hace un siglo con los estudios de Metchnikoff de fagocitosis de
2.2 Fiebre 40 partículas extrañas, incluidos microorganismos. Este interés temprano
2.3 Edad 40 en lo que ahora denominamos inmunidad celular (CMI)
2.4 Estado nutricional 40 pronto fue superado por las investigaciones sobre anticuerpos mediados por anticuerpos
inmunidad (humoral) , que durante mucho tiempo fue considerada como la principal
2.5 Hormonas 40
Mary defensa contra la enfermedad microbiana. Ahora sabemos que
2.6 Factores genéticos 40
aunque la presencia de anticuerpos es importante para prevenir
2.7 Resistencia de la especie 41 infecciones por virus, la inmunidad celular juega un papel importante en el
respuesta inmune una vez que se ha establecido la infección.
3 Defensas locales no específicas 41
Una comprensión de las respuestas inmunes a las infecciones por virus
3.1 Interferones 41 es importante porque la relación entre virus y
3.2 Complemento 43 el sistema inmunitario es mucho más íntimo de lo que es para la mayoría
3.3 Proteínas de fase aguda 43 bacterias: los virus a menudo modifican las células dentro de las cuales
3.4 Colectivos 43 replicar, haciéndolos 'extranjeros' y susceptibles a
ataque de linfocitos sensibilizados; Además, algunos virus
4 El sistema inmune adaptativo 43 puede multiplicarse dentro de los mismos linfocitos y mononucleares
4.1 Antígenos 43 fagocitos que son componentes importantes de la inmuno-
defensas lógicas Un buen ejemplo es el VIH, que se adhiere a y
4.2 Memoria inmunológica 44
destruye los linfocitos 'auxiliares' CD4 + que son tan importantes para
4.3 Células B y mediadas por anticuerpos
La integridad del sistema inmune (Capítulo 25).
inmunidad 44
Hasta ahora, el énfasis de estos capítulos iniciales ha sido
4.4 Modo de acción de los anticuerpos 46 casi por completo en los ingeniosos medios adoptados por los virus
para invadir y dañar a sus anfitriones (Capítulo 5). Por su parte, cómo ...
5 células T e inmunidad celular 46
siempre, el mundo animal se ha desarrollado eficiente y altamente
5.1 Células reguladoras 46 mecanismos complejos para combatir la infección por parásitos, que
5.2 Células citotóxicas 46 puede considerarse bajo los títulos de innato ('general' o
5.3 Hipersensibilidad retardada 46 inmunidad 'no específica') e inmunidad adaptativa (o 'específica')
5.4 Células fagocíticas mononucleares (MP) 46 (Tabla 5.1). El último término se refiere a la matriz de inmunidad
respuestas dirigidas contra microbios particulares, pero no es
5.5 Complejo mayor de histocompatibilidad
 restricción 47 siempre es posible hacer una distinción dura y rápida entre esto
tipo de resistencia y las defensas innatas más generales, que
5.6 Células asesinas naturales 48
será tratado primero.
6 Respuestas inmunes nocivas 48 Por "innato" nos referimos a los mecanismos de defensa con los que
nacen y forman la primera línea de protección contra microbios
6.1 Respuestas de células T mejoradas 48
invasión. Pueden considerarse como defensas 'incorporadas' y caer
6.2 Respuestas deprimidas de células T 48 en dos categorías: las que protegen al individuo (Secciones
6.3 Infección viral de mononuclear 2.1–2.5) y otros, genéticamente mediados, que determinan la
fagocitos 48 resistencia o susceptibilidad de las poblaciones (Secciones 2.6 y 2.7).
6.4 Enfermedad del complejo inmunitario 49 Los mecanismos de resistencia innatos difieren de los mecanismos adaptativos en
sin memoria inmunológica (Sección 4.2).
7 Resistencia y recuperación 49

8 Recordatorios 49

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40 1 Principios generales

Tabla 5.1 Algunas propiedades de los IFN que ella ha sufrido. Anticuerpos IgG a estos predominantemente
infecciones virales, complementadas con anticuerpos IgA en calostro
IFN Derivado de Funciones principales y leche materna, ayuda a mamar al bebé durante los primeros 6 meses o
entonces, después de lo cual aumenta su susceptibilidad a las infecciones virales.
IFN-α La mayoría de las células nucleadas,Antivírico
La protección conferida por la leche materna es una buena razón para
especialmente fibroblastos. Mejora MHC clase 1
lactancia materna, especialmente en países del Tercer Mundo donde
12 especies, producidas expresión
por leucocitos infectados La venta energética de sustitutos manufacturados no está en el mejor
y macrófagos est de bebés nacidos en un ambiente particularmente hostil.
Otra gran ventaja de la leche materna es que es bacteriológica.
IFN-β Una especie, producida
cálidamente estéril
por fibroblastos y
El efecto más obvio del envejecimiento en el sistema inmune es
células epiteliales
atrofia de la glándula del timo, que comienza en la adolescencia y
IFN-γ Células Th1, células NK Mejora MHC clase 2
continúa por el resto de la vida. Como era de esperar, este proceso
expresión
está acompañado por fallas de función en las células B y T
inmunidad y en disturbios del tráfico de citoquinas.
Las infecciones por virus en la infancia no suelen ser graves, pero
convertirse cada vez más con el avance de la edad; por ejemplo,
la poliomielitis generalmente causa infección leve o incluso subclínica en
2 factores generales en la resistencia niños, pero los adultos son a menudo más afectados y la incidencia de
La enfermedad paralítica es mayor. Algunas infecciones por virus en personas mayores

2.1 Barreras mecánicas y químicas. El ple puede ser muy grave, el herpes zoster (culebrilla) es un caso en
punto.
La importancia de la piel como barrera para la infección era la de los hombres.
mencionado en el Capítulo 4 (Sección 4.2). El movimiento retrógrado de
los cilios epiteliales actúan para prevenir la infección del tracto respiratorio, 2.4 Estado nutricional
y el daño a estas células por influenza y paramixovirus puede La mala nutrición puede exacerbar la gravedad de algunos virus.
abrir el camino a la infección bacteriana secundaria. La gastroina infecciones, un ejemplo a menudo citado es el sarampión en África
el tracto testicular está en cierta medida protegido contra virus ingeridos niños, que tiene una tasa de mortalidad mucho mayor que en
por el bajo pH en el estómago; aunque los virus que regularmente países desarrollados; pero evaluación de la importancia de
infectar por esta ruta son resistentes a la acidez; esto se aplica a la mayoría la malnutrición se complica por otros factores como la intercurrencia
enterovirus, pero es interesante que los rinovirus, un sub- infecciones, particularmente malaria, que es inmunosupresora.
grupo que causa el resfriado común, no tiene que sobrevivir pasaje
a través del estómago y no son resistentes a los ácidos.
Las secreciones de las membranas mucosas, por ejemplo, ojos, boca, 2.5 Hormonas
Las vías respiratorias, genitales y gastrointestinales ofrecen un medio
Es bien sabido que el tratamiento con esteroides exacerba la
de transportar varios elementos del sistema inmune
gravedad de las infecciones por herpes simple y varicela-zoster pero
(citocinas, anticuerpos, lisozima, etc.) a donde están
su papel preciso en la resistencia o susceptibilidad natural es
necesario.
desconocido. La gravedad de la hepatitis E puede verse exacerbada por
embarazo, presumiblemente debido a influencias hormonales, pero
2.2 fiebre de nuevo, el mecanismo aún no se entiende.

Los pacientes consideran naturalmente que una temperatura alta es un

efecto desagradable de una infección por virus; pero una temperatura corporal
2.6 Factores genéticos
muy por encima de 37 ° C es hostil a la replicación de una serie de
virus y por lo tanto es un mecanismo de defensa. La respuesta febril En animales de experimentación existe evidencia clara de que los factores genéticos
parece ser desencadenado por factores solubles, especialmente IL-1, TNF, Los factores influyen en la resistencia o, por el contrario, en la susceptibilidad al virus.
e IFN, todos los cuales son producidos por macrófagos (ver infecciones Por lo tanto, algunas líneas altamente endogámicas de ratones son asesinadas por
Sección 3.2). inóculos muy pequeños de HSV, mientras que otros soportan enormes
dosis sin signos de enfermedad. En este caso, la resistencia es dominante,
y está mediado por solo cuatro genes: con otros virus, susceptibles
2.3 edad La bilidad puede ser el factor genético dominante. Los genes involucrados
Este factor es un ejemplo de la forma en que el exceso general son a veces, pero no siempre, parte de los principales histocompati-
vueltas con lo particular, ya que la resistencia relacionada con la edad es, en parte, en complejo de bilidad (MHC; Sección 3.2).
menos, mediado por respuestas inmunes. Un infante es enviado al La influencia de los factores genéticos puede ser hasta cierto punto
mundo con un útil presente presente de su madre en la forma determinado por estos experimentos controlados artificialmente
de un paquete de anticuerpos IgG dirigidos contra infecciones de involucrando animales endogámicos y cepas de virus bien definidas. Necesitar-
57

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5 Resistencia a las infecciones por virus 41

menos que decir, la evaluación de tales factores en humanos está en

es mucho más difícil, pero está siendo ayudado por el progreso en nuestro Microbio
comprensión de los genes que median las respuestas inmunes.

2.7 resistencia de las especies

El rango de host de muchos virus está restringido, probablemente porque TLR
Las células de especies resistentes no poseen un receptor apropiado.
Tors. El ejemplo mejor entendido es el poliovirus, los receptores
para los cuales están presentes solo en humanos y otros primates.
Otros, en particular los virus de inmunodeficiencia humana y
algunos agentes de hepatitis son igualmente selectivos; por el contrario, otros
de nuevo, como la rabia, son capaces de infectar la mayor parte o la totalidad del calor.
animales de sangre

Síntesis de
3 defensas locales no específicas citocina

Célula
Las formas en que las respuestas anteriores están mediadas son para núcleo
en su mayor parte mal entendido. Estamos en terreno más firme cuando
examinar qué armas ponen en juego los no locales
defensas específicas en las primeras fases de la infección. Estas
incluyen factores solubles como los IFN, el complemento y
Proteína C reactiva y células fagocíticas, particularmente naturales Fig. 5.1 Bases moleculares de la inmunidad innata que implican nuevos
descubrieron receptores tipo toll (TLR).
células asesinas (NK) , todas las cuales son componentes importantes de
El sistema inmune innato . Los diversos elementos de estos
las respuestas pueden movilizarse muy rápidamente, en cuestión de se distinguen por los patrones de IL que secretan. Así Th1
horas Pueden considerarse como defensas incorporadas, en espera, las células secretan IL-2 e IFN- γ , con la estimulación de las células T que conduce a
pero listo para la acción hasta la adaptación más potente y específica CMI, mientras que IL-4, -5, -6 y -10 son secretadas por las células Th2 (ver
Se pueden poner en juego cinco elementos. Está claro que los muchos también Sección 5) que conduce predominantemente a células B y anticuerpos
los componentes de estos elaborados sistemas necesitan igualmente elaborados inmunidad mediada

disposición para el reconocimiento. Los sistemas de reconocimiento de patrones son

grupos de moléculas, por ejemplo, los llamados receptores Toll-like y
3.1 Interferones
CD14 (Fig. 5.1), que, entre otras actividades, mejora la
expresión de moléculas de MHC y, por lo tanto, son importantes en el Estas citocinas son las más importantes para los virólogos, ya que tienen
respuesta inmune. encontró varias aplicaciones clínicas, por lo que trataremos con ellas en
algo de longitud.
Estas interacciones entre las células del sistema inmune son
El descubrimiento de Isaacs y Lindenmann en 1957 de que el virus
mediado por una variedad sustancial de pequeños (aproximadamente 20 kDa)
Las células infectadas producen un factor soluble que protege a otras células.
glicoproteínas denominadas colectivamente citocinas . Esto es un
de infección parecía anunciar una nueva era, ya que la sustancia era
Término general que abarca una amplia gama de moléculas. los
las citocinas actúan como mensajeros químicos, estimulando o inhibiendo eficaz contra una amplia gama de virus y aparentemente no
Las actividades de los diversos componentes celulares del sistema inmune. tóxico. En un momento en que se avanzaban rápidamente en el
sistema. Como tal, forman un componente importante de lo innato quimioterapia de infecciones bacterianas, IFN parecía ser el
inmunidad y puede proporcionar enlaces entre esto y algunos de los responde a las oraciones de los virólogos. Estas primeras esperanzas pronto se
Componentes adaptativos. Contienen varios subgrupos, de los cuales recurrir a la decepción, pero ahora, con una mejor comprensión
las más importantes en lo que respecta a las infecciones virales son y tecnología, los IFN han regresado.
los IFN . Otras categorías incluyen las quimiocinas , que actúan como
Hay varios IFN, que difieren en la forma en que son pro
atrayentes químicos de leucocitos a sitios de inflamación, y
duced, en composición química y en modo de acción. Ellos
aún otros que inducen crecimiento y diferenciación o mejoran
son proteínas con pesos moleculares de aproximadamente 20 kDa, fabricadas
citotoxicidad (tenga en cuenta que varias de estas actividades se relacionan con
tensado por leucocitos o fibroblastos en respuesta no solo a virus
infecciones por bacterias en lugar de virus). Citoquinas secretadas
infección, pero también a estimulación por dsRNA natural o sintético
por y que actúan sobre los leucocitos se denominan IL . El número
de IL conocidas se encuentra con cifras dobles. y juegan un y algunas bacterias (por ejemplo, clamidia). Estas moléculas no son
parte importante en la regulación de las actividades tanto de células T como de células B. específico de virus , de modo que el IFN inducido por un virus es efectivo
Por ejemplo, la unión del antígeno a una célula CD4 inmadura es contra otros; por otro lado, son específicos de la especie , por lo que
seguido por la diferenciación de este último en uno u otro de dos que el IFN producido por, por ejemplo, un conejillo de indias, es ineficaz en ratones
subconjuntos principales de células auxiliares, Th1 o Th2. Estos subconjuntos son o células humanas. IFN-γ difiere en gran medida de la α y

58

HV3E_05 (39-50) 5/5/06 5:25 PM Página 42

 42 1 Principios generales

(1)

(2)

(3)

(4) Ribonucleasa 2-5A sintetasa Proteína quinasa

(6) (5)

activa dsRNA se activa

Ribonucleasa 2-5A sintetasa Proteína quinasa

Inactiva la proteína (8)

(7) factor de iniciación de la cadena

(9)
ARN Polipéptidos virales
degradado no formado
Resultado
Fig. 5.2 Modo de acción de
interferón Para explicación,
ver texto

variedades β, ya que es producida por un subconjunto de células de memoria T en (1) Los virus se unen por un receptor específico a una célula que es estimulante
respuesta a la estimulación por un antígeno encontrado previamente tardó en producir moléculas de IFN (IFN). La transcripción celular
Los IFN no matan los virus ni actúan como anticuerpos. los El factor IRF3 se fosforila y se activa por infección viral
los mecanismos son complejos e indirectos; uno de ellos es suma y por la presencia de dsRNA. IRF3 se mueve al núcleo donde
marinado lo más simple posible en la figura 5.2. activa la expresión de IFN y otros genes. Algunos

Page 59

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5 Resistencia a las infecciones por virus 43

los virus como la viruela y los virus de la hepatitis C (VHC) tienen 80 000–200 000, de los cuales nueve están numerados de C 1 a C 9 . El último,
mecanismos evolucionados para bloquear la activación de IRF3. Estos IFN difieren adecuadamente estimulados, son capaces de reaccionar secuencialmente,
se fusionan de la célula (2) e inducen un estado antiviral en el vecindario más bien como un conjunto de fichas de dominó colapsando. Algunos de estos
Células en proceso. Primero, las moléculas de IFN se unen a receptores en el los componentes son enzimas capaces de catalizar el siguiente paso, el
células cercanas (3) e inducen la formación de tres enzimas, cascada completa que termina en lisis u opsonización del órgano
una ribonucleasa (RNase), una proteína quinasa y 2–5A syn- ismo. El camino 'clásico' hacia la destrucción de un microbio es estimulante
thetasa (4). Las dos enzimas mencionadas por última vez son activadas por latente cuando un anticuerpo IgM o IgG se une a un antígeno. los
dsRNA (5). La 2–5A sintetasa activada a su vez activa el La 'vía alternativa' es activada por el componente C3, que es
ribonucleasa (6), que degrada el ARN (7). El pro- activado presente en el microbio, y su escisión en dos moléculas,
La tein quinasa es capaz de fosforilar y, por lo tanto, inactivar C3a y C3b, que inicia el siguiente paso en la cascada. los
Un factor que inicia la síntesis de proteínas (8). El final resulto el resultado final es la atracción de células inmunes al área y la lisis de
 (9) es la inhibición de la replicación viral. El organismo.
Además de bloquear la replicación viral, los IFN tienen efectos profundos
en las células, algunas de las cuales también ayudan indirectamente a controlar la infección.
Una de las más importantes es la mejora de la visualización en la celda.
3.3 Proteínas de fase aguda
superficies de antígenos de histocompatibilidad , que son esenciales para Estos comprenden varias proteínas plasmáticas que en general
activación de células T impulsada por antígeno. Otros implican modulación son más importantes en la inmunidad a las infecciones bacterianas que a las virales
de las actividades de las células B y T, incluida la mejora de la iones Se producen principalmente en el hígado e incluyen
citotoxicidad de las células T NK y citotóxicas (T c ). Proteína C-reactiva.
Además de sus efectos antivirales, los IFN pueden inhibir
división celular y esta propiedad, junto con el
las actividades inmunomoduladoras que acabamos de describir, se han utilizado
3.4 Collectins
hasta cierto punto como complemento de la inmuno o quimioterapia de Estas proteínas se unen a las moléculas de carbohidratos en los microbios.
cáncer. superficies y activar la vía alternativa del complemento.

¿Qué importancia tienen los interferones en la prevención o el tratamiento?

infecciones de virus?
4 El sistema inmune adaptativo
Aunque los efectos de IFN son claros en los experimentos con células
culturas, es bastante difícil separarlos de todos los Los dos fundamentos de las respuestas inmunes específicas son:
Otros componentes de la respuesta inmune en animales intactos. sigue.
Los IFN se generan muy rápidamente, pocas horas después del inicio de
1. La capacidad de distinguir entre moléculas "propias" que
infección y ayudar a mantener el fuerte en el intervalo antes de clonal
pertenecen adecuadamente al cuerpo y son ignorados por el sistema inmune
proliferación de células T y B y producción de anticuerpos
sistema; y moléculas 'no propias' (por ejemplo, las de microbios),
camino. Esta opinión está respaldada por el hallazgo de que el tratamiento de
contra el cual el sistema es capaz de reaccionar. El último
los animales con suero anti-IFN exacerban las infecciones por virus; pelaje-
son conocidos como antígenos.
además, algunas personas que tienen un defecto natural en IFN pro-
ducción, son anormalmente susceptibles al tracto respiratorio superior 2. Memoria , por la cual se evoca una respuesta mejorada a un
infecciones antígeno encontrado previamente. Inmunidad específica es también
En retrospectiva, los primeros intentos de usar IFN para el tratamiento referido como inmunidad adaptativa o adquirida , en oposición
estaban condenados al fracaso, porque las cantidades disponibles eran a los mecanismos no específicos con los que nacemos y
minúsculo para los estándares de hoy. Ahora que los genes codifican para IFN fueron descritos en la primera parte de este capítulo. Adquirido
se puede clonar (p. ej. en células de levadura), se pueden la inmunidad puede ser pasiva , como cuando el anticuerpo preformado es
producido y utilizado con bastante éxito en el tratamiento inyectado para la profilaxis de, por ejemplo, la rabia; o activo como en el
hepatitis C crónica; esto se tratará en el Capítulo 24, pero en respuesta de anticuerpos a una infección o vacuna.
en este punto es interesante notar que parte de la terapéutica
Veamos ahora los componentes principales de cada
el efecto puede deberse a la mejora mediada por IFN de la detección de MHC
respuesta inmune. Tendrá que ser breve porque la adaptación
jugar en las células hepáticas infectadas, lo que resulta en su más eficiente
el sistema inmunitario es terriblemente complicado; sin embargo, un
destrucción por las células T c . Los IFN también se usan para tratar varios
El conocimiento de las características básicas es esencial. Debe recordarse
tumores malignos, incluido el sarcoma de Kaposi.
Se cree que muchas de sus actividades se aplican también a microbios
que los virus

3.2 Complemento
4.1 Antígenos
El sistema del complemento es un componente importante de la
respuesta inmune innata a la infección y está presente en todos Los antígenos son moléculas, o grupos de moléculas, capaces de
vertebrados Se compone de aproximadamente 20 glicoproteínas de MW provocando una respuesta inmune. Dentro de los límites, cuanto mayor sea el

60

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44 1 Principios generales

molécula cuanto más fuerte es la respuesta inmune a ella. A pesar de que 4.2 Memoria inmunológica
los antígenos suelen ser moléculas grandes como proteínas, solo pequeñas
secuencias de, digamos, media docena de aminoácidos en realidad inducen la Esto está mediado por linfocitos , cada uno de los cuales es capaz de

formación de anticuerpos y reaccionar con ellos. Estas secuencias respondiendo a un único antígeno específico para esa célula particular. Eso

son conocidos como determinantes antigénicos o epítopos. es sorprendente que durante el curso de la evolución hayamos desarrollado
abrió una gama de linfocitos que pueden reaccionar a prácticamente cualquier
de las miríadas de moléculas capaces de evocar un sistema inmune
respuesta. Hay dos clases principales, las células B y T que maduran
en la médula ósea y el timo respectivamente. Ambos tipos reaccionan
con antígenos mediante receptores de superficie celular . A pesar de que
Célula
respectivamente responsables de anticuerpos y CMI, los dos principales
núcleo APC
las clases de linfocitos no deben considerarse como ocupantes
(1)
compartimentos separados de la respuesta inmune. En el
Tray, cooperan estrechamente entre sí y con la dendrítica.
Th (5)
Ts células y macrófagos que procesan antígenos y los "presentan"
a los linfocitos.
(2)
(4) si
4.3 Células B e inmunidad mediada por anticuerpos
El papel de los linfocitos B se resume en la figura 5.3 (números
en esta sección, consulte los pasos en esta figura). Tenga en cuenta que en este
figura y en la figura 5.6, los núcleos de los linfocitos B y T son
LB respectivamente punteado ligero y pesado.
Los linfocitos B se originan a partir de células madre en el hueso óseo.
fila , entrar en la circulación y madurar en el hígado, bazo y
tejido linfoide Sus receptores de superficie son anticuerpos mole-
(3)
cules que reaccionan al encontrar su antígeno específico, que
 LB LB generalmente tiene que ser procesado (1) por células presentadoras de antígeno
(APCs) . Estas son células dendríticas presentes en el germen
centros de los ganglios linfáticos y el bazo; junto con mono-
fagocitos nucleares (macrófagos y monocitos), ellos
procesar material antigénico extraño de una manera no totalmente inferior
de pie, y presentarlo en sus superficies en una forma que sea reconocida
identificado por un linfocito B que lleva el anticuerpo correspondiente
(6) (7) receptores (2). Este encuentro estimula la proliferación de las células B ,
formando así un clon de células con la misma especificidad antigénica
PAGS METRO
(3) El proceso es asistido por IL, especialmente IL-4, secretada por
Células T-helper (4), que son estimuladas por reacción
con el antígeno alterado, esta vez en asociación con la clase II
antígenos en la superficie del APC (5).
Muchas de las células en el clon se diferencian en células efectoras ,
en este caso las células plasmáticas (6) que secretan más anticuerpos
capaz de combinarse con ese antígeno y ese antígeno solamente.
Algunos de los linfocitos B sensibilizados persisten durante largos períodos
células de memoria (7) que responden rápidamente a futuros encuentros
Antígeno extraño PAGSCélula de plasma con el antígeno por proliferación clonal y producción de más
APC Célula presentadora de antígeno Supresión del anticuerpo apropiado. La cantidad de anticuerpo generado
Th Helper T cell Estímulo está controlado por las células T, de las cuales más tarde.
Las cinco clases de inmunoglobulina, IgA, IgM, IgG, IgD y
Ts Supresor de células T Antígeno alterado
IgE, cada uno es producido por clones particulares de células plasmáticas;
si Célula B Clase I Histocompatibilidad solo los primeros tres parecen ser importantes en las infecciones por virus
LB Linfoblastos Clase II antígenos
(Tabla 5.2). Cada uno consta de una o más unidades formadas por cuatro
METRO
Celda de memoria B cadenas polipeptídicas, dos 'pesadas' y dos 'ligeras', que juntas
formar una molécula en forma de Y (Fig. 5.4). Las puntas de las dos puntas.
Fig. 5.3 La respuesta de las células B a la infección viral. Para explicación, de la 'Y' son las regiones variables . Dentro de la población
ver texto de linfocitos, la variación extremadamente amplia de aminoácidos

Página 61

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5 Resistencia a las infecciones por virus 45

Región constante Región variable

(una)

L
S
S
H
S S

S S
H
S
S
L

(si)

S
S

S S

S S

S
S

Fig. 5.4 Estructura de una molécula de inmunoglobulina. (a) Básico

estructura: dos cadenas polipeptídicas 'pesadas' idénticas (H) son
unidos a dos cadenas "ligeras" idénticas (L) por enlaces disulfuro.
(b) La molécula se abre en la región de la bisagra. Este es el
posición en la que se combina con un antígeno.

Tabla 5.2a Inmunidad innata y adaptativa

secuencias en estas regiones aseguran que habrá algunas
Innato Adaptado células capaces de reaccionar con cualquier antígeno encontrado para
la primera vez. Las regiones variables confieren así a cada
Respuesta rápida Respuesta lenta
molécula de inmunoglobulina su especificidad antigénica individual .
Poco o nada de memoria Memoria altamente específica
Anticuerpos IgA
Los anticuerpos IgA son producidos por el tejido linfoide subyacente
membranas mucosas en cuyas superficies actúa; se encuentran en
Tabla 5.2b Citocinas representativas
secreciones de la orofaringe, gastrointestinal y respiratoria
tratados, y por lo tanto son importantes en la defensa contra virus
Citocina Ejemplos de actividad
que ingresan por estas rutas (Capítulo 4). La IgA secretada en
IL-1α y -β Inflamatorio; pirexia Las superficies mucosas consisten en dos unidades de inmunoglobulina (una
IL-2 Activación de células T dímero) unido a una 'pieza secretora' que ayuda a su paso
 IL-4 Activación de células B y T a través de las células. IgA también se produce durante la lactancia, particularmente
en el calostro, y son los anticuerpos específicos proporcionados en este
IL-5 Activación de células B y T; diferenciación de eosinófilos forma de la madre que ayuda a proteger contra infecciones en
IL-8 Una quimiocina: atrae polimorfonucleares infancia temprana (Sección 2.3).
leucocitos
Anticuerpos IgM
IL-9 Factor de crecimiento de mastocitos
Los anticuerpos IgM son los primeros que se producen en infecciones sistémicas.
IL-12 Induce células Th1
y son particularmente ávidos en combinar con antígeno y
IL-13 Suprime las células Th1 complemento. IgM es una molécula grande y no puede cruzar el
IFN-α Antivírico placenta; por lo tanto, el anticuerpo IgM específico en un feto o un neonato indi
Cates infección intrauterina. La producción de anticuerpos IgM es un
IFN-β Antivírico
proceso a corto plazo, que dura unas pocas semanas o meses. los
IFN-γ Antivírico; activa macrófagos; inhibe las células Th2 el hallazgo de una IgM específica es, por lo tanto, evidencia de una reciente o actual
alquila la infección y se usa ampliamente para el diagnóstico.

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46 1 Principios generales

Primera dosis Segunda dosis

• El anticuerpo puede actuar como una opsonina , combinándose con viriones.
y aumentando la capacidad de los macrófagos para fagocitar
IgG
y destruirlos

• Los macrófagos recubiertos con anticuerpos específicos se activan

o 'armado' para destruir las células infectadas que se expresan en su
emerge antígenos virales con la misma especificidad.
IgM
• Anticuerpo más complemento puede combinarse con antígeno viral
expresado en la superficie de una célula infectada, que lisan.
00 2 44 66 8 10 12
Semanas Años
Este efecto se conoce como celular dependiente de anticuerpos.
citotoxicidad (ADCC).
Fig. 5.5 Respuestas de anticuerpos primarios y secundarios a dosis espaciadas
• El anticuerpo puede interferir con la secuencia de recubrimiento después de
de una vacuna inactivada.
El virus ha entrado en la célula.

Eventualmente, sin embargo, un mecanismo de retroalimentación negativa opera

por lo que la fabricación de IgM se apaga y se reemplaza por 5 células T e inmunidad celular
producción de anticuerpos IgG específicos.
Al igual que las células B, los linfocitos T se originan a partir de células madre en el
Anticuerpos IgG médula ósea, pero luego migra al timo donde
maduran y adquieren sus receptores de antígeno específicos. Estas celdas
A diferencia de IgM, los anticuerpos IgG continúan produciéndose
son responsables de CMI; hay varios subconjuntos, algunos que
por períodos muy largos, a menudo durante toda la vida útil, y
operar secretando IL, de los cuales más de 20 están involucrados
por lo tanto, brinde protección a largo plazo contra encuentros posteriores
en la respuesta inmune, algunas con producción de anticuerpos
con el mismo virus Como su presencia es evidencia de infecciones pasadas
y otros con respuestas celulares. Al igual que las células B, los linfocitos T
Además, son útiles en encuestas epidemiológicas (Capítulo 7). IgG
experimentar expansión clonal cuando se estimula adecuadamente, con
los anticuerpos cruzan la placenta y, como se mencionó anteriormente, proporcionan
La producción de células efectoras y de memoria.
protección durante los primeros meses de vida, complementando así
ing la acción de los anticuerpos IgA.
El curso temporal de la producción de anticuerpos se puede observar más 5.1 Células reguladoras
claramente durante la inmunización con un antígeno no vivo como Estos promueven o inhiben las actividades de otras células T y
una vacuna inactivada (Fig. 5.5). La respuesta primaria a producción de anticuerpos por las células B; son conocidos respec-
la primera inyección resulta de la expansión clonal inicial de B activamente como células T-helper y T-supresor (T s ), o, según
linfocitos en el primer encuentro con el antígeno: se compara a marcadores de superficie identificados por anticuerpos monoclonales, en un
Totalmente lento y de baja magnitud. Por el contrario, la secundaria número de laboratorios, como CD4 y CD8. En la sangre, su nor-
respuestas a inyecciones posteriores administradas algunas semanas después la proporción de mal es de aproximadamente 2: 1. La mayoría de los antígenos virales dependen de T,
reflejar la presencia de células de memoria sensibilizadas que ahora están lo que significa que las células B pueden producir anticuerpos contra ellas solo en
disponible para experimentar una expansión clonal muy amplificada; el cooperación con linfocitos T
La respuesta de anticuerpos resultante tiene lugar muy rápidamente (es decir, dentro de
un día más o menos), y se producen cantidades mucho mayores. Esta
5.2 Células citotóxicas
la imagen clara se ve borrosa cuando un antígeno replicante como
se administra una vacuna viva contra la poliomielitis, o durante el curso de un tratamientoEstas
natural
células ( T c ) expresan CD8; son particularmente importantes en
infección viral adquirida: en este caso, el estímulo primario infecciones por virus, ya que reconocen antígenos especificados por virus en
continúa por algún tiempo y otros mecanismos inmunes se relacionan La superficie de las células infectadas, que atacan y lisan.
ing para la recuperación se ponen en juego.

5.3 Hipersensibilidad retardada

4.4 Modo de acción de los anticuerpos. Las células T dh , como su nombre lo indica, secretan citocinas que
Hay varias formas posibles en que un inmuno específico mediar la hipersensibilidad retardada.
la globulina puede actuar contra un virus, el mecanismo exacto depende
ing en el virus en cuestión. 5.4 Células fagocíticas mononucleares (MP)
• Puede neutralizarse aglutinando los viriones y, por lo tanto, detenerse Los MP comprenden monocitos sanguíneos, macrófagos fijos en el
ellos se unen a células susceptibles o bloqueando el tejidos (p. ej., células de Kupffer en el hígado, microglia en el cerebro),
sitio de unión al receptor, a saber, la proteína de acoplamiento del virus. y poblaciones de macrófagos libres en los pulmones, peritoneales
Algunos anticuerpos pueden bloquear el funcionamiento de un interno cavidad y otros tejidos. Estas células son verdaderas personas ocupadas en el
proteína viral cuando, por ejemplo, se expresa en la célula sistema inmunitario: además de actuar como APC y fagocitosis
superficie como la proteína de la gripe M2. complejos antígeno-anticuerpo pueden lisar células infectadas, pro-
Page 63

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5 Resistencia a las infecciones por virus 47

duce IFN y secreta otras citocinas que modulan el comportamiento restringido por la necesidad de antígenos homólogos de clase II en el
iour de las células T. A su vez, su propio comportamiento se ve afectado por presentando la superficie celular.
Factores activadores o inhibidores producidos por las células T. Ahora mire nuevamente la figura 5.3. La célula B está siendo asistida en su
funciones de las citocinas secretadas por la célula T-helper de la izquierda,
que se activa por interacción con el antígeno viral alterado
5.5 Complejo mayor de histocompatibilidad en la superficie de la APC. Tenga en cuenta particularmente que esta interacción
restricción solo puede tener lugar en asociación con un antígeno MHC de clase II
El MHC es un grupo de genes estrechamente asociado que codifica normalmente presente en la superficie del APC. A la derecha de la B
varios antígenos de superficie celular y otros. En humanos, se sabe linfocito, una célula supresora de T en espera, lista para humedecer
como el HLA ( h uman l eucocyte un sistema ntigen). Hay tres Sobreproducción de anticuerpos por la célula B. Esta es la interfaz
clases de antígeno, de las cuales solo las clases I y II nos conciernen aquí. entre anticuerpos y CMI.
Los antígenos de clase I se expresan en las superficies de todas las células, La figura 5.6 ilustra algunas interacciones importantes entre
mientras que los de clase II están presentes solo en los de APC (es decir Células T Se muestra un APC similar al de la figura 5.3; como recordatorio,
células dendríticas en el bazo y macrófagos). La gran variedad Se representa una célula B ayudada por un linfocito T-ayudante (1).
la capacidad en los alelos que codifican antígenos MHC es responsable de a la izquierda, pero esta vez el centro del escenario está ocupado por
diferencias en la susceptibilidad de los individuos a una serie de varias células T
enfermedades, tanto infecciosas como no infecciosas. Una célula T citotóxica (T c ) es estimulada por reacción con virus
Las operaciones de las células T están íntimamente relacionadas con estos anti- antígeno en la superficie de la APC (2) para someterse a pro- clonal
gens. El reconocimiento de antígenos 'extraños' se lleva a cabo solo si Liferation (para mayor claridad esto no se muestra). En asociación con la clase
son presentados por la célula dendrítica o macrófagos en asociación Antígenos de histocompatibilidad I, T c células se unen al antígeno viral
con los antígenos MHC correctos: por lo tanto, las células T c y T s solo actúan en la superficie de las células infectadas ('objetivo') y lisarlas (3).
cuando el antígeno se presenta con antígenos clase I idénticos a Estas actividades son asistidas por células T-helper que actúan a través de
propios, mientras que las actividades de los linfocitos T-helper son IL-2 (4).

T
Th T
(6)

(7)

T dh
Th
Célula (5) Mac
núcleo APC

T dh

(2)

(4) Tc (8)

Ts

(1)

(4)

Tc
si
(3)

Fig. 5.6 La respuesta de las células T a la infección viral. Para explicación, ver texto.

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48 1 Principios generales

Otro subconjunto de células T que media en el hipersenio retrasado. 6.2 Respuestas deprimidas de células T
la positividad (T dh ) reacciona con el antígeno viral en la superficie de la APC
en asociación con histocompatibilidad clase I o clase II Las respuestas inmunitarias a las infecciones por virus se complican por

antígenos (5); estos también son asistidos por células T-ayudantes (6). los la capacidad de algunos virus para infectar y dañar

las células T dh estimuladas secretan citocinas quimiotácticas que atraen células que median estas reacciones. El mejor ejemplo es el de

más células T y algunos macrófagos (7) para ayudar en el sitio de SIDA (Capítulo 25), en el cual el VIH infecta y destruye

infección. el subconjunto T-helper que, como hemos visto, es crucial en la acción

vación de células B y de otros linfocitos T. El caos resultante
Al igual que en la respuesta de las células B, T s células se destacan por moderar overen-
Comportamiento ergético de las células T (8). en el sistema inmune abre el camino a los llamados oportunistas

Este diagrama ilustra el papel central de los linfocitos T en infecciones por otros virus y bacterias y a veces a

inmunidad a virus y muchas otras infecciones; Ha sido formación de tumor, que resulta en la muerte.

comparado con el de un conductor que orquesta todo el sistema inmune El sarampión también es un buen ejemplo de la importancia de un intacto

respuesta. Respuesta de células T. En niños con un defecto en CMI no hay erupción,

Además de eliminar los complejos antígeno-anticuerpo, poli- que, como se explica en el Capítulo 4, es el resultado de las células T citotóxicas

los leucocitos morfonucleares son relativamente poco importantes en virus destruyendo células infectadas por virus en la piel. La presencia de una erupción

infecciones Esto se puede inferir fácilmente de secciones de tejido es, pues, una buena señal de que el paciente se está recuperando; su ausencia es

o exudados en los que, en contraste con las infecciones bacterianas siniestro, porque el resultado probable es una respuesta viral incontrolada

Además, la gran mayoría de las células son linfocitos. Un catión, lo que resulta en neumonía de células gigantes y muerte.

El ejemplo se muestra en la figura 22.7 (a). Otro ejemplo es la infección con EBV, un virus del herpes.
que causa mononucleosis infecciosa (Capítulo 20) y luego
se vuelve permanentemente latente en las células B. Por eficiente
5.6 Células asesinas naturales vigilancia inmune por células T, la infección latente suele ser

Además de T c células y macrófagos, aproximadamente el 10 por ciento de sin efecto sobre la salud del huésped; pero una molestia de este bal-

los linfocitos circulantes son más grandes que el promedio, tienen electrones ance por supresión inmune (por ejemplo, en pacientes con trasplante renal)

gránulos densos en su citoplasma y se conocen como 'naturales puede provocar la transformación de las células B infectadas por el virus,

'células asesinas' o 'linfocitos granulares grandes'. Son producidos con proliferación incontrolada y muerte por linfoma.

en la médula ósea No tienen especificidad inmunológica pero

puede matar células que reconocen como 'extrañas', por ejemplo, células que llevan
antígenos microbianos o tumorales en sus superficies. También pueden 6.3 Infección viral de fagocitos mononucleares
Reconocer y matar células recubiertas con IgG específica de virus, un proceso
Muchos virus pueden replicarse dentro de estas células, que, como se mencionó
conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Su actividad
en la Sección 3.2, juegan un papel importante en la regulación de la inmunidad. Porque
IFN mejora enormemente, pero su papel en la recuperación de
La diversidad de virus involucrados, de los tipos y funciones de los MP
La infección aún es incierta.
y de las células con las que interactúan, la influencia del virus
la infección de los MP en la respuesta inmune es extraordinariamente compleja
plex. De la descripción anterior del sistema inmunitario
6 respuestas inmunes dañinas Apreciamos que la interferencia con los MP por infección viral puede,
entre otras actividades, afectan la fagocitosis, la presentación de antígenos,
interacciones con células T, quimiotaxis y anticuerpos dependientes
6.1 Respuestas de células T mejoradas citotoxicidad Algunos ejemplos de interacciones virus-MP que tienen
El potencial destructivo del sistema inmune es considerable. sido aclarado en el laboratorio de seguimiento.
y a veces puede ser peligroso para el anfitrión. Esto estuvo bien ilus-
• La edad del MP puede ser importante: los ratones recién nacidos son
detectado durante los brotes de hepatitis B que solían ocurrir en
altamente susceptible al herpes simple porque el virus
Unidades de diálisis renal ante los riesgos que plantea esta infección.
se multiplica fácilmente en sus macrófagos; sin embargo, un
fueron adecuadamente entendidos y protegidos contra. La inmunidad
El aumento pronunciado de la resistencia se desarrolla alrededor de 3 semanas.
de los pacientes se vio afectado por su enfermedad y por el tratamiento;
después del nacimiento y está relacionado con una disminución de la capacidad del virus para
por lo tanto, aquellos que contrajeron hepatitis B no pudieron proporcionar un
replicar en estas células.
defensa efectiva contra la infección, que tendió a desarrollarse
en el estado de portador crónico en estos pacientes (Capítulo 22). Por
• La resistencia genética a ciertos virus puede estar parcialmente mediada.
por los diputados.
contraste, miembros del personal, sanos pero presumiblemente expuestos a
grandes cantidades de virus, células T citotóxicas vigorosas montadas • Las infecciones por influenza y CMV pueden deprimir la función de
respuestas, lo que resulta en la destrucción autoinmune de sus propios macrófagos pulmonares y aumentar la susceptibilidad a bacterias
hepatocitos infectados y enfermedad que fue, en promedio, más infección.
severo que el sufrido por sus pacientes. Mecanismos similares • La arginasa secretada por los macrófagos puede interferir con la
operar en el hígado cirrosis observada en algunos tipos de crónica activa replicación de HSV, que tiene un requerimiento de arginina;
hepatitis. esto, sin embargo, es un tipo de efecto inusual.

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5 Resistencia a las infecciones por virus 49

El papel preciso de estos y otros factores en el sistema inmune. observaciones de infecciones en pacientes con deficiencias en estos
la respuesta aún no se puede cuantificar, pero proporcionan algo respuestas Este tema se tratará en el Capítulo 32.
punteros al papel desempeñado en la patogénesis por infección viral de
Estas células importantes.
8 recordatorios
6.4 Enfermedad del sistema inmune
• La protección contra la infección microbiana se confiere tanto por
En ciertas infecciones crónicas de animales, complejos inmunes innato (incorporado no específico) y adaptativo (adquirido)
 entre virus y anticuerpos alojados en pequeños vasos, particularmente mecanismos. Los factores innatos incluyen mecánica y
en los riñones, causando glomerulonefritis. Esta secuencia de barreras químicas en individuos, y genéticamente
los eventos no parecen ser una característica importante de las infecciones de resistencia determinada o susceptibilidad en poblaciones.
humanos; sin embargo, los complejos inmunes pueden ser el desencadenante Muchas de las actividades dentro del sistema inmune son
para la coagulación intravascular diseminada vista en algunos mediado por leucocitos, de los cuales hay dos principales
de las fiebres hemorrágicas virales (capítulo 28). También pueden clases, (1) células B, que maduran dentro de la médula ósea;
estar implicado en el síndrome de shock hemorrágico del dengue (DHSS), y (2) células T, que maduran dentro del timo.
que ocurre en personas, principalmente niños, con anticuerpos contra
• Los mecanismos de inmunidad innata entran en juego muy
virus del dengue que posteriormente se infecta con otro rápidamente en respuesta a infecciones microbianas, y actuar como un
serotipo (Capítulo 27). detener hasta que los mecanismos de adaptación entren en juego. IFN ,
citoquinas y otras moléculas como complemento y
La proteína C reactiva forma parte de la inmunidad innata y
Ayuda a suprimir la replicación del virus durante las primeras etapas de
7 resistencia y recuperación infección antes de que los anticuerpos y el CMI se movilicen por completo.

Al comienzo de este capítulo se enfatizó que el mech- • La inmunidad adaptativa se caracteriza por (1) su capacidad para
los anismos por los cuales resistimos la infección difieren de aquellos involucrados en distinguir entre moléculas 'propias' y 'no propias' , y
recuperación. (2) memoria , mediante la cual se evoca una respuesta mejorada para
En general, la resistencia a la invasión de virus está mediada Un antígeno encontrado previamente.
por anticuerpos . Estos pueden ser: • Los dos componentes principales de la inmunidad adaptativa al virus.
Las infecciones son (1) anticuerpos producidos por linfocitos B
• adquirido pasivamente por los bebés de la madre, o por mayores en cooperación con APC y linfocitos T, y (2) CMI
personas que reciben inmunización pasiva (por ejemplo, inmunoglobulina
conferido por una variedad de células, principalmente linfocitos T,
para protegerse contra la rabia (Capítulo 26) o hepatitis A
incluyendo particularmente células auxiliares, supresoras y citotóxicas.
(Capítulo 23);
• Actuar como un puente entre los sistemas innatos y adaptativos.
• adquirido activamente como resultado de un encuentro anterior con
es un sistema muy diverso de moléculas conocidas como citoquinas ,
El mismo virus. En este caso, el comparativamente pequeño
que forman una red de mensajeros intercelulares que ayudan
Se complementa la cantidad de anticuerpo existente ( IgG o IgA )
para regular la respuesta a la infección. Esta clase general
rápidamente por proliferación clonal de B que secreta anticuerpos
incluye los IFN, que tienen actividad antiviral pero solo en
linfocitos
La especie de animal en la que fueron producidos.
La recuperación de la infección , una vez adquirida, es más complicada.
• Las operaciones de las células T están íntimamente relacionadas con el MHC.
asunto y las respuestas puestas en juego dependen de algunos antígenos ; así, las células T c y T s actúan solo cuando el antígeno es
extensión sobre el virus en cuestión. En el Capítulo 4 virus citopáticos presentado con antígenos de clase I idénticos a los suyos,
fueron clasificados como 'bursters', células lisadoras con liberación de grandes Considerando que las actividades de los linfocitos T-helper están restringidas
números de viriones en la circulación, o como 'enredaderas', moviéndose por la necesidad de antígenos homólogos de clase II en el
directamente de celda a celda. Durante la viremia resultante de presentando la superficie celular.
Infecciones `` explosivas '', como poliomielitis o YF, los viriones son
• Las respuestas a las infecciones por algunos virus son complicadas.
susceptible a anticuerpos, en particular la IgM inducida temprano en un pri-
por su capacidad de replicarse en linfocitos y macrófagos .
infección de mary. Por lo tanto, el anticuerpo juega un papel más importante en la recuperación.
de infecciones 'burster' que de 'creeper', siendo esta última • Como generalización, la protección contra las infecciones por virus es
causado por virus envueltos como el herpes y la influenza. en gran parte mediada por anticuerpos, mientras que en la recuperación CMI es

Las 'enredaderas' inducen fácilmente antígenos específicos en las superficies de relativamente más importante, especialmente en el caso de la

células infectadas, evocando así potentes respuestas mediadas por células. virus 'creeper' envueltos.

Sin embargo, incluso con infecciones de virus lítico, el CMI es un factor importante. • Las respuestas inmunitarias a veces pueden ser dañinas ; por ejemplo,
factor de recuperación. Varias manifestaciones de infecciones de virus son causadas por
Evidencia experimental de los roles relativos de anticuerpos y efectos citotóxicos de las células T o por complejos inmunes de
CMI en resistencia y recuperación es poderosamente respaldado por antígeno con anticuerpo.

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Capítulo
66
Virus y cáncer en humanos

1 Nota histórica 51 1 nota histórica

1.1 Primeras investigaciones 51
Si algún tema puede considerarse como la vanguardia en molecular
1.2 La era moderna 52
biología, es la relación entre virus y malignidad,
2 Características generales de la oncogénesis viral 53 u oncogénesis viral (griego, ongkos = tumor). Su rami-
Las comunicaciones son amplias y se extienden a los mecanismos fundamentales.
2.1 Control genético del comportamiento celular 53
por el cual el crecimiento y otras actividades de las células se controlan en
2.2 Integración del ADN viral 53
El nivel molecular. Desde la primera edición de este libro, el litro-
3 Oncogenes virales 54 El tema ha crecido exponencialmente y ahora hay
literalmente miles de documentos relacionados con una gran variedad de
3.1 Modo de acción 54
controles moleculares sobre la proliferación, diferenciación y
4 Oncogenes celulares 55 inhibición de las células y en las formas en que estas actividades son
4.1 ¿Pueden los genes c- onc ser oncogénicos? 55 influenciado por virus. El estudiante que intenta hacer la cabeza o
la cola de esta masa de información será golpeada tanto por la variedad
5 Mecanismos indirectos 56 de estos mecanismos de control y la dificultad de decidir qué
5.1 Regeneración celular 56 es relevante para el papel de los virus en causar cánceres, particularmente
los de los humanos Claramente, las observaciones sobre las personas son mucho
5.2 Inmunosupresión 56
más limitado que aquellos en animales y pájaros, y extra-
5.3 Otros factores 56
Las pociones de una especie a otra pueden ser engañosas.
6 Virus implicados en cánceres de humanos 56 Intentaremos presentar este tema de manera inteligible, pero debe ser
destacó que hacerlo implica una considerable simplificación.
6.1 Virus de ADN 56
Habiendo dado la debida advertencia sobre sacar conclusiones de
6.2 Virus de ARN 57 experimentos con animales, es cierto que gran parte de nuestro conocimiento
de oncogénesis se ha ganado de esta manera. Una breve reseña de la
7 Recordatorios 57
la historia del tema sirve como una introducción útil a algunos de
Sus características importantes. La Tabla 6.1 enumera algunos de los principales
avances, que se pueden dividir en dos fases.
 1.1 Investigaciones tempranas
Este período abarca el medio siglo desde aproximadamente 1910 hasta 1960; eso
comenzó con el descubrimiento de Rous de que un sarcoma de ave podría ser
transmitido a los pollos normales inyectándolos sin células
filtrados del tumor. Un cuarto de siglo después, Bittner
describió un virus de tumor mamario de ratón que fue trans
mitigado a los animales recién nacidos en la leche de sus madres. Esto era
seguido por la identificación de Gross y Friend de los dos
virus de leucemia de ratón que llevan su nombre; eso mas tarde
resultó significativo (Sección 3.1) que la leucemia macroscópica tenía un
período de incubación de aproximadamente 2 años, mientras que el agente amigo
indujo la enfermedad en cuestión de semanas.
Se identificaron muchos otros agentes básicamente similares en un
variedad de animales y pájaros, generalmente causando varios tipos
de leucemia o sarcoma. Estos agentes fueron referidos como

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52 1 Principios generales

Tabla 6.1 Algunos hitos en la asociación de virus primavera a través de las células germinales. Parte del genoma viral se convierte
con cáncer incorporado en todas las células, tanto somáticas como de línea germinal, de la
host, para que continúe pasando por transferencia vertical desde
Primeros investigadores generación a generación. Los virus transmitidos así son
endógena . Este tipo de infección puede permanecer en silencio o
1911 Peyton Rous Demostrado que el sarcoma de aves es
causado por un agente transmisible resultar en una alta incidencia de tumores en una cepa particular
(Premio Nobel, ¡pero no hasta 1966!) de animales de laboratorio. Además, tales virus pueden, bajo
diferentes condiciones, se transmitirán horizontal o verticalmente
1927 HJ Muller Radiación ionizante mutagénica en
cally Estos agentes infecciosos no son citolíticos, lo que ayuda a
Drosophila
asegurar su supervivencia
1936 JJ Bittner Ratón descubierto mamario
Además, se apreció desde el principio que los papovavirus
virus tumoral
(Capítulo 15), que contiene ADN, también podría dar lugar a
1944 OT Avery, Mostró (en bacterias) que genético tumores, tanto malignos como benignos.
CN MacLeod, la información está contenida en el ADN Mientras tanto, se estaban haciendo otros descubrimientos, no directamente
y M. McCarty involucrando virus. Se sabía que la radiación ionizante y las var
1951 L. Bruto Descubierto un murino 'lento' Los productos químicos importantes (p. ej., pequeñas cantidades de gas mostaza) son onco-
virus de la leucemia genic, y también se descubrió que estos tratamientos inducían
mutaciones en moscas de la fruta ( Drosophila ). Esto llevó a la idea
1957 C. Amigo Descubierto un murino 'rápido'
que los cánceres pueden ser causados, al menos en cierta medida, por
virus de la leucemia
mutaciones en material genético celular, mostrado en 1944 por Avery
La era moderna y sus colegas para ser ADN.
1962 JD Watson, Resolvió la estructura del ADN.
FHC Crick, y y descubrí el código genético
MHF Wilkins (Premio Nobel)
1.2 La era moderna
1963 M. Vogt Células normales transformadas a Este período fue anunciado en 1962 por el equivalente científico de
y R. Dulbecco células tumorales in vitro al exponer una fanfarria de trompetas: el descubrimiento de Watson, Crick y
ellos a un virus sus colaboradores de la estructura del ADN y la forma en que
La información genética está codificada dentro de ella. Investigación sobre el
1969 GJ Todaro, Hipótesis oncogénica
mecanismos moleculares de oncogénesis, y mucho más
RJ Huebner, y
H. Temin Ahora podría comenzar en serio.
Alrededor de este tiempo, Vogt y Dulbecco en los Estados Unidos encontraron que
1970 D. Baltimore, Transcriptasa inversa descubierta
las células normales cultivadas in vitro , después de la infección con poli-
H. Temin, y (Premio Nobel)
omavirus, adquiere muchas de las características de las células malignas
S. Mituzani
(Tabla 6.2 y Fig. 6.1). Esta manipulación de laboratorio, conocida
1976 D. Stehelin, Descubierto el oncogen como transformación , debía jugar un papel clave en el estudio de virus
HE Varmus, Premios Nobel para Varmus y
cáncer inducido
JM Bishop, y obispo
Durante las dos décadas posteriores a estas investigaciones, más
PK Vogt
Se agregaron virus a la lista de aquellos capaces de inducir malignidad
1980 BJ Poiesz, Primer aislamiento de una célula T humana cambios en cultivos celulares o en animales. Incluyeron adeno-
FW Ruschetti, virus de la leucemia (HTLV-I)
MS Reitz
VS Kalyanaraman, Tabla 6.2 Propiedades de las células transformadas.
y RC Gallo
Solo se necesita una partícula de virus oncogénico para inducir un foco de
células anormales (transformadas)

Los focos son, por lo tanto , clonales , es decir, se originan de un solo infectado
'oncornavirus' (es decir, virus de ARN oncogénico) y clasificados como célula

tipo B, C o D, según su morfología y crecimiento A menudo se puede propagar indefinidamente in vitro

características Al igual que con otros virus, la infección podría ser
Aumento de la tasa de metabolismo y multiplicación.
transmitido por el paso de viriones infecciosos de un huésped a
otro. Este modo se denominó transmisión horizontal , incluso Cambio en el cariotipo de diploide a poliploide

cuando, como con el virus del tumor mamario de ratón, involucraba Falta de inhibición de contacto, con consecuente crecimiento desordenado
transferir de un padre a su descendencia, ya sea en el útero o en breve
Poseer nuevos antígenos de superficie tumoral (T)
despues del nacimiento. Los virus transmitidos de esta manera a uninin previamente
 Las células afectadas se denominan exógenas . Pero entonces un nuevo modo fue Puede dar lugar a tumores malignos cuando se inyecta en animales
descubierto: la transmisión de la infección de padres a hijos

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6 Virus y cáncer en humanos 53

Fig. 6.1 Transformación de una línea celular por un virus de ADN. (a) Células normales de hámster. La colonia es plana y
Las celdas están alineadas en matrices paralelas. (b) Después de la infección con el poliomavirus, las células se apilan y
desorientado. (Reproducido con autorización de Wyke, J. (1986) en Introduction to Cellular y
Molecular Biology of Cancer (1st edn) (ed. LM Franks y N. Teich), pág. 179. Oxford University Press.)

virus, papilomavirus, herpesvirus y hepatitis B. Por además de estimularlo. Estas actividades están mediadas en gran medida por
en contraste, ninguno de los virus de ARN tenía esta propiedad, con el señales químicas que, a su vez, están bajo control genético; en
excepción única y obvia de los oncornavirus. La razón En otras palabras, su producción está determinada por si
se hizo evidente con el descubrimiento en 1970 por Baltimore y otros Los genes son activos o inactivos. Se deduce que la introducción,
Después del método por el cual los oncornavirus replican sus deleción o mutación de genes que codifican el polipéptido sig-
ácido nucleico. Esto se describió en el Capítulo 3, pero en resumen, viral Los nals pueden tener profundos efectos sobre la actividad celular, incluyendo
El ARN se transcribe en una copia de ADN por una enzima, RT, llamada posible desarrollo de cambios malignos. Carcinógenos como
porque invierte la dirección habitual de transferencia de información como radiación, varios productos químicos (incluida la nicotina) y cer-
(es decir, de ADN a ARN). Las micotoxinas nocivas pueden inducir mutaciones oncogénicas. Estos pueden ser
Como resultado de este descubrimiento, los oncornavirus fueron muy pequeña; experimentalmente, un gen c- onc se hizo oncogénico por
redesignado como la familia Retroviridae , subfamilia Oncovirinae un cambio de base única, una mutación puntual, en su ADN. Sin embargo,
(nos encontraremos con otros retrovirus cuando hablemos sobre el SIDA en a menudo es incierto si estos agentes actúan solos o si
Capítulo 25). funcionan en combinación con otros agentes mutagénicos, como
En este momento, era posible comenzar a instalar partes del virus Además, los mecanismos oncogénicos no son mutuamente
rompecabezas juntos, y, también en 1970, Todaro y otros exclusivo; varios pueden operar juntos en la inducción de un
formuló la teoría del oncogén , que se demostró que malignidad particular.
ser fundamentalmente correcto en un trabajo experimental posterior, y Hay más de una etapa en la oncogénesis. El establecimiento
proporcionó la base de gran parte de nuestro pensamiento actual sobre onco- El tratamiento de un cáncer requiere primero un evento de iniciación. Esto es
génesis. Un cambio irreversible en una célula que, por sí solo, no
resultan en la formación de tumores: inserción de un oncogén o
otro ADN viral es un ejemplo. El siguiente paso es la acción de un
2 Características generales de la oncogénesis viral. promotor (es decir, cierta influencia que empuja las células hacia el
estado maligno). Algunos o todos los cofactores posibles enumerados en
La tabla 6.3 puede actuar de esta manera.
2.1 Control genético del comportamiento celular.
Para que nuestros diversos tejidos se desarrollen y funcionen
2.2 Integración de ADN viral
normalmente, sus células deben estar reguladas por sistemas complejos
que rige la replicación, diferenciación, reparación y muchos otros Vimos en la Sección 1 cómo ciertos virus estaban implicados en
ocupaciones. El crecimiento debe ser regulado de tal manera que los órganos causando al menos algunas neoplasias malignas. ¿Cómo lo hicieron? los
ajustarse a una determinada forma y tamaño, y no hipertrofia mecanismo básico es la integración de todo o parte de un virus
incontrolablemente cuando las células dañadas por enfermedad o trauma son genoma en el ADN de una célula huésped. Se deduce que solo dsDNA
sustituido; por lo tanto, se necesitan mecanismos para suprimir el crecimiento virus o retrovirus que sintetizan ADN durante la replicación,

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54 1 Principios generales

Tabla 6.3 Virus implicados en cánceres humanos

Virus Tumor Posibles cofactores

Virus de ADN

Virus del papiloma humano (VPH) Carcinomas de piel y genitales, laringe. La luz del sol, fumar

Virus de Epstein-Barr (VEB) Linfoma de Burkitt Malaria

El carcinoma nasofaríngeo Nitrosaminas en la dieta; toma de tabaco

que contiene ésteres de forbol; Factores genéticos

Linfoma de células B Inmunosupresión

Herpesvirus del sarcoma de Kaposi (HHV-8) sarcoma de Kaposi Virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
infección

Hepatitis B (VHB) Cáncer primario de hígado Cirrosis hepática / alcoholismo; comida

contaminado con aflatoxina

Virus de ARN

Virus linfotrópico de células T humanas (HTLV-I) Leucemia / linfoma de células T en adultos

Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) Linfoma de células B, carcinoma cervical invasivo Inmunosupresión

Hepatitis C (VHC) Cáncer primario de hígado Cirrosis hepática

son oncogénicos El modo de acción de los retrovirus es el mejor. La secuencia de eventos (pasos numerados como en la Fig. 6.2) es como
entendido, y se describe en la siguiente sección. De todos modos, eso sigue.
Hay que destacar que este modelo no es el único, o de hecho
1. Un retrovirus se une a receptores específicos en la célula huésped.
El método más frecuente por el cual los virus causan cánceres de
2. El virión se deshace en el citoplasma.
humanos; una vez integrado, el medio por el cual la oncogénesis es
efectuado varía con el virus en cuestión. Por ejemplo, a diferencia de 3. El ssRNA viral se transcribe a dsDNA por RT .
retrovirus, la integración del ADN de algunos otros virus puede 4. El ADN viral (ahora denominado provirus ) está integrado en el
ser bastante transitorio: la llamada acción de "golpear y correr". genoma de la célula huésped.
Esto puede provocar una infección latente que se reactiva con
La secuencia de eventos de (1) a (4) es similar a la de cualquier
la producción de virus infecciosos (por ejemplo, herpes simple) o, si
retrovirus. En este punto, sin embargo, uno de los tres cursos puede ser
las condiciones son adecuadas, inicia cambios oncogénicos.
tomado:

• El provirus integrado a menudo permanece inactivo, dando lugar a

3 oncogenes virales a una infección silenciosa pero persistente.

• Puede (5) ser traducido por una polimerasa de célula huésped a ARNm.
El conocimiento de cómo se replican los retrovirus (ver Capítulo 3) es Entonces (6A) los genes gag , pol y env se traducen
esencial para seguir esta sección. Algunos, pero no todos, para formar nuevos componentes virales que se ensamblan con
poseer un gen especial, un oncogén , onc para abreviar, es decir ARN en el citoplasma para formar (7) virus de progenie, liberado por
capaz de conferir las propiedades de malignidad a un host brotando de la superficie celular; o
célula. Se conocen muchos oncogenes, y ciertamente hay
• El oncogén puede activarse y transcribirse a un
Más esperando ser descubierto. Trabajan de varias maneras.
ARNm que codifica el producto oncogénico (6B), en este ejemplo
y no tiene sentido detallarlos todos aquí. El fundamento
Una enzima fosforilante (proteína quinasa). Este y otro
los mentales del proceso pueden ilustrarse por referencia a la
productos genéticos, de los cuales hay un número considerable,
primer tumor transmisible que se describirá: el sarcoma de Rous
modificar la actividad de varias proteínas celulares relacionadas con
(Tabla 6.1).
supresión o estimulación del crecimiento celular. Tales modificaciones
puede tener como resultado final una célula transformada que, por
3.1 Modo de acción expansión clonal, forma un tumor maligno. Durante esto
proceso, la célula transformada adquiere un nuevo tumor (T)
Los oncogenes reciben su nombre de los tumores que causan. El único
antígenos en su membrana celular, que también pueden ayudar a
discutido aquí es src , para sarcoma. La figura 6.2 muestra las posibles
cambiar sus características de crecimiento.
resultados de la infección de un fibroblastos de pollo con el virus Rous;
tenga en cuenta que el ADN del provirus debe circularizarse antes de la integración Hay diferencias pronunciadas en el tiempo necesario para el
con ADN del huésped, pero por simplicidad se muestra aquí en forma lineal. transformando virus para ejercer sus efectos oncogénicos. El bruto

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6 Virus y cáncer en humanos 55

Llave no pueden producir nuevos viriones sin la ayuda de un "ayudante"

virus capaz de suministrar los genes faltantes.
Rous Capsid
(1) sarcoma proteína
virus

Glicoproteína
4 oncogenes celulares
 Viral Durante su investigación sobre el oncogén src , Stehelin y su col-
ARN
ligas (Tabla 6.1) hicieron un descubrimiento notable. Ellos
(2) Contrarrestar
descubrió que las células normales de aves, peces y mamíferos contienen un
transcriptasa
contraparte de src , que tiene una estructura molecular bastante diferente,
Viral
(3) pero codificando la misma proteína quinasa. Lo mismo se aplica a
ADN
otros oncogenes, por lo que tenemos que especificar si estamos
refiriéndose a los oncogenes virales (v- onc ), o sus contrarrestados
Célula Anfitrión partes ( protooncogenes o c- onc ). Parece que durante el
ADN Durante la evolución, ciertos virus se han transducido (cap-
tured) genes del huésped que en su forma celular participan en el

(4)
actividades normales de la célula, pero en su forma viral se comportan como
v- onc
descrito en la Sección 3.1. Los oncogenes celulares están presentes en el
células germinales de animales, pájaros, peces e incluso insectos.
(5) Proteína
quinasa
(6A) (6B) 4.1 ¿Pueden los genes c- onc ser oncogénicos?
Como ocurren con tanta frecuencia, esta pregunta es crucial
(7) importancia para nuestra comprensión de cómo los cánceres en general, no
solo se inician las relacionadas con la infección viral. La respuesta es
si; Varios estímulos diferentes pueden tener este efecto.

• La Figura 6.4 muestra un oncogén viral, con su gag , pol y env

genes insertados en el ADN de la célula huésped. Los genes están flanqueados

Fig. 6.2 Integración del provirus del sarcoma de Rous y el oncogén en

por secuencias largas de nucleótidos repetidos (terminal largo
ADN de la célula huésped. Para la descripción, vea el texto. repeticiones, LTR), que tienen funciones reguladoras. Inserción
del LTR viral puede activar un oncogén celular adyacente
(c- onc ), dando lugar indirectamente a un cambio maligno en
La célula huésped. Este mecanismo se conoce como inserción.

virus (Sección 1.1) es un ejemplo de una transformación débil mutagénesis .

('lento') retrovirus. Estos tienen un complemento completo de mordaza , pol y • Otra forma en que los genes celulares pueden estar involucrados es
genes env y, por lo tanto, se replican normalmente; integración de provirus por pérdida o mutación de un gen supresor del crecimiento, normalmente
solo con poca frecuencia da como resultado la transformación. Sin embargo, algunos preocupado por controlar la proliferación celular. Uno de los
los virus exógenos han adquirido en el pasado un oncogén que los productos genéticos mejor caracterizados en esta categoría son p53, un
desplazado uno o más genes replicativos ( pol en el ejemplo proteína nuclear que se une a secuencias de ADN específicas y
mostrado en la Fig. 6.3). Tales virus 'rápidos' son rápidamente oncogénicos, pero funciona como un regulador transcripcional, deteniendo la célula

ADN del huésped LTR mordaza onc env LTR ADN del huésped

Fig. 6.3 Pérdida de un gen replicativo (pol) por recombinación y consiguiente desplazamiento
con un oncogen (onc). Para explicación, ver texto.

ADN del huésped LTR mordaza pol env LTR c-onc ADN del huésped

Fig. 6.4 Activación de un oncogén celular por mutagénesis insercional. Para explicación, ver
texto.

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56 1 Principios generales

crecimiento para permitir la reparación en caso de daño al ADN. también estar implicado en algunas neoplasias malignas (tabla 6.3), pero su
La inducción de p53 también puede conducir a apoptosis, o los modos de acción no se entienden completamente.
'muerte celular programada', un mecanismo normal para
restringir el crecimiento celular; por lo tanto, la pérdida del gen p53 puede conducir
a la proliferación y desarrollo irrestrictos de un tumor.
6 Virus implicados en cánceres de humanos
Otra proteína supresora celular bien conocida es Rb.
Encontrará varios ejemplos de onco- inducidos por virus.
• Carcinógenos como la radiación y varios productos químicos: génesis en las partes 2 y 3 de este libro; La tabla 6.3 enumera los virus
incluyendo nicotina: puede inducir mutaciones oncogénicas, para lo cual existe buena evidencia de oncogenicidad en humanos.
que puede ser muy pequeño: experimentalmente, un gen c- onc Tres familias de virus de ADN no causan enfermedad maligna:
se hizo oncogénico por un solo cambio de base: un punto los adenovirus (excepto cuando se inyectan en roedores recién nacidos),
mutación en su ADN. los poxvirus y los parvovirus.
• Otra forma en que los genes celulares pueden estar involucrados es mediante
pérdida o mutación de un gen supresor del crecimiento , normalmente 6.1 virus de ADN
preocupado por controlar la proliferación celular.
Virus del papiloma (Capítulo 15)
En los últimos años, los virus del papiloma tienen en gran medida
5 mecanismos indirectos reemplazó al herpes simple como el principal sospechoso de causar cer-
cáncer vical Algunos genotipos de 'alto riesgo', en particular 16 y 18, son

5.1 Regeneración celular particularmente susceptible de causar carcinomas. Un factor importante

 La hepatitis B difiere de la mayoría de los virus oncogénicos en ese fragmento. parece ser la capacidad de sus proteínas E6 y E7 para unirse a la
proteínas supresoras de células Rb y p53 (ver sección 4.1).
los elementos de su ADN, normalmente una molécula circular, son interacciones
rallado en el genoma del hepatocito del huésped en sitios variables; el Virus Epstein-Barr (Capítulo 20)
el proceso habitual de mutagénesis insercional (Fig. 6.4) no puede Este virus es casi ubicuo como una infección latente de los humanos,
por lo tanto, funciona y aún es difícil definir el oncogénico aunque la edad de adquisición varía en diferentes poblaciones,
papel del ácido nucleico viral. Puede ser que tanto con la hepatitis B al igual que la frecuencia y el tipo de tumores malignos asociados.
y virus C, proliferación celular anormal asociada con
La cirrosis es un factor en la formación de tumores. También es posible que Linfoma de Burkitt
proliferación de células mucosas debido a infección con papo- En la zona de África donde BL es endémica, EBV puede ser
los virus de los vavirus pueden, en combinación con otros factores, dar detectado en el 95 por ciento de los tumores. Su efecto oncogénico tiene
aumento al carcinoma de cuello uterino. sido atribuido, al menos en parte, a la translocación de ciertos
genes de inmunoglobulina a posiciones en o cerca de la ubicación de
c-myc , un oncogén cuya consiguiente desregulación puede resultar
5.2 Inmunosupresión en cambio maligno. El mecanismo de la oncogénesis en el
Al pensar en la oncogénesis a nivel celular, no debemos olvidar 5 por ciento restante de tumores EBV negativos en África, y en
Las influencias ejercidas por las respuestas del huésped como un todo. igualmente se desconocen los tumores negativos para virus en otros lugares.
Por lo tanto, los mecanismos inmunes juegan un papel importante en la determinación de
El carcinoma nasofaríngeo
curso de la enfermedad maligna. Es de destacar que inmuno-
Como en el BL endémico, el EBV está constantemente presente en las células tumorales,
los pacientes deficientes tienen una mayor responsabilidad al cáncer (Capítulo
pero su implicación en la formación del tumor no ha sido
32), tal vez porque el sistema de vigilancia inmune pierde su
funcionó. Sin embargo, es interesante que la distribución por edades
capacidad de reconocer células con nuevos antígenos tumorales como "extrañas".
difiere de la de BL (4–12 años), en que los adultos también son
Algunas formas de inmunosupresión se deben a virus
afectado. Además, los cofactores difieren en las dos enfermedades.
infección, tanto por retrovirus como por otros. De esta manera, los virus pueden
(Tabla 6.3).
Promover la oncogénesis por medios indirectos. El inmuno humano
Los virus de deficiencia proporcionan un ejemplo (Capítulo 25). Ellos no Linfoma de células B
ellos mismos poseen oncogenes, pero al inducir inmuno inmunidad profunda Es probable que estos tumores ocurran en personas inmunodeprimidas
deficiencia, permitir el crecimiento de tumores que de otro modo serían pacientes, incluidos los que sufren de SIDA. Su causalidad
suprimido (ver Sección 6.2). parece ser mucho más directo que el de otros
Tumores asociados al VEB: son el resultado de un pro- no controlado
vida de los linfocitos B infectados de forma latente cuando se liberan de
5.3 Otros factores
vigilancia por linfocitos T citotóxicos específicos de EBV.
Las influencias genéticas determinan la susceptibilidad a algunas formas de
cáncer; por ejemplo, carcinoma nasofaríngeo después de EBV Virus del herpes humano tipo 8 (HHV-8) (Capítulo 20)
La infección es particularmente probable en personas del sur Este es el último virus del herpes que se identifica, en realidad no
Origen chino (Capítulo 20). Los factores dietéticos y hormonales pueden aislado, porque la evidencia de su existencia se basa en

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6 Virus y cáncer en humanos 57

El hallazgo de secuencias de ADN similares a las de un tipo B Virus de la hepatitis C (Capítulo 24)
virus del herpes en el sarcoma de Kaposi (ver Capítulo 25). Esta forma de
Desde su descubrimiento en 1989, el VHC, un flavivirus, ha surgido como un
el cáncer se encuentra particularmente, pero no exclusivamente, en el SIDA
Causa importante de CHC. Esto es sorprendente, en vista de lo obvio.
pacientes La posibilidad de que HHV-8 esté causalmente relacionado con el
imposible imposibilidad de que su genoma de ARN reaccione con la célula huésped
El tumor ahora está bajo investigación.
ADN La respuesta probablemente radica en la tendencia de las infecciones por VHC
para volverse crónico y conducir a la cirrosis. La mayoría de
Virus de la hepatitis B (Capítulo 22)
los cánceres de hígado asociados no se desarrollan hasta aproximadamente 30 años
Carcinoma hepatocelular (CHC) después de una infección crónica. después de que se adquiere la infección. Por falta de una mejor explicación,
con el virus de la hepatitis B es una de las formas más frecuentes la tendencia a malignidad se ha atribuido a incontrolado
de cáncer. A nivel mundial, hay alrededor de 300 millones de personas. proliferación celular después de inflamación, destrucción y reparación
infectado crónicamente, con más de 250 000 casos nuevos de hepatocitos dañados. Vale la pena señalar que las infecciones concurrentes
reportado anualmente. También es la única enfermedad maligna de nciones con hepatitis B (VHB) y deltavirus (virus de la hepatitis D,
humanos prevenibles mediante inmunización contra el agente causal. HDV) son bastante frecuentes.
Desafortunadamente, sin embargo, la patogénesis de esta causa principal de
El cáncer todavía se conoce mal. A menudo se asocia con cir-
rhosis, y algunos piensan que simplemente es el resultado de pro-
7 recordatorios
Liferation durante la regeneración de tejido dañado. Sin embargo, esto
• Muchas actividades celulares, incluida la replicación,
La explicación parece demasiado simplista. Sabemos que el ADN viral es
diferenciación, y la muerte se rigen por señales químicas,
presente en la mayoría de los tumores, y se integra en sitios aleatorios
que a su vez están controlados por genes.
dentro del ADN cromosómico. Como hemos visto, tales inserciones
son susceptibles de causar perturbaciones de las funciones del host • Algunos virus que poseen un genoma de ADN , o que
sintetizar ADN durante la replicación (los retrovirus ),
genoma Entre los posibles mecanismos oncogénicos para el CHC
son capaces de inducir cambios malignos en las células, tanto in vivo
que se han sugerido son mutagénesis de inserción, con
e in vitro (transformación).
desestabilización del genoma del huésped, incluida la desregulación de c-
myc ; e inactivación de genes supresores de tumores. Consumo • Las células transformadas tienen una mayor tasa de multiplicación,
ción de alimentos contaminados con aflatoxinas, como ocurre en crecer de manera desordenada y puede propagarse
zonas de África, parece jugar un papel accesorio. Estos son pro- indefinidamente en el laboratorio; poseen tumor (T)
inducido por Aspergillus spp. y contaminar cacahuetes y antígenos en sus superficies celulares.
cereales. Pueden causar cáncer de hígado en animales, aparentemente • Los cambios malignos pueden ser iniciados por una variedad de
sin la presencia del virus de la hepatitis B. estímulos mutagénicos , incluyendo radiación, químicos
carcinógenos e inserción de ADN viral en el
genoma de la célula huésped.
6.2 virus ARN
• En el caso de los retrovirus , el ADN es una copia del ARN
genoma: el provirus . Los retrovirus oncogénicos poseen
Virus linfotrópico de células T humanas (Capítulo 25)
un gen adicional, el oncogén, que puede
 El virus de la leucemia de células T humanas tipo 1 (HTLV-I), un retrovirus, es permanecer inactivo o ser traducido a proteínas que afectan
La causa de la leucemia de células T en adultos, una proliferación maligna de las características normales de crecimiento de la célula huésped; lo hace
Linfocitos CD4 +. El modelo básico para la oncogénesis por HTLV es No participar en la síntesis de componentes virales.
que se muestra en la figura 6.2. En el caso de este virus, el v- onc com
ponent del provirus contiene los genes de impuestos y rex codificación
• Los oncogenes virales (v- onc ) poseen células celulares casi idénticas.
contrapartes (c- onc ) de las cuales se derivaron en
dos fosfoproteínas, impuestos (40 kDa) y rex (21 kDa), que son
El pasado lejano. Estos genes c- onc también se pueden activar
respectivamente regulación transcripcional y postranscripcional
por estímulos mutagénicos para inducir malignidad.
Tors. Tax trans -activa una amplia variedad de genes y parece
estar íntimamente involucrado en la transformación celular, que puede ser • Algunos virus de ADN son oncogénicos; en su caso el integrado
logrado in vitro . El ADN no es un oncogén especializado, pero codifica viral
La participación del HTLV-II en la enfermedad de los humanos parece ser componentes de la manera normal.

mínimo, y poco se sabe de su papel en la oncogénesis. • Los principales virus de ADN oncogénico son los virus del papiloma,
EBV y hepatitis B. La mayoría de los virus de ARN oncogénicos
Virus de inmunodeficiencia humana (Capítulo 25) son retrovirus; infección a largo plazo con hepatitis C, un

Estos retrovirus no contienen oncogenes, y aunque sus flavivirus, puede provocar cáncer de hígado, pero el mecanismo

El ARN se integra fácilmente con el genoma del huésped, no Es probablemente indirecto.

parece causar enfermedad maligna directamente. Sin embargo, el • La oncogénesis viral puede ser asistida por factores del huésped , que incluyen
se abre la inmunodepresión profunda que afecta a pacientes con SIDA inmunosupresión, composición genética, hábitos alimenticios y
la puerta a la formación de varios tumores normalmente retenidos en exposición a influencias mutagénicas como la radiación ionizante
control mediante vigilancia inmunológica (ver Capítulo 25). o carcinógenos químicos.

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Página 75

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Capítulo
77
Virus y la comunidad

1 Introducción 59 1. Introducción
2 Definiciones 59
En los capítulos 2 y 3, consideramos virus a nivel molecular
2.1 Prevalencia 59 nivel, después del cual pasamos a discutirlos en relación con indi
2.2 Incidencia 59 células visuales, a los órganos del cuerpo, y de allí a sus efectos sobre
2.3 Endémica 59 individuos. Ahora es tiempo de retroceder y mirar mucho
2.4 Epidemia 60 lienzo más amplio: la forma en que los virus afectan a toda la comunidad
nidades Esta es la provincia de epidemiología , una palabra del griego
2.5 Pandemia 60
derivación que significa "sobre (es decir, que afecta) a las personas"; el
3 ¿De qué sirve la epidemiología? 60 60 término correspondiente para enfermedad en comunidades animales es
epizootology .
4 Métodos epidemiológicos 60
La historia de la forma en que los microbios y otros parásitos
4.1 Observaciones clínicas 60 afectar a las comunidades es uno de un equilibrio constantemente cambiante de
4.2 Estudios de laboratorio 61 poder entre parásito y huésped, los cuales, durante su
evolución, evolucionan medios de ataque y defensa bastante elaborados,
5 Epidemiología serológica 61 y por lo tanto de supervivencia. Los resultados de tales batallas, que disuaden
5.1 Métodos 62 mina los efectos de los microbios en los individuos y, por lo tanto, en el
5.2 Seguimiento de una inmunización comunidad: son los resultados de una interacción muy compleja de
programa 62 factores Estos fueron cuidadosamente resumidos por el episodio estadounidense
el demiólogo John Paul bajo los títulos de semilla , tierra y
5.3 Procesamiento de datos 62
clima , el primero se refiere al parásito, el segundo al huésped
6 Factores en la propagación de infecciones virales 62 en el que crece, y el tercero no solo por el clima, sino por todos
los otros factores ambientales involucrados
6.1 Características del virus 62
6.2 Características del huésped y el
ambiente 63
2 definiciones
7 Inmunidad de rebaño 63
7.1 Una epidemia en una comunidad aislada 2.1 Prevalencia
64
El número de casos de una enfermedad dada (clínica o subclínica)
7.2 Infecciones endémicas 64 registrado en un momento particular y expresado como una proporción de
la población estudiada
8 Infecciones adquiridas en el hospital (HAI) 65
8.1 Fuentes de infección 65
8.2 Causas microbianas de HAI 65 2.2 Incidencia
8.3 Infecciones virales 65 El número de casos registrados durante un período particular (p. Ej.
1 año). Esta medida a menudo se da en términos de un ataque
9 La periodicidad de las epidemias 66 tasa (es decir, el número de casos por mil o por cien
10 Medidas de control 67 miles de la población general (o de un subgrupo dentro de ella)
durante el período en cuestión).
10.1 Medidas individuales 67
10.2 Medidas comunitarias 68
2.3 endémica
11 Recordatorios 68
Este término se refiere a una enfermedad que está constantemente presente en un
nivel significativo dentro de una comunidad. El herpes simple es un
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60 1 Principios generales

ejemplo. La endemicidad puede ser alta o baja. El correspondiente

El término para infecciones de animales es enzoótico . treet

2.4 Epidemia Carnaby S

Un aumento inusual en el número de casos dentro de una comunidad BOMBA

Calle ancha
nity. En este contexto, 'inusual' se define arbitrariamente: 100 casos
del sarampión en Londres podría no considerarse una epidemia,
pero 100 casos de poliomielitis ciertamente lo serían. El cor-
El término que responde a las infecciones de animales es epizoótico . Local-
Las epidemias generalizadas generalmente se denominan brotes .

2.5 Pandemia
dorado
Una epidemia que afecta a varios continentes al mismo tiempo. los Cuadrado
El término correspondiente para infecciones de animales es panzoótico .

Fig. 7.1 La agrupación de muertes por cólera alrededor de Broad Street

3 ¿De qué sirve la epidemiología? bomba en Soho, Londres, durante 1854. (Datos de medicina
Internacional , 1984; por cortesía del Dr. NS Galbraith.)
Hay mucho más en esta ciencia que tablas secas de estadística;
Es la clave para cuatro actividades clínicas principales, las tres primeras
de los cuales puede ser ayudado por la aplicación de matemática
El Dr. John Snow determinó qué compañías de agua suministraban
modelos.
partes diferentes de Londres, y concluyó que esta infección era
• Predicciones de tendencias en enfermedades ; por ejemplo, conocimiento llevado por barco. En 1854, identificó la bomba de Broad Street en
del comportamiento de una infección en el pasado ayuda a predecir Soho como la fuente de un gran brote de cólera y se ocupó de
El curso de una epidemia. la situación con mucho éxito persuadiendo al autor de la parroquia
• Guía para la introducción, mejora o modificación. Intente retirar el mango de la bomba (Fig. 7.1). Hay muchos exámenes
de medidas de control ; por ejemplo, inmunización ples de observaciones igualmente agudas de infecciones virales, una de las
programas, control de insectos vectores o mejoras en Lo más llamativo es el estudio de PL Panum sobre el sarampión en las Islas Feroe
higiene. Islas en 1846. Durante ese año hubo una gran epidemia en
esta comunidad aislada que, al no haber estado expuesta a la
• Evaluación del éxito de tales medidas, localmente,
infección desde 1781, consistió casi por completo en no inmune
a nivel nacional o mundial.
personas. En los próximos 6 meses, más de 6000 personas en un
• Ayudas al diagnóstico . Un conocimiento de qué enfermedades infecciosas población total de 7782 sarampión contraído, un extraordinario
Actualmente prevalecen es muy útil para el médico como
tasa de ataque de más de 770 por 1000. Panum señaló que ninguno de los
puntero de diagnóstico; También puede sugerir al laboratorio la
Personas mayores que habían tenido sarampión en la epidemia anterior.
necesidad de ciertas pruebas específicas.
Lo adquirí en esta ocasión. Al registrar meticulosamente las fechas
de contactos y del inicio de la enfermedad, este joven médico danés
estableció que el sarampión es infeccioso para otros solo en aproximadamente el
4 métodos epidemiológicos momento de aparición de la erupción. Encontró el período de incubación.
ser de 13 a 14 días y confirmado por una investigación personal que
No es posible discutir técnicas epidemiológicas en casos con períodos de incubación significativamente más largos o más cortos
detalle aqui. Para nuestros propósitos, es suficiente saber que para o sufrían de algo distinto al sarampión, o
enfermedades infecciosas, los dos métodos principales de vigilancia había tenido un contacto fuera de este período.
son clínicos y microbiológicos , ambos deben estar vinculados Más cerca de nuestro tiempo, NM Gregg notó que durante 1941
con un sistema adecuado de recolección de datos y pro hubo una alta incidencia de cataratas en los recién nacidos en
cessing . Sydney, y que esta anormalidad a menudo se asociaba con
Deformidades del corazón. Luego hizo la observación aguda
que las madres de la mayoría de estos bebés habían tenido rubéola
4.1 Observaciones clínicas (Sarampión alemán) durante el embarazo durante una epidemia en el
Mucho antes de que se descubrieran bacterias y virus, clínica año anterior La realización de esta asociación, puramente por clínica.
observaciones solas, cuidadosamente registradas y realizadas importantes métodos, fue fundamental para el reconocimiento de que varios virus
tribulaciones a la epidemiología. La historia es bien conocida de cómo, Las infecciones adquiridas durante el embarazo pueden dañar al feto.
muchos años antes de que se identificara el cólera vibrio, Volveremos a este tema en el Capítulo 31.

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7 Virus y la comunidad 61

4.2 Estudios de laboratorio

100
 Las buenas observaciones clínicas son útiles, siempre que
la definición de caso de quate se establece desde el principio; esto significa
80
establecer los criterios por los cuales un caso es aceptado o rechazado
como sufriendo de una enfermedad particular. Los estudios puramente clínicos lo hacen,
60 60
sin embargo, tiene las siguientes desventajas:

• A pesar del uso de definiciones de casos, algunos síndromes, como 40

infecciones respiratorias o diarrea, a menudo son difíciles de
diagnosticar con precisión solo por motivos clínicos.
20
• No pueden revelar la extensión de muy leve o subclínica.
infecciones Individuos
0 0 con anticuerpos (porcentaje)
• Por lo general, no pueden proporcionar información precisa sobre el (meses) 0-6 7-12
(años) 1 2 3 4 5-7 10- 15- 20- 25- 30-
prevalencia de una infección viral particular en el pasado (que 14 19 24 29 39
Años
a menudo es una buena guía para el estado de inmunidad a ese virus
poseído por la comunidad en su conjunto). El Cairo Miami Alaska

Para estos fines, se llevan a cabo investigaciones de laboratorio en

jugar, y son especialmente útiles en infecciones virales, la mayoría de las cuales Fig. 7.3 Prevalencia del anticuerpo de poliomielitis en diferentes
poblaciones Porcentajes de individuos con anticuerpos contra
inducir una respuesta de anticuerpos firme y duradera. Como en general
poliovirus tipo 2, encuestado durante 1949-1951. (Reproducido con
trabajo de diagnóstico, las pruebas se dividen en dos categorías principales:
permiso de Paul, JR y White, C. (ed.) (1973). En serología
Epidemiología , p. 10. Academic Press, Nueva York.)
• detección de virus en pacientes con enfermedades agudas;
• detección de anticuerpos específicos.
de una infección experimentada en el pasado remoto o reciente '. Durante
Para el trabajo epidemiológico, la primera categoría es limitada. se descubrió en la década de 1930, incluso con los métodos burdos disponibles
valor; es útil para algunos propósitos (por ejemplo, identificar la prevalencia capaz, que los anticuerpos contra ciertas infecciones estaban presentes en
prestó cepa de influenza durante una epidemia), pero tales pruebas son proporciones mucho más altas de las poblaciones de estudio de lo que fue
normalmente se realiza solo en una muestra limitada de la población. garantizado por la cantidad de enfermedad clínicamente aparente. Esta
Pruebas serológicas, muchas de las cuales ahora son automáticas o semi- La situación se puede comparar con la de un iceberg (Fig. 7.2) en el que
automatizados, son mucho más prácticos para encuestas a gran escala. la parte sobre el agua representa una enfermedad clínica, y la que está debajo,
La prevalencia de anticuerpos en la población. El simultáneo
descubrimiento de que la prevalencia de anticuerpos varía con la edad
5 epidemiología serológica presentó una herramienta poderosa para estudiar la historia de las infecciones virales
en las comunidades
Esta expresión también fue acuñada por John Paul, quien escribió que Ahora mire cuidadosamente la Fig. 7.3, que contiene mucho más.
los anticuerpos séricos representan huellas, ya sean débiles o distintas, información que aparece al principio. Estos son los resultados de principios
estudios sobre anticuerpos contra un poliovirus, realizados durante 1949-1951
en tres lugares que difieren mucho en condiciones socioeconómicas.
El primero, en El Cairo, incluía bebés pequeños y muestra claramente
que los menores de 6 meses todavía tenían anticuerpos maternos,
Influenza
fiebre de Lassa Rubéola que se perdió después de este período; a partir de entonces, sin embargo, rápidamente
Arbovirus
Poliomielitis infecciones reapareció, reflejando una respuesta inmune activa a infecciones tempranas
ción con el virus. Este hallazgo fue sorprendente, porque epi-
se desconocen las características de la poliomielitis clínica , o al menos
no reportado — en Egipto; representaba hasta ahora insospechado
infección: la parte del iceberg bajo el agua. El temprano
la adquisición de anticuerpos es característica de sociedades con pobres
higiene en la que la transmisión de infecciones por vía fecal-oral
la ruta ocurre fácilmente.
En Miami, un mundo aparte tanto geográfica como económicamente
Además, las condiciones higiénicas fueron tales que la exposición al virus
llegó más tarde en la vida, y la poliomielitis tendió a ocurrir clínicamente
El concepto de iceburg brotes aparentes a intervalos de 7-10 años. (Explicamos en
Capítulo 16 cómo en ciertos momentos y lugares es la poliomielitis
Fig. 7.2 El concepto iceberg de infecciones en las comunidades. más grave en personas mayores que en jóvenes).

78 de 1189.

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62 1 Principios generales

En la población de Alaska, mucho más aislada, había El principio es que gran parte del tráfico es bidireccional; datos recopilados por
ha sido una epidemia de poliomielitis hace 20 años, pero ninguna los médicos y en los laboratorios se procesan de forma centralizada, y el
ya que. Tenga en cuenta que el porcentaje de personas con anticuerpos es los resultados finalmente se devuelven a estos trabajadores de primera línea para
insignificante en los menores de 20 años, pero se eleva abruptamente acción a nivel local.
a casi el 80 por ciento en los mayores de 20 años. Si A nivel internacional, mucha información es recopilada por
El Dr. Panum había tenido el beneficio de los métodos serológicos, él la Organización Mundial de la Salud, un excelente ejemplo siendo
habría encontrado un patrón muy similar 20 años después de la El seguimiento, a través de los centros nacionales, de la incidencia de
Epidemia de sarampión en las Islas Feroe en 1846. influenza e identificación de las cepas prevalentes de virus, un
actividad de primera importancia para los fabricantes de vacunas.
En los EE. UU., La vigilancia e investigación de enfermedades infecciosas
5.1 Métodos
eases es administrado centralmente por los Centros para el Control de Enfermedades
Al realizar encuestas serológicas es importante definir el (CDC) en Atlanta, Georgia. En el Reino Unido, estas funciones son las
objetivos , utilizar una muestra adecuada de la población de estudio, responsabilidad de la Agencia de Protección de la Salud (HPA) y, para
y para recopilar información adecuada sobre los examinados. Si Escocia, el Centro Escocés de Infección y Medio Ambiente
estas condiciones se cumplen, a menudo es posible usar el suero para salud tal (SCIEH).
múltiples estudios, no solo sobre diferentes infecciones, sino también, Además, los datos clínicos son recopilados por paneles de phy-
por ejemplo, en química sanguínea. Sueros almacenados a –20 ° C o menos médicos que informan sobre enfermedades específicas a través del Royal
 puede conservarse durante muchos años y usarse para investigación retrospectiva Colegio de Médicos Generales. También hay informes semanales.
iones Se pueden recoger gotas de sangre en discos o tiras de filtro sobre ciertas enfermedades a la Oficina de Censos de Población y
papel, secado y luego eluido en tampón para pruebas de anticuerpos; esta Encuestas; y ciertas infecciones deben ser reportadas por ley a
La técnica es especialmente útil para bebés pequeños. las autoridades correspondientes (Apéndice B). Otros paises
Los métodos para medir los anticuerpos varían según el virus. tienen sistemas análogos, su escala y calidad se rigen
preocupado; por ejemplo, los de poliovirus, sarampión y en gran parte por las circunstancias económicas.
la influenza se puede analizar respectivamente por neutralización, comp Estas fuentes de inteligencia atienden principalmente a la asistencia sanitaria
fijación del plegamiento y pruebas de inhibición de la hemaglutinación (ver profesionales También debería ser el trabajo de los gobiernos promover
Capítulo 36). video información actualizada y precisa y orientación sobre
problemas epidemiológicos actuales en sus respectivos países
(por ejemplo, brotes de intoxicación alimentaria, inmunización contra la gripe,
5.2 Seguimiento de un programa de inmunización SIDA, CJD nv , y así sucesivamente). Dicha información es, o debería ser,
Además de estudiar patrones de enfermedad, las pruebas serológicas son difundido por avisos a médicos en la práctica general, y a
invaluable para monitorear el éxito de la inmunización masiva la prensa.
programas Aquí, es importante saber qué proporción de
las personas en la población objetivo son inmunes a la enfermedad en cuestión
ción, ya sea como resultado de la inmunización en sí o de 6 factores en la propagación de infecciones virales
infección. El siguiente es un ejemplo de lo que se puede hacer en un
nivel puramente local. En este punto, debemos hacer un inventario de la 'semilla, el suelo y el clima'
En el Reino Unido, los sueros de mujeres que asisten a clínicas prenatales son factores mencionados en la apertura de este capítulo. Primero, la semilla.
cribado rutinariamente para el anticuerpo de rubéola; si es negativo, el paciente
se le aconseja que la vacunen poco después del parto,
para evitar el riesgo de rubéola en embarazos posteriores, con
6.1 Características del virus.
daño consecuente al feto (ver Capítulo 31). Durante 1983 La Tabla 7.1 enumera las características principales de los virus que determinan cómo
se notó en dos laboratorios de virología de Londres que se transmiten y, por lo tanto, su potencial de propagación
La prevalencia de anticuerpos contra la rubéola en mujeres de dentro de las comunidades.
El subcontinente indio fue significativamente menor que el del Primero, qué tan bien sobrevive el virus en el medio ambiente.
población indígena. Este hallazgo indicó la necesidad de un en camino de un anfitrión a otro? Enterovirus como hep-
se intensificó la campaña de información e inmunización dirigida la atitis A y los poliovirus pueden permanecer viables durante semanas en agua o
en este grupo en particular. aguas residuales, una ventaja obvia para los agentes a base de agua. Son
también inusualmente resistente al pH ácido, lo que les ayuda a
sobrevivir al tránsito a través del estómago en su camino a su
5.3 Procesamiento de datos
sitio de replicación en el intestino delgado. Por el contrario, el
La recopilación de información epidemiológica no tiene sentido. rinovirus, también miembros de Picornaviridae, siendo
a menos que haya un sistema eficiente para clasificarlo y aplicarlo propagado por vía respiratoria, no posee esta propiedad.
Los resultados para la mejora de la salud pública. Tal La existencia de un reservorio de infección en un primario (alter-
existen sistemas a nivel local, nacional e internacional. nativo) anfitrión, generalmente un mamífero pero a veces un pájaro, claramente
Aquí no es posible explicar en detalle la maquinaria. tiene muchas implicaciones para el modo de propagación. Tales infecciones
para procesar información epidemiológica, pero un importante se llaman zoonosis, entre las cuales hay muchas infecciones por toga

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7 Virus y la comunidad 63

Tabla 7.1 Propiedades de los virus que determinan Las rutas por las cuales los virus ingresan y se eliminan del cuerpo
transmisibilidad obviamente son muy importantes en la transmisión; y que pasa
plumas para ellos dentro del host pueden ser igualmente así. Mucho depende
Especial sobre qué tan bien el virus puede evadir las defensas del huésped, en
Propiedad caracteristicas Ejemplos términos de su sitio de replicación o su capacidad para someterse
mutaciones que dan lugar a nuevas cepas resistentes a anticuerpos. los
Supervivencia Resistencia al ambiente Enterovirus,
se discutieron las formas en que los virus se propagan dentro de sus hosts
afuera de temperaturas, secado, por ejemplo, polio y
en el capítulo 4; determinan el período de incubación de un determinado
anfitrión luz ultravioleta Virus Coxsackie
(a la luz del sol), pH infección y, por lo tanto, la rapidez con la que puede transmitirse
mitificado de persona a persona. Para tomar dos extremos, con-
Existencia de Si es así, ¿transmisión directa? Virus de la rabia
La conjuntivitis causada por enterovirus tipo 70 tiene una incubación
Una alternativa a través del vector artrópodo? Arbovirus
período de aproximadamente 2 días, y provoca epidemias explosivas que
anfitrión por ejemplo, fiebre amarilla
barrer comunidades enteras como incendios forestales; el SIDA
Portal de entrada (véanse los cuadros 4.1 y 4.2)
los virus, con períodos de incubación medidos en años, se propagan
Evasión Multiplicación rápida en un virus que infecta correspondientemente más lenta e insidiosamente.
membrana mucosa antes del tracto respiratorio,
la respuesta inmune puede ser, por ejemplo, rinovirus,
montado y conjuntiva,
6.2 Características del huésped y el
por ejemplo, algunos ambiente
adenovirus
Hemos combinado los factores 'suelo' y 'clima' en la Tabla 7.2
Variabilidad en antigenic Influenza A y B porque uno no puede considerar las especies hospederas aparte de su entorno
estructura, evadiendo así virus humanos ronments. No hemos dado ejemplos de cómo los diversos factores
respuesta inmune a un inmunodeficiencia Los operadores operan porque hay tantas instancias aisladas
infección previa virus (VIH) daría una impresión engañosa. Sin embargo, hay uno
Patogénesis Período de incubación: corto, ver Capítulo 4 punto muy importante El medio ambiente, en gran medida,
medio o largo determinar qué tipo de infecciones por virus son más frecuentes en
áreas geográficas dadas; esto significa que hay una consideración
Ruta por la cual las secreciones respiratorias Virus que causan
el virus se elimina fiebres infantiles diferencia capaz entre los patrones de infección en desarrollado
por ejemplo, sarampión, paperas, y países en desarrollo (cuadro 7.3).
rubéola; los que causan
infecciones respiratorias

Secreciones conjuntivales. Virus de conjuntivitis,

7 inmunidad colectiva
 por ejemplo, algunas adeno-
virus, enterovirus 70 Esta expresión significa la proporción de la población que es
inmune a una infección dada, ya sea como resultado de
Piel, mucosas epiteliales Verrugas, herpes simple
y zoster
Tabla 7.2 Características del host y el entorno que
Excrementos Entero y
influir en el patrón de infecciones virales
rotavirus

Sangre El anfitrión
transfusión, Citomegalovirus,
Años
agujas contaminadas hepatitis B y C, VIH
o instrumentos Sexo

Grupo étnico y factores genéticos.

Ocupación y estatus económico.

Nutrición
y flavivirus (Capítulo 27) y por aquellos que causan ciertos
Fiebres hemorrágicas (Capítulo 28). Si, como suele ser el caso, un Estado de inmunidad
vector como un mosquito o garrapata también está involucrado, muchos más
los factores complican la imagen; estos incluyen su alimentación y El entorno

patrones de reproducción, rango de movilidad, período de tiempo durante el cual Localización geográfica
el virus persiste dentro y si el virus se transmite
Entorno urbano o rural
a su descendencia. La transmisión de tales infecciones a los humanos.
claramente depende del grado de exposición de este último a la Existencia de infecciones zoonóticas / vectores

vector, que a su vez puede estar condicionado por el lugar de trabajo o Estado socioeconómico / estado de higiene / hacinamiento
recreación.

80

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64 1 Principios generales

Tabla 7.3 Infecciones virales de alta prevalencia: comparación

entre países desarrollados y en desarrollo
90

Países desarrollados

Infecciones del tracto respiratorio superior

50
Paramixovirus Fuente

Influenza

Herpesvirus

Virus del papiloma 00 porcentaje de población inmune

00 2 44 66 8 10 12 PAGS

Virus de inmunodeficiencia humana (en ciertos grupos de población) Tiempo (semanas)

Susceptible Infectado
Países en desarrollo
Todo lo anterior, más
Fig. 7.4 Propagación del sarampión en una población altamente susceptible en el
Poliomielitis Islas Feroe, 1846.

Virus de gastroenteritis
en la figura 7.4. El cuadro representa la comunidad aislada, todos
Hepatitis A quien, a excepción de una pequeña minoría de personas mayores, nunca había
Hepatitis B estado en contacto con esta infección y, por lo tanto, eran totalmente susceptibles.
La flecha a la izquierda representa al ebanista que importó
Fiebre amarilla; fiebres hemorrágicas y encefalitis debido a arbo-,
filo y arenavirus
la infección al regresar de un viaje a tierra firme. El incu-
período de bation fue de 2 semanas, y en el supuesto de que esos
SARS
quienes se infectaron fueron inmunes después de otras 2 semanas, el
Rabia El aumento de la inmunidad del rebaño se puede trazar, y se muestra como el
Area sombreada. (No hace falta decir que las epidemias no se comportan de manera regular).
principalmente como esto en la vida real. Las sucesivas oleadas de infección pronto desaparecen
de sincronía.) Tenga en cuenta que algunas infecciones son 'sin salida' (es decir, son
no transmitido a nadie más). La epidemia se desvaneció cuando
infección o inmunización artificial. La mayoría de las infecciones virales agudas
quedaban muy pocas personas susceptibles para mantener la cadena reac-
induce inmunidad firme y duradera; e infeccioso pero aparente
va yendo En la práctica, no toda la población debe ser inmune a
Los portadores totalmente sanos no suelen ser un factor significativo en el
esto ocurre puede suceder cuando la proporción alcanza 70–80
comportamiento de infecciones virales endémicas o epidémicas.
por ciento
Hay dos métodos principales por los cuales las infecciones virales son
propagado en comunidades:
7.2 Infecciones endémicas
1. De persona a persona : los virus transmitidos de esta manera son
generalmente se transmite por vía respiratoria, p. ej. influenza, Mire nuevamente la figura 7.3, en la cual las distribuciones específicas de edad de

resfriados, sarampión, rubéola, paperas; anticuerpos contra el poliovirus tipo 2 en diferentes áreas geográficas
durante 1949-1951 se comparan. En El Cairo, la mayoría del pop-
2. de una fuente externa : muchas infecciones virales se propagan
La ulación había sido infectada durante la infancia, una edad en que la mayoría
por la ruta fecal-oral (p. ej., poliomielitis, hepatitis A,
Las infecciones de polio son asintomáticas. Como inmunidad después de la exposición
virus de gastroenteritis) o por las picaduras de artrópodos infectados
seguro de que este virus es prácticamente de por vida, se deduce que la proporción
(por ejemplo, encefalitis transmitida por garrapatas, YF, fiebre del dengue).
La proporción de susceptibles en la población total era muy pequeña.
En ambos modos de propagación, el grado de inmunidad del rebaño es de (Fig. 7.5 (a)). Puede haber habido un extraño caso esporádico de clínica
importancia primordial en la determinación de patrones de endemicidad enfermedad aparente, pero el gráfico circular muestra que hay
y epidemia. Por lo que se ha dicho, será fácilmente ciertamente no hay suficientes personas susceptibles para sostener una epidemia.
apreció que tales patrones se rigen por extremadamente extremadamente Por el contrario, la proporción de personas inmunes en las distintas edades.
factores plex, tanto que a menudo son difíciles de predecir los grupos en Miami no excedieron mucho el 50 por ciento hasta principios
 incluso con los modelos matemáticos más elaborados. Nunca- adolescencia, dejando a una proporción sustancial de niños sin pro-
sin embargo, tres ejemplos simplificados darán una buena idea de detectado durante un período de la vida cuando la poliomielitis es susceptible de
principios generales. causar enfermedad paralítica severa. La situación en este grupo de edad es
se muestra en la figura 7.5 (b), a partir de la cual se puede ver que hay
ha sido una acumulación de susceptibles a un punto en el que una epidemia
7.1 Una epidemia en una comunidad aislada podría iniciarse Antes de la introducción de la vacuna contra la polio, tales
Primero, volvamos a la epidemia de sarampión de 1846 en las Islas Feroe Las epidemias, como se menciona en la Sección 5, ocurrieron a los 7-10 años
Islas La situación que enfrenta el Dr. Panum se muestra esquemáticamente intervalos en esta comunidad.

Página 81

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7 Virus y la comunidad 65

(una) (si) por los de las vías urinarias y respiratorias inferiores y

bacteriemia Con patrones cambiantes de resistencia a los antibióticos
Las prevalencias relativas de bacterias particulares han variado
los años, el más notable es el resistente a la meticilina
Staphylococcus aureus (MRSA). Este peligroso patógeno
florece particularmente donde las condiciones higiénicas no son del
mejor y ha sido implicado en muchas muertes en el Reino Unido. La mayor
El factor en la propagación de estas infecciones es la incapacidad del personal para lavarse
sus manos completamente entre pasar de un paciente a
otro.

Inmune Susceptible La infección clínica se vuelve inmune

8.3 Infecciones virales
Fig. 7.5 Inmunidad colectiva en la poliomielitis. (a) Modelo de 'El Cairo'. Manada
la inmunidad es alta y la infección clínicamente aparente es rara: no hay peligro Las infecciones virales representan una proporción sustancial de enfermedades.
de epidemia (b) Modelo 'Miami'. La inmunidad del rebaño es solo moderada y contratado en hospitales. Las posibilidades de adquirir uno son las
Hay casos esporádicos de infección clínicamente aparente: un
resultado de varios factores que incluyen:
La epidemia es probable.
• buena disciplina del personal, especialmente en relación con el lavado de manos
8 Infecciones adquiridas en el hospital (HAI) • limpieza de las salas
• duración de la estadía
Las infecciones se clasifican como adquiridas en el hospital si se vuelven
• si la cirugía involucrada
manifestar más de 48 horas después de la admisión o menos de
48 horas después del alta. También son conocidos como nosocomiales. • prevalencia del virus
infecciones Las HAI nos presentan la paradoja de que algunas personas • transmisibilidad del virus
quienes ingresan al hospital para curar su enfermedad adquieren otra, • estado de inmunidad del paciente
posiblemente peor infección de otros pacientes, su entorno,
• edad del paciente (riesgo mayor para muy joven o muy viejo)
o incluso equipos médicos o quirúrgicos utilizados para su tratamiento.
personas)
Varios factores contribuyen a este estado de cosas, incluyendo, para
ejemplo, la rotación cada vez más rápida del personal y los pacientes, • cuidado y limpieza de aparatos como aire acondicionado
sistemas.
La complejidad de los instrumentos modernos y las dificultades.
en esterilizarlos, y la aparición de resistentes a los antibióticos Huelga decir que estas precauciones generales se aplican no solo a
patógenos Todo esto se ve agravado por el hecho de que La transmisión de virus, pero a todas las infecciones microbianas.
La enfermedad de algunos pacientes del hospital se ve afectada.

8.1 Fuentes de infección Tabla 7.4 Control de infección en individuos y

Las HAI pueden ser exógenas, transmitidas desde: comunidades

1. contaminación del medio ambiente, p. Ej. Alimentos, agua, aire, suciedad

Medidas individuales Medidas comunitarias
y polvo, equipo de protección, ropa de cama y otros fomites; o
Higiene personal, especialmente Vigilancia de alimentos / leche /
2. infección cruzada de otro paciente, miembro del personal o
lavarse las manos suministros de agua y sangre
visitante.
productos

La posibilidad de una infección endógena , es decir, una que surja Comportamiento personal, Mantenimiento de higiene y
desde dentro del paciente, también debe recordarse, por ejemplo por ejemplo, "sexo seguro", evitación evitar el hacinamiento en
reactivación de una infección por herpesvirus después de un trasplante. del abuso de drogas inyectables instituciones residenciales
También ha habido varios informes en los últimos años de transmisión
Aislamiento de pacientes con En su caso, controlar
Sión de donantes de órganos que estaban incubando la infección. los infecciones peligrosas de insectos vectores y
el primero de estos receptores involucrados de trasplantes de córnea, pero inmunización de animales
en 2004 cuatro pacientes en los EE. UU. fueron infectados de esta manera por
Individuo apropiado Inmunización de rutina
donaciones de pulmón, hígado y riñón del mismo donante, quien
vacunas para viajeros programas
Más tarde murió de rabia.
Diseminacion de informacion

8.2 Causas microbianas de HAI (a) a colegas profesionales

El orgullo de lugar, si esa es la expresión correcta, debe (b) al público

administrarse a infecciones bacterianas en lugar de virales, encabezadas

Page 82

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66 1 Principios generales

Tabla 7.5 Ejemplos de medidas de control para infecciones transmitidas por insectos y animales.

Enfermedad Transmitido por Medidas de control

Fiebre amarilla (cap. 27) Mosquitos Medidas antimosquitos:

insecticidas pulverización o eliminación
de caldo de cultivo; uso de
mosquiteros y repelentes de insectos

Vacunación (para fiebre amarilla)

Dengue (Capítulo 27) Mosquitos Medidas antimosquitos

Encefalitis virales (cap.27) Mosquitos, garrapatas Medidas antimosquitos y garrapatas

Crimea y Omsk Garrapatas Medidas antitick

Fiebres hemorrágicas (cap.27)

Lassa y otros arenavirus Contacto con orina de roedor infectada Roedores a prueba de vivienda
infecciones (cap. 28) o heces

Fiebres hemorrágicas por hantavirus, Roedores a prueba de vivienda

infecciones pulmonares y renales (cap. 28)

Filovirus: Marburgo y Ébola Contacto con monos o murciélagos infectados Evitar el contacto en hospitales,
(Capítulo 28) (también puede transmitirse por contacto con aislamiento y barrera de enfermería
sangre humana y fluidos corporales)

Rabia (cap. 26) Todos los animales de sangre caliente, especialmente los perros, Inmunización (humanos, perros, zorros)
zorros, murciélagos, mapaches Cuarentena donde sea apropiado

Poxvirus, por ejemplo, viruela de vaca, orf, Vacas, monos Evitar el contacto con lesiones cutáneas.
viruela del mono (Capítulo 14)
Influenza pandémica Contacto con pollo Cerrar mercados en vivo
SARS Contacto con gatos de civeta Cerrar mercados en vivo
Nueva variante CJD Comer carne de res Eliminar manadas contaminadas

Tabla 7.6 Ejemplos de infecciones adquiridas en el hospital (HAI) Una situación especial surge cuando un paciente tiene una reactivación de
causado por virus herpes zoster, particularmente si está inmunocomprometido, en el cual
en caso de que él o ella puedan eliminar el virus y ser un peligro para otros pacientes,
Sistema corporal Virus y un peligro potencial para el personal médico y de enfermería. Para evitar
este problema, el estado inmune de los asistentes debe ser
Tracto respiratorio Influenza
comprobados antes que después de asumir sus deberes
Parainfluenza
y cualquier sin anticuerpo debe ofrecerse varicela-zoster
Virus sincitial respiratorio vacuna contra el virus (VZV). El paciente debe ser transferido a un iso-
instalación de latón inmediatamente.
Tracto gastrointestinal Norovirus (Norwalk)
Ha habido varios casos de pacientes que contraen rabia
Rotavirus de donantes de trasplante (Capítulo 26).
Piel Varicela-zoster

Contaminación con sangre Virus de la hepatitis

9 La periodicidad de las epidemias.
VIH

Filovirus En ausencia de interferencia con el orden natural (por ejemplo, por

introducción de vacunas, mejoras en higiene o campañas
Infecciones generalizadas Sarampión
contra vectores artrópodos), el patrón de infecciones agudas puede
Rubéola alternar entre endémico y epidémico. Las epidemias crean
poblaciones altamente inmunes, que, sin embargo, se convierten constantemente
diluido con susceptibles a medida que nacen nuevos bebés en la comunidad
comunidad Cuando la proporción de personas no inmunes alcanza un
La Tabla 7.6 enumera los virus más importantes que causan HAI. 'masa crítica', el contacto con una persona infecciosa puede iniciar un
Sin embargo, tenga en cuenta que el mismo virus puede tener varias rutas de epidemia de 'reacción en cadena'; las enfermedades transmitidas por agua o por vectores pueden
entrada. También ocurren en forma epidémica como resultado de la disminución de la inmunidad en el

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7 Virus y la comunidad 67
 280
260
240
220
200
180
Vacunación nacional
160 esquema iniciado Fig. 7.6 La periodicidad del sarampión
140
epidemias Típicamente, este patrón
120
ocurre cuando la infección es
100 transmitido de persona a
80 persona y confiere duradera
otificaciones en miles
norte 60 60 inmunidad. El efecto de
40 introducir inmunización masiva es
20 aparente. (Reproducido por
00 permiso de la salud pública
1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 Servicios de laboratorio
Año Enfermedad Transmisible
Centro de vigilancia.)

Comida envenenada
9000

6000
Fig. 7.7 La periodicidad de los alimentos.
epidemias de envenenamiento. Esta
resultados del patrón de periódicos
3000
brotes de 'fuente común'
infecciones (Datos de la Figura A,
Notificaciones trimestrales
Monitor OPCS, MB2 89/1 de abril
00
1989. Reproducido por
1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988
permiso de la Oficina de
Año Censos de población y
Encuestas.)

población general. En áreas no afectadas por la inmunización, la epi- (Tabla 7.4). Casi por definición, la mayoría de ellos no se pueden implementar
Las recaídas de infecciones agudas como el sarampión o la rubéola pueden reaparecer Meted adecuadamente en los países del Tercer Mundo, aunque dentro
en intervalos regulares. La figura 7.6 muestra dicho patrón, y también En los últimos años ha habido un aumento bienvenido en el número de
ilustra el efecto de introducir la inmunización. Otro tipo programas de inmunización masiva en las zonas menos ricas.
de periodicidad, superficialmente similar pero básicamente diferente, es
mostrado en la figura 7.7. Aquí, las epidemias anuales regulares resultan de
infecciones transmitidas desde una fuente externa, en este caso
10.1 Medidas individuales
comida, y no de persona a persona. Los picos no se deben No hace falta decir que la higiene personal es importante
tanto a una acumulación de susceptibles, pero al aumento para todos, pero particularmente para aquellos cuyas ocupaciones
Oportunidades para que las bacterias se multipliquen y se transmitan conlleva el riesgo de propagar infecciones a otros. Incluyen
durante los meses más cálidos manipuladores de alimentos, trabajadores de la salud y personal de laboratorio.
La medida más importante es probablemente la mano
lavado , especialmente después de la defecación, y, por clínica per-
10 medidas de control sonnel, entre contactos con pacientes con infección
enfermedades
Hasta ahora, hemos descrito los factores involucrados en la propagación de Infecciones transmitidas por sangre y fluidos corporales, como
agentes infecciosos en la comunidad y los métodos para col- la hepatitis y el VIH y, por supuesto, las ETS bacterianas pueden ser pre
Selección de datos epidemiológicos. Claramente, dicha información es de poca importancia.
ventilado evitando tanto el coito penetrante sin protección como
tle valor a menos que pueda usarse tanto para combatir brotes como compartir jeringas y agujas para inyectarse drogas.
ocurrir y proporcionar pautas para prevenirlos en el El control de infecciones peligrosas como las hemorrágicas
futuro. Dichas medidas de control se dividen en dos grupos principales: aquellas las fiebres (Capítulo 28) a la comunidad en general solo son posibles
dirigido respectivamente a individuos y a la comunidad cuando los casos son pocos (p. ej., importaciones de un

84

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68 1 Principios generales

infectado a un país no infectado) y donde hay Debe quedar claro que ninguna de las medidas de control descritas
instalaciones de contención de quate para amamantar a tales pacientes. en esta sección podría implementarse adecuadamente sin un
Finalmente, los viajeros pueden protegerse contra las infecciones. Intercambio de información constante y eficiente. Esto importante
no prevalente en sus propios países por inmunización contra, El tema se trató en la Sección 5.3.
por ejemplo, YF y algunos virus de encefalitis.

10.2 Medidas comunitarias 11 recordatorios

Vigilancia constante de la producción y distribución de
• Las técnicas epidemiológicas son esenciales para predecir
alimentos y agua , junto con la inmunización masiva, se encuentran entre
tendencias de salud en la comunidad y como guía para
Los elementos más importantes para proteger la salud del
la implementación y evaluación del control
comunidad en general. El transporte rápido de alimentos dentro y
medidas .
a través de las fronteras nacionales es un medio potente para difundir micro-
infección bial Las objeciones a menudo se plantean a la intrusión del gobierno • Observaciones clínicas cuidadosas, haciendo uso de casos adecuados.
 Intrusión en nuestra vida cotidiana, pero no hay duda de que es apropiado definiciones , son importantes para establecer patrones de
la legislación es esencial para garantizar que la producción y la distribución enfermedad endémica y epidémica, pero generalmente requiere

la porción de alimentos, leche y agua cumple con estándares satisfactorios todos suplementación por pruebas de laboratorio.

camino desde la producción hasta el punto de venta. • Las encuestas serológicas de las comunidades deben estar bien diseñadas.
Aunque la contaminación de la sangre y los productos sanguíneos tales en términos de sus objetivos y colección de
como el plasma, las inmunoglobulinas y los factores de coagulación son comparativos información sobre la población de estudio. Lo demuestran por
Activamente raro y afecta a un número mucho menor de personas, el En muchas infecciones virales hay altas proporciones de anticuerpos
Las consecuencias para las personas pueden ser muy graves. Prácticamente todos positividad (las "huellas" de infecciones pasadas) para clínicamente
tales episodios involucran virus en lugar de bacterias, y un alto enfermedad aparente
puede ser necesario un grado de experiencia técnica para identificarlos. Eso
• El control de la infección en las comunidades depende de
es mucho mejor que los productos sanguíneos se originen de forma saludable y no remunerada
implementación de medidas de control por parte de los individuos
donantes en lugar de aquellos que donan sangre por dinero, que son más y la comunidad Incluyen mantenimiento de personal
propenso a infecciones como el VIH y la hepatitis viral y puede ser higiene, inmunización, vigilancia de alimentos y agua.
adictos a las drogas. Además, cuando se utilizan donantes pagados, la pantalla suministros, control de insectos y vectores animales, y
Las instalaciones pueden ser inadecuadas. difusión de información epidemiológica a nivel local,
Medidas higiénicas en instituciones como las que albergan niveles nacionales e internacionales.
mentalmente subnormal puede ser difícil o imposible de mantener,
con brotes resultantes de gastrointestinal y respiratorio
• Muchos factores afectan la transmisión de infecciones virales,
entre los cuales se encuentran la capacidad de supervivencia fuera del host, el
infecciones
existencia de reservorios de infección en huésped alternativo
En algunas áreas, a menudo tropicales o subtropicales, ciertas infecciones
especies, la necesidad de un vector de artrópodos , las rutas por
se transmiten a los humanos de los animales, con o con:
en el que el virus ingresa y se elimina del huésped, y
la participación de un insecto vector. Medidas de control
período de incubación . Las infecciones adquiridas en el hospital plantean su
a menudo implican contraataques contra los animales o insectos involucrados.
problemas epidemiológicos propios. Es mas importante que
Algunas de estas infecciones son causadas por arbovirus (Capítulo 27)
hospitales tienen control escrito de las políticas de infección en
y un número cae en la categoría 'exótico y peligroso'
lugar y que el personal médico y de enfermería implemente
(Capítulo 28). La tabla 7.5 da algunos ejemplos.
ellos meticulosamente.
Un arma más importante en el control de enfermedades infecciosas es
la inmunización masiva de personas susceptibles, la gran mayoría • La prevalencia de las diversas infecciones virales difiere con
de los cuales son niños pequeños (Capítulo 37). Por este medio solo, estado socioeconómico , y entre países en desarrollo y

la viruela fue erradicada del planeta en 1977, y estamos en países desarrollados.

vista de hacer lo mismo para la poliomielitis y el sarampión, que ya han • El grado de inmunidad del rebaño es importante para determinar
sido eliminado de varios países. Esta perspectiva esperanzadora es El equilibrio entre la endemicidad y la enfermedad epidémica. En
reforzado por el hecho de que toda la vasta área de las Américas ahora a su vez, los cambios en este equilibrio pueden dar lugar a recurrencias de
parece estar libre de poliovirus salvaje. epidemias de una enfermedad particular a intervalos regulares.

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Parte 2

Especial
infecciones
8 Tracto respiratorio superior e infecciones oculares debido a
adenovirus, coronavirus (incluido SARS CoV),
y rinovirus 71

9 Infecciones infantiles causadas por paramixovirus 79

10 Ortomixovirus e influenza 87

11 Virus de gastroenteritis 97

12 Rubéola: infecciones posnatales 103

13 Parvovirus 107
 14 poxvirus 111
15 Papovavirus 119

16 Poliomielitis y otras infecciones por picornavirus 127

17 Los herpesvirus: propiedades generales 137

18 Los alfaherpesvirus: herpes simple y

varicela-zoster 141

19 Los betaherpesvirus: citomegalovirus y humanos

herpesvirus 6 y 7 149

20 Los virus gammaherpes: virus de Epstein-Barr y

Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi 153

21 Introducción a los virus de la hepatitis 159

22 Los virus de la hepatitis B y delta transmitidos por la sangre 161

23 Los virus de la hepatitis entérica A y E 171

24 Los flavivirus de la hepatitis transmitidos por la sangre 175

25 Retrovirus y SIDA 179

26 Lyssavirus y rabia 189

27 Virus transmitidos por artrópodos 195

28 Infecciones exóticas y peligrosas: filovirus,

arenavirus y hantavirus 205

29 Priones y las encefalopatías espongiformes 215

86

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Page 87

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Capítulo
8
Tracto respiratorio superior y ojo
infecciones por adenovirus,
coronavirus (incluido SARS CoV),
y rinovirus

1 Introducción 71 1. Introducción
2 Adenovirus 71
Este capítulo presenta tres grupos de virus que, aunque
2.1 Propiedades de los virus 71 difieren mucho en estructura y organización genética, todas las causas
2.2 Aspectos clínicos y patológicos 72 enfermedad del tracto respiratorio u ojo.

3 coronavirus 73
3.1 Propiedades de los virus 73 2 adenovirus
3.2 Aspectos clínicos y patológicos de
coronavirus distintos del SARS 74 Estos virus se aislaron primero de las adenoides humanas, por lo tanto
su nombre; causan enfermedades tanto del tracto respiratorio
4 Síndrome respiratorio agudo severo y el ojo y dan lugar a un estimado de 5 a 10 por ciento de res-
(SARS CoV) 75 infecciones virales piratorias.
5 Rinovirus 76
5.1 Propiedades de los virus 76 2.1 Propiedades de los virus.
5.2 Aspectos clínicos y epidemiológicos 76
Clasificación
6 Recordatorios 77
Los miembros de la familia Adenoviridae son icosaédricos, no
virus de ADN envueltos de unos 80 nm de diámetro. El nombre
deriva del hecho de que primero fueron aislados de humanos
adenoides. Hay dos géneros, Mastadenovirus y Aviadeno.
virus , cada uno de los cuales posee su propio antígeno específico de género
y afecta a mamíferos y aves respectivamente. Cuarenta y siete
ahora se conocen los serotipos de adenovirus humanos, distin-
guiada sobre la base de pruebas de neutralización cruzada, pero esto
número, sin duda, se arrastrará lentamente hacia arriba a medida que pasa el tiempo
pases En general, su rango de hospedadores se limita a una especie.
Varios síndromes están asociados con serotipos particulares
(Tabla 8.1).
La única razón para recordar algunos de los adenovirus aviares.
es que pueden estar presentes inadvertidamente en huevos utilizados para virus
producción de vacunas, y al menos una, CELO (embrión de pollo letal
virus huérfano), causa cáncer en animales.
Page 88

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72 2 Infecciones especiales

Tabla 8.1 Algunos adenovirus humanos clínicamente importantes Transcripción de ambas cadenas del ADN viral por ARN celular
polimerasa II conduce a la formación secuencial de temprano y tarde
Enfermedad Serotipos predominantes ARNm, que codifican respectivamente proteínas "tempranas" y "tardías". ARN es
transcrito en un orden controlado con precisión de nueve promotores.
Gastroenteritis infantil 40, 41 El empalme es un mecanismo esencial, descubierto por primera vez en adenovirus.

Infecciones del tracto respiratorio superior 3, 7, 11 y otros células infectadas para expandir la codificación del genoma. Cerca de 12 proteínas NS
se forman antes de que se reproduzca el genoma. El estructural viral
Infecciones del tracto respiratorio inferior 3, 4, 7, 21 Las proteínas se sintetizan tarde, después de la replicación del ADN. ADN viral
Fiebre faringoconjuntival 3, 4, 7 la replicación se inicia desde ambos extremos del ADN por una cadena
mecanismo de desplazamiento.
Queratoconjuntivitis epidémica 8, 19, 37
Nuevas partículas de virus se ensamblan en el núcleo, a menudo en tan vasto
Conjuntivitis hemorrágica aguda 11
números que forman agregados cristalinos. No inesperadamente
Cistitis hemorrágica aguda. 7, 11, 21, 35 con esta cantidad de síntesis viral, la maquinaria sintética del
La celda se apaga progresivamente. Primero, la síntesis de ADN celular se detiene,
Úlceras genitales; uretritis 2, 19, 37
seguido en la última parte del ciclo viral por ARN celular y
Gastroenteritis y neumonía. Muchos serotipos síntesis de proteínas. La célula luego muere.
en pacientes inmunocomprometidos

2.2 Aspectos clínicos y patológicos.

Morfología Infecciones respiratorias endémicas en niños.

Cuando se publicaron las primeras imágenes EM de adenovirus La mayoría de los niños están infectados con adenovirus temprano en la vida, pero
por Horne y su equipo en el Instituto Nacional de Medicina probablemente menos de la mitad de estas infecciones provocan enfermedades, la frecuencia
Investigación en Londres, causaron una sensación menor, revelando como incidencia de enfermedad sintomática según el tipo de virus; ade-
hicieron una arquitectura de notable belleza y precisión (Figs El novirus 2, por ejemplo, causa relativamente poca enfermedad. En
8.1 y 2.3). La cápside está formada por 252 capsómeros, que los niños pequeños los síntomas incluyen congestión nasal y tos,
están dispuestos en un icosaedro con 20 lados y 12 vértices. UNA mientras que en niños mayores la faringitis es común. En un poco más frío
La característica morfológica única es una fibra delgada que se proyecta desde zonas del mundo, por ejemplo, China y Canadá, adenovirus
cada uno de los 12 vértices del icosaedro, dando al virus algo los tipos 3 y 7 pueden causar neumonía en bebés menores de 2 años.
cosa de la apariencia de un satélite en órbita. Una buena proporción de estas infecciones no son resultado de
aerosoles, pero de propagación fecal-oral en tazas y utensilios. Esta
Genoma El modo de propagación no es infrecuente con otros virus respiratorios.
El genoma es dsDNA lineal, 36–38 kbp con terminal invertida
repeticiones y un cebador de proteínas en cada terminal 5 ' . Enfermedad epidémica en reclutas militares.
Los adenovirus son conocidos por causar brotes de enfermedades superiores y
Replicación infecciones del tracto respiratorio inferior en reclutas militares, probablemente
El virus se une al receptor de la célula huésped a través de la fibra y entra por por hacinamiento y estrés. La enfermedad generalmente dura
endocitosis Después de quitar el recubrimiento, se retira la cápside externa; el núcleo alrededor de 10 días y la neumonitis no es infrecuente.
que contiene el genoma y las histonas asociadas se transporta a
El núcleo donde tiene lugar la replicación.
Pacientes inmunodeprimidos
Infecciones graves, incluyendo neumonías, pueden ocurrir en el SIDA.
pacientes y personas que reciben trasplantes de órganos.

Fiebre faringoconjuntival
Este síndrome se caracteriza por faringitis y conjuntivitis,
principalmente en niños y adultos jóvenes. Muchos brotes han sido
asociado con piscinas, y la posibilidad de una aden-
la infección por ovirus debe considerarse en cualquier paciente con conjuntiva
tivitis que se desarrolla aproximadamente una semana después de usar una piscina comunitaria.

Queratoconjuntivitis epidémica ('ojo de astillero')

¿Por qué 'ojo de astillero'? Esta forma de queratoconjuntivitis, que
puede dejar cicatrices corneales permanentes y problemas de visión, primero
Fig. 8.1 Micrografía electrónica de un adenovirus. (Cortesía del Dr. David ocurrió en forma epidémica durante la Segunda Guerra Mundial
Hockley.) Barra de escala = 50 nm. en los astilleros estadounidenses, que, por supuesto, estaban muy ocupados. Por-

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 8 Tracto respiratorio superior e infecciones oculares 73

los cuerpos extraños (p. ej., copos de óxido) a menudo tenían que extraerse de excepto, por supuesto, en pacientes inmunocomprometidos, en quienes
los ojos de los trabajadores y la infección se extendieron tanto dentro Pueden ser letales.
y sin las clínicas a las que asistieron. En un astillero, un
empleado particular adquirió una alta reputación por remover Diagnóstico de laboratorio
cuerpos extraños con mayor habilidad que los médicos locales; desafortunado
Pocos laboratorios realizan investigaciones serológicas con aden-
ingenuamente, nunca esterilizó sus instrumentos caseros y
ovirus por lo tanto, la ayuda de laboratorio depende del aislamiento del virus o de
así se extendió el adenovirus tipo 8 a muchos cientos de su trabajo
identificación rápida de células infectadas por virus en muestras clínicas por
compañeros Cualquier crítica a este operador aficionado debe ser tem-
inmunofluorescencia
preocupado por el conocimiento de que, en varias ocasiones,
Aislamiento viral de las heces, hisopos faríngeos, conjuntiva
Las infecciones del ojo por adenovirus han sido transmitidas por
hisopos, o la orina es lenta, toma al menos una semana y tal vez como
personal médico que usa soluciones infectadas o esterilizadas inadecuadamente
tanto como un mes con algunos serotipos.
instrumentos calibrados, especialmente tonómetros.
Las células diploides humanas, HeLa o Hep-2 se pueden usar para el aislamiento viral
ción y observado para CPE típico. El pH del medio usualmente
Infecciones gastrointestinales cae rápidamente a medida que las células infectadas por el virus se hinchan, redondean,
Las infecciones sintomáticas de adenovirus del intestino ocurren principalmente en y refractil, agrupados como racimos de uvas.
bebés y son causados por los tipos 40 y 41. Estos agentes no Una vez que se ha aislado un virus, se puede agrupar por aglomeración
crecer en cultivos celulares (ver Capítulo 11). Patrones de tinación con eritrocitos de rata o mono rhesus o por
pruebas de inhibición de la hemaglutinación (HI) con antisueros específicos.
Otros síndromes
Los adenovirus han sido implicados en la invaginación intestinal aguda Profilaxis
en lactantes, enterocolitis necrotizante, cistitis hemorrágica y Debido a los efectos disruptivos de grandes brotes de enfermedades respiratorias.
meningoencefalitis. También pueden causar la muerte. enfermedad en los campamentos del ejército, el ejército de EE. UU. desde la década de 1960
neumonía y otras infecciones en inmunocomprometidos alentó el desarrollo de una vacuna. Preparaciones en vivo de
pacientes, incluidos aquellos con SIDA. los adenovirus de los tipos 4 y 7 se encerraron en una cápsula de gelatina
y tragó, evitando el estómago y siendo liberado en
Patogénesis El intestino. Aquí el virus se replica e induce inmunidad,
pero no causa enfermedad manifiesta. Sin embargo, los problemas para amplia-
Las infecciones en humanos rara vez son letales y la patogénesis de
El uso extendido de dicha vacuna en la comunidad es formidable,
Las infecciones por adenovirus son difíciles de estudiar. Sin embargo, la cuna infectada
entre los cuales se encuentra la variedad de serotipos que causan respira-
Las ratas ton desarrollan un síndrome pulmonar similar, caracterizado por
enfermedad de tory. Otro pensamiento preocupante es que ciertos aden-
replicación en el epitelio bronquiolar e infiltración con
los ovirus tienen efectos oncogénicos en animales, aunque no hay
linfocitos En este modelo, la enfermedad parece deberse más a
evidencia de esto en humanos.
la respuesta inmune que a los efectos directos sobre el pulmón
Los biólogos moleculares ahora se han interesado especialmente en
tejidos; Sin embargo, se debe tener cuidado al extrapolar estos
estos virus como posibles vectores virales y están comenzando a usarse
resultados de la enfermedad en humanos.
que transporten otros genes al cuerpo, lo que induce inmunidad
no solo para los adenovirus sino también para la gripe y el VIH.
Epidemiología
Los 47 serotipos son endémicos en la comunidad y algunos pueden
causar brotes explosivos de enfermedades, generalmente respiratorias, pero también 3 coronavirus
involucrando el ojo. Otra característica de la epidemiología de aden-
ovirus es el grado de variación estacional. Como ejemplo, la mayoría Los coronavirus (latín, corona : una corona) infectan a humanos, pájaros y
brotes de fiebre faringoconjuntival en niños en edad escolar otros animales. Las dos primeras cepas humanas infectan las vías respiratorias.
ocurren en el verano, tal vez porque usan piscinas tracto y normalmente están confinados al epitelio ciliar del tracto
más a menudo. Las infecciones oculares también pueden adquirirse después de una infección
barato, mucosa nasal y células alveolares de los pulmones. Algunos de los
ción de las vías respiratorias o alimenticias y, como hemos visto, por Los primeros aislamientos se obtuvieron en el Reino Unido de voluntarios en el Med-
instrumentos esterilizados inadecuadamente u otros fomites. Epidemias de ical Research Council (MRC) Unidad de Investigación del Resfriado Común, Salis-
la enfermedad respiratoria en reclutas militares ocurre casi exclusivamente en enterrar. Más recientemente se descubrió un tercer coronavirus respiratorio
el invierno. En general, de los 47 serotipos de adenovirus, infecciones y luego un cuarto (SARS CoV, ver Sección 4).
con los tipos 2, 3, 5 y 7 son los más comunes en todo el mundo.
Las infecciones de tipo 1 y 2 ocurren en la primera infancia, mientras que las de tipo 3
y 5 predominan tarde en la vida. Se sabe que el virus infecta a personas 3.1 Propiedades de los virus.
por aerosol y por contacto directo, pero probablemente también se transmite por el
ruta fecal-oral, especialmente donde la higiene es deficiente. Clasificación
Las respuestas inmunes vigorosas humorales y mediadas por células La familia Coronaviridae pertenece a una Orden de virus llamada
explican las enfermedades generalmente leves causadas por adenovirus, Nidovirales y contiene dos géneros, Coronavirus y Torovirus .

Page 90

HV3E_08 (69-78) 5/5/06 5:34 PM Página 74

74 2 Infecciones especiales

Se conocen tres serotipos de coronavirus humano y alrededor 5′ 3′

15 más infectan pájaros y animales.

Recientemente se identificó un virus completamente nuevo como la causa de
SARS Surgió por primera vez en el sudeste asiático (ver Sección 4) y R1
causó brotes de infección respiratoria aguda en 32 países.
R2
Se aisló de gatos de civeta y se coloca en una agrupación de sus
S ÉL
propio. La otra familia en esta Orden, los Arteroviridae , no
causar enfermedad en humanos. METRO

norte
Morfología
Los coronavirus son pleomórficos y varían de 60 a 220 nm en
 de diámetro y tienen picos de superficie de glicoproteína en forma de maza Fig. 8.3 Genoma del coronavirus y proteínas codificadas. Etiquetado
Las proteínas son S (glucoproteína de superficie), M (proteína de membrana),
aproximadamente 20 nm de longitud. Estos muy grandes (200 kDa), en gran medida N (nucleoproteína) y R1, R2, las dos proteínas replicasa. , gorra
Las espigas glicosiladas dan a los viriones la apariencia de una corona, (Extremo 5 '); , cola poli (A) (extremo 3 ').
de ahí su nombre ( corona latina , una corona) (Fig. 8.2).

En secciones delgadas, el sobre aparece como conchas internas y externas.

tanto a una cadena virion plus (genoma) de longitud completa como a una
separados por un espacio translúcido. Los coronavirus contienen tres
Conjunto único anidado coterminal 3 ' de ARNm subgenómicos. Un número
Principales proteínas de la envoltura. El primero, la proteína de la matriz, es un
de proteínas NS y proteasas codificadas por virus también se sintetizan.
glucoproteína transmembrana. El segundo es la proteína S que
constituye el peplómero de superficie y es responsable de provocar Esta característica esencial de la replicación genómica del coronavirus permite
anticuerpos neutralizantes, unión al receptor, fusión de membrana y mediación de información genética a través de múltiples subgenomic
Actividad HA. La tercera proteína, HE, tiene actividades de HA y esterasa. ARNm, cada uno de los cuales dirige la traducción de una sola proteína.
y entonces puede tener un papel en la salida del virus, al igual que el NA de la influenza
La replicación de ARN y el ensamblaje de partículas tienen lugar en el citoplasma
virus. El componente interno RNP tiene la apariencia de una hélice
de la célula infectada, donde los viriones de progenie están formados por un
condensado en estructuras en espiral de diámetro variable.
proceso de gemación de las membranas del endoplasma rugoso
retículo y no de la membrana plasmática. Los viriones
Genoma adquieren sus envolturas lipídicas de las células, excluyendo la célula huésped
El genoma es el más grande de todos los virus ARN de los humanos. proteínas en el proceso, y posteriormente son transportadas a través de
(Fig. 8.3). Es ssRNA de sentido positivo, de 30 kb de tamaño, tiene un límite de 5 ' , y se acumulan en el complejo de Golgi y vesículas de paredes lisas.
3 ' poliadenilado, y es infeccioso. Los viriones se liberan por fusión de viriones de paredes lisas que contienen viriones.
vesículas con la membrana plasmática.
Replicación
Los viriones se unen inicialmente sobre toda la superficie celular. Absorción en
3.2 Aspectos clínicos y patológicos de
las células son rápidas y dependientes de la temperatura, probablemente involucrando
coronavirus distintos del SARS
endocitosis seguida de una fusión mediada por espinas en el citoplasma
vacuola Se cree que del 2 al 10 por ciento de los resfriados comunes son causados
por coronavirus, tipificados por OC43 y 239E. La infección puede pre
El ARN viral se traduce directamente en dos polipéptidos que son
cipitar sibilancias en asmáticos y exacerbar bronquitis crónica
escindido para formar una ARN polimerasa. La ARN polimerasa
transcribe una cadena de ARN negativa de longitud completa. Esto se transcribe
en adultos. En un caso típico, hay un período de incubación de 3 días,
seguido de una secreción nasal desagradable y malestar, duradero
Alrededor de una semana. Los pacientes excretan virus durante este período. Hay un
poca o ninguna fiebre, y la tos y el dolor de garganta no son comunes.
Se sabe menos sobre los torovirus. A menudo se visualizan
en muestras de diarrea y puede causar gastroenteritis.

Patogénesis
La replicación se limita a las células del epitelio en la parte superior.
tracto respiratorio. Se produce inflamación, edema y exudación.
en el tracto durante varios días después de la destrucción de las células por el
virus.

Epidemiología
Los resfriados por coronavirus ocurren en los meses más fríos del invierno y
Fig. 8.2 Micrografía electrónica de un coronavirus. Los picos de superficie
sobresalir a través de la bicapa lipídica para dar la apariencia de una principios de la primavera con brotes considerables cada 2–4 años. Anticuerpo
corona o corona. (Cortesía del Dr. Ian Chrystie.) Barra de escala = 50 nm. las encuestas muestran que la mayoría de las personas se han infectado en algún momento

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8 Tracto respiratorio superior e infecciones oculares 75

en sus vidas y se piensa que las reinfecciones son bastante complicadas

lun, ya sea por la pobre respuesta inmune , o como un
resultado de mutaciones antigénicas, o ambas.

Diagnóstico de laboratorio
La mayoría de los laboratorios de rutina de virología clínica no están equipados para aislar
coronavirus tardíos, que se replican mal en cultivos celulares y
requieren cultivos de órganos del embrión humano tráquea o epíteto nasal
lium. En cualquier caso, la naturaleza trivial de la infección no llama
para pruebas de diagnóstico de rutina. Para fines epidemiológicos, emparejado
Los sueros agudos y convalecientes pueden analizarse mediante hemaglutinación.
inhibición para un título creciente de anticuerpos específicos.
Fig. 8.5 Aparición de SARS de un gato civeta o rata.

codificado en la primera mitad (5 ') del extremo del genoma (como el pro-
4 Síndrome respiratorio agudo severo
se burla de nsp1, nsp2 y la ARN polimerasa nsp9), mientras que el
(SARS CoV)
pico de proteína estructural (S), envoltura de membrana (M) y
Las proteínas de la nucleocápside se colocan hacia el extremo 3 '.
Los primeros casos de un nuevo síndrome surgieron en noviembre de 2002
en la provincia de Guangdong de China. Para abril de 2003 el virus tenía A diferencia de la mayoría de los otros coronavirus, el virus del SARS no poseía HE
se extendió por todo el mundo, afectando a 3500 individuos y resultando en 182 proteína. Este análisis genético indicó inmediatamente que el virus
muertes (Fig. 8.4). Inesperadamente, el virus fue identificado como un virus no era recombinante, con porciones de humanos y quizás de
navirus (CoV), que surgió repentinamente de un reservorio de mamíferos coronavirus aviares o animales, pero un virus completamente nuevo.

voir en China para infectar a los humanos, probablemente el gato civeta, que es Comparación de secuencias de nucleótidos de aislados en Hong Kong,
utilizado para alimentos exóticos, o una rata sobre la cual la civeta se alimenta Taiwán, Vietnam y Canadá les mostraron tener un local
(Fig. 8.5). huella genética pero todos estaban relacionados con el virus original,
indicando, afortunadamente, cierta estabilidad genética.
 Genoma
Sorprendentemente, la estructura del genoma se estableció en un asunto Agentes clínicos y patológicos
de semanas y era típico de otros miembros de la familia con 11 Los síntomas clínicos incluyeron temperatura alta (más de 38 ° C),
ORFs que codifican 23 proteínas. La mayoría de las proteínas NS son tos seca, mialgia y disnea. El período de incubación

Toronto Londres

Washington

Hong Kong

Fig. 8.4 Extensión global del SARS.

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76 2 Infecciones especiales

podría durar hasta 10 días y excreción de virus, al menos en el Las pruebas se dividen en más de 150 serotipos. Sin embargo, cuanto más
garganta, comenzó con síntomas tempranos y picos de 7 a 8 días después, Técnicas de hibridación de ARN-ARN aplicadas recientemente (cap.
bajado por un lento descenso. La transmisión de persona a persona se relaciona ter 36) define diferentes patrones de relaciones genéticas
contacto ineficiente y necesario estrechamente, infección por entre los virus y sugieren que en lugar de menos de 100 dif
gotas para la tos o por contaminación de manos o vasos para beber. existen diferentes rinovirus. Estas diferencias genéticas pueden tener
Altos niveles de higiene personal, lavado de manos, limpieza de implicaciones prácticas ya que los agentes antivirales inhiben solo los virus
muebles y utensilios de cocina junto con cuarentena rápida en grupos particulares.
fueron capaces de romper la cadena de transmisión. El valor de Ro para En muchas propiedades, los rinovirus se parecen a otros miembros.
el virus (Capítulo 7) era bastante bajo, alrededor de 2, y esto, junto de los Picornaviridae. Sin embargo, difieren en su incapacidad
con el largo período de incubación significó que la salud pública para soportar condiciones ácidas y en su temperatura óptima baja
las medidas introducidas para romper las cadenas de transmisión fueron Período de crecimiento (33 ° C). La última característica es
exitoso. indudablemente una adaptación evolutiva a lo comparativamente
Se están produciendo nuevas vacunas contra el SARS CoV y Ambiente fresco de la mucosa nasal.
inhibidores antivirales desarrollados pero la prevención más efectiva
Es una buena vigilancia virológica para detectar casos humanos rápidamente, Genoma
y ponerlos en cuarentena para evitar la propagación de persona a persona. El genoma es lineal, ssRNA de sentido positivo, de unos 7–8 kb de tamaño
El sector más vulnerable de la comunidad es la salud. con un cebador de proteínas en el extremo 5 ' y una cola de poli (A) en el 3 '
grupos de atención, enfermeras y doctores. Es probable que el virus final. El genoma es infeccioso.
persistir en humanos o mamíferos en el sudeste asiático y
estallar: ocasionalmente, durante estos episodios, es probable que sea Replicación
llevado al resto del mundo por personas que incuban el
El virus se une a la molécula de adhesión intercelular, ICAM-1,
enfermedad. y penetra en la membrana plasmática de la célula. El virion
El ARN actúa directamente como ARNm y se traduce en un único gran
Replicación poliproteína Esto se divide en intermedios (P1 – P2), que
se escinden para formar proteínas estructurales y NS.
La expresión del genoma comienza con la traducción de dos
poliproteínas grandes, ppla y pplab, codificadas por la respuesta viral El ARN se replica a través de un intermediario replicativo bicatenario.
gen del caso Estas dos poliproteínas son procesadas por dos virus Los virus interrumpieron la traducción de ARNm celulares y nuevos
proteasas a los componentes funcionales más pequeños del virus Los viriones son liberados por la destrucción de la célula huésped.

complejo replicasa. Esta nueva enzima facilita la viralidad.

replicación del genoma y transcripción de un conjunto anidado de subge-
ARNm nomicos, que codifican las proteínas estructurales S, E, M, 5.2 Aspectos clínicos y epidemiológicos.
y N, y también una serie de las llamadas proteínas accesorias. los
La replicación está restringida a las células del tracto respiratorio superior.
la replicasa viral es probablemente la enzima más compleja en el
La infección se transmite por aerosol, por contacto manual y desde el
Familias de virus de ARN.
superficie de tazas y platos. El período de incubación es de 2 a 3 días.
Inflamación y exudación abundante de la respiración superior.
El tracto tory dura unos pocos días. Los síntomas son congestión nasal.
5 rinovirus ción, estornudos, dolor de garganta y, a menudo, dolor de cabeza y tos.
Raramente hay fiebre. Hay pocas secuelas graves, excepto en
Un hito en el estudio de la virología del resfriado común bronquíticos crónicos, en los cuales los ataques pueden ser precipitados por
llegó en la década de 1960 cuando, después de años de investigación de pacientes, infección con un virus del resfriado común.
David Tyrrell y sus colegas en el MRC Resfriado Común Los resfriados de rinovirus ocurren durante todo el año en todos los países de
 La Unidad de Investigación en Salisbury aisló virus en un cultivo celular simple el mundo. Se cree que varios serotipos de virus circulan conjuntamente
sistema de tura. Una observación casual de que un pH alcalino en el cul- durante un año más o menos, para ser desplazado por un nuevo grupo; un individuo
Ture medio favoreció el crecimiento de los virus fue la clave para puede experimentar dos o tres infecciones por año. Los niños son
Su éxito. más susceptible que los adultos, y uno de los peligros de vivir en
una familia numerosa es el riesgo de contraer resfriados de los más jóvenes
miembros. La ocurrencia frecuente de más de un resfriado
5.1 Propiedades de los virus. por temporada en la misma persona se debe a la gran cantidad de
serotipos, que confieren poca o ninguna protección cruzada.
Clasificación y propiedades generales. Aunque las infecciones por corona y rinovirus son triviales en
Los rinovirus (griego, rinocerontes : nariz) constituyen un género de ellos mismos, las pérdidas económicas debido a ausencias del trabajo son
familia Picornaviridae (ver Capítulo 16) y son pequeños, no enorme, un hecho bien reconocido por el público en general. Más
virus de ARN envueltos de 18 a 30 nm de diámetro; ellos pos- a los estudiantes de medicina y médicos se les habrá preguntado lo irritante
simetría sicosimetría icosaédrica y son morfológicamente similares a pregunta '¿Ya has encontrado una cura para el resfriado común?',
otros picornavirus (Fig. 16.2). Por neutralización convencional lo que nos lleva a la siguiente pregunta.

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8 Tracto respiratorio superior e infecciones oculares 77

Quimioterapia antiviral o vacunas para prevenir la • El ojo del astillero es una queratoconjuntivitis epidémica causada
¿resfriado común? principalmente por el serotipo 8; muchos de los 41 serotipos restantes
causar síntomas respiratorios Algunos adenovirus causan
Los posibles efectos antivirales de IFN se establecieron por primera vez en
brotes de infección respiratoria en el invierno, y
Voluntarios infectados con virus del resfriado común en Salisbury
otros, enfermedad gastrointestinal .
unidad experimental Este experimento único en 1973 agotó
casi todo el suministro mundial de la nueva droga. Hoy en día, con • Los coronavirus son virus de ARN de cadena positiva con 30 kb
la llegada de la tecnología de ADN recombinante, una gama de moléculas de IFN genoma Se conocen tres serotipos. Causan superior
Cules está disponible para uso clínico. Sin embargo, incluso clonado y infecciones del tracto respiratorio . Estos virus son difíciles.
El IFN altamente purificado no está exento de efectos secundarios, lo que es particularmente crecer en el laboratorio pero propagarse fácilmente e infectar
uno de ellos es la producción de una nariz tapada después de intranasal humanos, causando hasta el 10 por ciento de los resfriados comunes. Un nuevo
utilizar. Por lo tanto, la promesa inicial de IFN como un antiviral efectivo el coronavirus (SARS) surgió de un reservorio animal
compuesto aún no se ha realizado. Una serie de sintéticos en el sudeste asiático y puede causar neumonía severa.
moléculas antivirales, como la enviroxima y el dicloroflavan (ver Afortunadamente no es altamente transmisible.
Capítulo 38), tienen buena actividad antiviral contra ciertos rhi- • Los rinovirus o virus del resfriado común son picornavirus.
serotipos de novirus en el laboratorio, pero solo efectos marginales con un genoma de ARN de cadena positiva de 7 a 8 kb de tamaño; existen
han sido notados en experimentos de voluntariado. 100 serotipos, explicando por qué las infecciones repetidas no son
Se ha avanzado poco con las vacunas debido a poco común. Los virus causan el tracto respiratorio superior
La diversidad antigénica de los rinovirus. Datos de los rayos X infección en todo momento del año en todo el mundo; ellos
la tallografía y la secuencia de nucleótidos pueden ayudar a delinear No infecte el tracto respiratorio inferior.
secuencias de aminoácidos comunes entre las proteínas de la cápside
• No existe una vacuna universalmente efectiva o antiviral para contrarrestar
de rinovirus, que podrían usarse como vacunas peptídicas. Cómo-
los efectos de estos tres grupos de virus, aunque
Sin embargo, el control efectivo del resfriado común radica mucho en
se están realizando experimentos con adenovirus atenuados vivos
el futuro.
vacunas y con medicamentos específicos contra el resfriado común
virus

6 recordatorios

• Los adenovirus tienen un genoma lineal de ADNds algunos

36–38 kbp de tamaño. Los virus tienen una icosaédrica
estructura embellecida por una fibra saliente en cada vértice.
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 HV3E_09 (79-86) 5/5/06 5:34 PM Página 79

Capítulo
9
Infecciones infantiles causadas por
paramixovirus

1 Introducción 79 1. Introducción
2 Propiedades de Paramyxoviridae 79
Los Paramyxoviridae causan una variedad de enfermedades, predominantemente
2.1 Clasificación 79 involucrando el tracto respiratorio, en humanos, pájaros y otros animales
2.2 Morfología y proteínas estructurales 79 mals (tabla 9.1). En humanos, incluyen sarampión, respiratorio
2.3 Genoma 80 infecciones causadas por RSV y virus de parainfluenza, y más
2.4 Replicación 81 infección de las paperas por las glándulas salivales inocuas. Aunque pocos en
número, son responsables de la mitad de los casos de crup, bron-
3 Aspectos clínicos y patológicos de chiolitis y neumonía en lactantes. Estos virus, particularmente
infecciones por paramixovirus 81 RSV, causa fusión de células infectadas con formación de multinucleos
3.1 Sarampión 81 Células gigantes atendidas (sincitios).
Los paramixovirus están en todo el mundo en su distribución y
3.2 Infecciones por virus respiratorio sincitial 83
causar sarampión y paperas en niños y enfermedades respiratorias en
3.3 Paperas 84
todos los grupos de edad, pero predominantemente en niños. Ellos son también
3.4 Virus de la parainfluenza tipos 1–4 85 responsable de una serie de infecciones económicamente importantes
3.5 Metapneumovirus humano 85 en animales domésticos y de granja.
Los virus son transmitidos por gotitas en el aire o por el control manual.
4 Recordatorios 85
tacto, y la difusión es rápida entre los niños en las instituciones.

2 Propiedades de los Paramyxoviridae

2.1 Clasificación
Los miembros de la familia Paramyxoviridae están envueltos, negativos.
virus ssRNA varados , 150–200 nm de diámetro, con un núcleo
Ocapsida de simetría helicoidal. Se reconocen dos subfamilias:
la Paramyxovirinae , que contiene los géneros Paramyxovirus ,
Rubulavirus y Morbillivirus ; y las Pneumovirinae , con
dos géneros, Pneumovirus y Metapneumovirus (Tabla 9.1). los
los morbilivirus difieren de los de los otros géneros en no pos-
Sessing un NA.

2.2 Morfología y proteínas estructurales.

Debido a la fragilidad de la envoltura de las lipoproteínas, los virus
a menudo aparecen distorsionados o interrumpidos en el EM, con el nucleo-
proteína que vomita desde el interior del virión (Fig. 9.1). La estructura
Los polipéptidos turales de la cápside incluyen HN (HA – NA) y F
(fusión) glicoproteínas, que forman los picos de superficie, y el
Proteína M (matriz) situada internamente. Otras tres proteínas,

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80 2 Infecciones especiales

Cuadro 9.1 Los paramyxoviridae y sus enfermedades.

Subfamilia y género Representante Enfermedades de los humanos. Enfermedades económicamente importantes.

virus de animales domesticos

Subfamilia
Paramyxovirinae

Paramixovirus Parainfluenza humana URTI, especialmente crup URTI en varias especies

 virus tipos 1, 3 (tipos 1, 2); neumonía,
bronquiolitis (tipo 3)

Metapneumovirus Tipo 1 Principalmente dirigido a niños URTI

Virus de rubula Parainfluenza humana URTI, incluido el crup (tipo 2) URTI en varias especies, incluyendo
virus tipos 2, 4 Enfermedad de Newcastle en aves de corral

Paperas Paperas

Morbillivirus Virus del sarampión Sarampión Moquillo canino

Peste bovina en el ganado

Subfamilia
Pneumovirinae

Neumovirus Respiratorio humano URTI, notablemente bronquiolitis Infecciones respiratorias del ganado y
virus sincitial aves de corral

URTI, infección del tracto respiratorio superior.

junto con el ARN, forman el núcleo de nucleoproteína del

virion y la transcriptasa de ARN que poseen todos los negativos
virus varados. Hay dos proteínas NS.
La proteína F o de fusión , formada por escisión proteolítica de un
polipéptido precursor más grande, es importante, ya que media el
fusión de células infectadas que luego forman la sincitia de modo que
istic de infecciones con este grupo de virus.

2.3 Genoma
El genoma de Paramyxoviridae es una molécula de ssRNA
de polaridad negativa de unos 15 000 nucleótidos, que contiene
Los 10 genes que codifican las 11 proteínas específicas de virus conocidas
(Fig. 9.2).

Hay muchas similitudes en la estructura genómica de los miembros.

de la familia, aunque el gran gen P ha evolucionado de manera diferente.
Por ejemplo, el gen codifica cuatro proteínas por un curioso dual
mecanismo de iniciación interna de traducción e inserción
de un residuo de guanosina no templado en ARNm para desplazar el
marco de lectura. Esta guanosina se inserta en el ARNm durante
transcripción por un llamado "tartamudeo" de la polimerasa.

3′ 5′

notarioCLORURO
públicoMETRO
DEFPOLIVINILO
HN L

Fig.9.2 Genoma del paramixovirus y proteínas codificadas. Etiquetado

Fig. 9.1 Micrografía electrónica de un paramixovirus. El virion tiene las proteínas son NP (nucleoproteína), M (matriz), F (fusión), HN (HA – NA),
roto, derramando bobinas de ribonucleoproteína (flecha). P (proteína fosfo) y V / C (proteínas no estructurales) y L (grande
(Cortesía del Dr. David Hockley.) Barra de escala = 100 nm. polimerasa).

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9 Infecciones infantiles causadas por paramixovirus 81

Por lo tanto, la proteína P grande se traduce de una copia de ARNm del Características clínicas
gen completo La proteína C más pequeña se lee después del inicio.
El período desde la infección hasta la aparición de la erupción es bastante
de un codón de iniciación interno, en un marco de lectura diferente.
permaneció aproximadamente a las 2 semanas, pero puede ser menos en unos pocos días. Antes de
La proteína V (NS1) tiene una guanosina extra insertada en el
ARNm durante la transcripción, haciendo que este marco sea distinto de ese erupción cutánea: hay una etapa prodrómica que dura 2 o 3 días , con corridas
utilizado para traducir la proteína C. Ojos y nariz, tos y fiebre moderada. En este momento,
examen cuidadoso de la membrana mucosa bucal adyacente
a los dientes molares pueden revelar manchas de Koplik , que se parecen
2.4 Replicación granos de sal justo debajo de la mucosa. Pueden ser muchos o pocos
La estrategia de replicación es la de un típico de cadena negativa en número, pero cuando están presentes, son patognomicos del sarampión.
Virus ARN (Capítulo 3). Estos virus se replican completamente dentro del La erupción aparece primero en la cara y se extiende al tronco.
citoplasma de la célula. Los virus se acoplan a la célula usando una glicoproteína y extremidades dentro de los próximos 2 días. Es un rojo opaco, manchado,
o receptor de células de glicolípidos y su propia proteína de pico H o HN. erupción maculopapular , generalmente lo suficientemente característica como para tener
El virión ingresa a una célula mediando la fusión de su envoltura lipídica
su propia designación, 'morbiliforme' (ver Fig. 4.1 (a)). Si es grave,
con la membrana plasmática externa de la célula y este evento vital
Puede tener una apariencia purpúrica.
de 'fusión desde fuera' catalizada está mediada por la proteína F.
Aunque la erupción es uno de los signos físicos más obvios,
El genoma se libera inmediatamente en el citoplasma. los
No es más que una manifestación de una infección generalizada. los
el genoma viral intacto de sentido negativo es transcrito por el ARN viral
la temperatura aumenta bruscamente a unos 40 ° C, y en todos los casos
transcriptasa para dar 6–10 subgenómica, generalmente monocistrónica
(es decir, solo una proteína está codificada por una sola especie de ARNm), Hay evidencia de bronquitis y neumonitis , con tos
ARNm. La transcriptasa se une al extremo 3 ' y se mueve a lo largo del y "crujidos" en el cofre. Ocasionalmente, diarrea al principio
genoma que comienza con el primer gen NP. Después de que el gen ha sido etapas indica lesiones inflamatorias en el intestino.
transcrito la transcriptasa entra en la región del terminador, se detiene Dentro de los 2-3 días posteriores al inicio, la erupción comienza a desvanecerse, la temperatura
transcripción, y ahora hay dos alternativas. Primero el disminuye, y el niño se siente mejor; La recuperación es generalmente sin incidentes.
la enzima transcriptasa puede caerse del gen y, por lo tanto, debe unirse
 nuevamente en el extremo 3 ' y comience la transcripción nuevamente. En segundo lugar el Complicaciones
la transcriptasa se mueve a lo largo del gen hasta que alcanza el siguiente
señal de transcripción donde comienza a transcribir el segundo gen, Junto con la fiebre y la erupción, hay lesiones generalizadas de
a saber, P / V / C. Por lo tanto, los genes en el extremo 3 ' se transcriben a diversos sistemas corporales (tabla 9.2). Aunque están listados como
niveles más altos que los del extremo 5 ' . Poco después gen complicaciones, es discutible si la mayoría de ellos deberían ser
la transcripción cambia a la replicación génica, cuando es completa referido como tal, ya que todos son parte de la infección generalizada
Se sintetizan cadenas de ARN positivas, que actúan como plantillas ción y, por lo tanto, están presentes en la mayoría de los casos; si emergen en
para replicación de ARN. Tres proteínas virales, a saber, H, NSI y M, La forma de los signos y síntomas depende de su gravedad. los
inhibir la transcripción viral y ayudar al cambio de transcripción a
las excepciones son aquellas en las que la respuesta inmune de la
replicación. Las cadenas de ARN negativas recién sintetizadas interactúan
El anfitrión es anormal. Incluyen encefalitis postinfección
con la proteína N y la transcriptasa virion, y estas nucleocápsides
(aproximadamente 1 por 1000 casos), y la neumonía de células gigantes, una amenaza para la vida
Las estructuras se combinan con la proteína M viral. Los picos virales
infección ocasional observada ocasionalmente en niños inmunodeficientes
ya insertado en la membrana plasmática de la célula interactúa con
(Fig. 32.2). La panencefalitis esclerosante subaguda es particularmente
La proteína M. Los virus son liberados de la célula infectada por
brotando de la membrana plasmática. Debido a la tendencia de insidioso, llegando a ser clínicamente aparente solo años después del inicio
las células infectadas se fusionan, pueden, bajo ciertas condiciones, liberar infección por sarampión, tal vez en 1 por millón de casos (capítulo 30).
casi ningún virus nuevo en el entorno extracelular; en lugar,
los virus pueden propagarse de una célula a otra, comportándose como es típico
Cuadro 9.2 Complicaciones del sarampión
'Creepers' (Capítulo 4).

Sitio Complicación
Sistema respiratorio Grupa (en etapa prodrómica); bronquitis;
neumonía de células gigantes (en
3 Aspectos clínicos y patológicos de
pacientes inmunocomprometidos)
infecciones por paramixovirus
Ojo Conjuntivitis; ulceración corneal (rara)

Oído Otitis media; posible secundaria

3.1 Sarampión
infección bacteriana
'Sarampión' deriva de una palabra del inglés medio, maseles, y así
Intestino Enteritis con diarrea
ha estado con nosotros por varios siglos. Su nombre en latín, morbilli , es
un diminutivo de morbo, una enfermedad, y por lo tanto significa un menor Sistema nervioso central Convulsiones febriles (fase aguda);

enfermedad. En los países templados, el sarampión es comparativamente encefalitis posterior a la exposición (rara)
(Capítulo 30); esclerosante subaguda
infección leve y complicaciones graves son poco frecuentes; sin embargo,
panencefalitis (muy raro) (Capítulo 30)
en algunas zonas tropicales sigue siendo un asesino de niños en un gran
escala.

98

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82 2 Infecciones especiales

Patogenia y patología. nciones lo suficientemente grandes como para proporcionar un suministro continuo de susceptibilidades
niños blandos; en comunidades pequeñas y aisladas se extingue hasta
La infección se adquiere a través de gotitas que ingresan al tracto respiratorio o
Una nueva importación causa una gran epidemia (véase el Capítulo 7).
ojo. El sarampión es uno de los virus más infecciosos conocidos.
En el pasado, y antes del uso generalizado del sarampión (paperas)
El genoma del virus se muestra en la figura 9.3. La patogenia es
vacuna contra la rubéola (MMR) en países con altos estándares de vida
el de una infección generalizada aguda (Capítulo 4), la secundaria
ing, la infección endémica fue puntuada cada 2–3 años por epi-
fase virémica correspondiente a la altura de la fiebre. Después de
infecciones demicas que atacan predominantemente a niños de 3 a 5 años, en
explosión menor de replicación en las células que recubren el tracto respiratorio,
para quien la enfermedad es relativamente leve. Debido a la vacuna vigorosa
el virus se multiplica en los ganglios linfáticos locales e infecta mononucleares
Las campañas de epidemias son ahora desconocidas en la mayoría de los europeos
células, que liberan virus en la sangre desde donde llega el virus
países y los Estados Unidos. En los países del Tercer Mundo, por otro
La mayoría de las superficies epiteliales del cuerpo. Células del tracto respiratorio.
Por otra parte, el sarampión todavía tiene una alta incidencia en bebés menores de
y la conjuntiva son particularmente susceptibles a la destrucción y,
Tiene 2 años y es mucho más grave, con características clínicas inusuales
coincidente con esta fase, 10 días después de la infección hay un brusco
Tures como la ceguera y una alta tasa de letalidad de 3–6 por
aparición de síntomas de una infección en el pecho.
ciento (ver 'Sarampión en países en desarrollo', más abajo).
La erupción no se debe a un CPE directo del virus en las células sino a un
reacción de las células T citotóxicas contra el antígeno viral que aparece en
Diagnóstico de laboratorio
Las células de la piel. Además, se forman complejos antígeno-anticuerpo en
el endotelio capilar con el consiguiente daño celular, vasodi En la práctica diaria, la confirmación de laboratorio de la clínica
Latación y fuga de plasma. La erupción es, por lo tanto, una clara señal de que el diagnóstico no es necesario porque la erupción es muy típica. En atípico

una respuesta inmune satisfactoria está en progreso, y esa recuperación casos, generalmente vistos en hospitales, el diagnóstico serológico puede ser

Está en el camino; por el contrario, no aparece (p. ej. en inmuno- hecho mediante la detección de IgM específica o un aumento cuádruple o mayor en

pacientes deficientes) es un mal signo de pronóstico. En estos pacientes título de anticuerpos, generalmente mediante ensayo inmunosorbente ligado a enzimas

La neumonía de células gigantes puede ocurrir, a menudo muchas semanas después de la(ELISA)
infección aguda.
Durante las fases prodrómica y aguda, el virus se elimina Profilaxis
fluidos corporales , incluidas secreciones respiratorias ; se replica en Protección pasiva con inmunoglobulina normal , en una dosis.
leucocitos, que causan leucopenia . Durante la fase aguda, el virus suficiente para modificar pero no prevenir completamente el sarampión, es valioso
Se han encontrado células gigantes infectadas que contienen hasta 100 núcleos capaz de proteger a niños debilitados o inmunodeficientes que
en faringe y amígdalas, piel, epitelio respiratorio, linfa han estado expuestos a infecciones
nodos y parches de Peyer. El virus está muy extendido en la piel. Las vacunas atenuadas modernas son muy efectivas e, idealmente,
pero desaparece rápidamente con la aparición de la erupción y el se administran en combinación con vacunas contra la paperas y la rubéola
aparición de anticuerpos circulantes. (MMR) a los 13-15 meses de edad (ver Capítulo 37), momento en el cual
No existe riesgo de neutralización por anticuerpos maternos. los
Respuesta inmune la preparación de la vacuna se simplifica por el hecho de que solo hay

Los anticuerpos IgM, IgA e IgG aparecen al mismo tiempo que el un serotipo de virus y ninguna evidencia de variación marcada de antígeno.

erupción, los dos primeros desaparecen en un mes más o menos, el último En los Estados Unidos, y en cierta medida en Europa, se está intentando

persistiendo de por vida. Durante la fase aguda, replicación del virus. hecho para erradicar el sarampión logrando tasas de vacunación

dentro de los monocitos y otras células blancas deprime mediado por células acercándose al 100 por ciento. Como parte de la campaña, en los EE. UU.

respuestas a otros antígenos, aunque linfocitos T citotóxicos los niños no son admitidos en las escuelas estatales sin un certificado de
 específicamente dirigido contra la proteína sarampión M en células infectadas vacunación. Estos esfuerzos ahora están dando frutos: muertes por sarampión
son importantes en el proceso de recuperación y también proporcionan protección han disminuido de aproximadamente 400 por año en 1960 a menos de

ción contra la infección posterior. 10 por año en la actualidad. Del mismo modo, los casos de encefalitis por sarampión,
reportados anualmente, han caído de aproximadamente 300 a cifras individuales.
El ahorro económico en atención médica y camas de hospital es enorme.
Epidemiología
Mous Pero todavía ocurren brotes aislados en minorías étnicas
El virus del sarampión es altamente infeccioso y tiene una distribución mundial
grupos y, en algunos casos, estudiantes universitarios. Para mantener alto
bution Se vuelve endémico solo en países con población
niveles de inmunidad, los niños ahora reciben una vacuna de refuerzo en
edad 3–5 años (11–12 años en los EE. UU.). Esto ha sido un revés
en el Reino Unido donde se publicaron datos defectuosos intentando mostrar
que el virus de la vacuna estaba asociado con el autismo. De hecho hay
no hay evidencia sólida de tal asociación, pero mientras tanto
la confianza de los padres ha sido seriamente socavada.
notario público
CLORUROMETRO
DE POLIVINILO
F HN L
Sarampión en países en desarrollo
Fig. 9.3 Genoma del virus del sarampión. Las proteínas marcadas son NP
(nucleoproteína), M (matriz), F (fusión), HN (HA – NA), P (fosfo Más de 1 millón de niños desnutridos mueren cada año de sarampión
proteína) y V / C (proteínas no estructurales) y L (polimerasa grande). en el mundo en desarrollo. Dos factores del huésped parecen ser primarios

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9 Infecciones infantiles causadas por paramixovirus 83

importancia para explicar por qué el sarampión es mucho más grave en trenza. Típicamente, hay bronquiolitis , con o sin afectación.
países en desarrollo que en los Estados Unidos y Europa: ment del parénquima pulmonar que causa neumonitis . Ahi esta
alguna evidencia de que la infección por VSR en la infancia puede causar
1. en promedio, los niños adquieren la infección a una edad más temprana;
término problemas respiratorios. La enfermedad grave conlleva una importante
2. estos niños están mal alimentados; durante el nigeriano riesgo de muerte en ambos extremos de la edad y, en los ancianos, la
guerra civil, cuando hubo hambruna severa, al menos el 15 por ciento la infección puede confundirse con influenza, que también es prevalente
de niños infectados con sarampión murieron. prestado en la misma época del año.

En estos niños, el sarampión difiere considerablemente de la relativa

enfermedad benigna descrita anteriormente, y se parece más a la enfermedad Patogenia y patología.
facilidad tal como existía en Europa hace 100 años. La erupción es más severa.
El período de incubación es de aproximadamente 5 días. Hay una necrotización
y se exfolia ampliamente, exponiendo grandes áreas de la piel a bacterias
bronquiolitis en la que conduce el bloqueo parcial de los bronquiolos
invasión. La estomatitis interfiere con la comida y la bebida. Vitamina
al colapso de áreas de pulmón. La infiltración peribronquial puede
Una deficiencia y una infección de sarampión se combinan para causar córnea
se extendió para dar neumonitis intersticial generalizada. Inaparente
ulceración y ceguera. El virus se elimina menos rápidamente que en
También se producen infecciones.
gente bien alimentada; esto resulta en

1. más daño a los leucocitos con depresión de CMI y Respuesta inmune

mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas; y
Dado que los bebés de tan solo 6 semanas a menudo se infectan, los anticuerpos maternos
2. prolongación del período de eliminación del virus en una semana o el cuerpo no parece proporcionar protección por mucho tiempo después
más. nacimiento. El RSV induce respuestas mediadas por anticuerpos y células;
el deterioro de este último en pacientes inmunocomprometidos puede
Bronconeumonía y diarrea persistente con proteínas.
conducir a una infección persistente . La respuesta de IFN es notable
la pérdida de enteropatía a menudo resulta en muerte, siendo las tasas de mortalidad de
peor que en otras infecciones por paramyxovirus. Ha sido sugerido
el orden del 10 por ciento.
Gestionó que las respuestas inmunes dañinas (por ejemplo, la formación de anti-
complejos gen-anticuerpos) desempeña un papel en la patogénesis, pero
Vacuna contra el sarampión en países en desarrollo
Esto no ha sido probado. En la vida posterior, las reinfecciones son com
La inoculación de bebés a los 9 meses de edad es una de las principales prioridades de la
parativamente frecuente, lo que sugiere que las primeras infecciones no
OMS. La labilidad al calor de la vacuna contra el sarampión complica su distribución.
siempre induce inmunidad a largo plazo. Variación antigénica entre
bution en climas tropicales y mantener la 'cadena de frío' es
Las cepas de VSR también pueden contribuir a las reinfecciones.
esencial. La vacuna liofilizada debe mantenerse a 2–8 ° C hasta
minutos antes de la inyección y, a menos que este rango de temperatura sea
Epidemiología
mantenida, la vacuna pierde rápidamente su potencia. El otro
problema para proporcionar inmunización efectiva para niños en Los virus causales se dividen en dos grupos serológicos, A y B,
los países en desarrollo los alcanzan durante el breve intervalo que puede distinguirse por antisueros específicos.
entre la pérdida de anticuerpos maternos y la adquisición de Las infecciones por VRS se transmiten por vías respiratorias infectadas.
enfermedad natural (la llamada "ventana de oportunidad"). Era secreciones , en este caso, no principalmente por pequeñas gotas sino por
pensé que esto podría resolverse mediante el uso de más concentración contaminación de manos o fómites , como ropa de cama. En el tiempo
vacuna comercializada ('dosis altas'), que no está inundada por la madre climas perados, ocurren anualmente en forma epidémica durante
anticuerpo y es efectivo en bebés menores de 9 meses. Cómo- los meses de invierno, pero en los trópicos, la incidencia puede ser
másTalto
alguna vez, los ensayos de campo mostraro