RESUMEN NUTRICIÓN I3

CLASE 2: METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS

ACTORES
 Apolipoproteína: Proteínas incrustadas en la membrana,
 Función: solubilizan lipoproteína, le dan estructura, moduladores de enzimas, vectorizan a
receptores, ligandos de liporeceptores
OBS: La mayoría se sintetiza en el hígado e intestino principalmente o en otras parte (ubicua).

Apoliproteína Subtipos Síntesis Funciones

Apo A A1, A2, A4 Hepática, intestinal  forman estructura (síntesis
y secreción) de HDL.
 Activan la LCAT (permite
interiorizar y esterificar
colesterol de HDL).
 vectoriza HDL a receptores
Apo B B48, B100 Intestino B48 (expresión de un  síntesis y transporte de
48% de los genes de Apo B) quilomicrones (transportan
TG del lumen intestinal).
 vectorizan a receptores de
QM
Hígado B100  síntesis y secreción de VLDL
(transporte TG endógenos
ayuno).
 Transporte y vectorización
a receptores de VLDL. IDL
y LDL-
Apo C C1, C2, C3 Hígado  C1 activa LCAT
 C2 activa LPL (lipasa
encargada de hidrolizar TG)
 C3 inhibe LPL
Apo E E2,E3,E4 Ubicua  Vectoriza Lipoproteínas a
receptores
 Regula afinidad de LP con R
ApoB
 Apo E2 reduce la afinidad
 Apo E4 incrementa la
afinidad
 Incrementa la afinidad de la
LPL a LP ricas en TG
 Lipoproteína: compuestos poli moleculares compuestos por una parte proteica y otra lipídica.
 transportan lípidos insolubles en el plasma.
 Corteza hidrofílica: fosfolípidos, colesterol libre y apolipoproteína.
 Núcleo hidrofóbico: colesterol ester, TG, AG y vitaminas liposolubles (A, D, E, K).
Nos encontramos con los siguientes tipos de lipoproteínas:
QUILOMICRONES (QM)
 Encargadas de transportan TG exógenos o intestinales (81%) y colesterol (apenas 3-7%)
 Son las menos densas (<0.95 g/ml) y las más grandes (540-100 nM).
 Posee Apo B48, Apo A, Apo E y debe tener Apo C2 y C3, para regular la actividad de LPL y
vectorizar receptor.
 Su síntesis es a nivel intestinal.
VLDL
 Encargadas de transporte de TG endógenos- hígado (60%) y colesterol (15-25%).
 Tiene gran tamaño (99-30 nM) y baja densidad (g/ml)
 Posee Apo B100, E, C2 y C3.
LDL
 Principal lipoproteína transportadora de colesterol.
 es pequeña (24-20 nM) y de baja densidad (1.0002-1.063 g/ml).  más pequeña y densa es
aterogénico.
 sus componentes son colesterol (40-50%), TG (9%) y fosfolípidos (23%).
 posee solo Apo B100
HDL
 Encargada transporte reverso.
 Es la de menor tamaño (19-10 nM) y mayor densidad (1.064-1.21 g/ml).
 Componente de colesterol (20%) y fosfolípidos.

Densidad Tamaño Predominante Apo Sitio síntesis

QM <0.95 540-100 Triglicéridos (81%) B48, C2,C3,A Intestino
VLD 0.95-1.006 99-30 Triglicéridos (60%) B100, C2,C3,E Hígado
L
IDL 1.0059-1.019 29-20 Triglicéridos (50%) B100, C2,C3,E Del VLDL
LDL 1.0002-1.063 24-20 Colesterol (47%) B100 Del VLDL
HDL 1.064-1.21 19-10 Colesterol (20%) A1,A2,A4,C2,E Intestino hígado
 Posee Apo A1, A2, A4, C2 y E conforman 50% de la estructura HDL

RECEPTORES
 R-LDL: glicoproteína transmembrana, alta afinidad por Apo B100 y E, captación endocitico y
degradación LDL.
 R-QM: similar a LDL, afinidad por Apo48, encargado de catabolismo terminal de remanentes
de QM.
 R-HDL: conocido como R-SRB1, es no endocitico, sino que capta el colesterol, pero no
endocita el HDL, si no que libera el colesterol y HDL queda libre para seguir captando más.
 Receptor scavenger (de familia R-HDL): se encuentra en los macrófagos, reconoce LDL
modificados y tiene rol aterogénico, formando células espumosas, no es regulable y genera
ateroesclerosis crónicamente.
SISTEMAS ENZIMAICOS
 LPL: presente en endotelios periféricos, de síntesis y traslocación es insulinodependiente y su
activación heparina dependiente. se regula por Apo C2 y C3. se encarga de la hidrolisis de TG.
 LH: presente en hepatocitos, su función es hidrolisis de TG remanentes (después de pasar por
LPL).
 LE: fosfolipasa (HDL) presentes en endotelio con rol proaterogenico.
SISTEMAS DE TRANSFERENCIA
no tiene rol catalítico/enzimático, sino que es el transporte de lípidos o esterificación.
 LCAT: Presente en HDL y su función es la esterificación de colesterol para internalización.
 CETP: Presente en HDL y se encarga de la transferencia bidireccional de colesterol y
triglicéridosVLDL rica en TG y HDL en
colesterol.
1. Por CETP VLDL pasa TG a LDL y HDL.
2. Por CETP HDL entrega colesterol a VLDL y
LDL
OBS: en hipertrigliceridemia al ocurrir la
transferencia bidireccional LDL van a tener más
TG, lo que las hace más catabolizables por LPL,
haciéndolas más pequeñas y densas, es decir más
aterogénicos. mientras que HDL también se hace
más catabolizabe, cayendo sus niveles, VLDL al
tener más colesterol también se más aterogénico.
 TRIADA ATERGENICA.

METABOLISMO
QUILIICRONES
1. QM son sintetizados en el
intestinos recibiendo Apo
B48 y un poco de Apo A.
2. En el plasma HDL entrega
Apo E y C.
3. al contactar con la superficie
de endotelio esta LPL que
hace lipolisis hidrolizando
QM, entregando TG a la
célula, formando QM
remanente.
4. RQM devuelve su Apo C
pero mantiene E, se une a su
catabolismo final en el
hígado donde es mediado por
Apo B48 y aumentada su afinidad por E.
VLDL
 1. se sintetiza en el hígado,
fundamentalmente por
la síntesis de Apo B100,
con colesterol y TG en
condiciones de ayuno.
2. en el plasma al tener
Apo C y E se encuentra
con LPL causando
lipolisis y entregando
TG a células formando
VLDL remanente (IDL)
3. IDL pierde Apo C
entregándosela a HDL,
pero al tener ApoB100
y E se une a R-LDL en
el hígado (vida corta).
4. como dijimos un 75% sigue el camino al hígado y otro 25% que con la LPL llegando a tener a
penas 9% de TG, perdiendo Apo E, quedando solo B100 transformándose en LDL

LDL
se van a unir a su receptor en el hígado, mientras que otro
porcentaje se unirá receptores de Apo B100 en tejido
esteroidogenico (66%) y otro a los scavenger (34%).
LDL se une su receptor R-LDL luego todo el complejo se
endocita en una vesícula /endosoma, donde se lleva a cabo
el catabolismo terminal de LDL, extrayéndose el
colesterol, Apos y se recicla el R-LDL.
HDL
1. HDL naciente: su síntesis ocurre principalmente en el
hígado e intestino donde se produce Apo A1, inicialmente HDL es discoidal (bicapa aplanada)
ya que no tiene colesterol ester en su interior.
2. HDL va captando colesterol periférico por sistema ABC1 y mediante LCAT esterifica el
colesterol y lo interioriza en su núcleo hidrofóbico.
3. HDL tiene 3 vías:
 Clásica: mediante SR-BI entrega colesterol al hígado., permitiendo su recirculación. (vía
principal)
 CETP: entrega colesterol LDL y VLDL, recibe TG y muere.
 HDL maduro: entrega colesterol a tejidos esteroidogénico.
CLASE 3: CLASIFICACIÓN Y ETIPATOGENIA DE LAS DISLIPDEMIAS
 Dislipidemia: conjunto de patología con alteraciones en niveles séricos de lipoproteínas y
lípidos que las componen a un vinel que compromete la salud.
valores de colesterol LDL por grupo de riesgo:
1. Grupo de riesgo alto: IRC, DM, estos tienen una meta de menos de 70 mg/dl.
2. Riesgo moderado: menor a 100
3. Riesgo bajo: menor a 130
RIESGOS ASOACIADOS
 CARDIOVASCULAR: lo que se asocia a infartos el principal responsable es la
hipercolesterolemia, debido al riesgo
residual (hipertrigliceridemia y C-
HDL bajo), estatinas ayudan, pero
no muestran reducciones
importantes.
 PANCREATITIS AGUDA:
hipertrigliceridemia Servera (sobre
550, hasta incluso 3000), debido a
que se genera una lipolisis en exceso
lo que causa daño endotelial, micro
trombosis lo que se desencadena a
isquemia.
DISLIPIDEMIAS ATEROGÉNICAS
 Colesterol de LDL elevado y/o
pequeñas y densas: C-LDL modificado (oxidado, glicosilado o pequeño y denso) es captado
por receptores de macrófagos, e inicia aterogénesis.
 Colesterol de HDL bajo: Reduce el transporte retrogrado y se reduce efecto antioxidante de
LDL de paraxonasas
 Triglicéridos elevados: Forman LDL densas y pequeñas. Se asocia a elevación de remanentes.
CALCULO DE LÍPIDO
Al solicitar el perfil lipidio, obtenemos el colesterol total, C-HDL y el total de triglicéridos, sin
embargo C-LDL lo estimamos aritméticamente, mediante la ecuación de Friedewald (siempre y
cuando TG<400 mg/dl):
C-LDL= C-Total – (TG/5 + C-HDL)
OBS: También está el test de QM que se hace cuando se sospecha en dislipidemias genética,
entonces se deja la muestra reposar y aparece un decantado lechoso que no debería estar (ya que se
piden en ayuno).
entonces un paciente que de acuerdo a su riesgo cardiovascular global, presenta niveles de lípidos
por encima de lo aceptado de acuerdo a las normas de consenso será considerado dislipidémico.
CLASIFICIACIÓN CLÍNICA
 Hipercolesterolemia aislada (C-LDL): C-LDL esta alto de acuerdo al riesgo CV.
 Hipertrigliceridemia aislada
 Hiperlipidemia mixta: presencia alta de TG y C-LDL.
 C-HDL bajo aislado: 90% de los casos se deben a TG altos y estamos en presencia de este
cuando es <40 en hombres y <50 en mujeres.
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA
Primarias: generalmente se trata de causas monogénicas donde no se expresa algún receptor o
enzima. las sospechamos cuando hay antecedentes familiares dislipidémicos y/o riesgo CV
prematuro, niveles lípidos fuera de rangos aceptables y la presencia de depósitos lipídicos.

Nominación clínica Defecto Expresión Clínica

Hipercolesterolemia Receptor LDL Hipercolesterolemia aislada
familiar
Dislipidemia familiar Aumento síntesis Apo B100 Fenotipo variable
combinada
Hipercolesterolemia Defectos contra regulación Hipercolesterolemia aislada
poligénica ingesta
Disbetalipoproteinemia Déficit Apo E Dislipidemia mixta
Hipertrigliceridemia Déficit LPL y Apo C2, Dislipidemia mixta
familiares exceso Apo C3
Déficit HDL Déficit Apo A1 y LCAT C-HDL bajo aislado
 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR:
 Deficiencia genética en expresión de receptor LDL
 Herencia autosómica dominante
 Heterocigota 1 en 500 personas
 Homocigota: fatal a temprana edad (más rara y severa)
 Hipercolesterolemia severa (CT total y LDL)
 A.F. de Hipercolesterolemia severa y/o Enfermedad CV precoz
  FENOTIPO: Xantomas tendinosos (pelota de grasa en el tendón del calcáneo), tuberosos,
arco corneal (da pelotas en zonas articulares grandes), arco corneal (depósitos de colesterol
en el iris en personas jóvenes, es normal sobre 40 años).

 HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR (HIPERQUILOMICRONEMIA TIPO I):

 Defectos genéticos en expresión de LPL aumento TG
 TG > 1000 mg/dl
 Test QM (+)
 pancreatitis aguda recurrente.
 A.F. de HiperTG o pancreatitis
 FENOTIPO: xantomatosis (exantema eruptivo) lesiones en la piel se revierten cuando
baja TG a diferencia de HC.
Secundarias: asociadas a enfermedad de base, factores ambientales o excepciones fisiológicas como
el embarazo.

Patología Mecanismo Expresión clínica

Diabetes mellitus Resistencia insulínica, Hipertrigliceridemia aislada,
glicosilación, oxidación de Apo disminución de HDL y
y receptores formación de LDL pequeñas y
densas
Obesidad Resistencia insulínica  Hipertrigliceridemia
aislada
 Diminución HDL
 LDL PyD
Hipotiroidismo Disminuye el numero de Hipercolesterolemia aislada
receptores LDL por falta de la
regulación de T3 y T4
Síndrome nefrósico Aumento de síntesis de Apo Fenotipo variable
B100 y catabolismo renal HDL
Insuficiencia renal Resistencia insulínica  Hipertrigliceridemia
 disminución HDL
 LDL PyD
Patologías autoinmunes Anticuerpos anti Apo y Dislipidemia mixta
receptores
 ACCIÓN ATEROGENICA DE LA DIABETES
1. cuando hay una resistencia a la insulina, aumenta la actividad de la lipasa, liberando AG de
los adipocitos hacia el hígado transformándolos en TG.
2. al ensamblarse TG, Apo B, aumenta la formación de VLDL, donde unos se quedan
formando hígado graso y otra sale haciendo intercambio CETP.
3. VLDL dona TG a HDL y colesterol a LDL, donde la LH degrada HDL raros, mientras que
hidroliza los TG de LDL, permitiendo su captación por scavenger y no R-LDL.
 HIPOTIROIDISMO
 Hormona tiroidea regula la expresión R-LDL y activa LPL.
 Al disminuir producen una disminución de la expresión de R-LDL (aumenta LDL) y
la activación de LPL (aumenta levemente TG).
 se manifiesta como hipercolesterolemia>mixta>hipertrigliceridemia aislada
DISLIPIDEMIAS SECUNDARIAS A DROGAS

Droga Mecanismo Expresión clínica

Tiazidas (beta bloqueadores Resistencia insulínica Hipertrigliceridemia aislada
adrenérgicos)
Antirretrovirales Ligando PPAR Dislipidemia mixta
Estrógenos Aumenta síntesis y Hipertrigliceridemia aislada
secreción VLDL
Andrógenos Disminuye os receptores Hipertrigliceridemia aislada
de LDL
Corticoides Aumenta la síntesis y Dislipidemia mixta
secreción de VLDL

DISLIPIDEMIAS SECUNDARIAS A HABITOS

Factor ambiental Mecanismo Expresión clínica

Dieta TG: derivados de Hipercoleterolemia (por
carbohidratos, causando una consumo alto TG) y
desregulación en metabolismo hipertrigliceridemia (por
CT. consumo de colesterol alto).
HC: aumenta síntesis y
secreción VLDL
Alcohol Aumenta la síntesis y Hipertrigliceridemia
secreción de VLDL
Sedentarismo Aumenta la síntesis y Hipertrigliceridemia y C-HDL
secreción de VLDL y bajo
 disminuye la síntesis de Apo
A1.
Reduce LDL, favorece
resistencia a insulina, e
ejercicio aumenta HDL.
Tabaco Causa bajos niveles de HDL y C- HDL bajo
se cre que la nicotina genera
resistencia a la insulina lo que
genera aumento TG y triada
aterogénico.

Mixtas: es decir la etiopatogenia tiene 2 motivos es por la interacción del genoma con el ambiente,
lo cual hace que se aumente la producción de lipoproteína o por el contrario disminuya su clearence
o producción.
con respecto al colesterol, el per se tiene mecanismo de regulación muy fino, participando hígado
intestino, receptores donde se mantienen niveles adecuados, pero en colesterol elevado es por fallas
en estos mecanismos de regulación.
Lo que no es regulado son las grasas saturadas, saturadas y trans (ultra procesado, por
hidrogenación, se hace que se comporten como grasas saturadas, lo que hace que duren más) las
grasas hidrogenadas desregulan el mecanismo de colesterol, producen grasas trans que suben los
niveles de LDL, y bajan HDL, las saturadas elevan LDL, pero sin mucho efecto de HDL.

CLASE 4: REQUERIMIENTOS NUTRICIONALES EN AYUNO; REPOSO Y ESTRÉS EN

ADULTOS
Recordar que las proteínas aportan 4 calorías por gramo al igual que los hidratos de carbono
mientras que las grasas aportan 9 calorías por gramo.
El peso corporal se mantiene constante a lo largo del tiempo gracias a una regulación fisiológica
que permite que el balance energético sea equilibrado.
BALANCE ENERGETICO
Se refiere a la energía que se ingiere a través de los alimentos, menos la energía que se gasta
durante el día, es decir.
Balance energético = ingesta energética (Kcal) – Gasto energético (Kcal)
gasto energético es la suma de:
1. Gasto energético basal: gasto innato del
cuerpo (Dormir tranquilo a una 22°), es el
principal gasto que tenemos en el día. una
persona normo peso genera un GEB de 20/
Kcal/Kg/día.
OBS: GEB se refiere al gasto en condiciones
controladas y ayuno, mientras que GER (en
reposo) se refiere al gasto de la tasa
metabólica basal más el gasto energético
asociado a sucesos celulares que ocurran
durante el reposo
2. Termogénesis inducida por los alimentos: se
gasta en generar enzimas, digerir alimentos,
absórbelos, corresponde a un 10%.
3. Gasto energético por actividad física o
ejercicio: es variable en cada persona
(depende de la masa muscular (por tanto, del sexo), peso corporal y actividad física), en una
persona sedentaria no es un aporte mayor a un 20% y un 40% en deportistas.
REGULACIÓN DEL BALANCE ENERGETICO
1. la insulina es anabólica, frena la glucogenólisis y neoglucogenia producto del ayuno, para
permitir la utilización de la glucosa ingerida (post ayuno).
2. parte de la energía debe ser guardada mediante un aumento de la lipogénesis y el
anabolismo proteico, lo que permite el almacen de glucógeno en músculos e hígado.
3. La ingesta energética es regulada hormonalmente a corto plazo (determinando inicio y fin
de cada comida) y a largo plazo (mantención del peso corporal).
MECANISMOS DE REGULACIÓN A CORTO PLAZO
 Colecistokina (CCK): secretada por células de la mucosa del duodeno y yeyuno, en
respuesta ingesta de grasas y proteínas, estimula la saciedad.
 Glucagón: aumenta la ingesta alimentaria por un mecanismo de actuación vagal que
estimula la ingesta en situaciones de hipoglicemia.
 polipéptido pancreático y la amilina induce reducción de ingesta de alimentos.
 polipéptido YY: sintetizado en células L del íleon distal y colon, en páncreas y
cerebro, reduce el apetito y disminuye la ingesta de alimentos.
 MECANISMOS DE REGULACIÓN A LARGO PLAZO:
 Leptina: sintetizada en tejido adiposo, inhibe NPY y suprime apetito (anorexígeno).
 Insulina: inhibe producción de NPY, disminuye ingesta, tiene actividad anabólica,
guarda sustratos (aa, glucosa, AG), activa síntesis proteica y LPL.
 Ghrelina: sintetizada a nivel de estómago, tiene efecto orexígeno (estimula ingesta de
alimentos) sobre todo en periodos de ayuno de ás de 8 horas.
 Neuropeptido Y (NPY): estimula la ingesta (orexígeno), al ser inhibido por
leptina/insulina se suprime el apetito, se sintetiza en hipotalamao, a nivel del núcleo
arcuato.
 proteína relacionada con agoutí (AGRP): se sintetiza en el hipotálamo a nivel del
núcleo arcuato, tiene gran potencial orexígeno.
 Hormona liberadora de corticotropina (CRH) y hormona liberadora de tirotropina
(TRH): inhiben el apetito, son también sintetizadas en el hipotálamo, a nivel del núcleo
paraventricular, cuyo efecto central resulta ser la inhibición del apetito.
GASTO ENERGETICO
Se puede medir mediante:
 calorimetría indirecta (es un poco más exacta): mediante determinación del consumo de
oxígeno (utilizado para oxidar sustratos) y producción de CO2 (sustrato generado luego de
metabolizar alimentos) en una persona en ayuno, en una habitación a 22°C.
 ecuaciones predictivas: no tienen costo asociado, son rápidas y fáciles. están basadas en
análisis de regresión que incluye peso, altura, sexo y edad como variables independientes.
dentro de las más conocidas están:
 Formula de Harris benedict: en pacientes adultos tienen a sobre estimar el GEB.
 Hombres: TMB=66 + (13.7 x peso en kilos) + (5 x altura en cm) – (6.8 x edad en años)
 Mujeres: TMB= 655 + (9.6 X peso en kilos) + (1.8 X altura en cm) – (4.7 x edad en
años).
 Ecuación de Oxford: más utilizada hoy en día, sin sobre estimar GEB.

 Método factorial: 20 Kcal por kilo de peso son aproximadamente el GE de una persona
(GER), donde se utilizan 25-30 Kcal según sexo al día (GET).
REQUERIMIENTOS PROTEICOS EN PERSONAS SANAS
Si comemos 80 g de proteína, existe un recambio aproximado de 200 gramos que pasan desde el
intestino a musculo y/o hígado donde se generan nuevas, reciclan las viejas (con su esqueleto
carbonatado o nitrógeno de aa, que significa la excreción de 80 g, significando un balance 0.
las recomendaciones diarias d proteínas se basan en los requerimientos promedio más 2 DS
cubriendo las necesidades de 97,5%. esta es de 0.75-0.8 g/kg.
Hay que reconocer que no se absorbe el 100% de las proteínas. destacar que su origen igual es
importante, una proteína vegetal tiene menor absorción y digestibilidad menor que un trozo de
carne.

METABOLISMO DEL AYUNO

vamos a tener la causa de dejar de comer en su
totalidad en presencia de una hipo ingesta a lo que
nuestro cuerpo esta capacitado para la austeridad,
adaptándose disminuyendo el consumo de glucosa en
musculo, tejido adiposo e hígado, se activan rutas de
formación de glucosa, AG, cuerpos cetónicos.
a) Ayuno corto: fase neoglucogenia (1° semana):
Se utilizan preferentemente los AG como sustrato
energético. Sin embargo, se debe sintetizar
glucosa para el SNC, a lo que al haber bajos niveles de secreción de insulina y el glucagón esta
en aumento relativo, permite la movilización de sustratos, es decir:
 Neoglucogenia: hígado utiliza alanina, lactato y en menor cantidad glicerol permite
mantener la glicemia estable mediante glucogenólisis (de glucógeno a glucosa) y
gluconeogénesis (por proteólisis y lipolisis).
 Proteólisis: degradación de proteínas desde el musculo que van a la síntesis hepática de
glucosa.
 Lipolisis: hidrolisis TG del tejido adiposo que permite salida AG como sustrato energético.
las señales bioquímicas características son:
 Disminución insulina y aumento glucagón
 Disminución leptina
 Aumento concentración NPY (no hay quien lo inhiba).
 Elevación cortisol plasmático.
  Desciende hormonas tiroideas (encargadas del GE) a lo que disminuye el GEB, pero
aumenta la expresión T3 reversa.
b) Ayuno prolongado fase cetogénica (mayor a 1 semana)

Empieza el desarrollo de los cuerpos cetónicos

(cetoadaptación) son importante para reducir
el consumo de sustratos de la neoglucogenia, lo
que permite dejar de romper el musculo (frena catabolismo proteico muscular).
Biomarcadores:
 los niveles de insulina siguen bajos y el glucagón ligeramente elevados.
 hormonas termogénicas (tiroideas: TSH y T3) disminuyen, pero aumenta T3 reversa.
 reducción tono simpático y catecolaminas, disminuyendo el GE hasta un 30%  hace
resistencia a la baja de peso.
Procesos:
 Lipolisis: liberación AG, por ser principal fuente de energía y permite frenar la proteólisis.
 Cuerpos cetónicos: son sintetizados en la mitocondria del hepatocito por una oxidación
incompleta de los AG, los cuales son solubles en el plasma y pueden ser utilizados por el
SNC (grasa soluble).
REALIMENTACIÓN
Debe ser paulatina, sino puede derivar en síndrome de realimentación que puede ocasionar la
muerte, ya que estas personas se encuentran con una menor cantidad de depósitos de
micronutrientes. vitamina como etiamina, necesarias para la metabolización de carbohidratos y
ATP, menos fosforo, potasio y magnesio, a lo que, al poner un suero glucosado, permite la
activación de insulina, lo
que aumentara el potasio y
magnesio intracelular,
fomentando la formación
de ATP, sin embargo, para
 esto es necesario fosforo y al tener depósitos bajos caerá el equilibrio produciendo arritmias,
fallas respiratorias o muerte.

METABOLISMO DEL ESTRÉS

En situaciones de estrés ya sea por un trauma
grave un una infección severa no presentan
cetoadaptación (que era causando por el
desbalance entre insulina baja y glucagón alto,
aquí ambos están altos).
al enfrentarse a una injuria se activan
mecanismos defensivos en forma masiva como
activación de hormonas de contra regulación
(glucagón, cortisol) y generación de
citoquinas proinflamatorias (TNF-alfa, IL-1,
IL-6) que producen resistencia a la insulina, a
lo que se empieza a secretarse en mayor
cantidad glucagón e insulina alta.
hay un hipercatabolismo e hipermetabolismo
producto de la RIS y aumento del GE por el
recambio proteico acelerado para la
formación de hormonas y citoquinas (aumenta en casi un 20% el GEB).
Mediadores:
 Vías neurológicas: Los estímulos de dolor y señales de receptores de volumen estimulan centro
hipotalámicos aumentando actividad SNS e hipófisis, aumentando secreción ACTH
(corticotropina) y antidiurética.
 Hormonas: Se ve aumento de hormonas catabólicas (glucagón y glucocorticoides), hormona
del crecimiento y ADH, insulina (por la resistencia generada).
 Citoquinas: sintetizadas por macrófago en respuesta a la fagocitosis de gérmenes o detritus
celular, estimulan la respuesta inflamatoria y promueven proteólisis.
a) FASE INICIAL: situación de shock con hipoperfusión, hipoxia y un hipometabolismo con
disminución del consumo de oxígeno e hiperglicemia por la glucogenólisis.
 Vemos una liberación masiva de citoquinas pro inflamatorias, activación SNA
liberando epinefrina y norepinefrina, se activan la liberación de ACTH y aumento
producción de cortisol, aumento de hormonas catabólicas y disminución de anabólicas.
 alteraciones en la absorción, movilización intracelular y oxidación de sustrato.
 hay movilización masiva de glicógeno desde musculo, hígado y tejido adiposo, y
activación de la neoglucogénesis, factores que instalan una hiperglicemia lo que favorece
la secreción de insulina, pero se crea una resistencia por las citoquinas proinflamatorias.
b) FASE DE ESTABILIZACIÓN O HIPERMETABÓLICA:
 Hipermetabolismo: lo que aumenta el GEB y consumo de oxígeno, sin embargo, al
disminuir la actividad física el GET se mantiene.
  Metabolismo de la glucosa: el aumento de hormonas catabólicas produce resistencia a la
insulina, lo que aumenta su concentración plasmática y por la neoglucogenia hepática
(proveniente de aa musculares) genera hiperglicemia
 Hipercatabolismo de proteínas: a lo que se les administra 1,2g/Kg/día para lograr entregar
más proteína a esta catabolismo,
GASTO CALÓRICO Y PROTEICO; SÍNTESIS Y CATABOLISMO PROTEICO EN
ENFERMEDADES
Frente a una situación de estrés
dijimos que hay un hipercatabolismo
proteico, que lógicamente es más
exacerbado que cualquier ruta
anabólica. es decir, en pacientes con
inflamación, hormonas de contra
regulación activadas estamos en un
estado catabólico.
al hacer soporte nutricional debemos
enfocarnos en la mantención,
evitando deterioro nutricional y de
la masa muscular (que es lo que le
da un buen pronóstico).
Depleción nutricional: aumentan las
hormonas de contra regulación y la
síntesis d citoquinas
proinflamatorias, en SNC se produce anorexia central. también ha un hipercatabolismo proteico que
genera un hipermetabolismo, que implica la movilización de aa desde el musculo para generar
proteínas, esto implica el daño muscular por proteólisis y sarcopenia. teniendo una depleción
nutricional rápida a expensas de la masa muscular durante el estrés.
BALANCE NITROGENADO
este es el consumo de nitrógeno menos la excreción del mismo (cuanto se queda en el cuerpo).
BALANCE NITROGENADO= N INGERIDO – N EXCRETADO
el nitrógeno proviene de las proviene de las proteínas, donde 1 g de nitrógeno equivale a 6.25 g de
proteínas, lo que no hace de indicador del requerimiento proteico diario.
El nitrógeno se excreta en un 70-80% en la orina, 15-20% en las deposiciones y un 3-5% por otras
vías.
ESTIMACIÓN REQUERIMIENTOS PROTEICOS EN LA PRACTICA CLÍNICA
tendremos un NUU (nitrógeno ureico urinario) es decir la urea excretada en 24 horas, quien es
el principal componente de compuestos nitrogenados y otros componentes como ácido úrico,
creatinina, etc. forman en conjunto el nitrógeno urinario total (NUT), a lo que al utilizarlos en
las fórmulas se corrigen distinto.
 NUU por vía enteral (tubo digestivo) se corrige con +4 ya que hay menos perdida digestiva que
por vía parenteral que es con +2. mientras que con NUT se corrige +2 con enteral y +1 con
parenteral.

CLASE 5: REGULACIÓN FISIOLOGICA Y PATOLOGICA DEL APETITO

SISTEMA DE HOMEOSTASIS DE ENERGÍA:
1) Era metabólica: entre 1950-1970 se creía que la ingesta alimentaria está regulada por una
especie de monitoreo en el cerebro, donde se infería un alimentos estos apostaban glucosa, TG,
etc.
2) Era endocrina (1970-2000): se empezó a darle mayor relevancia a las respuestas endocrinas y
la existencia de otros estímulos como la expectación sobre la comida, las propiedades físicas y
 sensoriales de los nutrientes, el volumen de distención del estómago, el cual en conjunto con la
absorción de nutrientes provocaban la liberación de hormonas (gastrina, ghrelina, leptina).
3) Era neural: hoy en día se ha visto señales homeostática y no homeostática (es decir desde los
elementos mencionados en los modelos anteriores como también hábitos de sueño, estímulos
sensoriales, aprendizaje y cognición) que tienen que ver con nuestra conducta alimentaria.
Vías neuronales y hormonales que influyen en la conducta alimentaria
La ingesta alimentaria se ve afectada
por eventos en la vida temprana,
epigenética. Imprinting, genética,
ambiente, estructura sociales y
comportamiento social, clima,
actividad física, uso de pantalla,
disruptores endocrinos (elementos
químicos que podrían interferir con
señales hormonales). todas están
influyen en la actividad neuro
hormonal que regula el apetito.
LEPTINA
 Hormona secretada por el tejido
adiposo.
 Circula en proporción a las
reservas de grasa corporal: se libera más leptina en caso de tener más grasa.
 Entra al cerebro en proporción a sus niveles en plasma, reduciendo la ingesta de alimentos y el
peso corporal.
 Su perdida causa hiperfagia y ganancia de peso.
OBS: La insulina circula en proporción a la grasa corporal y actúa en el cerebro para la reducción
de la ingesta, en un feedback negativo de adiposidad.

INTEGRACIÓN POR SNC DE

HOMEOSTASIS ENERGETICA
El SNC integra señales de largo y corto plazo,
para regular la ingesta y mantener estables las
reservas de grasas en el tiempo.
OBS: ante una liposucción el cuerpo podría
generar depósitos porque el organismo puede
sentir que requiere recuperar el tejido graso, por
lo que la resección de tejido adiposo no tiene
ningún efecto beneficioso en términos
metabólicos.
a corto plazo se tiene un efecto inhibitorio cada
vez que se come por impulsos directos de la vía
vagal como la liberación de GLP1 (dura 1 o 2 minutos), otras señales como la liberación de ghrelina
se pasa mucho tiempo sin comer, se libera en estómago y produce hambre.
Mediante la conducta alimentaria se pueden regular muchas emociones, lo más aceptad es
desquitarse, ya que ciertos alimentos activan serotonina y también la síntesis de ciertos mediadores
neuronales que le hacen a la persona sentir mejor.
OBS: ghrelina es la única HORMONA oreoxigenas
PERCEPCIÓN DE SACIEDAD: PYY, GLP 1, CKK
esta mediada por hormonas como PYY; Glp1 y colecistoquinina (CKK) y por otros mediadores
endógenos como IL-6 y TNF-alfa y la ingesta de nutrientes (glucosa y AGL) que provocan saciedad
e inapetencia.
La decisión de comer se debe a factores externos, mientras que la cantidad está determinada por
señales internas, como CKK, GLP-1, mientras que NPY activa señales oreoxigenas que aumentan el
consumo de comida.
OBS: los principales núcleos hipotalámicos en el control de la ingesta alimentaria son:
 hipotálamo lateral (hambre)
 Núcleo ventromedial (Saciedad)
 Núcleo arcuato.
 Núcleo dorsomedial.
 Núcleo paraventricular.
 Núcleo supraquiasmático.
Núcleo arcuato: NPY-AGRP y POMC-CART
se expresan neuropéptido Y,
AGRP y POMC, estas
neuronas son inhibidas por
insulina y leptina y activadas
por ghrelina.
Las neurona que expresan
POMC (pro-
opiomelanocortina) y liberan
⍺-MSH inhiben la ingesta de
alimentos por unión y
activación de receptores
melanocortinas1 que son
estimuladas por leptinas.
EL GUSTO
OBS: otro factore relevante a
la hora de decidir comer es el gusto, donde se percibe el sabor considerando las experiencias
previas. Toda esta experiencia sensorial le da una señal de valor nutricional al alimento lo que lo
hace apetecible o no. el olfato es el sentido más desarrollado del neonato, este determinara los
futuros gustos dependiendo de los olores percibidos de pequeño.
 “liking” GUSTO o placer hedónico: que se obtiene al consumo o contacto con el objeto, hay
personas más suceptibles que pueden desarrollar obesidad
 “wanting” DESEO: cualidad de ese objeto que lo convierte en algo deseable
 “learning” APRENDIZAJE: (asociaciones y predicciones)
Tenemos receptores del gusto en la lengua, la orofaringe, la que se impkic en la percepción
retronaal, por lo que el sabor y aroma afectan la percepción del gusto. Existen recetores que
detectan nutrientes, lo que desencaden la liberación de hormonas.
SABORES
 Umami: sabor similar a salado, es un canal de alcio, con receptores tipo 1 y 3.
 Dulce: pose receptores tipo 2 y 3
 Ácido: canal de protones
Todos estos receptores es decir los de la cavidad oral como los inestinales causan señales
metabólicas que influencian la conducto alimentaria.

RESPUESTA AL STRESS: AGUDO VS

CRONICO
El comer emocional es la respuesta al estrés
cuando una persona presenta estrés agudo, que
produce disminución de la ingesta alimentaria,
mientras que el crónico producto del aumento de
cortisol, aumenta la necesidad de comida densa e incrementa el peso y eventualmente causar
obesidad.
Se ha visto que las personas con obesidad muestran actividad aumentada en la región de ínsula,
putamen, giro frontal y temporal al igual que cuando se le induce estrés, esto debido a que ambos
tipos de estímulo “están en el mismo enchufe”.
La flora libera ciertos factores mediadores que influyen en la conducta. Entonces el estes, las
emociones tienen efectos a nivel del sistema nervioso entérico, y la flora microbiana incide en el
estado anímico.
OBS: cambios de presencia alimentaria post bypass gástrico en ratas obesas se vio niveles bajos
de OEA por tanto de dopamina también, sin embargo, al consumir alimentos menos grasos los
niveles se recuperan.
CICLO CIRCADIANO
Este comportamiento está
presente en factores de
transcripción, promotores,
inhibidores, circuitos auto
reguladores. Lo que
sucede es que por ejemplo
nosotros los mamíferos
tenemos neuronas
marcapasos en el núcleo
supraquiasmático lo que
permite mantener una
alineación de los relojes
de los tejidos periféricos.
el reloj del SNC otorga
tiempo estándar que
regula a los humanos, a lo que factores disruptores influyen sobre las conductas de alimentación y
regulación del peso corporal.
De noche el cuerpo hace un mayor catabolismo de grasa secretando más leptina, pero de día se
espera que la persona como más es decir hay mayor síntesis de glicógeno. A lo que al tener un
privación de sueño, se favorece la resistencia a la insulina.
OBS: la idea central es que las personas con un ciclo circadiano más marcado respondían mejor a
intervenciones de control de peso que aquellas que no poseían diferencias en su metabolismo de día
o noche.
RESUMEN
Entonces, el sistema nervioso
central se ve influenciado por
una diversidad de factores donde
existen cosas que son hedónicas,
cosas que se aprenden, señales del tubo digestivo de corto y largo plazo, la disponibilidad de
alimentos, el ejercicio que se realiza.

CLASE 6: ETIOPATOGENIA DE LA OBESIDAD

OBESIDAD: enfermedad crónica caracterizada por un aumento de la grasa corporal que
compromete la salud por su alta asociación a comorbilidades.
Esta implica un balance energético positivo, es decir mayor cantidad de calorías que ingresan al
cuerpo que las que se gastan.
SALUD PÚBLICA Y OBESIDAD
Implica un verdadero problema, debido a las enfermedades asociadas, además de tener un costo
elevado.
según la última ENS la mayoría de las personas tienen sobrepeso con un porcentaje de 39.8%,
obesidad 31.2% y 3,2% con obesidad mórbida. asimismo, al comprar la 2009-10 y 2016-17 se
precio una mayor incidencia
 De igual se vio que aumenta exponencialmente luego de los 30 años, incluso sobre los 50 existe
un 38% con obesidad.
 La educación también influye donde a mayor educación, menos prevalencia de obesidad.
 Chile lidera la lista de países de la OCDE en relación al sobrepeso y obesidad.
 Se estima que la obesidad implica un gasto de 220 billones al año en EEUU (equivalente al
20% de todos los gastos de salud), debido a las enfermedades asociadas (DM2, enfermedad
coronaria, HA).
DETERMINANTES GENÉTICOS DE LA OBESIDAD
 Monogénico o sindrómica: la variación de un gen especifico o del segmento genómico del
DNA tiene un efecto muy importante sobre la relación de grasa corporal.
 Multifactorial (común): hay un ambiente social obeso génico, que opera en sujetos
genéticamente susceptibles alimentación calórica, disminución actividad física, contribución
genética dan una mayor tendencia a fenotipo de obesidad.
Cuando existen mutaciones en genes como en leptina o POMC provocan obesidad extrema, ya que
se impide la señalización de saciedad.

Gen Producto Mecanismo

Leptina (ob) Leptina impide que leptina entregue
señal de saciedad
Receptor de leptina (LepR) Receptor de insulina Impide que leptina entregue
señal de saciedad
POMC Proopiomelanocortina, un Impide la síntesis de MSH,
precursor de varias hormonas que es una señal de saciedad
y polipéptidos
MC4R Receptor tipo 4 para MSH Impide señal de saciedad de
MSH
PC-1 Prohormonas convertasa 1 Impide la sintesis de
neuropetidos (MSH)
POLIMORFISMOS
Mutaciones en >1% de la población, producen una variación en la secuencia de ADN se asocia a
obesidad o riesgo de ganancia de peso.

SINDROME DE PRADER-WILI
 prevalencia 1/25.000
 herencia autosómica dominante, producto del
Imprinting de un segmento del cromosoma 15.
 fenotipo: obesidad, hipotonía, baja estatura, retardo
mental, hipogonadismo, hipogonadotrófico, hiperfagia,
pies y manos pequeños.
 presentan mayor secreción de ghrelina lo que estimula
el hambre.
EPIGENETICA
Se ha visto como factores ambientales como toxinas,
estrés, dieta, tabaquismo, sedentarismo, etc entregan grupos metilos al DNS y modificaciones a las
histonas, lo que lleva a un fenotipo propio patológico que implica mayor susceptibilidad a obesidad.
ROL DE LA INGESTA ALIMENTARIA EN LA OBESIDAD
La alteración de la conducta alimentaria:
 Hiperfagia
 Desorden en comidas se ha visto que personas con horairos regulares en general tiene un
menor peso que aquellos que se las saltan y llegan a comer a la noche todo.
 comedor nocturno.
 TCA con atracones.
 No tomar desayuno
inclusive se asocia tomar
desayuno a menor peso.
factores ambientales:
 Sedentarismo
 Ingesta de alimentos
 vida social (comer y beber)
 estrés
 dejar de fumar
 infecciones por virus
 medicamentos
 alteraciones endocrinas
 microbiota intestinal
Factores socio-culturales:
 Preferencia por carbohidratos refinados y grasas
 Porciones más grandes
 Comida como premio o celebración
 Mayores tasa de depresión y TCA.
 Menor disponibilidad de comida casera y mas cantidad de locales de comida rápida.
 si bien las grasas son las macronutrientes que más calorías aportan por gramo (9 Kacl/g) el
alcohol aporta 7Kcal/g a lo que una persona puede comer bien pero consumir mucho alcohol.
INACTIVIDAD FÍSICA
La actividad física es fundamental, ya que es el
componente variable de GET y se ha visto que
también tiene incidencia en disminuir la
prevalencia de ECNT (sobre todo secundario a
adiposidad abdominal y perdida de masa
muscular) entonces el aumento de tejido adiposo
implica la infiltración de macrófagos, provocando
una inflamación sistémica crónica, lo que produce
resistencia a insulina, ateroesclerosis, desarrollo
de cáncer, alteraciones óseas lo que lleva a DM2,
enfermedad cardiovascular y cáncer.
TEJIDO ADIPOSO

Es importante la localización del

tejido adiposo podemos tener:
 Obesidad periférica o
femoroglutea que se asocia a un
aumento menos importante de
riesgo cardiovascular.
 Obesidad abdominal tienen más
cantidad plasmática de AG,
recambio plasmática de AG más
alto, producción hepática de
glucosa mayor
el tejido adiposo secreta una serie de adipoquinas que se comunica con cerebro, intestino, páncreas
hígado, musculo. los adipocitos blancos tienen un núcleo periféricos y pocas mitocondrias.
como dijimos la grasa puede tener diferentes depósitos:
 Bajo la piel (subcutánea): si bien
implica un metabolismo más lento, tiene
una menor morbilidad
 Intraabdominal o visceral: de ubicación
más profunda, pero metabolismo más
activo drenaje hacia la vena porta
hepática. esta se tiende a cumular a nivel
muscular, epicardio y hepático
provocando alteraciones en los órganos.
La obesidad favorece el aumento de AGL,
debido a un efecto anti lipolítico de la
disminución de la insulina como por las
catecolaminas en donde aumenta la lipolisis.
OBS: la secreción de insulina es directamente proporcional al volumen de grasa corporal, ya que
deben secretan una cantidad de insulina mucho más alta para poder mantener la glicemia, sin
embargo, esta significa una mayor incidencia a resistencia a la insulina.
 Disminuye producción (TA) y traslocación (musculo) de GLUT-4.
 Alteraciones señales de insulina intracelulares como disminución de la activación PI3-K y IRS-
1.
 Aumenta los AGL y su movilización al hígado, lo que disminuye PI3-K.
 Aumenta la expresión de citoquinas inflamatorias como TNF-alfa.
Tipos de grasas
La grasa blanca visceral es la que se asocia a la resistencia a la insulina, DM3, síndrome metabolice,
a diferencia de la grasa subcutánea que al tener un metabolismo más activo nos permite quemar más
calorías, favoreciendo la sensibilidad a insulina y expresando proteínas desacoplante.
La grasa parde es abundante en RN, puede mantener la temperatura, en los adultos este tejido va
disminuyendo. Es un tejido muy vascularizado, altamente inervado y con gran cantidad de
mitocondrias y proteínas desacoplante UCP, quienes desacoplan la FO permitiendo que los protones
liberados se pierdan por la membrana generando calor en lugar de sintetizar ATP.
el tejido adiposo brite o beige
aparece entre el blanco, con las
mismas propiedades
termogénicas del beige, sin
embargo, con un aspecto
unilocular, y es producto de un
recambio del mismo tejido
adiposo blanco.
LEPTINA Y OBESIDAD
si bien las personas con obesidad poseen niveles más altos de leptinas , esta no puede suprimir el
apetito de forma adecuada por alteraciones en los receptores hipotalámicos y saturación de los
transportadores de leptina en la barrera hematoencefálica.
OBS: leptina inhibe NPY.
GASTO ENERGETICO
las personas con obesidad tienen un GER y GE más alto una que al consumir más alimentos, la
termogénesis inducida por alimentos es mayor, sin embargo, GE disminuye cuando se pierde peso y
no se hace ejercicio.
ENVEJECIMEINTO
con la edad disminuye el GE, a lo que si los pacientes siguen comiendo la misma porción, van a
generar obesidad al ser adultos mayores, asimismo influyen la baja actividad física.

FARMACOS
el uso de antipsicóticos atípicos, litio, antidresivos, anticonvulsionanes, antidiabéticos, antagonistas
de serotonina e histamina, bloqueadores de beta adrenérgicos, corticoides, pueden afectar la ingesta
alimentaria especialmente la que actúa a SNC.
MICROBIOTA
tenemos alrededor de 1-1.5 kg de bacterias en nuestro intestino, esta es mucho mayor a as células
presentes en nuestro organismo, esta microbiota puede ser modifica por una serie de hábitos como:
alimentación, estrés, alcohol, tabaco, antibióticos.
 Se ha visto que la microbiota favorece la extracción de energía como lo hace con la
fermentación de polisacáridos indigeribles en monosacáridos absorbibles.
 Genera cambio en el metabolismo de lípidos e hidratos de carbono:
 aumenta la síntesis y depósitos de TG
 menor oxidación AG
 favorece la resistencia insulínica.
 Induce inflamación, sobre todo las dietas ricas en gras
 Genera cambios en cerebro y conducta, debido a que afecta la emocionalidad y preferencias
alimentarias aumentando la ghrelina.
CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA OBESIDAD
 Se ascia a un incremento en el riesgo de
mortalidad y por tanto menor expectativa
de vida.
 Hay cambios metabólicos como aumento
de adipoquinas y AGL, lo que aumenta el
 SNS y SRAA, lo que se traduce en disminución de la función renal, sobrecarga articulaciones y
aumento presión intraabdominal.
 se favorece la DM2, hígado graso y enfermedades coronarias, a lo que se puede desarrollar
apnea obstructiva del sueño, osteoartritis, reflujo gastroesofágico, cáncer esofágico,
complicaciones CV y renales.
Como dijimos hay diversas patologías secundarias a la obesidad con gran prevalencia:
 Enfermedad Coronaria 22 %
 Diabetes y/o IG 36 %
 Hipertensión arterial 40 %
 Dislipidemia 48 %
 Hipotiroidismo 21 %
 Hiperinsulinemia 68%

CONSECUENCIAS PSICOSOCIALES DE LA OBESIDAD

 Menor escolaridad (0,3 años menos).
 Menor probabilidad de casarse (20% menos)
 Menores ingresos familiares (US$ 6710 menos por año).
 Mayor tasa de pobreza (10% más)
 aumenta los niveles depresión.

CLASE 7: REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA

Diabetes mellitus: es un grupo de enfermedades del metabolismo, caracterizado por niveles
elevados de glucosa en la sangre en forma mantenida lo que provoca daño microvascular.
PREVALENCIA E INCIDIENCIA DE LA DM
en 2015 había 425 millones y 2040 se espera 642 millones, producto del aumento de la obesidad, la
cual es la mayoría de las causas de DM 2. en chile según ENS 2017 el 12,3% de los adultos tiene
diabetes.
la mortalidad asociada a la diabetes se debe a las complicaciones generadas por esta enfermedad no
por la diabetes en sí.
COMPLICACIONES CRONICAS
se asocia a nefropatías, retinopatías, neuropatía, angiopatías. la DM sigue siendo la principal causa
de:
 amputación no traumatica
 ceguera por hemorragias retinianas.
 Aumenta 2 a 4 veces el riesgo de ACV y mortalidad por IAM

HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
una persona sana, al realizar sus actividades diarias con normalidad debería mantener una glicemia
normal (alrededor de 100 mg/dl) ya que tiene una regulación autónoma.
En un paciente con DM 1 al no tener células beta pancreáticas que produzcan insulina se le debe
suministrar, ya que si no se enfrenta a hipo o hiperglicemias. recordar que el páncreas tiene acción
endocrina y exocrinas (islotes de Langerhans donde se produce la insulina).
INSULINA
 es un polipetido de 2 cadenas A y B unidas por puentes disulfuro.
 se secrtan 40-50 U (1-1.25 mg/día)
 tiene una vida media de 3-5 minutos
Síntesis insulina
1. Producción de preproinsulina en
células beta pancreáticas.
2. Migra al Golgi y se escinden 2
extremos terminales formando
proinsulina.
3. La proinsulina se une en forma de
c por puestes disulfuros.
4. al madurar se exocita y se cortan
los 2 extremos saliendo entonces
la insulina con el péptido C (quien
es el que se mide).
El islote de Langerhans al ser muy
vascularizado censa la glucosa del
ambiente y si hay hiperglicemia
produce insulina, o en caso de hipoglicemia se apaga, lo hace mediante GLUT2 que es expresado
por las células beta lo que les permite tener una concentración glicémica intracelular igual a la
plasmática, permitiéndole actuar de una manera u otra.
Percepción de glicemia:
1. entra glucosa por GLUT-2.
2. glucosa es fosforilada a glucosa 6-p
por glucokinasa
3. glucosa 6-p entra a mitocondria y
fosforila ATP lo que aumenta
fracción ATP/ADP.
4. el aumento de atp activa canal K-
ATP sensible, lo que hace que se
cierre y la celula se despolarice
sulfonilureas cierran estos canales sin
acción de ATP, tratamiento DM.
5. el cambio de potencial implica la
apertura de canales de Ca, lo que
implica la entra de ca por ende
activación de la actividad exocitica de insulina, que implica una secreción bifásica (primero las
vacuolas pegadas a membrana y luego citoesqueleto).
Acción de la insulina
insulina se une a su receptor (tipo tirosinquinasa) a lo que existen 3 vías:
1. cadena de mensajero gatilla exposición de GLUT4 en membrana aumentando absorción de
glucosa ( muy expresado en músculos y tejido adiposo, siendo de los principales órganos que
captan glucosa postprandial).
2. acción de insulina sobre factor de crecimiento IGF-1 (vía intacta en DM2 y se asocia a mayor
riesgo de cáncer).
3. vía anabólica donde la insulina estimula la formación de glucógeno hepático (y frena formación
de glucosa de Novo), en adipocitos estimula la formación de triglicéridos (frena liberación AG
a sangre) y en el musculo la formación de glucógeno.

ACCIÓN DE LA INSULINA
Insulina y ejercicio
el ejercicio expresa canales de GLUT4 sin necesidad de insulina, por ello la mejor forma de tratar
pacientes insulinoresistentes es con ejercicio de alto vigor e intensidad.
Insulina en endotelio
insulina induce vasodilatación y activa oxido nítrico sintetasa, lo que en personas insulinoresistentes
implica un endotelio contráctil y con tendencia a desarrollar placa de ateroma.
insulina e incretina
Las células L del intestino producen GLP-1 y GIP, las primeras estimulan las células beta y Alpha,
in embargo al comer esta hormona inhibe a Alpha (por dipeptilpeptidasa-4) y estimula a beta, lo
que permite la estimulación de producción de insulina (target terapéutico).
GLUCAGON
las células Alpha (correspondientes al 20%) del islote de Langerhans producen glucagón,
antagonica a la insulina, entonces aumenta la proccuón de glucosa de novo, destruye glucogeno y
aumenta la glucogenólisis.

el glucagón actúa a nivel del adenilato ciclasa y destruye el glucógeno para sacar glucosa a la
sangre, estimulando el movimiento de sustratos para neoglucogénesis.
SOMATOSTATINA
 Polipéptido sintetizado por
células delta.
 Inhibe paracrina mente
secreción de insulina y
glucagón, además de GH y
péptidos intestinales.
 Reduce motilidad y secreción intestinal
ALTERACIONES
puede ser:
 Ausencia de insulina debido a la destrucción de célula beta o defectos en la secreción
(enfermedades genéticas).
 Disfunción en la insulina, es decir hay una insulina resistencia, lo que se determina por exceso
de masa grasa que es un complicación de la obesidad.
CLASE 8: ETIPATOGENIA DE DM1 Y POR ENFERMEDAD PANCREÁTICA
ENDOCRINOPATÍAS Y FÁRMACOS
la etiopatogenia de la diabetes se puede clasificar en:
 TIPO 1: es debido a deficiencia de insulina ya que existe una destrucción de células beta.
 TIPO 2: deficiencia relativa de la secreción dada a la resistencia a la acción de la insulina
debido al exceso de masa grasa patológica, es decir DM2 son hiperinsulinemicos, pero este
aumento causa una resistencia.
 Otros: tenemos un saco en donde cae todo el resto llamado otros tipos de diabetes, entre ellas la
DM3C que es por extracción del páncreas, también encontramos, diabetes de tipo
genético, diabetes por enfermedad pancreática, diabetes secundarias a drogas, diabetes
secundarias a enfermedades endocrinológicas, diabetes post trasplante.
 Diabetes gestacional: aparece en relación a la placenta que produce lactógeno placentaria
para el crecimiento de mamas y estabilización del útero, es inductora de insulinoresistencia.

Es importante reconocer el tipo de diabetes para poder aplicar tratamiento, es decir a un paciente
DM2 se le trata de bajar nivel de adiposidad, a paciente DM1 se le inyecta insulina, DM genética se
trata mutación, DM endocrina o por enfermedad de Cushing es debido a un tumor que produce
cortisol, a lo que la terapia es sacar el tumor.
GENÉTICA DETRÁS DE LA DM1
DM 1 es una enfermedad autoinmune, que produce la destrucción de células beta mediada por
anticuerpos y produce la pérdida progresiva irreversible de la secreción de insulina.
Sin embargo, a diferencia de lo que se cree
DM1 tiene una carga genética menor a DM2,
donde se aprecia claramente la asociación. en
cambio, en DM1 su riesgo poblacional es de
0.4%, y con un padre afectado se incrementa
apenas un 5%, es decir tiene cierta influencia
del genoma, pero es mucho más compleja.
De hecho, al preguntar si hay AF de diabetes
es indicio lo más probable de DM2.
En relación a genes afectados se puede dividir
en relación con MHC y no relacionados donde
el primero sobre todo en alelos DR4 y DR3 tienen un riesgo 100 veces más alto de desarrollarla,
también los que tienen el alelo HLA DQB0602 tiene un efecto protector con una baja de 10%.
Los genes no relacionados a HLA como CCR5 se comparte con la enfermedad celiaca a lo que el
10% de DM1 son celiacos, también por mutaciones en PTPN22 entre 25-30% tienen tiroiditis de
Hashimoto.

CARGA AMBIENTAL EN DM1

hay evidencia en estudios de gemelos homocigotos que tienen baja probabilidad de AMBOS tener
DM1, asimismo hay un aumento muy rápido de DM1 y otras enfermedades autoinmunes en los
últimos 10 años, a lo que podemos asociar un componente ambiental que gatilla esta patología.
Infecciones virales
Se asocia a la teoría de hiperhigene o no exponerse a parasito en la vida infantil.
Se atribuye a mecanismos de autoinmunidad conocidos como mimetismo molecular, donde se
quiere montar una respuesta contra Coxsackie B y resulta que tienen justo un pedazo similar se
ha visto en estudios de gemelos que el 90% de los afetcados presentaban IgG contra infección
Coxsackie B.

Factores perinatales
Se ha visto en madres con placentas más viejas (después de los 25 años), se supone que predispone
enfermedad autoinmune.
Dieta
se asocia a consumo de leche de baca ya que es muy antigénica, donde se ha encontrado
componentes que gatillan DM1 como albumina y B-caseína.
asimismo el déficit de vitamina D se ha asociado con DM1,asimismo exposiciones muy tempranas
al gluten (antes de los 3 meses), y consumo de AG que modifican la flora intestinal,
enriqueciéndolas en bacteroides, con poca capa de mucus, haciéndola muy permeable lo que
promueven vías pro inflamatorias.
EVIDENCIA DE AUTOINMUNIDAD
El 90% de personas con diabetes tipo 1va a tener anticuerpos de diabetes demostrables en sangre
que se miden. hoy en día tenemos 5:
 Anticuerpos anti islotes (ICA)
 Anticuerpos anti insulina
 Anticuerpos anti descarboxilasa del ácido glutámico (GAD)
 Anticuerpos anti proteínas asociadas a insulinoma 2 (IA2)
 Anticuerpos anti transportador de Zinc 8 (ZnT8).
asimismo, hay una asociación a otras enfermedades inmunes como:
 Tiroiditis de Hashimoto: 25%.
 Enfermedad Celíaca: 5-10%.
 Adrenalitis autoinmune ( no hay cortisol ni adrenalina) : 1%
FASES DE DM1
1. frente alguna noxa (Coxsackie B, gluten, leche, flora mala) se presenta el antígeno, entonces
hay una desvectoriación lo que marca a las células beta para ser destruidas.
2. estas células intentas aumentar su mitosis para sobrevivir.
3. la respuesta inmune se amplifica y empieza la secreción de IgG destruyendo a células beta.
4. la enfermedad se presenta cuando todavía quedan células beta, sin embargo llega un pinto en
que ya no hay.
OBS: para cerciorarse de que estamos ante DM1 péptido C tiene que estar en 0.

Insulinemia absoluta
la insulina cumple la función de frenar la lipolisis, la gluconeogénesis, aumentar la síntesis de
glucagón, entonces si hay insulinemia absoluta se desequilibrio causando:
 aumento de lipolisis
 baja a 0 la utilización de glucosa
 aumenta la proteólisis
 aumenta la glucogenólisis.
a lo que en cuadro muy grave se denomina cetoacidosis diabética o coma diabético, que se
caracteriza por baja de peso, poliuria y glucosuria, deshidratación glicemia en 700.
PRESENTACIÓN CLÍNICA DM1
 Adolescentes: 80% de las veces pacientes menores a 30 años y un 50% menor a 15 años.
 Peso normal
 inestabilidad glicémica
 poca carga familiar
 debut escandaloso/agresivo
 hipoglicemia: como el tratamiento es la administración de insulina, un paciente que se inyecta
más de la cuenta puede caer en hipoglicemia.
HIPOGLICEMIA
es causa potencial de PCR y muerte. A lo que si se produce una glicemia de valores intermedios
(80-60) en un paciente sano sus células beta inhibirían la secreción de insulina, sin embargo acá no
es posible, entocnes el cuerpo va a echar mano a otras hormonas antagonsitas a insulina como:
 adrenalina
 cortisol
 glucagón
que suben la glicemia, sin embargo, esta acción compensatoria trae alteraciones como taquicardias,
temblores, agresividad, sudor, y si sigue bajando las neuronas ya no pueden funcionar, donde
alrededor de los 54 mg ya hay riesgo de disfunción neurológica. que finalmente puede desencadenar
en infarto cerebral y muerte neuronal.
la adrenalina y cortisol permiten que se utilice menos glucosa y se estimule la neoglucogénesis,
pero en DM1 se dañan las neuronas qu e se encargan de este actividad por lo que le apaga la
respuesta.

ETIOPATOGENIA DE DIABTES SECUNDARIA E ENFERMEDAD PANCREATICA

 Pancreatectomía: debido a una extracción de páncreas se extraen las células beta lo que causa
la insulinopenia.
 Tumores infiltrativos: tumores que creen en el páncreas y lo remplazan dañando las células
beta.
 Fibrosis quística
 pancreatitis crónica: puede ser secundaria a alcoholismo lo que genera una inflamación
repetida del páncreas, lo que genera cicatrices cálcicas lo que altera el funcionamiento del
páncreas
 Cáncer de páncreas: un tumor que cusa disfunción pancreática generando diabetes.
DIABETES TIPO 3C
hace referencia a diabetes secundaria a enfermedad pancreática, con etiología en pancreatitis
crónica por alcohol, fibromatosis, cáncer pancreático, resección pancreática, fibrosis quística.

Para comprometer la función endocrina hasta niveles de insulinopenia se requiere eliminar más del
90-95% de la masa pancreática. donde se ha visto que tener 1/3 (sobre 70%)de páncreas o menos
funcional, causa peores glicemias y diabetes, a lo que cualquier enfermedad pancreática NO ES
sinónimo de desarrollar diabetes.
Se estima que un 20-25% de pacientes con pancreatectomía parcial desarrollarían DM.
Aquí se pierde también las células Alpha, que generan glucagón a lo que en una situación de ayuno
(situación de hipoglicemia) tampoco voy a poder reaccionar, asimismo se altera la función digestiva
exocrina (99%).
La presentación clínica será:
 insulinopenia e hiperglicemia
 déficit de glucagón e hipoglicemia
 compromiso de secreción exocrina.
 Mala absorción nutricional causa diarrea crónica y déficit nutricionales.
DIABETES Y CANCER DE PANCREAS
la DM2 es debido a un exceso de peso y se presenta con hiperinsulinemia, entonces como esta tiene
una vía de crecimiento celular y diferenciación, se presenta un alto factor de riesgo para cáncer
digestivo, tiroides, mamas, endometrio, leucemia, etc.
Asimismo, el cáncer de páncreas inclusive en etapas más tempranas (desde tumores de 5 mm
desestabilizan el páncreas) causa diabetes.
Se ha visto que el 1% de diagnósticos de DM en adultos son seguidos de un diagnostico de cáncer
de páncreas a los 3 años. a lo que se piensa que los tumores producen una sustancia diabetogénica
pero no se ha identificado cual es esa sustancia.

DIABETES SECUNDARIAS ENDOCRINOPATÍAS

Se ha visto 2 endocrinopatías diabetogénicas por excelencia:
 ENFERMEDAD DE CUSHING: Exceso de cortisol, habitualmente es un tumor que produce
ACTH (hormona liberadora de cortisol). el exceso de cortisol produce:
 Aumento de output hepático de glucosa: aumenta gluconeogénesis y acción resistente a la
acción de insulina (ya que esta deposita glucógeno).
 Inhibición de las señales de insulina en el musculo.
 Des vectorización del metabolismo de ácidos grasos: aumento AGL, lo que causa
resistencia a la insulina.
El cortisol debe sacar energía para la formación de glucosa, esto lo hace de las proteínas del
musculo, es decir disminuye la masa muscular.
Su presentación clínica es: exceso de peso,
hipertensión e difícil manejo, DM de
difícil manejo. a lo que se suele asociar a
malos hábitos en lugar de un tumor
causante de Cushing endógeno
(subdiagnosticado).
OBS:
 Hasta 2-5% de personas con DM y
Obesidad de mal control podrían tener
Cushing endógeno.
  Seguimiento Danés 139 pacientes à 16.5% muertos a 8 años desde diagnóstico de DM

 ACROMEGALIA: exceso de hormona del

crecimiento. su causa mas frecuente es un tumor
en la pituitaria que produce GH.
En niños hace crecer, pero en adultos causa
hipertrofia de cartílagos y conjuntivo
deformando la cara, aumentando el tamaño de
mano, lengua, asimismo produce ICC, HA y
rigidez de los vasos sanguíneos.
GH induce lipolisis, es decir aumenta AGL lo
que causa resistencia a la insulina, de igual forma
estimula IGF 1, estimulando la adipogénesis induciendo hiperglicemia.

OBS: aquí hay que primero diagnosticar acromegalia y de ahí buscar diabetes.
FARMACOS QUE CAUSAN DIABETES
Esteroides
Personas con enfermedades autoinmunes luego de 2-3 meses desarrollan diabetis, asimismo en
trasplantes y quimioterapias son utilizados, asimismo las personas que consumen anabólico pueden
desarrollar diabetes.
OBS: el mecanismo fisiopatológico a diabetes es el mismo de enfermedad de Cushing.
Antirretrovirales
Antaño el tratamiento de VIH tenia de efecto secundario insulinoresistencia y alteraciones
metabólicas tipo DM2.

Trasplantes (inmunosupresores)
Particularmente a causa de los inhibidores de calmodulina y
ciclosporina, inducen una forma de diabetes, ya que
interfieren en vías metabólicas a nivel post receptor de
insulina.
Nuevos antineoplásicos
Drogas que vectorizan los LT CD8 para destruir células tumorales, sin embargo puede causar DM1
por destrucción de células beta

CLASE 9: NUTRIENTES CRÍTICO EN LOS PRIMEROS 1000 DÍAS DE

VIDA/MALNUTRICIÓN EN LA NIÑEZ
Estos 1000 días incluido en la vida intrauterina, hace referencia a los primeros 2 años de vida donde
debemos entender:
 La nutrición es un factor ambiental que influye en diversas enfermedades nutrición
condiciona lo que pasa con su enfermedad.
 La nutrición temprana ejerce, tanto a corto como a largo plazo, un efecto sobre la salud
mediante la programación inmunológica y metabólica y el desarrollo microbiológico
 Riesgos para la salud pueden programarse en etapas fetales y neonatales que pueden afectar el
desarrollo posterior de ECNT y obesidad.
 La vida temprana por su gran plasticidad es el momento ideal para intervenir y prevenir ENCT.
 Cambios en etapas iniciales de vida pueden cambiar pronóstico de persona adulta.
Se ha visto que la nutrición influye en:
 Desarrollo habilidades cognitivas, motoras y socioemocionales
 Rendimiento escolar
 Ingresos económicos en adulto
 crecimiento fetal
 lactancia materna como protector contra obesidad y ENT.
 intervención precoz sobre alimentación genera preferencias alimentarias posteriores.
OBS: 1 de cada 4 niños en chile es obseso
PROGRAMACIÓN FETAL
Dr. Parker plantea hipótesis del origen temprano de enfermedades, donde el riesgo de una
enfermedad es inducido a través de una respuesta adaptativo del embrión o feto a mensajes
maternos relacionados con su salud o estado físico.
Este periodo es particular debido a un efecto mediador de hormonas, factores de crecimiento,
nutrientes y mecanismos epigenéticos que actúan sobre la diferenciación otorgando una gran
plasticidad al desarrollo.
La composición corporal, dieta materna antes y durante embarazo se asocia a predisposición a
obesidad, ENT en sus hijos.
Obesidad desde la programación fetal
la alteración en factores preconcepcionales, intrauterinos y la nutrición en la infancia inicial lleva a
cambios en la composición corporal como mayor cantidad de grasa (sobre todo intraabdominal), lo
que aumenta el riesgo de obesidad y alteraciones metabólicas asociadas.
La sobre nutrición u obesidad
materna implican una
desregulación hormonal que
produce el ciclo del diagrama
anexo, donde hay una alteración
del metabolismo de los adipocitos
y una alteración en la regulación
del apetito que desencadenan en un
mayor riesgo de tener IMC
elevado.

PERIODO CRÍTICO EN
PROGRAMACIÓN
Estado nutricional materno inadecuado, BPN y riesgo de obesidad
los niños que nacen pequeños y grandes para la edad gestacional tienen mayor riesgo de desarrollar
desnutrición por exceso, debido a una inadecuada nutrición materna o insuficiencia placentaria.
Esto se explica mediante la teoría del fenotipo ahorrado donde el feto in útero guarda todo lo que
recibe, priorizando órganos vitales, sin embargo, en la vida extrauterina se producen disfunciones
celulares, expresión de genes y alteraciones metabólicas
otras causas de BPN (>2500 g) son:
 Madre adolescente: Tienen BPN más frecuentemente.
 Historia previa de hijo con BPN: condiciona riesgo para los siguientes hijos.
 Tabaquismo: este también se relaciona con la insuficiencia placentaria, pero hay que
considerarlo también como un factor aparte.
 Consumo excesivo de alcohol en el embarazo
 Bajo nivel socio-económico
Efecto del peso materno preconcepcional y obesidad
 Bajo peso materno preconcepcional: implica mayor riesgo de pequeño para edad gestacional
(PEG) y BPN.
 Sobre peso materno preconcepcional: mayor riesgo de diabetes gestacional, HA materna, pre
eclampsia, descendencia grande para edad gestacional, peso mayor a 4000 g.
Debido a mayor concentración de biomoléculas que traspasan placenta y producen alteraciones
metabólicas en feto o también por circulo vicioso de madre, hija y nieta obesa.
Ganancia excesiva de peso durante el embarazo y riesgo de obesidad
Subir 35 kg durante el embarazo no es
óptimo ni para la mamá ni para el feto.
Esta ganancia excesiva desarrolla
hiperglicemia materna lo que se traspasa
a la placenta, causando un feto con
hiperinsulinismo que condiciona mayor
riesgo de macrosomía, grande para edad
gestacional, cambio composición
corporal.
Exposición a diabetes materna y
obesidad
una madre con diabetes, aumenta
la glicemia que hace niños
macrosómicos (RN mucho más
grande de lo normal), con un
riesgo de diabetes, obesidad,
síndrome metabólicos mayor de
adultos.
 EPIDEMIOLOGÍA
 La prevalencia de obesidad en mujeres embarazadas aumento 61% de 2008 a 2017
partimos de 20% a 33%.
 al octavo mes post parto más de un tercio están todavía obesa y un 35% están con
sobrepeso.
 SOLO 1/3 de las embarazadas tiene estado nutricional normal con 8 meses post
parto.
 el 68% de las mujeres partieron embarazo normal, para el segundo y tercer van con
peso aumentado.
NUTRICIÓN DURANTE EL EMBARAZO
 las necesidades energéticas RECIEN aumentan durante el segundo trimestre, sin embargo,
NO significa comer por 2.
 La gestante que inicio con sobrepeso u obesidad no debe restringir sus calorías, sino que
lleve un régimen normo calórico.
 en el embarazo se deben fortalecer
hábitos alimentarios y conductas
saludables, lo que se recomienda que
se tengan incrementos de peso
pequeños con relación a la placenta y
feto.
 se debe subir alrededor de 300 Kca por
cada trimestre.

Crecimiento precoz post natal y obesidad

en los lactantes en el primer año de vida es importante en caso de BPN evitar una acelerada
recuperación del peso y mantener una dieta con menos proteínas, ya que estos 2 factores
producen:
 Estimulación insulina e IGF1
 Mayor ganancia de peso y depósito de grasa
 Riesgo a largo plazo de obesidad y enfermedad cardiometabólica
Hay que tener presente que los objetivos en los 2 primeros años son:
1. promover optimo crecimiento y desarrollo
2. cubrir necesidades nutricionales
3. prevenir el desarrollo de patologías relacionadas a la alimentación
SECUENCIA DE ALIMENTACIÓN EL NIÑO MENOR
 DE 0-6 MESES: ETAPA LACTANCIA, consumo EXCLUSIVO de leche materna o formula
modificada.
la OMS indica lactancia materna hasta los 2 años y de ahí en adelante mientras la madre e
hijo quieran.
 1° opción leche materna
 2° opción formula de incio comerciales
 3° opción leche purita fortificada con adición de azúcar o maltodextrina 3% y aceite 2%
(complementa requerimientos calóricos)
OBS: NO DAR LECHE DE VACA sin modificaciones a MENORES DE 6 MESES, ya que:
 Concentración excesiva de proteínas, calcio, fósforo y sodio.
 deficiencia AG esenciales, vitamina C, E y D
 poco hierro, zinc y cobre
 DE 6-12 MESES: ETAPA DE TRANSICIÓN,
introducción gradual de alimentación no láctea, ya que
esta se hace insuficiente.
la dieta complementaria ayuda a la socialización y
desarrollo global del niño, asimismo contribuye al
desarrollo maxilo-facial.
La leche purita fortificada a diferencia de la materna
tiene más proteína (más riesgo de obesidad), grasas
similares, bajos HC y relación calcio-fosforo, pero
hierro incorporado.
Dieta optima lactancia materna + introducción
gradual de sólidos, por ejemplo, remplazo de leche
por pure de verduras con carne+ aceite + cereal y pure de frutas. 2 meses después se remplaza
una segunda leche y a los 8 meses debería estar con 3 alimentaciones lácteas y 2 no-lácteas.

OBS: pasados los 6 meses la exclusividad de leche materna puede causar deficiencias en
micronutrientes.

 DE 12-24 MESES: DIETA ADULTA MODIFICADA, incorporación a la alimentación de la

casa.
CONSECUENCIAS DE DEFICIT DE MICROMINALERES EN LA INFANCIA SOBRE
DESARROLLO DEL NIÑO
Hierro
 Deficiencia más prevalente
 20% y 40% de los lactante de 6 a 18 meses sufre anemia
 Suplementación a partir de 4to mes en niños con leche materna exclusiva.
 Biodisponibilidad de hierro no hemínico aumenta con ácido ascórbico 8jugo de naranja).
 capacidad intelectual se afecta hasta 5 años después de corregida la anemia.
Zinc
 Se aprecia por una baja de ingesta de proteína animal, aumento de pérdidas digestivas por
cuadros diarreicos, ingesta aumentada de fibra vegetal, lo que interfiere en
biodisponibilidad de zinc.
 Su déficit compromete la talla y circunferencial craneana (CC).
 Solo es necesaria la suplementación cuando hay deficiencia de zinc.
Cobre
 leche materna aporta suficiente los primeros 6 meses, posterior deben venir de proteínas solidas
(carne, pescado, legumbre, mariscos).
 La leche de baca es una MALA fuente de cobre y no cubre más de 50% de los requerimientos
de un lactante
CLASE 9: MALNUTRICIÓN EN LA NIÑEZ
El crecimiento es un proceso de maduración afectado por factores hormonales, nutricionales,
ambientales que interactúan con la genética.
En la evaluación antropométrica debe considerarse no sólo peso, talla y perímetro cefálico, sino que
también composición corporal.
VELOCIDAD DE
CRECIMIENTO
Desde el nacimiento cae el
crecimiento por año, en el primer año
se cre 15 cm al año, a los 5 se reduce
hasta 5-6 cm por año, después de la
etapa prepuberal y puberal en
hombres se produce el estirón
puberal.
En el crecimiento influyen factores:
 factores prenatales: genes, estado
nutricional materno, placentario y
endocrino.
 factores postnatales: genes, factores nutricionales, ambientales y exocrino.
Como dijimos cambia la rapidez con la que se crece y además cambia la composición corporal con
el tiempo, donde varía el contenido de agua corporal (disminuye con el tiempo), cantidad de
minerales, proteínas y grasa.
 El esqueleto empieza a tomar
relevancia (a nivel porcentual de la
composición corporal) a medida que
crecemos.
 La piel disminuye su porción.
 El cerebro el porcentaje de peso que
entrega es mucho mayor en los bebes
que en adultos.
FACTORES ETIPATOGÉNICOS DE LA MALNUTRICIÓN
Factores prenatales
 Factores genéticos
 Madres con menor peso al nacer, causa BPN
 Variable expresión genética de IGF2 (factor de crecimiento tipo 2) que produce
disfunciones en eje hipófisis-tiroideo fetal (crecimiento y desarrollo neuronal y óseo)
suprarrenal.
 El ser de sexo masculina condiciona un mayor peso al nacer
 Factores maternos
 Peso materno: ya sea sobrepeso o bajo peso por TCA o miedo a subir de peso compromete
la talla de nacimiento.
 habito tabáquico, alcohólico, consumo de drogas producen retardo en crecimiento
intrauterino (RCIU) comprometiendo peso, tallla, CC.
 Hipoxia materna secundaria a tabaquismo, vivir en alturas, HTA condiciona peor
crecimiento en RN.
 primer hijo posee menor peso de nacimiento.
 Madre menor de 16 años causa niños más pequeños.
 Enfermedades maternas de inflamación sistémica (anemia, infecciones, HTA) producen
menor crecimiento).
 Factores placentarios
 Alteraciones morfológicas: producen menor PN producto de alteraciones micro o
macroscópicas.
 insuficiencia de flujo placentario por alteraciones morfológicas o pre eclampsia que causa
placentas pequeñas lo que produce una insuficiencia de trasporte de nutrientes y oxígeno
causan BPN
 Deficiencia de hormonas placentarias: lactógeno placentario, factor útero placentario
causan BPN.
 Factores endocrinos:
 factor de crecimiento como IGF-1 y IGF-2: promueven crecimiento y liberación
somática, facilitando transporte glucosa y aminoácidos a través de la placenta.
 Esteroides: glucocorticoides (cortisol)
Factores postnatales
 Factores genéticos
 crecimiento es poligénico: depende de más de un gen
 la variación de la talla se explica en 80% por factores genéticos alteraciones en material
genético explican baja talla ya que participan en crecimiento o en desarrollo de
cartílago de crecimiento
 Factores nutricionales
 desnutrición calórico-proteica existe un proceso de adaptación caracterizado por
disminución de IGF1, pero GH normal o elevada
 desnutrición secundaria (a ECNT) más común en chile se presenta como: vomito,
gravemente enfermos, bajo peso tto. de enfermedad base puede curar desnutrición.
 las ECNT implican condición inflamatoria constante y una co desnutrición por acción
médica. donde hay un aumento de los requerimientos nutricionales.
 El uso de drogas como esteroides que interfiere con IGF-1, la duración de la enfermedad.
  desordenes endocrinos como déficit vitamina D, aumento PTH, disminución señalización
IGF.1 y GH, exposición a radicación causan un pobre incremento en el crecimiento.
 Se ha visto que niños con cardiopatías congénitas presentan menor crecimiento, y mientras

más grave menor será.

 Factores ambientales
 Deprivación psicosocial o ambiente psicosocial adverso altera eje somatotropo con
disminución GH.
 Comunidades con menor higiene y acceso a salud, educación, alimentación, produce menor
ganancia de peso y menor crecimiento lineal.
 Factores endocrinos
 Eje SOMATOTROPO es clave en crecimiento postnatal: GH-IGFI
 Eje tiroídeo: actúa en cartílago de crecimiento y a nivel SNC
 Esteroides sexuales: acción durante la pubertad (crecimiento lineal y maduración ósea)
OBS: niños obesos tiene desarrollo puberal adelantado.
DESNUTRICIÓN
Malnutrición por déficit
 Desnutrición calórica proteica severa:
 Aumenta agua corporal
 Disminución masa celular
 Disminución grasa corporal
 Aumento perdida K+, Mg y P por disminución de masa celular.
 Aumento sodio
  Disminución zinc, cobre, selenio, cromo (elementos traza) Disminuición de masa
muscular esquelética
 Disminución crecimiento lineal.
 Desnutrición proteica:
 Pérdida de masa muscular y tejidos (órganos)
 Pérdida de grasa no subcutánea
 Disminución de agua intracelular con expansión del medio extracelular (edema).
Malnutrición por exceso
 Obesidad
 Ingesta alimentaria excesiva para sus requerimientosresponsable el 90-95% de las
veces, hay que tener presente cuanto y que se come.
 disminución actividad física.
 Secundaria a ECNT o el tratamiento de esta
 factores preconcepcionales, in útero y durante infancia incial.
FISIOPATOLOGÍA OBESIDAD
1. Aumento tejido adiposo.
2. Generación de adipoquinas
inflamatorias y aumento de ácidos
grasos libres con un aumento lipolisis y
SRAA lo que produce lipotoxicidad y
resistencia a la insulina.
3. Aumento de AGL y TG conducen
dislipidemias y diabetes, lo que causa
resistencia a insulina, produciendo
menor transporte de glucosa e
hiperinsulinemia, lo que detona DM2.
4. Disfunción endotelial por alteración de
eje RAA lo que desarrolla hipertensión.
5. Aumenta marcadores inflamatorios, protrombóticos, proliferación macrofagia que llevan a la
formación de placa de ateroma, que desencadena síndrome metabólico, ateroesclerosis y
finalmente infarto.
CLASE 10: ENFERMEDAD ATEROMATOSA
según la OMS 1 de cada 4 personas moría anualmente de enfermedad cardiovascular
ateroesclerótica generalmente debido a enfermedades CV de tipo coronario y accidentes cerebro
vasculares. en chile
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR ATEROESCLERÓTICA
formación placa ateroesclerótica
1. A la íntima (entre endotelio y capa muscular) se movilizan las partículas LDL dañadas u
oxidades, donde comienzan a depositarse.
2. Macrófagos responden ante este colesterol ester acumulándolo en su interior formando
células espumosas.
3. se activan procesos inflamatorios que llevan a formación de placa de ateroma.
 4. el engrosamiento de la intima en conjunto a la respuesta inflamatoria y fibroproliferativa
determinan el curso de la palca, donde al romperse produce un trombo, que causa
obstrucción del flujo sanguíneo y finalmente un fenómeno isquémico.

OBS: los territorios más comprometidos son a nivel:

 Carotideo, quien irriga a SNC, lo que
puede causar ACV.
 Compromiso de coronarias que puede
causar IAM.
 arterias renales que generan daño
renal.
 Arterias de irrigación a MI que puede
incluso derivar en gangrena distal
producto de isquemia severa.

HISTORIA NATURAL DE
ENFERMEDAD
ATEROESCLEROTICA
primeros síntomas después de los 50-60
años (larga evolución subclínica,
comienza incluso en infancia). se deben
pesquisar factores de riesgo muy
precozmente y manejarlos lo más
precozmente posible.
Presencia de Ateroesclerosis Coronaria
en la Infancia y Juventud
Se ha visto lesiones ateromatosas
coronarias en sujetos entre 10 y 25 años, donde el 50% de las personas jóvenes fallecieron por otras
causas tienen lesiones y un 60-70% tenía lesiones avanzadas.
Factores de riesgo
Tiene multiplicidad de factores de
riesgo (multifactorial)
 Herencia: familia con factor
que predisponen significa
mayor riesgo.
 sexo: más frecuente en
hombres.
 edad: más años de vida
significa mayor riegso.
Edad, herencia y sexo se utilizan
para estimar probabilidad tenga
eventos cardiovasculares a futuro, ya que estos NO son modificables.
hay factores de riesgo modificable que hay que manejarlos (farmacológicamente) o intervenir
(psicosociales) que significan un riesgo.
Las dislipidemias se ven afectadas principalmente por niveles altos de LDL y TG, y bajos de
HDL.
OBS: Se ha visto que el factor que contribuye más al desarrollo
de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica son estas
dislipidemias. Se deben medir el perfil lipídico en ayuno, por lo
que el estudio mostrado a continuación midió la relación
ApoB/ApoA-I (C-LDL/C-HDL), mientras más alto mayor riesgo.
El manejo de los factores
de riesgo debe ser integral
ya que son
sinérgicos/multiplicativos.
la presencia de solo: tabaco aumenta el riesgo 3 veces,
diabetes 2,5-3 veces y HTA 2 veces, dislipidemias casi 4
veces. Sin embargo si se combinan aumentan multiplicado,
por lo que la coexistencia de factores de riesgo potencia la
probabilidad de desarrollar enfermedad en el futuro.
TEORÍAS PATOGENICAS DE LA ATEROESCLEROSIS
 Degeneración asociada a
envejecimiento: refiere degeneración
pasiva sin activación de pared arterial,
 Teoría trombogénica
 Teoría insudativa
 Monoclonalidad celular
 Teoría infecciosa
 Teoría lipídica-oxidativa: plantea rol
patogénico de lípidos que se modifcian
 en procesos oxidativos lo que se depositan en arterias u ocrre todo proceso de formación de
placa de ateroma.
 Teoría inflamatoria: a ateroesclerosis es una respuesta inflamatoria y fibroproliferativa
activa y crónica de la pared arterial de origen multifactorial, con un importante rol patogénico
de la hipercolesterolemia asociada a stress oxidativo.
 Mayor inflamación más riesgo complicaciones.
 Mayor actividad fibroproliferativa placa más estable, pero puede causar angina de esfuerzo.
DEPOSTO C-LDL EN CELULAS ESPUMOSAS
1. hipercolesterolemia puede tener un origen multifactorial, donde determina la disfunción
endotelial.
2. el exceso de LDL altera producción de ON alterando expresión de moléculas en la superficie
endotelial lo que permite migración de LDL y monocitos a la íntima.
3. al encontrarse con RLO, LDL se oxida se degrada y genera aldehídos y cetonas que modifican
la cadena laterales de los aa de Apo-B
4. Apo-B ya no se puede unir a R-LDL a lo que se empiezan unir a scavenger presentes en
macrófagos.
5. los macrófagos al no tener feedback (-) a lo que se acumula más y mas formando células
espumosa.

ATEROGENICIDAD DE LDL OXIDADA

 LDL oxidada se acumula en macrófagos y a su vez per se causa daños en la intima
 Estímulo de adherencia, quimiotaxis, diferenciación y proliferación de monocitos
 Captación por macrófagos y células musculares lisas células espumosas
 Disfunción endotelial: mayor capacidad para captar monocitos y menor producción de ON lo
que significa mayor riesgo de ateromatosis y menor actividad vasomotora
 Citotoxicidad: causan daño directo al endotelio.
 Inmunogenicidad: se puede utilizar anticuerpos para detectar LDL oxidada y detectar lesiones
ateromatosas.
De igual forma IgG aislada pueden reaccionar con la LDL oxidada generando respuesta
inmune desde linfocitos B.
OBS: el correlato de anticuerpos contra LDL se ve elevados en sujetos con enfermedades
clínicas inestables, donde la oxidación determina no solo la lesión sino también la evolución, es
 decir mayor cantidad de LDL oxidad, mayor respuesta inflamatoria significara mayor
riesgo de desarrollar complicaciones agudas.
 Actividad procoagulante: al exponer en circulación por el rompimiento de la placa forma
trombo.
INFLAMACIÓN Y FACTORES DE RIESGO ATEROESCLEROTICA
Como dijimos involucra un proceso
inflamatorio que deriva de macrófagos
cargados de lípidos que generan inflamación y
cambios estructurales de LDL, oxidándose
lípidos y proteínas, este proceso inflamatorio
es el que determina la evolución y posibilidad
de complicaciones.
Hay otros factores de riesgo como HTA,
diabetes, obesidad, enfermedades infecciosas
que tiene un componente inflamatorio e influye en el desarrollo de ateroesclerosis.
Inmunidad innata dependiente de macrófagos
1. Los macrófagos reclutado desde la
circulación
2. por moléculas de superficie de
endotelio alterado los monocitos
migran a la íntima y proliferan
diferenciándose a macrófagos.
3. Los macrófagos captan LDL
modificadas y se transforman en
células espumosas
Inmunidad adaptativa dependiente de
LT
1. linfocitos son atrapados por endotelio
alterado.
2. serie de moléculas se producen en
macrófagos permiten actuar y atrapar a
linfocitos.
3. linfocitos se encuentran con componente
inflamatorio lo que los activa y dependiendo
de la situación la respuesta será más

inflamatoria o fibroproliferativa.
Crecimiento de la placa y su rol en la
inflamación
un 60% de las placas no dan problemas ya que
crecen de manera excéntrica (no hacia el
lumen) a lo que no compromenten el flujo ni luumen, estas suelen ser muy fibroproliferativas al
igual que etapas avanzadas donde generan mucha más MEC que celulas musculares lisas.
Sin embargo, un 20% crecen hacia el lumen, con importante respuesta fibroproliferativa lo que
causa una obstrucción del limen, dando síntomas al esfuerzo físico debido a una isquemia del
órgano distal. Su capacidad fibrótica les da un bajo riesgo de ruptura y desarrollo de evento agudo,
estas placas terminan siendo operadas o por angioplastias.
No obstante queda otro 20% que puede crecer excéntricamente pero son poco fibroproliferativas y
muy inflamatorias las que se rompen y generan evento coronario agudo.
Papel de inflamación en ateroesclerosis
el inicio y progresión ocurren por un proceso inflamatorio agudo, asimismo la inflamación
arterial per se causa erosión/ruptura de la placa e isquemia aguda lo que desencadena evento
coronario agudo.  células inflamatorias degradan matriz, haciendo que estructura de placa se
debilite y tenga mayor riesgo de ruptura.
Actualmente Indicadores inflamatorios plasmáticos (PCR ultrasensible) son marcadores
predictivos y pronósticos de isquemia cardiaca y cerebral
El control de la inflamación se asocia a menor riesgo de eventos cardiovasculares
independientes de cambios en otros factores de riesgo.
MANEJO FARMACOLOGICO
Se usan desde el ataque a los diferentes
factores de riesgo:
 Estatinas para tratar dislipidemias
relacionada a LDL y fibratos para
hipertrigliceridemia.
 IECA/ATII para control de SRAA
controlando HTA
 antidiabéticos para la diabetes.
Todos estos tienen un impacto en la
respuesta del stress oxidativo e
inflamación, causando un efecto
antiinflamatorio que afecta el desarrollo de la enfermedad.
Lo importante es entender que:
1. Primero debemos prevenir y evitar desarrollo de
placa.
2. Si ya está la placa se debe usar armamento
terapéutico para hacerla más estable que tenga
menos lípidos inflamatorios y sea más
fibroproliferativa.
3. Si la placa es muy obstructiva hay que hacer stent o bypass para mejorar lumen de arteria,
acompañado de un control a la inflamación y contenido lipídico.
CLASE 11: INSULINORESISTENCIA Y SUS EXPRESONES FENOTIÍPICAS,
SINDORME METABOLICO
 Condición caracterizada por una menor actividad insulina a nivel celular, lo que genera una
variedad de respuestas metabólicas.
 Se presenta en 25-30% de la población occidental y un 80% de personas con obesidad.
 Puede ser causada por corticoides o algunas condicione fisiológicas como adolescencia y
embarazo.
FISIOLOGÍA DE LA INSULINA
1. insulina se une a su receptor
tirosina quinasa (glicoproteína
transmembrana con subunidad
alfa que da al extracelular y beta
al intracelular) y sufre una
autofosforilación en residuos de
tirosina en subunidad beta.
2. la autofosforilación implica un
cambio conformacional que
permite ser reconocido por IRS.
3. IRS-1 (mas importante de IRS)
desencadena vías de PI3K y
MAPK.
4. Vía AKT: PI3K activa otras
señales activando PKC que
favorece la expresión del receptor
GLUT-4 que permite: el
transporte de glucosa, síntesis de glucógeno, adipogénesis y síntesis de proteínas, forma
parte de la vía PI3K
5. MAPK desencadena vías de transcripción génicas de proteínas y moduladores mitogenicas,
factores de crecimiento lo que permite el paso de moléculas de glucosa al interior de la célula.
FISIOPATOLOGÍA RESISTENCIA A INSULINA
Alteraciones a nivel post-receptor o intracelulares posteriores a fosforilación de IRS-1 altera las
vías posteriores de PI3K por lo que no se expresa GLUT4, significando que se eleve la glucosa,
asimismo la hiperinsulinemia (producto de la misma IR) sobre expresa vía MAPK lo que
significa proliferación de mediadores que
participan en otras vías.  se daña vía PI3K a
lo que se debe sobre activar las otras causando
una desregulación de mediadores expresados
por estas.
ETIOPATOGENIA DE LA RI
como dijimos es causa de señales post receptor y respuestas ambientales de carácter poligénico que
determina la proclividad de desarrollar RI.
Entre los factores ambientales que explican la RI esta el sobrepeso y obesidad como más
importante ya que generan micro inflamaciones crónicas. también encontramos el sedentarismo,
habito tabáquico, consumo de grasas saturadas, azucares refinadas, consumo de corticoides, edad y
embarazo.
1. La elevación de tejido adiposo visceral significa un
desbalance de adipoquinas, lo que fomenta a las
adipoquinas proinflamatorios, causando
alteraciones en la fosforilación post receptor,
aumentando la glicemia y altera metabolismo
lipídico.
2. el páncreas coopera con hiperinsulinismo para
reducir glicemia, pero no sirve, entonces se sobre
activan vías de transcripción génica, logrando
mantener la expresión de GLUt4 en un tiempo
hasta agotarse.
La etiología se puede separar en el fondo por 2 causas:
1. Menor abudancia de INSR asociado a síndromes genéticos (Donohue, rabson-Mendenhall, RI
tipo A).
3. Menor funcionalidad de INSR: por bloque de INSR por anticuerpos (RI tipo B) o disminución
de la señalización intracelular asociado a
enfermedades de tejido adiposo, fármacos,
inflamación sistémica, etc.
Condiciones asociadas a RI
Hay que recordar Sd. Donohue (primaria) que es
la forma más extrema de RI (sobrevida menor a
1 año)
•También se ha estudiado los miRNAs en RI que
pueden bloquear señalización de genes.
• También se estudia la microbiota (disbiosis
intestinal) pero no se tiene tan claro cual causó a
cual (la RI a la microbiota alterada o al revés).
MANIFESTACIÓN CLÍNICA
 elevación de presión
 disfunción endotelial
 dislipidemia
 aumenta riesgo trombosis
 estado protrombótico y riesgo CV
OBS: a más RI, más probable es la progresión a la diabetes, y también la mayor RI bioquímica
aumenta el riesgo cardiovascular.
vamos a tener manifestaciones metabólicas como:
 Hiperglicemia: por la menor captación muscular y adiposa, junto con mayor producción
hepática.
 Elevación de AG libres circulantes: por la mayor lipólisis desde tejido adiposo, circulan
unidos a albumina.
 Niveles reducidos de glicógeno tisular: por menor glicogenosíntesis en hígado y musculo.
 Hiperlipidemia (TG): por la mayor lipogénesis hepática (por lipogénesis hepática de novo y
captación de AG libres).
Asimismo, nos encontramos con manifestaciones no metabólicas como:
 Acantosis nigricans y acrocordones en la piel: por la acción mitogenicas de la
hiperinsulinemia en la piel (causa proliferación de los melanocitos).
 Disfunción endotelial: incapacidad de vasodilatación mediada por endotelio producto de
hiperinsulinemia.
 Oncogénesis: por la acción mitogenicas de la hiperinsulinemia en diversos tejidos, a eso se le
suma la obesidad, que es factor de riesgo para cáncer.
MEDICIÓN DE LA ACCIÓN DE INSULINA

 Clamp hiperinsulinémico euglicémico:

Básicamente lo que se hace es dar glucosa e
insulina, mientras más glucosa se deba dar para
mantener la glicemia, mejor es la respuesta del
paciente a la insulina. Ejercicio la sube
MÉTODOS INDIRECTOS PARA ESTIMAR
LA SENSIBILIDAD/RESISTENCIA
INSULÍNICA
1. Modelo mínimo de test de tolerancia intravenosa a la glucosa con muestreo frecuente (31
muestras, 3 horas)
2. Quantitative Insulin Sensitivity Check Index
QUICKI = 1/Log (insulina ayuno, µU/ml) + Log (glucose ayuno, mg/dl).
3. Homoestasis model assessment
HOMA-IR = insulina ayuno (μU/ml) × glucosa ayuno (mmol/l) / 22,5
COMPARACIÓN CLAMP (GOLD estándar) y HOMA-IR
En el Clamp se está bloqueando la
sensibilidad del hígado (al darles
glucosa) y la información no se
traduce a clínica. En el HOMA-IR
el hígado sí está produciendo
glucosa en ayuno
PREDIABETES
Al paso del tiempo de RI, falla sistema compensatorio, aparecen alteraciones en glicemia lo que
se conoce como pre diabetes que da pie a la diabetes. esta progresión ocurre porque con el paso del
tiempo las células beta del islote de Langerhans empiezan a perder la capacidad de secretar
insulina de forma compensatoria y su capacidad secretora se agota, uno no se queda sin
secreción de insulina, sino que decrece de forma constante.
DIABETES E IR
 Aquí aparte de defectos en células bet hay alteraciones el Alpha produciendo un aumento de la
secreción de glucagón.
 Disminución de efecto de incretina de GLP1 en la regulación homeostática de la glucosa.
 Desregulación inmune y de microbiota que desregulan la célula beta.
SINDROME METABOLICO (manifestación clínica de IR)
Síndrome con ciertas alteraciones clínicas que incluyen a
la glucosa y otras manifestaciones clínicas, que presentan
en común la alteración de la RI y que condiciona un mayor
riesgo a desarrollar DM2 y ECV, en chile según la ENS
2016-17 hay una prevalencia de 40,1%.
al igual que la DM y resistencia a la insulina tienen de
denominador común con SM la obesidad abdominal que
genera aumento de los AG libres, RI, y también altera otros
mediadores, adipoquinas, factores de oxidación, activa el
SRAA y también causa una inflamación crónica que junto a
la RI explica las manifestaciones del SM.
CLASE 12: ETIOPATOGENIA DE DM2 y GENÉTICA
DIABETES MELLITUS TIPO 2
 Prevalencia 5-10% en promedio y en chile es de 12%, lo que arca una tendencia étnica.
 Se caracteriza por tener insulina resistencia y déficit relativa de insulina, el organismo puede
secretar insulina, pero no es suficiente para mantener la glicemia normal.
 Es heterogenia se caracteriza por tener predominio de obesidad abdominal y fuerte
predisposición genética.
 Los pacientes responden a dieta, ejercicio e hipoglicemiantes orales.
 tiene una evolución entre 10 a 15 años, donde 40-50% requiere de insulina para estar
controlado, sin embargo, el paciente a diferencia de DM1 no hace cetoacidosis.
DM1 V/S DM2
DM1 hay hiperglicemia y
insulinopenia, donde los factores que
desencadena las respuestas de la
insulina están conservados.
DM2 hay mayores niveles de insulina y también hiperglicemia, sin embargo, hay alteraciones en el
receptor, lo que se traduce en un transporte alterado de glucosa.
RIESGO RELATIVO DE MORTALIDAD, CHD Y DM 2 SEGÚN IMC
A mayor IMC mayor índice de mortalidad
ya que se asocia a un mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular y diabetes, por
lo tanto, ambos están asociados a un
aumento de IMC.
Sabemos que a mayor grasa total significa
mayor grasa abdominal por lo que teniendo
en cuenta que la grasa abdominal se
correlaciona inclusive mejor que el IMC
con el desarrollo de diabetes, ya que se ha
visto que en obesos severos (tipo III) con
menor grasa abdominal hay menor riesgo de diabetes vs un obeso leve que tiene más grasa
abdominal.  a mayor grasa visceral mayor resistencia a la insulina.
RECORDAR: RESISTENCIA A LA INSULINA
 Respuesta subnormal a la acción de la Insulina
 Compromete el metabolismo de hidratos de carbono, lípidos y proteínas
 Produce cambios en la expresión de genes específicos y en la función del endotelio vascular
 Puede ser fisiológico (pubertad, embarazo, envejecimiento) o patológico ( S. Metabólico )
 En respuesta el páncreas aumenta la secreción insulínica generando un estado de
hiperinsulinismo compensatorio
ADIPOQUINAS
el tejido adiposo es un órgano endocrino que tiene la capacidad de producir mediadores u hormonas
conocidos como adipoquinas, tenemos por una parte:
encargadas del apetito:
 leptina; censa la grasa corporal y es insulino sensibilizante.
 Adiponectina: es un insulino sensibilizante natural. actúa en hígado, musculo y arterias.
Adipoquinas inflamatorias: PAI-1, TNF-alfa e IL-6, quienes inhiben la secreción de adiponectina,
ya que bloquean la fosforilación IRS-1 que es un mediador en la respuesta celular a insulina,
bloqueando así la vía metabólica de PIK3 (que es el transporte de glucosa, síntesis proteica, lipídica
y glicógeno) pero NO la anabólica dependiente de MAPK kinasa, a lo que se tiende a exacerbar esta
vía.

EVOLUCIÓN DE IR A DM2
 1 de cada 3 chilenos tiene IR asociado a sedentarismo, exceso de peso, genética, dieta
desequilibrada, etc.
 El 40-50% de los adultos mayores tiene IR.
Sucede que el páncreas afrente a la caída en la sensibilidad de insulina, responde con un aumento en
la secreción de insulina (función beta) la cantidad depende de la sensibilidad que quede, sin
embargo va haber un momento que va a caer la secreción causando DM2.
DETERIORO DE SECRECIÓN DE INSULINA
 liberación anormal que se pierde la fase rápida u pulsatilidad fisiológica.
 deficiencia cuantitativa de insulina en secreción de ayuno y postprandial.
 Mayor secreción proinsulina, dando exigencias para organismo de insulina son mayores pero
ocupa proinsulina circulante.
Un obeso tiene mayor masa de células beta que un individuo normal, ya que ha aumentado su
densidad de células beta para mantener la glicemia normal, pero cuando se entra a prediabetes es
porque estas empezaron a caer y diabetes ya cayó demasiado, asimismo los diabéticos presentan
una mayor tasa de apoptosis de células beta.
IR en diabético
es la mala
secreción, por
disminución en la
masa de células
beta, que ocurre
porque aumentan
factores que, frente
a este esfuerzo de
compensación, de
aumentar la
insulino resistencia,
producen
apoptosis.
FACTORES QUE
INFLUYEN EN LA
APOTOSIS
Glucotoxicidad y
lipotoxicidad
Célula beta es sensible a un aumento permanente de niveles de glucosa y AGL, lo que una
elevación crónica produce una disfunción mitocondrial lo que produce la falla de las células beta.
Incretinas: GLP-1
Son hormonas reguladas por el axis
enteroinsular, que se liberan desde
el intestino delgado por alimento y
glucosa. entre ellas la GLp1 que
aumenta la liberación de insulina
por las células beta.
Se ha visto que en DM2 hay menos
niveles de GLP-1, esto es uno de los
motivos que favorece apoptosis de
células beta ya que GLP1 es el
principal regulador de la masa de
células beta y principal defensor
natural contra apoptosis.
SGLT2
Los SGLT2 están aumentados en DM2, ellos reabsorben la glucosa en el túbulo contorneado
proximal del riñón, a lo que al inhibirlo con fármacos produce glucosuria y natriuria lo que
disminuye la glicemia.
glucagón
el glucagon y la insulina en individuos
normales y dibaticos aumenta
psoprandial, lo que genera
hiperglicemia, entonces el glucagon es
inhibido por GLP1, por lo que influye
en la hiperglicemia, ya qu eno hay
quien inhiba el glucagón.
OCETO OMINOSO
Hace referencia a los factores
involurados en la genesis de
hiperglicemia.

HISTORIA NATURAL DE DM 2
SIEMPRE habra
INSULINORESISTENCIA,
no desaparece con el avance
de la enfermedad, a excepción
de tomar habitos como deporte
o someterse cirugía bariatica.
donde de poder responder a la
IR los individuos con peores
mitocrinadrias menores
niveles de GLP1 empiezan a
generar apoptosis de las
células beyta y cuasa
disfunción progresiva de la
secreción de insulin
aumentando la glicemia
postprandial y en ayuno.
Cuando aparece la diabtes se asocia a que queda un 50% de función beta. por lo que a medida que
pasan los años hay que aumentar los agentes terapeuticos para estabilizar al paciente.
DEFECTOS GENÉTICOS DE FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS BETA (DIABETES
MONOGÉNICAS)
hace referencias a diabetes por causas monogenicas especificas, que pueden producir alteraciones
de sensibilidad, en general alteral la secreción de insulina por alguna alteración genetica.
Maturity-onset diabetes of the young
(MODY)
 Diabtes que aparece en menores de
25 años.
 herencia monogenica autosomica
dominanrte
 Peso normal, ausencia de IR y se
puede cruzar con obesidad sin ser
secundaria a esta.
encontramos mutaciones en glucokinasa
y factor de transcrición nuclear, factor
de transcripción nuclear hepatico 4 alfa,
1 alfa, etc. lo que altera las células betas
y el mismo pancreas.
El tipo más clasico de MODY es por
mutación de glucokinasa o MODY 2:
1. Glucosakinasa fosforila glucosa a
glucosa 6 fosfato, quien entra a la mitocrondri ay produce ATP por medio de la glicolisis. GLU-
6-P es el censor que tiene la célula beta para conocer la glicemia.
2. ATP regula la secreción de insulina por complejo de canal de potasio sensible a ATP que
permite exocitar la insulina que induzca sus mecanismos de señalización y permita el ingreso de
glucosa
3. al bloquearse glucokinasa y por tanto ATP sera menor el nivel de glucosa que entre a la
mitocondria, lo que la célula beta lee como nivel de glucosa menor al que realmente hay,
disminuyen las respuesta de las beta, elevando el umbral glicemico.
Caracteristicas
 más prevalente en población mediterranea y anglosajona.
 hiperglicemia “Light” ( < 55 mg/dl más post carga)
 se controla bien con dieta y terapia farmacologica
 Complicaciones raras, menores a 5%, excepto en embarazo donde hay que tener tratamiento
especial.
 Anormalidades ya se expresan in útero dando RN más pequeños.
 El tratamiento es dieta y ejercicio + consejo genetico ecitar endogamia.
Mutación HNF-1 alfa, que es el MODY3.
 Corresponde a aproximadamente un 30%
de los casos genéticos de MODY.
 Hay una alteración más severa, porque
se altera la secreción y el desarrollo de las
células beta.
 Los niveles de hiperglicemia son
muchos más marcados.
 Se caracterizan por glucosuria renal
primaria
 Un 13% presenta alteración pancreática exocrina.
Mutación en DNA mitcondrial
 Produce alteraciones en metabolismo oxidatico de células beta, y alteración importante en la
produccion de ATP (en A3242G tRNA leucina)
 Herencia materna como todas las enfermedades mitcondriales
 Manifestaciones neurologicas que tiene que ver con heteroplasmia (afecta cantidad de
mitcondrias alteradas ). la más frecuente son sordera nerologica.
 Aparece en la tercer o cuarta decada de vida.
 Estudios dicen que 1-2% de la población diabética podria tener este tipo de mutaciones
SINDROMES GENÉTICOS DE INSULINO RESISTENCIA
Síndrome de Donahue (Leprechaunismo)
 Mutación esecifcia en cromosoma 19, en gen de receptor de insulina.
 Presentación más severa de insulinoresistencia.
 fenotipo clasico de enanismo severo, microcefalia, alteraciones faciles, genitales y lipatrofia.
 Tienen hiperglicemias temprana, desde el nacimeinto, con requerimiento s de insulina mayores
a 2 U/Kg/día.
 Baja esperanza de vda, debido a que no tienen receptores para insulina noes compatible con la
vida.
Diabetes Lipoatrófica (berardinelli-Seip)
 Pacientes no tiene adipocitos a lo que la
grasa se deposita en musculo e higado, lo
que genera insulinoresistencia.
 Esteatosis y daño hepatico puede causar la
muerte.
 Resistencia a insulina tan elevada que puede
requerir hasta 500-1000 U/Kg/día.
 Potencialmente reversible con leptina.
CLASE 14 - FISIOPATOLOGÍA CLÍNICA DE LAS COMPLICACIONES CRÓNICAS DE
LA DIABETES MELLITUS
 Las complicaciones no son por la enfermedad en si, sino que por la hiperglicemia crónica.
 En 1921 se descubre la insulina Leonard Thompson se salva de la muerte; antes era una
enfermedad mortal.
 No había tratamiento para cetoacidosis diabética.
 10-15 años después, se vieron complicaciones de la diabetes que antes no se estudiaban.
 En el año 1935, Leonard Thompson murió por bronconeumonía, y se vió que tenía
aterosclerosis coronaria.
 Si se compara sobrevida diagnosticados en 1898 con 1939, los primeros tenían sobrevida
mucho inferior que los de 1939.
 Antes no se entendía la diferencia entre DM1 y DM2.
 Complicaciones nefropatía, retinopatía, neuropatía.
El daño ocurre en tejidos que no pueden evitar la entrada del exceso de glucosa (insulino no
dependiente). Estos tejidos (nervio, retina, riñón y vasos sanguíneos), poseen Aldosa Reductasa.
Las alteraciones patológicas básicas son:
 Microangiopatía: oclusión vascular, incremento de permeabilidad, material extracelular y
engrosamiento de membrana basal
 Macroangiopatía: disfunción endotelial y ATE
Glucosilación no enzimática de proteínas
1. Base de Schiff: 10% de glucosa circula como
anillo abierto (hidroxi-aldehido) con grupo
carbonilo muy reactivo, en hiperglicemia, se
combina con lisina y se genera una base de
Schiff.
2. Se genera un producto Amadori: formado por
glioxal y lisina, este es más estable y es una
reacción reversible.
3. Fase de AGE (reacción de Maillard) : Si
hiperglicemia persiste por muchos años, se
forman otras proteínas como puentes GOLD y
DOLD que son fluorescente.
Siempre se están formando en proteínas de larga vida.
Alteran estructura de 3 y 4.
Ejemplo:
 Hemoglobina glucosilada a hemoglobinase agrega HbA1c.
 Indicador de control glicémico → representa elevaciones de glicemia en último 2-3 meses.
 Integral definida de área bajo la curva de todas la elevaciones de glicemia en los últimos 3
meses.
AGES INTRACELULARES: MECANISMOS DE DAÑO
1.Glicación de proteínas incluyendo factores de transcripción:a lteración de proteínas.
2. Alteran la matriz pericelular produciendo alteración de señales y disfunción celular, alterción
de estructura que pertence a las proteinas.
3. Disfunsión de AGE al extracelular actuando sobre recpetores en macrofagos que producen
una respuesta inflamatoria (citoquinas y factores de crecimiento)
COMPLICACIONES MICROVASCULARES
ROL e Hiperglicemia
Mecanismo en común: producción de ROS
(daño oxidativo) secundario a hiperglicemia,
porque los estados de hiperglicemia aumentan
los donadores de electrones (NADH y
FADH2) derivados de ciclo de Krebs, lo cual
genera un potencial de membrana
mitocondrial mediante el bombeo de protones
por la membrana interna mitocondrial.
Se inhibe el transporte de electrones al
complejo II lo que aumenta la vida media del
producto intermediario de la coenzima Q, lo
que reduce el =2 a superóxido causando daño.
Daño
endotelial
por vías bioquímicas
 Vías de los polioles
1. Por hiperglicemia se activa vía alternativa, donde la
aldosa reductasa convierte aldehídos tóxicos en
alcoholes inactivos pasa a formar glucosa en sorbitol.
2. El sorbitol produce estrés osmótico que causa edema y
disfunción celular, sin embargo, por acción de la
sorbitol deshidrogenasa lo
convierte en fructosa, que
produce AGEs y DAG.
3. Asimismo, se quita el
NADPH que permite formar glutatión un potente antioxidante
que protege del estrés oxidativo.
 Vía de productos de glicosilación avanzada
 1. la hiperglicemia genera reacción que llevan a acumulación de AGEs (producos finales de
glicosilación)
2. Los AGEs se acumulan en los vasos disminuyendo el lumen alterando las matrices
produciendo riguidz.
3. Los AGEs interatuan con RAGE que genera estrés oxidativo y ativa Nf-Kb e inhibe ON
sintetasa resultando en menos ON por tanto menos vasodilatación.
 Vía de PKC
como dijismos con el aumento de glucosa sube DAG (cofactor critico para sioformas de
PKC) quieen se aciva por RLO a lo que este aumento de PKC produce.
 Aumento PAI-1: disminuye fibrinolisis (proceso que evita que evita que se formen
coágulos anormales)
 Aumenta NF-KB: proinflamatorio
 Aumentan RLO
 Aumenta colágeno y fibroblastos: expansión de la MEC causando remodelación de la
membrana basal, esto llevando a disfunción vascular.
 Aumenta la permeabilidad vascular

 Vía de las hexosaminas

 vía alternativa de metabolismo en hiperglicemia.
 parte de la GLU-6-P se convierte en UDP N-acil glusoamina, quien interactua con TF-B
en el nucleo lo que altera la expresión génica y lleva a mayor generación de MEC, estrés
oxidativo, etc.
Una alteración en la producción de GF y citquinas produce un estado procoagulante con
alteraciones de la fibrinolisis, debido a una alteración del balance vasconstricción/vasodilatador lo
que causa daño endotelial.
CAMBIOS EPIGENETICOS ANORMALES
La metilación del ADN altera la expresión génica, como sabemos modificaciones enzimáticas en las
histonas pueden promover o suprimir la expresión génica, y a largo plazo hay una memoria
metabólica que persiste al suprimir el estímulo original.

ANORMALIDADES EN LOS RNA NO CODIFICADOS (MICRO RNA)

microRNa no transcriben genes pero actíuan como reguladores de RNA, se ha visto que tienen
ciertos cambios estimulados por la hiperglicemia como microangiopatías, disfunción endotelial.
donde se ha descrito especialmente su rol en curación de heridas de pie diabéticas
ROL DE LA VARIABILIDAD GLICEMICA
 Corto plazo: cambios glicemia en un día
 Largo plazo: cambios en semanas/meses
 Rol de la variabilidad a corto plazo: la
hiperglicemia aguda y momentánea induce más
daño vascular que la mantenida.
RETINOPATÍA DIABETICA
La retina es uno de los órganos más
metabólicamente activos y es particularmente
susceptible al desbalance de sustrato y a la isquemia.
 Es la primera causa de ceguera en adultos en edad laboral.
 Es la complicación microvascular más frecuente, mayor en DM1 (prevalencia 34%).
 Su principal factor de riesgo es la hiperglicemia, pero existen otros factores (HTA,dislipidemia,
embarazo, etc)
 Existe una susceptibilidad genética, es difícil predecir el riesgo en un paciente individual. El
buen control glicémico NO excluye la aparición de RD (hay otros factores que influyen)
 La prevención y detección precoz son cruciales, se debe realizar el examen de fondo de ojo
anualmente.
 Tiene categorías: retinopatía diabética no proliferativa (RDNP), retinopatía diabética
proliferativa (RDP), edema macular.
Fenómenos patológicos y progresión
1. muerte de pericitos (asintomatico)
2. Engrosamiento y alteraciones de la membrana basal lo que produce un aumento de la
permeabilidad causando exudades cereos.
3. hay una fragilidad de la pared/perdida de continuidad produciendo microhemorragias y
micro aneurismas.
4. Formación de micro trombos: isquemia retinal
5. Aparecen micro infartos retineanos. Se forman exudados algodonosos.
6. Microhemorragias más micro aneurismas más micro trombos generan un ambiente
isquémico.
7. El VEFG (y otros) estimulan la angiogénesis aberrante (Neovascularización).
8. Los vasos nuevos son frágiles, esto genera hemorragias vítreas (producen ceguera
temporal, se reabsorben en meses).
9. La formación de membranas contráctiles fibrovasculares condiciona la aparición de
desprendimiento de la retina por tracción (eso causa ceguera permanente).
10. La neovascularización del iris y cámara anterior producen glaucoma neovascular agudo.
 si no se trata a tiempo puede causar ceguera permanente

EDEMA MACULAR habitualmente en DM2

 Puede ocurrir en cualquier categoría de RD (proliferativa o no), y es una causa de ceguera
en RDNP.
 Corresponde a un engrosamiento retinal alrededor de la mácula, producido por
permeabilidad y leak capilar.
 Produce visión borrosa de lenta aparición.
NEFROPATÍA DIABETICA
Patología renal asociada a diabetes, es un conjunto heterogéneo de alteraciones renales que pueden
incluir: albuminuria y deterioro de la función renal. Lo vemos en un 20-40% de los pacientes
con DM. se desarrolla luego de 10 de DM1 mal controlada pero también puede encontrarse al
diagnosticar DM2.
Puede progresar a ERC terminal (principal causa DM) requiriendo trasplante renal y asimismo PR +
DM es un marcador de riesgo CV.
Fisiopatología
1. En la etapa inicial (asintomática) hay hiperinfiltración y microalbuminuria, es decir
observamos un engrosamiento de lamina densa con productos glicosilados avanzados,
produciendo alteración como un exceso de filtración de albumina.
2. un paciente mal controlado, implica que sus células mesangiales se hipertrofien y fabriquen
mucha matriz mesangial y lamina densa, lo que estrangula al capilar glomerular aumentado la
albuminuria.
3. La hiperglicemia hace que la glucosa entre e a la célula mesangial transformándose a diacil
glicerol que estimula la vía MAPK quinasa, lo que estimula la producción de TGF beta que:
 aumenta ciclinas p21 y p27, causando hipertrofia de células mesangiales (duplica su
citoplasma pero no se divide) .
 Asimismo, la hiperglicemia hace que se activa Ang-II (mecanismo de daño más importante) lo
que hace que se contraiga el mesangio y
AE, asimismo con su acción
profibrogénica, proangiogenica y
proinflmaatoria, induce:
 Induce proliferación de la matriz
mesangial aumenta presión
Intraglomerular lo que aumenta
TGF-beta.  esto lleva a fibrosis
que lleva a insuficiencia
 Poderoso activador de NF-KB
 Activa células inflamatorias

Albuminuria progresiva
la barrea entre el glomérulo y los podocitos esta la
membrana basal que está cargando negativamente por
glucosaminoglicanos que repele proteínas como la
albumina y además son más grandes que los poros,
entonces no es normal filtrar proteínas por los
glomérulos.
Sin embargo, en el síndrome nefrótico se altera los
glucosaminoglicanos se empiezan hacer hoyos donde
empiezan a salir proteínas como la albumina que es un
marcador continuo de riesgo o CV y deterioro de la
función renal.
Progresión del daño: expansión mesangial/fibrosis intersticial (lleva a deterioro de la función
renal)
 Por los DAG se activa PKC que lleva a más TGF-B.
 Esto detiene el ciclo reproductivo de la célula mesangial: duplica su citoplasma, pero no hace
mitosis.
 Se forma como una masa de células mesangiales.
 Enfermedad cardiovascular acompaña a la nefropatía diabética
NEUROPATÍA DIABETICA
Es la complicación más frecuente (Hasta 50% de prevalencia, aunque la mitad asintomáticos). Más
en DM2. Sin embargo, es diagnosticada en menos de ⅓ de los casos.
Constituye una variedad amplia de síndromes neurológicos
 Mono v/s Polineuropatía
 Simétrica o asimétrica
OBS: No todas se generan a través de las mismas vías de
daño.
Bases del daño
Las mitocondrias deben viajar a través de los axones para
proveer de energía a la neurona: El daño mitocondrial
lleva a un Fallo energético hacia distal
Las células de Schwann dan “soporte” a las neuronas
periféricas: Pero sensitivas no tienen vaina de mielina
entonces, son más susceptibles al daño
El daño ocurre en un patrón selectivo de fibras,
preferentemente:
1. De distal a proximal
2. Predominante sensitivo
3. Autonómico

La hiperglicemia hace daño directo a axones a causa inflamación donde se des mielinizan se
atrofian, trata de regenerarlos. También hay un daño endotelial y en los ganglios causando
disautonomía
Polineuropatía simétrica distal dolorosa:
 Predominantemente sensitiva, no motora.
 Dolor nocturno de MI que impiden dormir
 Totalmente reversible con tratamiento polivitamínico, insulinoterapia, antidepresivo,
antineurítico para dolor.
 Disminución de dolor en relación directa con disminución de hemoglobina glucosilada
 40% es una compresión de nervio tibial posterior, debajo del maléolo medial del pie →
signo de Tinel (se golpea ahí, corriente de dolor).
 Si se deja sin tratamiento, el nervio tibial se destruye lo que genera anestesia al dolor en
planta del pie (se generan úlceras) + pérdida de inervación de interóseos y lumbricales
(para flexión hacia abajo de dedos del
pie, importante para rechazo en caminar
para repartir presión) y se queda dedo de
martillo (rechazo con cabeza de
metatarsiano → úlceras indoloras).
Puede llevar a amputaciones.
OBS: pie diabetico es la primera cuasa de
hospitalización de DM
Otros factores generadores de lesión como la atrofia de los músculos del pie + hiperqueratosis +
alteraciones de la distribución de cargas del pie llevan a exceso de presión, generando isquemia
local. lo que lleva a un hematoma subcutaneo que puede progresar en una infección profunda.
COMPLICACIONES MACROVASCULARES:
 Recordar que la hiperglicemia
es un factor de riesgo para CV
 El riesgo coronario con DM es
equivalente al de alguien que
ya tuvo un evento.
 Por cada aumento de 1% en el
test de hemoglobina
glicosilada (A1C) sobre 6.5%
aumenta en 11% el riesgo CV
 Principal causa de mortalidad:
15 años antes (aparece el daño
CV antes):
 Se agregan otros factores de riesgo para ECV y hace de acelerador en la formación de placa de
ateroma ya que la acumulacón de proteínas glicosiladas cuasan un aumento en la permeabilida
vascular.