CONCEPTOS BASICOS:
a través de los años se ha observado en el campo de la medicina que “ lo mismo no sirve para
todos” por lo que la prevención y el tratamiento de las diversas enfermedades que afectan al
ser humano han propulsado el concepto de medicina de precisión.
MEDICINA DE PRECISION: “ la implementación de estrategias de prevención y tratamiento
que tienen en cuenta la variabilidad individual para optimizar el resultado ” Actualmente, hay
una gran cantidad de nuevos marcadores genómicos que pueden ayudar a conocer el riesgo
genético del paciente y poder dar respuesta interdividual a los tratamientos.
El Proyecto del Genoma Humano fue una gran iniciativa de colaboración internacional que
mapeó y secuenció el genoma humano por primera vez. El proyecto, que se llevó a cabo desde
1990 hasta 2003, tuvo un alcance y escala históricos, como también lo fue su revolucionario
enfoque de divulgar libremente datos genómicos mucho antes de su publicación, lo que llevó a
un nuevo ethos para el intercambio de datos en la investigación biomédica.
Marcador genómico o marcador genético) es una secuencia de ADN, por lo general en una
ubicación conocida en un genoma. Los marcadores pueden reflejar secuencias al azar,
variantes genómicas o genes. Los marcadores se usan como indicadores (o puntos de
referencia) en a construcción de mapas de ADN y genomas. Los marcadores también pueden
usarse para llevar un registro de la herencia de rasgos o riesgo de enfermedades en las
familias. A veces se les conoce como microsatélites. Hay diversos tipos de marcadores
genéticos. Pero lo importante es que esos marcadores sirven como indicadores, que ayudan a
los investigadores a relacionar un determinado rasgo o enfermedad de la cual están tratando
de averiguar la base genética, con una región concreta en el ADN.
GENOMA HUMANO: Es una colección completa de ADN de un organismo. Cada molécula de
ADN esta conformada por bases nucleótidos (aminoácidos). Las cuales ayudan a desarrollar y
dirigir las actividades de todo organismo. El genoma contiene 3 mil millones de estos pares de
bases. Los cuales se encuentran en 23 pares de cromosomas dentro del núcleo de todas
nuestras células. Cada cromosoma contiene miles de genes, los cuales tienen las instrucciones
para hacer proteína. Cada uno de los genes estimados en el genoma humano produce un
promedio de tres proteínas.
ADN:
Los cromosomas son estructuras células ubicadas en el núcleo de todas las células. Y
almacenan el material genético o ADN que es una estructura de doble hélice enrollada y
condensada por proteínas llamadas histonas que forman la cromatina. El cromosoma tiene un
punto de constricción llamado centrómero, que divide al cromosoma en dos brazos (brazo
corto p y largo q). El cromosoma también tiene las cromátidas que son dos mitades idénticas y
simétricas, y los telómeros que son el extremo final de los cromosomas y protegen el material
genético.
El ADN se compone de subunidades llamadas bases nucleótidos las cuales están compuesto
por fosfato, azúcar y una base nitrogenada. Las bases nitrogenadas están formadas por la
ADENINA y GUANINA, TIMINA Y CITOCINA y estas se están uniendo a través de enlaces
hidrogenados.
El gen es un segmento de ADN
GEN: unidad de herencia que ocupa una posición concreta en el genoma el “locus”
ARN: El ácido ribonucleico (ARN) es un ácido presente en todas las células vivas que tiene
similitudes estructurales con el ADN
TRASNCRIPCION: es el primer paso de la expresión genética. La transcripción es el primer paso
de la expresión génica. Durante este proceso, la secuencia de ADN de un gen se copia para
formar un ARN.
Antes de que pueda darse la transcripción, la doble hélice del ADN se debe desenrollar cerca
del gen que se va a transcribir. La región de ADN que se abre se llama una burbuja de
transcripción.
"Traducción" significa literalmente "trasladar", que es lo que significa la traducción. En este
caso, lo que se está trasladando es una información que originalmente estaba en el genoma,
consagrado en el ADN, a continuación, se transcribe a ARN mensajero. Y luego esa información
es traducida del ARN mensajero para una proteína. Así que estamos teniendo la misma
información, pero va de una forma a otra, un código de ácidos nucleicos a un código de
aminoácidos en una proteína.
VARIACIONES DEL GENOMA HUMANO:
EPIGENICA: Los genes en el ADN se expresan cuando se leen y se transcriben en el ARN que se
traducen en proteínas en estructuras llamadas ribosomas
ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES O POLIGENICAS
El diagnóstico genético consiste en analizar el material genético, el ácido desoxirribonucleico
(ADN) o el ácido ribonucleico (ARN), obtenido de una muestra humana con el fin de detectar
variantes de secuencia del ADN asociadas a una enfermedad. En genética médica se
denominan mutaciones patogénicas a las variantes de secuencia que causan enfermedad, las
cuales generalmente se encuentran en una frecuencia inferior al 1% en la población general.
En cambio, se denominan polimorfismos o variantes neutras a las variantes de secuencia que
per se no son patogénicas y que están presentes en una frecuencia superior al 1% en la
población.
Actualmente, el diagnóstico genético es aplicable principalmente a las enfermedades
monogénicas, que son aquellas en las que una mutación patogénica en un único gen (de unos
25.000 genes que contiene nuestro genoma) es suficiente para causar la enfermedad. En
cambio, las enfermedades poligénicas, también denominadas multifactoriales o complejas, son
causadas tanto por factores genéticos, múltiples variantes de secuencia en distintos genes que
proporcionan un riesgo genético o predisposición a desarrollar la enfermedad, como por
factores ambientales. Estas últimas no se transmiten con los patrones mendelianos clásicos y
muestran una agregación familiar mucho menor.
VARIACIONES DE LA SECUENCIA:
Los genes constituyen la parte transcripcionalmente activa de los cromosomas. En la
estructura de un gen se distinguen básicamente los intrones y los exones. Los intrones son
secuencias no codificantes, mientras que los exones son codificantes.
En la secuencia de ADN pueden producirse variaciones que pueden ser de distintos tipos
(inserciones, deleciones, repeticiones. Las más conocidas son los cambios de un solo
nucleótido, más conocidos por sus siglas en inglés, SNP.
Si un polimorfismo se encuentra en un intrón, no afectará a la secuencia de aminoácidos
(actualmente se comprende que aunque no se modifique el aminoácido si puede afectar en el
funcionamiento del gen) de la proteína resultante y se dice que no es funcional.
Los polimorfismos que se encuentran en los exones pueden producir cambio de aminoácido o
no. En caso de un cambio en el aminoácido puede aumentar el riesgo de una enfermedad.
Algunos de estos cambios de base pueden resultar cruciales para incrementar el riesgo de
enfermedad, tal como sucede en las denominadas enfermedades monogénicas. En ellas se
observa una elevada penetrancia, y un solo cambio de base en un lugar del ADN puede dar una
enfermedad bien caracterizada.
La penetrancia se define como la probabilidad de manifestar un fenotipo cuando se es
portador de un genotipo determinado. Si tener un gen mutado es sinónimo de presentar una
determinada enfermedad la penetrancia es completa, en cambio, si se puede poseer la
mutación y no estar afectado por la enfermedad la penetrancia es incompleta (inferior al
100%).
DELECION: es un tipo de mutación que implica la pérdida de uno o más nucleótidos de un
segmento de ADN
INSERCION: Una inserción, en relación con la genómica, es un tipo de mutación que implica la
adición de uno o más nucleótidos en un segmento de ADN.
REPETICION: Una repetición en tándem es una secuencia de dos o más bases de ADN que se
repiten varias veces en forma de cadena en un cromosoma.
1) INTRODUCCIÓN:
QUÉ SON
Término oma : conjunto de (origen latino)
Son las ciencias encargadas del estudio a nivel molecular los distintos
elementos (genes, proteínas, metabólitos) que integran los sistemas
biológicos (células, tejidos, organismos) en toda su complejidad,
incluyendo las interacciones de los mismos con elementos externos con
los que interáctua (ambiente).
En base a esto se puede decir que existen tantas ciencias ómicas como
elementos biológicos o moleculares suceptible a estudios.
Genómica: Material genético
Trasncriptomica: patrón de expresión genetica
Proteómica: proteínas expresadas
Metabolómica: Identificación , cuatificación de metabolitos
Epigenomica: elementos que controlan la expresión genética
Y las nuevas o emergentes
Citómica : Procesos celulares
Exposómica: Factores ambientales
Nutrigenómica: relación entre genes y nutrientes
Lipidómica: moléculas lipídicas
CÓMO LO HACEN
Lo hacen a través de un conjunto de tecnologías avanzadas (tecnologías
ómicas) capaces de recolectar una gran información y datos (Big data) a
partir de una solo muestra y experimento para su posterior
almacenamiento y análisis en un software especializado.
Es importante recalacar que a medida en que estos sistemas fueron
desarrollandose y facilitando los procesos más moléculas a estudiar
fueron necesarias y como en todos los estudios de este tipo se requiere
una cantidad grande de muestras para establecer estadísticas, y base
confiables se crearon los biobancos como el UKbiobank para lo cual se
reclutaron 500.000 individuos donde se tomaron muestras de sangre,
orina y saliva contribuyendo de manera importante a las ciencias ómicas.
PARA QUE
En el campo de la medicina esto ha permitido no solo caracterizar los
comportamientos celulares y moleculares sino también integrarlos para
la comprensión en la fisiopatología de varias enfermedades y por ende
en el desarrollo no solo de diagnósticos efectivos tempranos y no
invasivos sino también en tratamientos especializados, individuales y
estrategias de prevención y es lo que hoy en día constituye las bases de
la medicina personalizada de precisión.
Como si no fuera poco, actualmente se esta estudiando de manera
integral todas las ciencias ómicas y es lo que se conoce como
CIENCIAS MULTIÓMICAS, si bien el estudio de cada tipo de
información ómica es un gran avance e importante para entender los
procesos biológicos de una enfermedad y esta enfocado más en los
efectos y consecuencias de estos procesos , la integración de varias
ciencias omicas permite en cambio estudiar y analizar los potenciales
causantes y factores etiológicos de las enfermedades y asi poder
estudiarlas de manera más integral.
2) Antecedentes:
A INICIOS del siglo XX ahí empieza a desarrollarse el conocimiento
científico con una velocidad que a final de siglo y en la actualidad
puede considerarse vertiginosa. Rápido y lo vamos a ver a través de
este esquema.
1) FINALES DEL SIGLO XIX: Postulados de Mendel: Nació la disciplina
de la genética humana con los postulados de Gregor Mendel
2) inicio del siglo xx: danés wilhelm ludvig johannsen acuÑo por primera vez el
término GEN (como la unidad física y funcional de la herencia biológica y además también
acuñó los términos de genotipo y fenotipo aunque con una idea más poblacional que individual
tal como la conocemos hoy en día)
3) 1907 Sir Archibald Garrod estudio la base genética de la fenilcetonuria (una deficiencia en el
metabolismo del aminoácido fenilalanina) y demostro que esta enfermedad tiene una base
biológica heredable, ha sido uno de los grandes avances, no solo de la medicina, sino del
conocimiento universal (5). La propuesta de que muchas enfermedades se producen como
errores heredables del metabolismo, contribuyó al desarrollo de la genética humana.
4) Mitad del siglo XX : Watson y Crick en 1953 DESCRIBE LA ESTRUCTURA DEL ADN Y la
importante relación con los genes . significó el inicio de la veloz y acelerada carrera de la
Biología Molecular la cual se fundamenta en diversas disciplinas, entre ellas la Genética (es
decir, como se transmite la herencia) y la Bioquímica clásica (como transcurren las vías
metabólicas).
Se abrieron, por tanto, las puertas para el aprovechamiento del tesoro más preciado que tiene
cualquier organismo en la tierra, el ADN o ácido desoxirribonucleico. El genoma, que no es más que
ADN, contiene toda la potencialidad biológica de un organismo y es por lo tanto la base de la
evolución biológica. Es
así, que después de más de cuarenta años de conocimiento sobre la biología molecular en:
5) 1986-2003: Se emprende y se realiza el proyecto Genoma Humano
Se abrieron, por tanto, las puertas para el aprovechamiento del tesoro más preciado que tiene
cualquier organismo en la tierra, el ADN o ácido desoxirribonucleico.
SIGLO XXI: LA ERA POSTGENÓMICA: Es así, que después de más de cuarenta
años de conocimiento sobre la biología molecular y por ende también NUEVAS Y MÁS
INTERROGANTES. como son los procesos de regulación de la expresión de los genes o la
caracterización de las diferencias a nivel de genoma entre los diferentes individuos de una misma
especie, o incluso, de qué manera las más sutiles alteraciones de cada una de estas operaciones
predisponen a cada individuo a una enfermedad.
Se calcula que existen unas 8.000 enfermedades hereditarias, pero hoy sólo se pueden detectar unas
200 antes del nacimiento y existen test genéticos para otros pocos centenares.
La cantidad de información obtenida con estas técnicas es tal, que sobrepasa el discernimiento
humano, por ello van a ser necesarias potentes técnicas estadísticas e informáticas que nos ayuden a
interpretar los datos obtenidos, es decir la bioinformática se convierte en imprescindible detrás del
desarrollo de cualquier ciencia ómica y necesaria para la integración de las mismas
EPIGENÓMICA:
La epigenética se refiere al conjunto de procesos por medio de los cuales
se regula la transcripción de los genes sin afectar la secuencia del ADN es
decir regulan la expresión génica de una celula.
Los mecanismos
principales por los que se llevan a cabo estas regulaciones del genoma
son la adición de grupos metilo (metilación) de los nucleótidos del ADN y la
metilación
o adición de grupos acetilo (acetilación) de las histonas (proteínas sobre las
que se enroolla el ADN) Estas modificaciones que establecen qué se transcribe
y qué no y, por tanto, el destino de la célula. La edad celular o la impronta
genética (ciertos genes son expresados de un modo específico que depende
del sexo del progenitor.)
Ejemplo:
un estudio reveló que la piel que ha sido expuesta al sol sin protección tiene, en
su ADN, menos grupos metilos que la piel que ha sido protegida del sol
(Vandiver et al., 2015). Los mismos patrones con menor cantidad de grupos
metilo se han reconocido para las células cancerosas en comparación con las
células sanas. Así, la epigenómica de la exposición al sol y de la progresión del
cáncer son similares; esta similitud puede ser la respuesta molecular de cómo
el cáncer de piel se asocia a la exposición al sol sin protección.
Un ejemplo muy interesante de la aplicación de la epigenómica a la clínica
es la llamada programación fetal. Esta trata del destino metabólico de los hijos
que han sido expuestos a ciertas condiciones nutricias durante el desarrollo
en
el útero. Las investigaciones del caso de la hambruna holandesa de 1944 nos
permitieron ver que los niños nacidos de madres desnutridas tenían mayor
tendencia
a la obesidad y enfermedades metabólicas en la vida adulta (Ravelli, Stein
y Susser, 1976).
CITÓMICA:
La citómica, también conocida como citometría de sistemas complejos, es la
ciencia que estudia los tipos de células individuales de técnicas
bioinformáticas, ayuda a comprender las funciones y la arquitectura molecular
de los sistemas celulares, ofreciendo una gran cantidad de información sobre el
fenotipo y los procesos bioquímicos que ocurren a nivel de células individuales.
Ejemplo: ( interacciones fármaco células )
APLICACIONES
Como se ha señalado anteriormente, las ciencias ómicas juegan un papel muy
relevante en el desarrollo de la Medicina Personalizada de Precisión. Sin
embargo, el nivel de traslación a la práctica clínica de estas tecnologías
es aún bajo en relación con su gran potencial para revolucionar la
medicina del futuro, con la excepción de la genómica, debido a su mayor
trayectoria y desarrollo respecto al resto de ciencias ómicas.
Enfermedades cardiovasculares: Las enfermedades cardiovasculares se
consideran una de las áreas médicas que resultan más beneficiadas por el avance de las
ciencias ómicas.
La aplicación de técnicas de secuenciación masiva y los estudios de asociación de genomas
completos (GWAS, por sus siglas en inglés), GWAS (Genome Wide Association studies) (100k
SNPS) que permiten detectar variantes genéticas relacionadas con enfermedades previamente
desconocidas, han permitido poner de manifiesto la base genética de múltiples enfermedades
cardiovasculares (ECV).
EJEMPLO: Un ejemplo de los esfuerzos dirigidos a identificar variantes genéticas relacionadas
con ECV lo encontramos en la muerte súbita. Esta patología, que en el caso de los adultos
mayores de 45 años suele deberse a enfermedades de las arterias coronarias, en pacientes
pediátricos y adultos jóvenes ocurre por desórdenes cardiacos raros hereditarios.
Detección de la preeclampsia, un síndrome del tercer trimestre de la gestación, en el que la
embarazada sufre una hipertensión arterial crónica. Se trata de la patología más frecuente
durante la gestación cuya detección de manera temprana es clave, ya que en los casos graves,
puede verse comprometida la vida tanto de la madre como del feto. Más recientemente se han
identificado pequeñas moléculas circulantes de ARN no codificante (en inglés, circulating
sncRNA), cuya presencia en el plasma materno durante el primer trimestre del embarazo, se ha
relacionado con el desarrollo de preeclampsia, constituyendo así una herramienta de
diagnóstico temprano y minimamente invasivo, que al aplicarse en la práctica asistencial,
podría contribuir a reducir el riesgo de muerte, y otras complicaciones, que afectan tanto a la
madre como al feto.
Cáncer: Otra de las áreas que más se han beneficiado de la aplicación de las ciencias ómicas
ha sido la investigación del cáncer, tanto para elucidar los mecanismos subyacentes de la
patología, como para la detección precoz, el diagnóstico, la estratificación pronóstica y el
tratamiento de distintos tipos de cáncer.
genómica, las tecnologías de secuenciación masiva o Next-generation sequencing
(NGS) se están empleando para conocer el perfil genómico de los tumores,27 su
diagnóstico, estratificación pronóstica, la selección del tratamiento más adecuado y su
monitorización, y para determinar la predisposición a padecer ciertos tipos de cáncer
proteómica y la citómica han demostrado también tener un gran potencial en cuanto a la
detección de biomarcadores que puedan servir para el diagnóstico precoz y la
estratificación pronóstica de pacientes en este campo, como es el caso de los afectados
por cáncer de próstata32 o los sujetos que se encuentran en estadios preleucémicos.
En el campo de la metabolómica, y en concreto de la lipidómica, se han asociado
patrones lipídicos con procesos de carcinogénesis temprana y progresión tumoral en
varios tipos de cáncer.17 De esta manera, determinados perfiles lipídicos específicos
cuya expresión esté alterada pueden constituir nuevos biomarcadores predictivos de
cáncer, como se ha sugerido en el caso del cáncer de próstata 40 y del cáncer de
ovario.41 Así mismo, partiendo del conocimiento derivado de la metabolómica, se han
desarrollado prototipos de herramientas quirúgicas, como es el caso del iKnife 42 y el
MasSpec Pen,43 que permiten el análisis e identificación en tiempo real de células
malignas durante las intervenciones quirúrgicas para la eliminación de tumores,
asegurando la resección completa del mismo y abriendo la puerta a la “cirugía de
precisión”.
Enfermedades inmunes e infecciosas: Una aplicación de las ómicas muy extendida,
en el contexto de las enfermedades del sistema inmune es la citómica, mediante el uso de la
citometría de flujo convencional de fluorescencia, o acoplada a la espectrometría de masas
(CyTOF)h para llevar a cabo una disección detallada de las distintas poblaciones celulares de la
sangre. Esta tecnología se sirve de la técnica de inmunofenotipado i, que ha pasado a ser una
prueba de rutina para la detección precoz, el diagnóstico, clasificación y monitorización de
leucemias53 e inmunodeficiencias primarias y secundarias a otras enfermedades, incluyendo la
monitorización de células infectadas con VIH53 o de células empleadas en nuevos tratamientos
de base inmunológica,54 como las células CAR-T.( las células T (un tipo de célula del
sistema inmunitario) del paciente se modifican en el laboratorio para que
ataquen células cancerosas de forma dirigida.)
Enfermedades neurológicas: Actualmente, la aplicación de las ciencias ómicas se
limita a la investigación de las causas de las enfermedades neurológicas y a la posible
identificación de biomarcadores.
De hecho, muchas demencias de las que no se conocía su origen, gracias a la genómica y a las
técnicas de secuenciación masiva, han podido ser clasificadas en grupos y subgrupos distintos
asociados a diferentes variantes genéticas.
Precisamente en este ámbito del desarrollo de fármacos para enfermedades del sistema
nervioso, la epigenómica ha tenido una contribución importante, al aprobar la FDA en 2016 el
uso de oligonucleótidos antisentido (un mecanismo de regulación epigenética) para el
tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne y para la atrofia muscular espinal.
ENVENJECIMIENTO SALUDABLE: Conocer en profundidad los procesos
moleculares del envejecimiento, podría resultar esencial en el desarrollo de estrategias
dirigidas a lograr un envejecimiento saludable de manera precisa y personalizada. Hasta el
momento, los estudios realizados en el campo de la genómica han permitido relacionar un
reducido número de variantes genéticas con la longevidad.68 Mediante la aplicación de
tecnologías basadas en la epigenómica se han descrito patrones de metilación del ADN
relacionados con la edad de los individuos,68 de hecho, es posible conocer la edad cronológica
de las células según el patrón de metilación de determinadas islas CpG del ADN l del individuo.69
Por ello, parece probable que la epigenómica contribuirá a definir la diferencia entre edad
biológica y edad cronológica.
Por el contrario, la aportación del resto de las ciencias ómicas al conocimiento científico en este
campo, sigue siendo limitado aunque previsiblemente abrirá nuevas perspectivas y, quizá en el
futuro, sea posible identificar y corregir ciertos procesos asociados a la edad avanzada de
manera individualizada.
La taurina es un aminoácido, uno de los bloques constructores de las proteínas. Encontrada
en el sistema nervioso y los músculos, la taurina es uno de los aminoácidos más abundantes
en el cuerpo. Se piensa que ayuda a regular el ritmo cardíaco, a mantener las membranas
celulares y que afecta la liberación de los neurotransmisores (químicos que llevan señales
entre las neuronas) en el cerebro.
EL PAPEL DE LAS CIENCIAS ÓMICAS EN LA MEDICINA DEL FUTURO
En las últimas décadas, las investigaciones en el campo de la salud llevadas a cabo
de la mano de las ciencias ómicas han permitido comenzar a abandonar las
aproximaciones generalizadas de tratamiento o de seguimiento y gestión del
paciente, hacia una medicina más personalizada y de precisión.
- Dan lugar a nuevas posibilidades en cuanto a la generación de conocimiento
basado en el descubrimiento de nuevas asociaciones y nuevos patrones,
identificados a partir del análisis de los conjuntos de datos ómicos.
La Medicina Personalizada de Precisión: adaptación de la práctica clínica a las
características individuales de cada paciente y para ello se sirve de la integración de
los datos de las ciencias ómicas con el conjunto de datos clínicos del paciente, de su
entorno y de cómo interacciona con el mismo. conocer las distintas características
moleculares y así, por ejemplo, clasificar mejor las enfermedades e identificar dentro
de ellas, subgrupos de pacientes susceptibles de recibir un tratamiento más preciso y
eficaz.
Por tanto, dado que una única ciencia ómica no puede capturar toda la complejidad de
una enfermedad concreta, actualmente se tiende hacia la combinación de diferentes
tecnologías ómicas para crear una visión holística de los fenotipos asociados a los
estados de salud y de enfermedad.
Se espera además que con los datos obtenidos a partir de este tipo de registros se
pueda obtener información sobre los procesos biológicos que dan lugar a
enfermedades cuyos mecanismos fisiopatológicos aún se desconocen. Un ejemplo de
las enfermedades que pueden verse beneficiadas por este tipo de aproximación son
enfermedades complejas, como los trastornos del espectro autista o la enfermedad de
Alzheimer, en las que se sabe que son múltiples los factores responsables del
fenotipo, y en las que podrían identificarse marcadores que contribuyan al diagnóstico
de forma temprana
MEDICINA DE POBLACIÓN
La medicina de población tiene como objetivo aplicar los datos ómicos individuales a
nivel poblacional, de manera que sirvan como base para transformar, principalmente,
el diseño de estrategias preventivas en el marco de la medicina del futuro.
Estratificar a los individuos en grupos de riesgo, detectar de manera temprana
patologías, definir estrategias de intervención dirigidas a la prevención y tratamiento
precoz de enfermedades basadas en estos datos
