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Guia para La Validacion de Los Sistemas de Apoyo Critico

Q: How do the ISO 8573-1:2010 classes [1:2:1] and [4:1:2] differ in terms of allowable particle, water, and oil levels in compressed air systems?

ISO 8573-1:2010 class [1:2:1] permits up to 20,000 particles of 0.1-0.5µm, 400 of 0.5-1.0µm, and 10 of 1.0-5.0µm, with a maximum water dew point of -40°C and oil limit of 0.01 mg/m³. In contrast, class [4:1:2] allows higher levels of certain contaminants: the particle limits are unspecified in the smallest sizes but allow 10,000 of 1.0-5.0µm, whereas the oil limit is lower at 0.1 mg/m³, indicating stricter oil control .

Q: What are the main stages of a water system validation in pharmaceutical manufacturing, and how do they contribute to assuring water quality?

The main stages of a water system validation are Phases 1, 2, and 3. Phase 1 involves daily monitoring for at least two weeks, refining procedures and operational ranges. Phase 2 requires at least two more weeks of monitoring to validate and adjust SOPs, allowing provisional use in production. Phase 3 extends over 12 months, focusing on routine monitoring and ensuring long-term stability. These stages assure consistent water quality by establishing operational baselines, examining long-term performance, and adapting procedures to environmental changes .

Q: What are the major challenges in maintaining a validated state for critical support systems in pharmaceutical manufacturing, and how are they typically mitigated?

Major challenges include ensuring consistent adherence to SOPs amid operational changes, managing component wear and tear, and responding promptly to environmental or procedural deviations. These challenges are typically mitigated through rigorous staff training, regular maintenance and calibration schedules, real-time monitoring systems, and continuous process improvements driven by data analytics and risk assessments .

Q: What role do ISO standards play in the validation of critical support systems in pharmaceutical settings, and how do they guide the validation process?

ISO standards like ISO 8573 provide guidelines for acceptable levels of contaminants in compressed air systems, which are critical in pharmaceutical settings to prevent product contamination. These standards guide the validation process by defining specific testing methods, acceptance criteria, and maintenance requirements, ensuring systems meet international quality and safety standards and facilitating consistent validation practices across the industry .

Q: What are the key parameters to consider when validating a compressed air system in a pharmaceutical environment and why?

Key parameters for validating a compressed air system in a pharmaceutical environment include particulate matter, water content, oil content, and microbial counts. These parameters are critical because they directly affect product safety and compliance with ISO 8573-1:2010, which specifies limits for particles, water, and oil presence, thus ensuring the air quality is suitable for pharmaceutical applications .

Q: How does the implementation of a monitoring plan in Phase 3 of water system validation ensure long-term system stability?

The implementation of a monitoring plan in Phase 3 ensures long-term system stability by requiring consistent sampling and analytical methodologies, regular assessment of system performance data over 12 months, and responsiveness to detected deviations. This phase includes statistical analysis of data trends and quarterly reviews to maintain system control, adapting to seasonal variations and operational conditions, ensuring water quality consistency .

Q: In the HVAC system validation process, what critical documents are reviewed, and what is their significance?

Critical documents reviewed in HVAC system validation include functional specifications, technical specifications, detailed system diagrams, and filter performance certificates. These documents are significant as they provide evidence that the system design meets user requirements, complies with Good Manufacturing Practices (GMPs), and provides necessary details for operational verification and maintenance .

Q: Why is the validation of a nitrogen generation system crucial, and what aspects are evaluated during its operational qualification (OQ)?

Validation of a nitrogen generation system is crucial to ensure it operates within defined specifications and maintains product safety by providing a consistent nitrogen flow. During its operational qualification (OQ), aspects like function of molecular sieve tanks, documentation of start-up and operation, maintenance procedures, and proper alarm operation are evaluated. These factors confirm the system can reliably produce nitrogen required for sterile and non-sterile environments .

Q: Explain how deviations observed during the validation of a critical support system are documented and addressed to maintain compliance.

Deviations observed during validation are documented in deviation reports that detail the nature, occurrence, and potential impacts on compliance. These reports are reviewed to identify root causes and evaluate the risk to system functionality. Appropriate corrective actions, such as procedural adjustments or system revalidations, are then implemented to ensure compliance and performance integrity .

Q: How does the design qualification (DQ) process ensure the alignment of a new HVAC system with GMP requirements?

The design qualification (DQ) process ensures that a new HVAC system aligns with GMP requirements by verifying documentation related to the system's installation and use, checking compliance with operational procedures, maintenance instructions, and examining design specifications. It guarantees that the system provides a clean air environment meeting ISO 8 standards, essential for GMP adherence .

Este documento presenta una guía para la validación de sistemas de apoyo crítico como HVAC, aire comprimido, nitrógeno, agua y vapor utilizados en la industria farmacéutica. Explica los pasos y consideraciones para la calificación de diseño, instalación, operación y desempeño de estos sistemas. Incluye anexos con formatos de registros para documentar cada etapa del proceso de validación. El objetivo es garantizar que estos sistemas críticos cumplen con los requisitos de calidad

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ASEGURAMIENTO SANITARIO AUDITORÍAS Y CERTIFICACIONES

GUÍA PARA LA VALIDACIÓN DE LOS SISTEMAS DE APOYO CRÍTICO

Código: ASS-AYC-GU24 Versión: 01 Fecha de Emisión: 2023-08-31 Página 1 de 111

GUÍA PARA LA VALIDACIÓN DE LOS

SISTEMAS DE APOYO CRÍTICO
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Índice de Contenido

Índice de figuras ........................................................................................................................... 5

Índice de tablas ............................................................................................................................ 6
Introducción .................................................................................................................................. 7
ABREVIATURAS .......................................................................................................................... 8
GLOSARIO................................................................................................................................... 9
1 Capítulo 1. Calificación de los sistemas de apoyo crítico (SAC): HVAC, Aire comprimido,
Nitrógeno, Agua y Vapor ............................................................................................................ 13
1.1 Organización y planificación ......................................................................................... 14
1.2 Recalificación ............................................................................................................... 15
1.3 Calificación de sistemas y equipos "en uso" ................................................................. 15
1.4 Etapas y consideraciones para la calificación de Sistemas de Apoyo Crítico (SAC) ..... 15
1.4.1 Especificaciones de los requisitos del usuario (URS) ............................................ 15
1.4.2 La calificación de diseño (DQ) ............................................................................... 16
1.4.3 Prueba de aceptación de fábrica (FAT) ................................................................. 16
1.4.4 Prueba de aceptación de sitio (SAT) ..................................................................... 16
1.4.5 La calificación de instalación (IQ) .......................................................................... 16
1.4.6 La calificación operacional (OQ) ............................................................................ 16
1.4.7 Calificación de desempeño (PQ) ........................................................................... 17
1.4.8 Calibración y verificación de equipos, instrumentos y otros dispositivos ................ 17
1.5 Documentos relacionados con la calificación................................................................ 17
1.6 Plan maestro de validación (PMV) ................................................................................ 17
1.7 Registros de validación ................................................................................................ 18
1.8 Protocolos de calificación y validación .......................................................................... 18
1.9 Informes de calificación ................................................................................................ 19
1.10 Mantenimiento .............................................................................................................. 20
1.11 Evaluación y gestión de riesgos (QRM siglas en inglés) ............................................... 20
2 Capítulo 2. Validación del Sistema de calefacción, ventilación y aire acondicionado. (HVAC)24
2.1 Validación del sistema de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC). ........ 24
Anexos de validación del sistema de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC). ..... 32
Anexo 1. Registro de la calificación de diseño (DQ) del sistema HVAC .................................... 32
Anexo 2. Registro calificación de instalación (IQ) del sistema HVAC .......................................... 34
Anexo 3. Registro de calificación de operación (OQ) sistema HVAC .......................................... 38
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Anexo 4. Calificación de desempeño (PQ) del Sistema HVAC .................................................. 43

3 Capítulo 3. Validación del Sistema de Aire Comprimido y Nitrógeno ................................... 46
3.1 Aire Comprimido ........................................................................................................... 46
3.1.1 Consideraciones para la calificación y validación del sistema ............................... 46
[Link] Identificación de contaminantes del aire comprimido. ........................................ 46
[Link] Parámetros y procedimientos de ensayo ........................................................... 50
3.1.2 Validación del sistema de aire comprimido. ........................................................... 52
Anexos de validación del sistema de aire comprimido. ............................................................... 53
Anexo 5. Registro de la calificación de diseño (DQ) del sistema de aire comprimido................. 53
Anexo 6. Registro de calificación de instalación (IQ) del sistema de aire comprimido................. 55
Anexo 7. Registro de calificación de operación (OQ) del sistema de aire comprimido. ............... 58
Anexo 8. Calificación de desempeño (PQ) del sistema de aire comprimido. ............................... 60
3.2 Nitrógeno ...................................................................................................................... 63
3.2.1 Especificaciones .................................................................................................... 63
3.2.2 Validación del sistema de generación de nitrógeno. .............................................. 63
Anexos de validación del sistema generador nitrógeno. ............................................................. 64
Anexo 9. Registro de la calificación de diseño (DQ) del sistema de nitrógeno. ........................... 64
Anexo 10. Registro calificación de instalación (IQ) del sistema generador de nitrógeno. ........... 65
Anexo 11. Registro de calificación de operación (OQ), del sistema generador de nitrógeno. .... 67
Anexo 12. Calificación de desempeño (PQ) del sistema de generación de nitrógeno. ............... 69
4 Capítulo 4. Validación del sistema de agua purificada (AUF) y vapor para uso farmacéutico72
4.1 Agua para inyección ..................................................................................................... 72
4.2 Agua Purificada para uso farmacéutico ........................................................................ 72
4.2.1 Calificación del sistema de agua para uso farmacéutico ....................................... 72
4.2.2 Diagrama de flujo del sistema de agua .................................................................. 73
4.2.3 Validación del sistema de agua ............................................................................. 74
4.2.4 Plan de trabajo ...................................................................................................... 76
[Link] Fase 1................................................................................................................ 77
[Link] Fase 2................................................................................................................ 77
[Link] Fase 3................................................................................................................ 77
4.2.5 Monitoreo continuo del sistema ............................................................................. 78
4.2.6 Mantenimiento de los sistemas de agua ................................................................ 78
4.2.7 Mantenimiento del estado validado. ...................................................................... 79
Anexos de validación del sistema de agua para uso farmacéutico ............................................. 80
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Anexo 13. Registro de la calificación de diseño (DQ) del sistema AUF ...................................... 80
Anexo 14. Registro de calificación de instalación (IQ) para el sistema AUF ............................... 82
Anexo 15. Registro de calificación de operacional (OQ) para el sistema AUF ............................ 85
Anexo 16. Registro de calificación de desempeño (PQ) para el sistema AUF ............................ 92
4.3 Vapor.......................................................................................................................... 101
4.3.1 Especificaciones .................................................................................................. 101
4.3.2 Elección de un sistema de generación de vapor .................................................. 101
[Link] Vapor puro ....................................................................................................... 101
[Link] Vapor industrial o de servicio ........................................................................... 101
[Link] Procedimiento para obtener vapor limpio ......................................................... 102
[Link] Calidad o título del vapor limpio ....................................................................... 102
4.3.3 Validación de vapor limpio ................................................................................... 102
Anexos de validación del sistema de vapor limpio. ................................................................... 103
Anexo 17. Registro de la calificación de diseño (DQ) del sistema de vapor limpio .................... 103
Anexo 18. Registro de calificación de instalación (IQ) del sistema de vapor limpio. .................. 104
Anexo 19. Registro de calificación de operación (OQ) del sistema de vapor limpio .................. 106
Anexo 20. Registro de calificación de desempeño (PQ) del sistema de vapor limpio................ 108
Bibliografía ............................................................................................................................... 110
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Índice de figuras
Figura 1. Diagrama conceptual de validación de un Sistema Crítico SAC. ................................. 14
Figura 2. Sistema de producción de agua purificada con ósmosis reversa en un solo paso y elec-
trodesionización.......................................................................................................................... 73
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Índice de tablas
Tabla 1. Análisis de riesgo .......................................................................................................... 20
Tabla 2. Renovaciones por hora ................................................................................................. 26
Tabla 3. Concentración (conteo) de partículas no viables. En reposo......................................... 27
Tabla [Link]ón estadística del conteo de partículas ............................................................. 27
Tabla 5. Diferencial de presión y direccionamiento de flujo entre áreas. ..................................... 29
Tabla 6. Determinación de la integridad de los filtros HEPA. ...................................................... 30
Tabla 7. Parámetros de calidad del aire comprimido considerando partículas no viables según
ISO 8573-1:2010. ....................................................................................................................... 47
Tabla 8. Ejemplo 1. Clasificación de aire por contaminantes según ISO 8573-1 (Clase [4: 1: 2:]).48
Tabla 9. Ejemplo 2. Clasificación de aire por contaminantes según ISO 8573-1 (Clase [1: 2: 1:]).50
Tabla 10. Consideraciones relativas a los parámetros y procedimientos de ensayo para filtros y
componentes contaminantes. ..................................................................................................... 51
Tabla 11. Ensayos en cada punto de muestreo. ......................................................................... 74
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Código: ASS-AYC-GU24 Versión: 01 Fecha de Emisión: 2023-08-31 Página 7 de 111

Introducción
Los sistemas de apoyo crítico (SAC), son un componente fundamental dentro de las Buenas
Prácticas de Manufactura (BPM) en la industria farmacéutica. Son sistemas cuyas fallas puede
tener un impacto directo sobre el producto o sobre la calidad de éste y que no pueden remediar-
se una vez se ha finalizado su fabricación. Por lo tanto, es necesario asegurar la calidad y ade-
cuado funcionamiento de los SAC desde antes de los procesos productivos.
La validación de los SAC es la evidencia documentada de que estos sistemas conducen a los
resultados esperados en el proceso o etapas productivas; para esto se requiere que los sistemas
estén previamente calificados.
La presente guía es un documento orientador para la industria farmacéutica y presenta una al-
ternativa para efectuar validaciones de SAC. Otras alternativas pueden ser utilizadas siempre y
cuando satisfagan las regulaciones vigentes.

Objetivo
La presente guía busca brindar orientaciones que faciliten la implementación de la validación de
los SAC en la industria farmacéutica, teniendo como referencia lo establecido en la Resolución
1160 del 6 de abril de 2016, emitida por el Ministerio de Salud y Protección Social (1), los dife-
rentes informes de la OMS para validación que son referencia para Colombia, las normas ISO
14644 (10), las normas ICH Q9, (11) las farmacopeas oficiales para Colombia y las guías PICs.

Alcance
Esta guía abarcará la validación de los sistemas HVAC, aire comprimido, nitrógeno, agua y va-
por limpio empleados en la fabricación de medicamentos de síntesis química estériles y no esté-
riles. Está dividida en capítulos temáticos que contemplan 1) las generalidades transversales de
la calificación de los SAC y 2) las consideraciones específicas para la validación cada sistema.
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ABREVIATURAS
BPI: Buenas Prácticas de Ingeniería.
BPM: Buenas Prácticas de Manufactura.
CC: control de la calidad.
COB: banco transversal.
ECSPP: El Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuti-
cas.
FE: Farmacopea Europea.
FM: fórmula maestra.
GC: garantía de la calidad.
HEPA: Filtro de partículas de alta eficiencia.
HR: humedad relativa.
HVAC: sistema de calefacción, ventilación y aire acondicionado.
MAL: esclusa de aire de material.
MO & M = Manuales Operación & Mantenimiento.
OC: operaciones de calidad.
OMS: Organización Mundial de la Salud.
POE: procedimientos de operación estandarizados.
SAC: Sistemas de Apoyo Crítico
URS: requisitos del usuario.
USP: Farmacopea de los Estados Unidos.
W/ h: almacén.
WPU: Agua para uso farmacéutico
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GLOSARIO
Las definiciones dadas, aplican en el contexto de esta guía, en otro contexto podrían tener otro
significado.
Las definiciones en esta guía son correspondientes con las presentadas por la OMS e INVIMA
en la Resolución 001160 de 2016 y en OMS en el Anexo 1 del informe 32

Aceite: mezcla de hidrocarburos compuesta de seis o más átomos de carbono (C6+).

Aerosol: suspensión en un medio gaseoso de partículas sólidas, partículas líquidas o partícu-

las sólidas y líquidas con velocidad de caída/velocidad de sedimentación insignificante.

Aire comprimido: aire cuyo volumen ha sido disminuido por compresión para utilizarlo al ex-
pandirse.

Análisis de riesgo: la estimación del riesgo asociado a los peligros identificados

Área limpia (clean room): área (o sala) con un control ambiental definido de la contaminación
microbiana y de partículas, construida y utilizada de tal manera que reduzca la introducción,
generación y retención de contaminantes dentro del área.

Área controlada (área clasificada): un área o una zona de la instalación en la que se definan,
controlen y supervisen procedimientos y parámetros ambientales específicos, incluidas las par-
tículas viables e inviables, para evitar la degradación, contaminación o contaminación cruzada
del producto.

Área controlada no clasificada: área donde se controlan algunas condiciones ambientales u

otros atributos (como la temperatura), pero el área no tiene clasificación de sala limpia.

Atributo de calidad crítica: una propiedad o característica física, química, biológica o micro-
biológica que debe estar dentro de un límite, rango o distribución adecuados para garantizar la
calidad del producto deseado.

Buenas prácticas de ingeniería (BPI): métodos y estándares de ingeniería establecidos que

se aplican durante todo el ciclo de vida del proyecto para ofrecer soluciones adecuadas y ren-
tables.

Buenas Prácticas de Manufactura (BPM): según el informe 37, 2,1, las buenas prácticas de
manufactura son la parte del sistema de garantía de calidad que garantiza que los productos
son producidos consistentemente y controlados con los estándares de calidad apropiados para
su uso y requeridos por la autorización de comercialización.

Contaminación: introducción no deseada de impurezas de naturaleza química o microbiana, o

de materia extraña, dentro o sobre un material de partida o intermedio, durante la producción, el
muestreo, el envasado embalaje o el re embalaje, el almacenamiento o el transporte.

Contaminación cruzada: contaminación de un material de partida, producto intermedio o pro-

ducto acabado con otro material o material de partida durante la producción.
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Contención: un proceso o dispositivo para contener producto, polvo o contaminantes en una

zona, evitando que se escape a otra zona.

Control de Cambios: un sistema formal mediante el cual las personas autorizadas revisan los
cambios propuestos que podrían afectar un estado validado. La intención es determinar la ne-
cesidad de acción que asegure que el sistema se mantenga en un estado validado.

Control de riesgo: el intercambio de información acerca del riesgo y la gestión del riesgo entre
quien toma las decisiones y otros interesados.

Criterio de aceptación: el criterio de aceptación define los requisitos de un usuario, para que
un equipo, producto, servicio o sistema, sea aceptado por el usuario dentro de un rango pre-
viamente definido.

Calificación: la calificación es la planificación, realización y registro de las pruebas de los equi-

pos y un sistema, que forma parte del proceso validado, para demostrar que funcionará según
lo previsto

Calificación de diseño (DQ): es la verificación documentada de documentos de planificación y

especificaciones técnicas para la conformidad del diseño con el proceso, la fabricación, las
BPM y los requisitos reglamentarios.

Calificación de la instalación (IQ): verificación documentada de que los locales, el sistema

HVAC, los servicios públicos de apoyo y el equipo se han construido e instalado de conformi-
dad con sus especificaciones de diseño aprobadas.

Calificación operativa (OQ): es la prueba documental para verificar que el equipo funciona de
acuerdo con sus especificaciones de diseño en su rango de funcionamiento normal y funciona
según lo previsto en todos los rangos de operación previstos.

Calificación de desempeño (PQ): es la verificación documentada de que el proceso y/o el

proceso total relacionado con el sistema funciona según lo previsto en todos los rangos de ope-
ración previstos.

Diferencial de presión entre dos puntos: es la diferencia de presión entre un espacio cerrado
y un punto de referencia independiente, o la diferencia de presión entre dos espacios cerrados.

Evaluación del riesgo: la comparación del riesgo estimado con criterios de riesgo determinado
utilizando una escala cuantitativa o cualitativa para determinar la importancia del riesgo.

Gestión de riesgos para la calidad: un proceso sistemático para la valoración, la comunica-

ción de control y la revisión de los riesgos para la calidad del producto farmacéutico en todo el
ciclo de vida del producto.

Identificación del riesgo: el uso sistemático de la información para identificar las fuentes po-
tenciales de daño (peligros) que se refieren a la cuestión del riesgo o la descripción del proble-
ma.
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Límite de acción: el límite de acción se alcanza cuando se han superado los criterios de acep-
tación de un parámetro crítico. Los resultados fuera de estos límites requerirán acciones e in-
vestigaciones específicas.

Límite de alerta: el límite de alerta se alcanza cuando se supera el rango de funcionamiento

normal de un parámetro crítico, lo que indica que pueden ser necesarias medidas correctivas
para evitar que se alcance el límite de acción.

Límites de operación: los valores mínimos y/o máximos que garantizarán el cumplimiento de
los requisitos de producto y seguridad.

Modo de Falla: diferentes maneras que un proceso o subproceso pueden dejar de proporcio-
nar el resultado esperado

Parámetro o componente no crítico: un parámetro o componente de procesamiento dentro

de un sistema cuyo funcionamiento, contacto, control de datos, alarma o fallo tendrá un impacto
indirecto o ningún impacto en la calidad del producto.

Parámetro de proceso crítico de calidad: un parámetro de proceso que podría tener un im-
pacto en el atributo crítico de calidad

Plan Maestro de Validación (PMV): es un documento de alto nivel que establece un plan de
validación general para todo el proyecto, y es utilizado como guía por el equipo del proyecto
para la planificación técnica y de recursos.

Presión de punto de rocío: presión especificada del aire al punto de rocío.

Presión parcial del vapor de agua vs. Humedad relativa.: relación entre la presión parcial del
vapor de agua y su presión de saturación a la misma temperatura

Protocolo de validación (o plan) (VP): un documento que describe las actividades que deben
realizarse en una validación, incluyendo los criterios de aceptación para la aprobación de un
proceso de fabricación o una parte del mismo, para uso rutinario.

Punto de rocío: temperatura a la que el vapor de agua comienza a condensarse

Recuperación: se llevan a cabo pruebas de recuperación o limpieza de las salas para determi-
nar si la instalación es capaz de volver a un nivel de limpieza específico dentro de un período
de tiempo limitado, después de haber estado expuesto brevemente a una fuente de partículas
en suspensión en el aire.

Riesgo: combinación de la probabilidad de que ocurra un daño y la severidad del mismo.

Unidad Manejadora de aire (UMA): la unidad de manejo de aire sirve para acondicionar el aire
y proporcionar el movimiento de aire requerido dentro de una instalación.

Validación: el acto documentado para demostrar que cualquier procedimiento, proceso, equi-
po, material, actividad o sistema realmente conduce a los resultados esperados.
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Valoración de riesgo: es la identificación de peligros y la evaluación de los riesgos asociados

con la exposición a estos peligros.
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1 Capítulo 1. Calificación de los sistemas de apoyo crítico (SAC): HVAC, Aire

comprimido, Nitrógeno, Agua y Vapor
La calificación se constituye en un pre-requisito para la validación de los SAC. La figura 1, es-
quematiza el proceso integral de validación y las consideraciones generales que se abordarán
en este capítulo.
En general, la calificación y la validación siguen principios subyacentes similares, sin embargo, el
término "calificación" se utiliza para equipos y servicios; "validación", para procesos, sistemas,
métodos de ensayo y procedimientos, y el término “calibración” para los instrumentos de medi-
ción.
Los fabricantes deben considerar todas las etapas de calificación para sus sistemas de apoyo
crítico, además debe describirse y ejecutarse la calificación durante el ciclo de vida del sistema
que se califica, incluyendo los cambios que puedan ocurrir.
La calificación de un SAC se realiza en las etapas de calificación de diseño (DQ), instalación
(IQ), operación (OQ) y desempeño (PQ) del sistema. Se debe describir en un plan maestro de
validación (PMV) que defina la naturaleza, el alcance de las pruebas, los procedimientos y los
protocolos de pruebas necesarios. Los ensayos y metodología se pueden consultar en la ISO
14644-3 (1).
El alcance de la calificación debe considerar los siguientes aspectos:
a) Instalaciones, sistemas, servicios apoyo crítico y equipos.
a) Calificación de instrumentos analíticos y dispositivos de ensayo, cuando proceda.
b) Calibración de instrumentos (equipos de medición).
c) Áreas; sistemas de purificación de agua; sistemas de limpieza; sistemas de calefacción,
ventilación y aire acondicionado; sistemas de aire comprimido; sistemas de gas; y siste-
mas de vapor; así como equipos de producción e instrumentos analíticos.
Dicho alcance y los elementos a incluir estarán determinados sobre la base de los principios de
evaluación de impacto y gestión de riesgos. Cuando sea necesario, se deben considerar las si-
tuaciones más desfavorables o las pruebas de desafío específicas para su inclusión en la califi-
cación y validación.
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Figura 1. Diagrama conceptual de validación de un Sistema Crítico SAC.

1.1 Organización y planificación

La calificación es una actividad organizada y planificada, que garantiza la calidad, la seguridad y
la eficacia del producto y de conformidad con:
a) Protocolos predeterminados.
b) Resultados debidamente documentados en los informes y cuando aplique, una evalua-
ción estadística con los datos que aporta el proceso.
c) Un sistema de gestión de la calidad adecuado y eficaz que apoye la organización, planifi-
cación, ejecución y gestión de la calificación y validación;
d) Un programa con cronograma específico para las actividades de calificación y validación,
la formación y capacitación del personal responsable de la calificación y validación.
e) Un programa o un calendario específico para apoyar la planificación y ejecución de las
actividades de calificación y validación.
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1.2 Recalificación
Los sistemas de apoyo crítico deben permanecer en un estado calificado. Por lo tanto, es im-
portante que la recalificación del sistema se programe, por ejemplo, cuando:

• El equipo calificado no se ha usado por periodos largos.

• El equipo calificado se cambie de su lugar inicial de instalación.
• Se cambien componentes que afecten el desempeño del equipo (ejemplo un filtro HEPA
de un área controlada)
• Se hace mantenimiento de un área o equipos, que afecte el desempeño del sistema.
• Después de cambios que, al hacer la evaluación del riesgo, el impacto indique que se
debe realizar una recalificación.
Tener en cuenta que una recalificación genera un control de cambios y que se registra en el
POE de control de cambios correspondiente.

1.3 Calificación de sistemas y equipos "en uso"

Para la calificación de las instalaciones, equipos y servicios en uso, que no habían sido objeto de
instalación ni de calificación operativa, se hacen registros que incluyan parámetros de funciona-
miento y límites para variables críticas, calibración, mantenimiento preventivo, POEs que sirven
como evidencia de la calificación de instalación, operación y desempeño, sólo se excluye el di-
seño.

1.4 Etapas y consideraciones para la calificación de Sistemas de Apoyo

Crítico (SAC)
La calificación se inicia con la definición de los requisitos del usuario (URS) y las especificacio-
nes del producto y/o sistema; luego se realizan las etapas de DQ, una prueba de aceptación de
fábrica (FAT) cuando sea posible, una prueba de aceptación en el sitio (SAT), la etapa de IQ,
OQ y finalmente PQ. Si bien esta es la secuencia regular, es posible que se realicen en simulta-
neo o combinadas, las etapas de IQ/OQ; o DQ/IQ cuando la planta está en funcionamiento y no
se realizó DQ.
1.4.1 Especificaciones de los requisitos del usuario (URS)
Los fabricantes deben preparar un documento que describa los URS para los sistemas y equipos
a adquirir. Estos requisitos pueden incluir especificaciones, análisis de riesgo para identificar
parámetros y/o etapas críticas, requisitos técnicos y la documentación de referencia asociada.
El documento de URS, se elabora siguiendo una metodología establecida, por la o las personas
que conocen la función del equipo o del sistema, por ejemplo, cuando se trata de validación de
procesos, los URS, los hace la persona experta en la validación correspondiente.
Algunos puntos a considerar para definir los URS son;
• Identificar a las personas que conocen bien el proceso
• Analizar el proceso
• Documentar las expectativas que se tiene con relación al equipo, al sistema y al proceso
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• Establecer códigos que permitan hacer trazabilidad,

Existen varios atributos para los URS, entre los más importantes se tiene que deben;
• Ser definidos en forma adecuada
• Ser verificables
• Ser objetivos al describir las expectativas del usuario.
1.4.2 La calificación de diseño (DQ)
La DQ debe aportar pruebas documentadas de que se cumplieron las especificaciones de dise-
ño y de que se ajustan a las URS. Cuando aplique, se realizan y documentan pruebas FAT y
SAT para verificar la idoneidad del sistema, antes de iniciar las etapas posteriores de la califica-
ción.
1.4.3 Prueba de aceptación de fábrica (FAT)
Cuando una empresa hace un montaje total o parcial de SAC o de equipos, en un lugar diferente
al del comprador o del usuario final, podrán realizarse ensayos y verificaciones, sobre la base de
los principios de gestión del riesgo de calidad, para asegurarse de que es apropiado, tal como se
describe en el requerimiento del usuario (URS), y listo para el envío.
Deben registrarse los controles y ensayos realizados durante la prueba de aceptación en fábrica
(FAT) y la aceptación del servicio, o el equipo debe quedar registrado en la conclusión antes del
envío.

1.4.4 Prueba de aceptación de sitio (SAT)

Cuando se realicen las pruebas para verificar la aceptabilidad del servicio o del equipo en el lu-
gar del usuario final, es una prueba de aceptación en el sitio (SAT).
Los resultados de los ensayos deben evaluarse y el resultado de la aceptabilidad del servicio o
del equipo debe registrarse en la sección de conclusiones del informe del SAT.
1.4.5 La calificación de instalación (IQ)
La IQ proporciona pruebas documentadas de cómo se realizó la instalación, incluida la verifica-
ción de las especificaciones de compra, los planos, los manuales, las listas de piezas de repues-
to y los detalles de los proveedores. Para los dispositivos de control y medición verificar la traza-
bilidad de calibración.
1.4.6 La calificación operacional (OQ)
El protocolo y los registros de calificación operacional identifican los parámetros críticos de fun-
cionamiento en condiciones normales de trabajo y condiciones denominadas “peores casos”, e
indican que:
• Los sistemas y el equipo funcionan de conformidad con las especificaciones operaciona-
les.
• Los equipos están diseñados para funcionar en forma correcta, tanto en las condiciones
normales de uso como en los puntos más desfavorables.
• Los controles de funcionamiento, alarmas, interruptores, pantallas y otros componentes
operacionales, trabajan y operan en forma correcta.
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1.4.7 Calificación de desempeño (PQ)

La calificación del desempeño demuestra con datos, el funcionamiento correcto del equipo o
sistema y se evalúa a través de resultados de las pruebas previstas en cada caso.
El PQ se realiza como condición antes de liberar los equipos o sistemas críticos y es la prueba
documentada que indica el funcionamiento de manera coherente de conformidad con las especi-
ficaciones de uso habitual.
Por ejemplo, para la instalación de HVAC, se consideran parámetros críticos que deben evaluar-
se para calificar el desempeño:
• Temperatura ambiente y humedad relativa (HR);
• Cantidades de aire de suministro y aire de retorno;
• Diferenciales de presión, cambio de aire por hora, patrón de flujo, recuento de partículas;
• Velocidad de aire unidireccional y pruebas de integridad de filtros HEPA.
1.4.8 Calibración y verificación de equipos, instrumentos y otros dispositivos
La calibración de instrumentos y la verificación de equipos de medición son parte de la validación
y se consideran en forma integral dentro de un programa y cronograma, que ayudan a mantener
vigente esta condición. Esta información es parte de los datos primarios que deben estar dispo-
nibles como soportes de la calificación y recalificación de los SAC.

1.5 Documentos relacionados con la calificación

Los documentos relacionados con la calificación deben estar disponible antes de iniciar el proce-
so de validación. Como mínimo se debe contar con:
• El plan maestro de validación (PMV).
• Los protocolos
• Los resultados de las pruebas realizadas
• Los formatos de registro.
• Informes o reportes.

1.6 Plan maestro de validación (PMV)

Es un documento de alto nivel que sirve de guía para planificar y llevar a cabo las validaciones.
Debe revisarse a intervalos regulares y mantenerse actualizado, de acuerdo con las BPM vigen-
tes.
Tiene una estructura lógica y secuencial, en él se describen las directrices para la implementa-
ción y ejecución del programa de validación, calificación de los elementos del proceso, el crono-
grama de trabajo y las responsabilidades.
En el plan maestro de validación, se deben considerar aspectos como:
• El objetivo y el alcance.
• El análisis de riesgo y categorización del impacto.
• Los procesos a validar.
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• Las estrategias de validación.

• Los recursos necesarios para realizar la validación.
• El programa y el cronograma de la validación, recalificación y revalidación.
• El plan de documentos y registros.
• Tipos de recalificación o tipos de revalidación, controles de cambio, mantenimiento del
estado validado/calificado, entre otros.

1.7 Registros de validación

Se debe tener un registro:
• Que indique el historial y el estado de la calificación.
• La gestión de desviaciones.
• El control de cambios.
• La gestión de riesgos.
• La competencia de las personas que trabajan en validaciones (educación, capacitación
y entrenamiento).
• Referencias.

1.8 Protocolos de calificación y validación

Deben existir protocolos de calificación y validación que describen la calificación y la validación
que deben realizarse.
Como mínimo, incluirá la siguiente información:
• Un número de documento único y número de versión;
• El objetivo y el alcance;
• El lugar donde se realiza la validación;
• El personal responsable
• Referencia a los procedimientos operativos estándar aplicables;
• Descripción del sistema. Métodos vs. Equipos. Los equipos o instrumentos que vayan a
utilizarse;
• Referencia a las normas, según proceda; la fase de validación o calificación;
• Los procesos y/o parámetros;
• Plan experimental;
• Requisitos de muestreo: tipo de muestreo, tamaño de muestra, cantidad de muestra,
esquema de muestreo.
• Ensayo y seguimiento; recolección de datos, análisis de datos;
• Pruebas de resistencia, cuando proceda;
• Requisitos de calibración;
• Criterios de aceptación predeterminados para extraer conclusiones.
• Resultados.
• Control de cambios, desviaciones; adjuntos y referencia a los adjuntos, incluidos los da-
tos de origen (cuando proceda) y
• Archivo y retención.
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Debe hacerse una descripción del procedimiento de revisión, evaluación e interpretación de los
resultados, incluida la aplicación de métodos estadísticos, cuando proceda.
El protocolo debe ser aprobado por personas responsables, incluida la unidad de calidad, antes
de su uso. Cualquier modificación de un protocolo debe ser aprobada antes de la aplicación del
cambio.
El protocolo debe ser ejecutado por personal capacitado. Deben conservarse los registros de la
capacitación y evaluación.
Debería describirse la forma en que se analizarán los resultados.
Todos los POEs pertinentes para el funcionamiento, el mantenimiento y la calibración deben
prepararse durante la calificación.
Se debería impartir capacitación a los operadores y mantener registros de capacitación

1.9 Informes de calificación

Debe haber informes escritos sobre la calificación y validación realizada.
Los informes deben reflejar los protocolos y procedimientos seguidos e incluir al menos:
• El título y el objetivo del estudio;
• Referencia al protocolo;
• Referencia a la evaluación de riesgos adecuada;
• Detalles de materiales,
• Equipos, programas y ciclos utilizados;
• Procedimientos y métodos de ensayo;
• Datos;
• Cambios y desviaciones;
• Resultados fuera de especificación y no conformidad, con trazabilidad adecuada, y una
conclusión;
• Los resultados obtenidos deben registrarse y ajustarse a los datos y registros adecua-
dos prácticas de gestión;
• Los resultados deben revisarse, analizarse y compararse con los criterios de aceptación
predeterminados, interpretados y analizados estadísticamente, cuando proceda;
• Los resultados deben cumplir los criterios de aceptación;
• Los resultados fuera de la especificación y fuera del límite deben documentarse e inves-
tigar con arreglo a los procedimientos apropiados. Si éstos son aceptados, esto de-
be ser justificado. En caso necesario, estudios adicionales deben ser considerados;
• En la conclusión del informe se debería indicar si el resultado de la calificación y/o “la
validación se consideró satisfactoria”, y se deberían formular recomendaciones para
la vigilancia y el establecimiento de futuros límites de alerta y acción, cuando proce-
da.
Los departamentos responsables de los trabajos de calificación y validación deben aprobar el
informe terminado.
Cuando proceda, el departamento de garantía de la calidad debe aprobar el informe. Los crite-
rios de aprobación deben estar de acuerdo con el sistema de garantía de calidad de la empresa.
Además de la documentación, se deben considerar los siguientes aspectos:
• Gestión del cambio / Control de cambios
• Gestión de las desviaciones (Resultados fuera de especificaciones OOS).
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• Commissioning (puesta en servicio).

• Pruebas documentadas de todas las mediciones realizadas al sistema.
• Prueba FAT
• Prueba SAT

1.10 Mantenimiento
Para la ejecución del mantenimiento de los SAC, se debe tener un programa y cronograma que,
al ejecutarlo, no afecte la calificación y validación.

1.11 Evaluación y gestión de riesgos (QRM siglas en inglés)

Referencias como ICH Q9 “Quality Risk Management”(2) y OMS Informe 47, anexo 2(3), indican
cómo se pueden abordar los peligros potenciales y las acciones correctivas, para minimizar los
riesgos inherentes a los procesos, que pueden afectar la calidad de un medicamento.
El nivel de esfuerzo, la formalidad y documentación del proceso QRM es proporcional al nivel de
riesgo que cada proceso tiene intrínsecamente. De ahí la importancia de tener un conocimiento
profundo del proceso que se analiza, para determinar con certeza los puntos críticos de control.
La tabla 1 presenta un ejemplo de este análisis para algunos indicadores relacionados con los
sistemas de HVAC, aire, agua y vapor, para ayudar al abordaje de los riesgos que tienen impac-
to en el proceso productivo y que pueden determinar el proceso de validación.
Es un ejemplo orientativo para el análisis de riesgo en el que se asignan valores arbitrarios, entre
1 a 3, a los parámetros de severidad, probabilidad y detección; el promedio indica qué tan signi-
ficativo es cada parámetro analizado y cuál es el plan de acción que se debe generar. En este
ejemplo se estableció que el riesgo es significativo cuando el valor es ≥2,3.

Tabla 1. Análisis de riesgo

Evalua-
ción de
signifi-
Pro- De- Pro cancia
Indicador Severi- Plan de Responsa-
Riesgo babi- tec- me- (significa-
asociado dad acción ble
lidad ción dio tivo
cuando el
promedio
≥2,3)
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Evalua-
ción de
signifi-
Pro- De- Pro cancia
Indicador Severi- Plan de Responsa-
Riesgo babi- tec- me- (significa-
asociado dad acción ble
lidad ción dio tivo
cuando el
promedio
≥2,3)

Realizar
el con-
trol del
Agua de
agua al
alimenta-
inicio
ción del Puede dejar
del pro-
generador residuos
ceso, La persona
de vapor, indeseables Si es
garanti- responsable
que no de metales, 3 1 3 2,33 Significa-
zar que de garantía
cumpla si está en tivo
cumpla de calidad
con la cali- contacto con
con la
dad de el producto.
condi-
agua puri-
ción de
ficada
agua
purifica-
da AUF

Posible con- Seguir

taminación con el
Sentido de Responsable
microbiana o Si es progra-
flujo del de la califica-
cruzada y 3 1 3 2,33 significa- ma ac-
aire inco- ción de áreas
riesgo para tivo tual de
rrecto y equipos
la salud de verifica-
los operarios ción

Imple-
mentar
filtros
para
reten-
Contamina-
Presencia ción de
ción de los Ingeniería,
de aceites gases e
productos, Significa- Calidad y
en el aire 3 2 2 2,33 hidro-
con riesgo tivo Garantía de
comprimi- carbu-
para el con- Calidad
do ros y
sumidor
pruebas
para
detec-
ción de
aceites

Presencia Material de Revisar Ingeniería,

No signi-
de partícu- las tuberías 3 1 1 1,7 los ma- Calidad y
ficativo
las en el no sanitario, teriales Garantía de
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Evalua-
ción de
signifi-
Pro- De- Pro cancia
Indicador Severi- Plan de Responsa-
Riesgo babi- tec- me- (significa-
asociado dad acción ble
lidad ción dio tivo
cuando el
promedio
≥2,3)

aire com- que des- de las Calidad

primido en prende par- tuberías
el punto de tículas. al mo-
uso Filtración mento
incorrecta o de
filtros en mal compra.
estado Verificar
los fil-
tros,
colocar
indica-
dores
(manó-
metros)
que
indiquen
cuando
estén
rotos o
satura-
dos

Hacer
control
en los
puntos
Control estable-
microbio- cidos
lógico a las para
La persona
salida de la Si hay pre- Pseu-
Si es responsable
lámpara sencia de domo-
3 2 2 2,33 Significa- de la califica-
UV, des- Pseudomo- nas sp.
tivo ción de áreas
pués de la nas sp. Y en los
y equipo
electrode- tiempos
sionización de lim-
del agua pieza y
mante-
nimiento
defini-
dos.

Válvula de Se pueden No es Conti- La persona

purga de la acumular 3 1 1 1,67 Significa- nuar responsable
caldera sin partículas tivo con la de garantía
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Evalua-
ción de
signifi-
Pro- De- Pro cancia
Indicador Severi- Plan de Responsa-
Riesgo babi- tec- me- (significa-
asociado dad acción ble
lidad ción dio tivo
cuando el
promedio
≥2,3)

funciona- que dañan la purga de calidad

miento caldera, se de la
vuelve inefi- caldera
ciente y diaria-
pierde vida mente.
útil el equipo

Mante-
ner y
Fallos en Puede cau- cumplir
la elimina- sar daño al el pro- La persona
No es
ción del sistema y grama responsable
3 2 1 2,0 Significa-
condensa- cambios en de eli- de garantía
tivo
do de va- la calidad mina- de calidad
por del vapor ción del
conden-
sado.

Fuente: Elaboración propia, basado en Anexo 2 (WHO Technical Report Series, No. 981, p. 79 a 80(4)
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2 Capítulo 2. Validación del Sistema de calefacción, ventilación y aire acondicio-

nado. (HVAC)

La validación del sistema HVAC tiene dos componentes principales: la calificación, y la valida-
ción misma para demostrar que el sistema documentado cumple con todos los requerimientos
del usuario y las especificaciones del producto y/o proceso.
Para la calificación, además de las generalidades que se abordaron en el capítulo 1, se verifica:
• El protocolo de validación específico para HVAC.
• Los informes vigentes de calificación y calibración (los que apliquen),
• El mantenimiento y el funcionamiento del equipo: se revisa el programa, el control de los
parámetros críticos y definidos en el plan como ensayos de rutina, además se debe indi-
car la frecuencia de cada prueba.
• Los controles en los puntos críticos de riesgo.
Para una instalación farmacéutica, sobre la base de una evaluación de riesgos, algunos de los
parámetros típicos del sistema HVAC que deben ser calificados pueden incluir:
o Temperatura
o Humedad relativa
o Cantidad de aire de suministro para todos los difusores -
o Cantidad de aire de retorno o de aire de escape
o Diferenciales de presión
o Patrones de ventilación
o Velocidades unidireccionales
o Pruebas de integridad de filtros HEPA
o Recuentos de partículas en la sala
o Tiempos de recuperación
o Recuentos microbiológicos de aire y superficie cuando proceda
o Funcionamiento de los sistemas de evacuación del polvo
o Sistemas de alerta/alarma cuando proceda.
El fabricante debe determinar el intervalo máximo de tiempo entre los ensayos. Debe tener en
cuenta el tipo de instalación sometida a ensayo y el nivel de protección del producto(3), además
de lo establecido en la Resolución 1160 de 2016(5) sobre intervalos máximos. La Norma ISO
14644-3 Anexo B4, B7, B13(1) amplía este concepto.

2.1 Validación del sistema de calefacción, ventilación y aire acondicionado

(HVAC).
A demás de considerar el plan maestro de validación (capítulo 1) se debe partir del protocolo
específico de validación.
La validación debe tener un enfoque realista, para no sobredimensionar en tiempo y costos el
proceso. Con este enfoque se planean las pruebas que se deben realizar.
Ejemplo:
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a) La humedad de la habitación donde se expone el producto debe considerarse un parámetro

crítico cuando se está fabricando un producto sensible a la humedad, el sistema de monito-
reo de humedad debe ser calificado y los sensores de humedad calibrados.
b) El sistema de transferencia de calor, secador químico o vapor húmedo, que está produ-
ciendo el aire controlado por humedad, no requiere calificación operativa.
c) En un área clasificada, la limpieza es un parámetro crítico y, por lo tanto, las tasas de cam-
bio de aire ambiente y los filtros HEPA deben ser parámetros críticos y requieren califica-
ción.
d) En un ventilador que genera el flujo de aire, los filtros primarios y secundarios son paráme-
tros no críticos, y por tanto no necesita una calificación operativa.
A continuación, se desarrolla el ejemplo para orientar las etapas y el contenido del protocolo de
validación del sistema HVAC. Es preciso aclarar que este ejercicio debe adaptarse a las condi-
ciones particulares de cada fabricante.

A. Secciones iniciales del protocolo de validación

a) Alcance: este protocolo de validación cubrirá el sistema HVAC para áreas clasificadas
como ISO 8 (clase D)(6).
b) Objetivo: verificar la consistencia y fiabilidad del tratamiento de aire purificado para
áreas clasificada ISO 8 (Clase D)(6).
c) Responsables: el responsable de validaciones establecerá las prioridades de validacio-
nes y verificará que todas las calificaciones y calibraciones necesarias, estén vigentes
antes de iniciar este proceso de validación.
El responsable del muestreo y/o de realizar las pruebas correspondientes es el jefe de
garantía de calidad, o quien se delegue. Debe asegurar que todos los programas, pro-
cesos y procedimientos correspondientes, y que están dentro del Sistema de Gestión de
Calidad, se encuentren bajo control. Debe además verificar el cumplimiento del Progra-
ma y Cronograma del PMV de manera semestral.
d) Política de Validación
• La validación del sistema HVAC puede ser una validación de tipo prospectiva y con-
currente.
• Los métodos analíticos y procedimientos deben estar validados.
• Los equipos de medición que apliquen deben tener calibración vigente.
• El tiempo de validación y toma de muestras del sistema HVAC, debe ser suficiente
para demostrar el comportamiento estadístico de la distribución normal del proceso,
con datos recuperados que garanticen este análisis estadístico.
• Cuando se presente un cambio importante crítico en el proceso, equipo o área rela-
cionada con el sistema HVAC validado, se debe programar una revalidación.
• El mantenimiento de la validación se ejecuta programando controles de los paráme-
tros críticos y definidos en el plan como ensayos de rutina.
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B. Número de muestras
Para este ejemplo se programan 4 muestras por cada punto y una frecuencia semanal. Es reco-
mendable que para calcular el número de muestras, se utilice lo dispuesto en la Norma ISO
14644-1:2015(E)(6) y/o un procedimiento interno, que considere el tamaño del área.
Las pruebas para la validación del sistema HVAC programadas son:
• Renovaciones del aire.
• Conteo de partículas viables y no viables en el área.
• Diferenciales de presión y direccionamiento de flujo entre áreas.
• Integridad de los filtros HEPA.
C. Resultados de los ensayos
Los datos primarios deben considerar toda la información necesaria, que permite hacer trazabili-
dad a los resultados, como por ejemplo certificados de calibración, número de lote de equipos
referentes, datos primarios en forma individual. En el reporte de validación final se informa el
promedio.
D. Renovaciones del aire para las áreas determinadas
Las renovaciones del aire es uno de los parámetros clave en el control de área o cuartos limpios,
cabinas de flujo laminar y cabinas de seguridad biológica. En un diagrama previamente dibujado
del área, se determinarán los puntos en los cuales se hará el muestreo para medir la velocidad
del flujo del aire con balómetro de aire. Los datos se registran en un formato y se procesan en
una hoja de cálculo. El procedimiento debe indicar la metodología como de mide la velocidad del
aire. Cada valor de velocidad reportado corresponde al promedio de los puntos medidos de ma-
nera simultánea (tabla 2).
El cálculo de las renovaciones está dado por la siguiente ecuación:

3
ó ( )
ℎ = ℎ
á 3

• Criterio de aceptación: recambios/hora (entre 6 y 20) para clase ISO 8 (ver tabla 2.)
Tabla 2. Renovaciones por hora

Especificación requerida para

Identificación del recambios/h,
Volumen (m3) Cambios
área WHO Technical Report Series,
No. 961, 2011. Annex 5(7).

Cuarto 1 9,75 Entre 6 y 20 12,87

Cuarto 2 6,05 Entre 6 y 20 15,05

Cuarto 3 5,88 Entre 6 y 20 12,44

Cuarto 4 8,34 Entre 6 y 20 12,67

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Especificación requerida para

Identificación del recambios/h,
Volumen (m3) Cambios
área WHO Technical Report Series,
No. 961, 2011. Annex 5(7).

Esclusa Mx 2,73 Entre 6 y 20 13,78

El valor encontrado de recambio/h >6 y <20 durante la calificación demuestra que el parámetro se en-
cuentra dentro del requerimiento; por lo tanto, las áreas evaluadas cumplen con el criterio para renova-
ciones por hora.

Fuente: Elaboración propia(7).

E. Conteo de partículas no viables en el área

Para el conteo de partículas en las áreas, se siguen también los parámetros recomendados en la
norma ISO 14644-3(1), que hacen referencia al número y ubicación de sitios de muestreo y vo-
lumen mínimo de aire de succión dependiendo de la clase de aire especificado. Los puntos de
muestreo y la localización se deben indicar en un plano “puntos de muestreo para el conteo”. Los
resultados obtenidos se tratan estadísticamente, de acuerdo con lo establecido por la norma ISO
14644-3(1) y así hacer la clasificación del aire de cada área. Ver tablas 3 y 4.

Tabla 3. Concentración (conteo) de partículas no viables. En reposo

Resultados Resultados Requerimiento Requerimiento Clasificación

Nombre
Partículas Partículas partículas partículas ISO 14644- Cumple
del área
0,5 m/ m3 1,0 m/ m3 ≥0,5 m / m3 ≥1,0 um / m3 1 :2015

Cuarto 1 9.554 9.415 3.520.000 832.000 ISO 8 SI

Cuarto 2 18.374 5.830 3.520.000 832.000 ISO 8 SI

Cuarto 3 78.092 19.081 3.520.000 832.000 ISO 8 SI

Cuarto 4 10.954 3.719 3.520.000 832.000 ISO 8 SI

Cuarto 5
Esclusa
medi- 92.338 20.975 352.000 83.200 ISO 7 SI
camen-
tos

Fuente: Elaboración propia basado en las normas ISO 14644-1(6) y norma ISO 14644-3(1)

Tabla [Link]ón estadística del conteo de partículas

Análisis estadístico, intervalo 95%

# de
Área Tamaño
Muestras LMD
s X Inf (-) Sup (+)
95%
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Análisis estadístico, intervalo 95%

# de
Área Tamaño
Muestras LMD
s X Inf (-) Sup (+)
95%

Cuarto 1 0,5 m/ m3 4 1.766 1.730 9.554 7.823 11-284

1,0 m/ m3 4 1.290 1.265 9.415 8.151 10.680

Cuarto 2 0,5 m/ m 4 5.072 4.970 18.374 11.404 23.344

1,0 m/ m3 4 3.167 3.104 5.830 2.726 8.934

Cuarto 3 0,5 m/ m 4 19.157 18.774 78.092 59.318 96.865

1,0 m/ m3 4 7.838 7.687 19.081 11.400 26.762

Cuarto 4 0,5 m/ m 4 10.502 10.292 10.954 662 21.345

1,0 m/ m3 4 1.171 1.148 3.719 2.571 4.866

Esclusa 0,5 m/ m 4 23.153 20.727 92.338 71.610 113.065

1,0 m/ m3 4 3.568 3.495 20.975 17.480 24.470

(*) LMD = z (S/n); (-) x- LMD: límite inferior del intervalo; (+) x + LMD: límite superior del intervalo

La confiabilidad (1-alfa) del conteo registrado durante la calificación, se determina estadísticamen-

te mediante la expresión:
± (𝑍 √ )

alfa: Grado de confianza del intervalo deseado (90, 95 o 99%)

z: Área bajo la curva de distribución normal que deja alfa/2
s: Desviación estándar de la muestra
n: Tamaño de la muestra
: Promedio de la muestra.

Fuente: Elaboración propia. Basada en norma ISO 14644-1(6)

El conteo de partículas no viables registradas durante la calificación, demuestra que este pará-
metro está dentro del requerimiento, es decir que la concentración presenta coherencia con la
preestablecida en el diseño. La evaluación estadística de la reproducibilidad del proceso cumple.
Por lo anterior se cumple con el criterio de clasificación del aire.
F. Diferenciales de presión y direccionamiento de flujo entre áreas
La medición de la diferencial presión sirve para definir en qué dirección está el flujo de aires y la
presión barométrica a la que está sometida cada área. Los diferenciales de presión deben evi-
denciar la dirección del flujo de aire, como se planteó en el diseño del sistema de ventilación de
aire clasificado. Los resultados para el ejemplo se presentan en la tabla 5.
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Tabla 5. Diferencial de presión y direccionamiento de flujo entre áreas.

Diferencial
Diferencial de presión Sentido Muestreo
entre Análisis estadístico Intervalo 95%
(inH2O) del flujo total
(inH2O)

*LMD
1 2 3 4 s x inf(-) sup (+)
95%

Cuarto 1 a
0,02 0,02 0,02 0,02 Positivo 4 0,00 0,00 0,02 0,02 0,02
Pasillo

Cuarto 2 -
0,02 0,02 0,02 0,02 Positivo 4 0,00 0,00 0,02 0,02 0,02
Pasillo

Cuarto 3 -
0,02 0,02 0,02 0,02 Positivo 4 0,00 0,00 0,02 0,02 0,02
Pasillo

Cuarto 4 -
0,03 0,03 0,03 0,03 Positivo 4 0,00 0,00 0,03 0,03 0,03
Esclusa

Esclusa
0,03 0,03 0,03 0,03 Positivo 4 0,00 0,00 0,00 0,03 0,03
Pasillo

Esclusa
personal - 0,02 0,02 0,02 0,02 Positivo 4 0,00 0,00 0,02 0,02 0,02
Pasillo

Esclusa
material -
0,02 0,02 0,02 0,02 Positivo 4 0,00 0,00 0,02 0,02 0,02
Acceso
principal

(*) LMD = z (S/n); (.) x- LMD: límite inferior del intervalo; (+) x + LMD: límite superior del intervalo.

Fuente: Elaboración propia. Basada en la norma ISO 14644-1(6)

• Criterio de aceptación (Sistema Aire Clasificado): los diferenciales de presión registrados

durante la calificación demuestran que están dentro del requerimiento; la dirección de
flujo del aire en sentido positivo es coherente con lo preestablecido en el diseño. Por lo
anterior se cumple con el criterio direccionalidad del flujo de aire.
G. Integridad de los filtros HEPA.
La prueba de integridad de los filtros HEPA se lleva a cabo generando aerosol de Emery 3004
en frio, el cual es inyectado en la parte posterior del filtro. Consecutivamente, con el fotómetro se
realiza un monitoreo punto a punto sobre la superficie de cada filtro y del respectivo empaque,
verificando que no existan fugas. En el caso de detectar alguna fuga se procede a obturarla con
silicona y se monitorea nuevamente para verificar la integridad del respectivo filtro. Se considera
fuga donde el fotómetro marca un valor mayor o igual al 0.01% (Tabla 6).
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Tabla 6. Determinación de la integridad de los filtros HEPA.

Medida del Fotómetro

Identificación
No. Medición % de obturación Cumple
del filtro Lectura míni-
Lectura máxima
ma encontrada
encontrada %
%

1 0,0024 0,0030 0,00 si

2 0,0014 0,0023 0,00 si

3 0,0028 0,0029 0,00 si

Filtro H.E.P.A.
Cuarto 4 4 0,0001 0,0026 0,00 si
22 in x 22 in
5 0,0024 0,0030 0,00 si

6 0,0019 0,0024 0,00 si

7 0,0029 0,0027 0,00 si

Se considera fuga cuando el Fotómetro marca un valor mayor o igual al 0.01%, los resultados muestran que
el filtro, está íntegro y no se detectaron fugas en el cuerpo, empaque y junta del filtro. No se realizó ninguna
obturación.

Fuente: Elaboración propia. Basada en la norma ISO 14644-1(6)

Criterios de aceptación:
• No se deben detectar fugas en el cuerpo, empaque y junta del filtro. Si existen, estas
deben obturarse para cumplir con la prueba de integridad. El valor en el Fotómetro no
debe ser superior a 0,01 %
• Las fugas obturadas no pueden exceder el 3.0 % de la superficie expuesta del filtro la
obturación no puede ser mayor a 3.8 cm de lado.
Los resultados obtenidos:
• Las renovaciones del aire en las áreas se encuentran dentro de los rangos especifica-
dos por la norma y los requerimientos internos de la empresa.
• El conteo de partículas cumple con la clasificación requerida.
• La direccionalidad de los flujos de aire cumple con lo establecido en el diseño.
• El diferencial de presión cumple con lo preestablecido en el diseño del sistema de venti-
lación.
• La prueba de integridad de los filtros H.E.P.A. presenta resultados que indican integridad
del filtro terminal.
H. Conclusión
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El análisis de los datos obtenidos muestra que todos los parámetros analizados, se encuentran
dentro de los requerimientos establecidos. Por lo tanto, el sistema de aire HVAC evaluado se
declara validado. El monitoreo rutinario debe hacerse anual. (Siguen las firmas de los responsa-
bles).
Se sugiere que el reporte de validación incluya como anexos los resultados de DQ, IQ, OQ y PQ
como se presenta en los anexos del 1 al 4.
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Anexos de validación del sistema de calefacción, ventilación y aire

acondicionado (HVAC).
Anexo 1. Registro de la calificación de diseño (DQ) del sistema HVAC
Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación del diseño DQ del sistema HVAC para equipo nuevo

Título: Verificación del diseño del sistema HVAC para área no estéril

Protocolo de validación: calificación de Diseño sistema HVAC código # 1

Nombre y dirección del sitio: Área de líquidos no estériles.

Fecha:
Protocolo escrito por:
(Nombre completo y firma)

Fecha:
Protocolo aprobado por:
(Nombre completo y firma)

Objetivo:
Garantizar que el diseño realizado se ajusta a las especificaciones y requerimientos de BPM y es adecua-
do a los requerimientos del usuario

Verificación de la documentación del diseño:

Se verificó la documentación correspondiente a la descripción de la instalación y su uso, el cumplimiento
con las especificaciones procedimientos de operación.
Instrucciones de mantenimiento.
Consideraciones de estructura y acabados del equipo.
Materiales, tuberías, válvulas, carcasas etc.

Revisar el Sistema/equipo, a calificar:

Se verificó planos de la instalación del equipo HVAC y componentes y los diagramas de flujo del sistema.

Especificaciones de diseño:
El sistema debe proporcionar un ambiente con aire limpio y que cumpla los requisitos de clase D (ISO 8)
en cuanto a partículas viables y no viables.

Documentos evaluados:
• Especificaciones funcionales, la adecuación a los requerimientos BPM
• Especificaciones técnicas de los equipos y componentes del sistema,
• Planos detallados
• Verificación de las fichas tecnificas de los filtros instalados
• Manual de operación y otros documentos que apliquen como certificados de estándares utilizados.

Reporte de calificación de diseño:

Se hace un resumen del funcionamiento del equipo, del sistema de tratamiento, sus componentes, acaba-
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Ejemplo de calificación del diseño DQ del sistema HVAC para equipo nuevo

dos de los equipos, banco de filtros y si el filtro HEPA es terminal y se hace referencia a los protocolos
utilizados y a los ensayos de prueba

Resultado y Conclusión:
Se hace un resumen de la actividad del diseño y se concluye si el diseño cumple con los requerimientos
del usuario, se da la aprobación para seguir a la etapa de instalación.

Fecha:
Encargado de recibir el equipo o en quien se
Verificado por:
delegue (Nombre completo y firma).

Fecha:
Garantía de Calidad (Nombre completo y fir-
Aprobado por:
ma)).

Calificación de diseño para un equipo heredado

Objetivo:
Verificar que el equipo o sistema aún sigue cumpliendo con los requisitos del proceso y esta adecuado a
los requerimientos BPM:
• Se verifican y adjuntan las especificaciones técnicas de los equipos y componentes del sistema,
• Se adjuntan detallados si existen, o fotografías o un diagrama que evidencien la estructura del
equipo
• Manuales y otros documentos como por ejemplo el programa de mantenimiento

Reporte de calificación de diseño:

El equipo es adecuado para el proceso que realiza y cumple con los requisitos del usuario.

Fecha:
Encargado de validaciones (Nombre completo y
Verificado por:
firma).

Fecha:
Aprobado por: Garantía de Calidad (Nombre completo y firma)
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Anexo 2. Registro calificación de instalación (IQ) del sistema HVAC

Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación de la instalación: sistema HVAC para área no estéril

Título: calificación de la instalación: sistema HVAC para área no estéril

Protocolo de validación: calificación de instalación sistema HVAC código # 2

Nombre y dirección del sitio:

Área de líquidos no estériles.

Protocolo escrito por: Fecha:

(Nombre completo y fir-
ma).

Protocolo aprobado por: Fecha:

(Nombre completo y fir-
ma).

Objetivo:
Garantizar que el sistema instalado se ajusta a las especificaciones de compra y a los requerimientos del
usuario y evidencia documentada que sistema/equipo, cumple con los requerimientos de instalación.

Equipo: UMA LAB # 45

Alcance:
Aplicar el protocolo IQ a los equipos, sistemas e instrumentos que conforman el sistema HVAC.

Responsabilidad:
La persona encargada de validaciones es la responsable de la aplicación del protocolo de IQ y la persona
encargada de Garantía de la calidad es responsable por la revisión y aprobación del protocolo IQ.

Descripción del sistema/equipo que se está instalando:

El equipo instalado cuenta con una unidad manejadora de aire (UMA) que provee un sistema de aire califi-
cado por inyección y extracción de aire. El equipo de inyección toma el 20% de aire exterior y el resto lo
recircula en las diferentes áreas por medio de rejillas de suministro, difusores y filtros terminales HEPA. El
retorno y extracción de aire se realiza por medio de rejillas tipo persiana.

Componentes principales de la UMA (lista de chequeo):

Ejemplo:

Marca IP ambiental.

Filtros 30 %- 35% Eficiencia ASHRAE

Filtros 65% Eficiencia ASHRAE

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Ejemplo de calificación de la instalación: sistema HVAC para área no estéril

Filtros 90 %- 95% Código No. 017

Ventilador centrífugo Código No. 018

Serpentín de enfriamiento Código No. 019

Rejillas- difusores Código No, 020

Ductos y accesorios:
Conductos en lámina de poliuretano reforzado, recubierto en su interior y exterior por una capa de foil de
aluminio.
Codos y transiciones, aislados con fibra de vidrio o foil de aluminio.

Servicios de apoyo:
• Tuberías
• Conexiones eléctricas.
• Suministro de agua potable…etc.

Gabinete construido para trabajo pesado, en lámina de acero, fosfo-

Código 021
rado.

Banco de filtros de 30-35% de eficiencia, 60-65% de eficiencia y 90-95% de eficiencia

Sistema eléctrico:
El sistema eléctrico y de control lo conforma un tablero normalizado, protecciones cortacircuitos, variador
de velocidad, contactores, transformador y cableado

Acometida eléctrica:
La acometida para los equipos eléctricos descritos va desde el tablero principal de potencia y control, ubi-
cado en el primer piso hasta cada uno de los equipos de manejo de aire.

Sistema de presión diferencial, tiene monitoreo tanto para filtros como para áreas:
El monitoreo está compuesto por un tablero con manómetro diferencial Magnehelic marca Dwyer del tipo
análogo de 0.0” a 0.25” inH20.
Sondas neumáticas a las áreas.
Racores en bronce.
Un manómetro diferencial Magnehelic marca Dwyer del tipo análogo de 0.0 a 2.0”.
Mangueras neumáticas a las etapas de filtrado y racores en bronce.

Procedimiento:
Se verifica que todo el sistema instalado y sus componentes se encuentren correctamente instalados, se
puede verificar con ayuda del manual del equipo. Se deja el registro en la lista de chequeo.

Informe de IQ.
Se presenta el informe a quien corresponda en el sistema de la empresa, por ejemplo, a Garantía de la
Calidad (QA) o a quien esté designado, según la estructura de gestión de calidad, para su revisión y apro-
bación.
Como mínimo, el informe del IQ debe incluir la fecha de inicio del estudio, la fecha de finalización, las ob-
servaciones realizadas, los problemas encontrados (gestionados bajo el sistema de desviaciones y gestión
del riesgos), toda la información recogida, el resumen del informe de desviación, los resultados de las
pruebas, los datos de las muestras (si procede), la ubicación de los datos originales, otra información per-
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Código: ASS-AYC-GU24 Versión: 01 Fecha de Emisión: 2023-08-31 Página 36 de 111

Ejemplo de calificación de la instalación: sistema HVAC para área no estéril

tinente para el estudio y la conclusión sobre la validez de la calificación de la instalación. Y la lista de che-
queo diligenciada como se observa a continuación:

Lista de chequeo:

Descripción Requisición /orden Actual Desviaciones

UMA para proveer aire calificado Clase D (ISO8) No se detectan

Modelo/serie no Cumple
Marca IP Ambiental (ND)

UMA, tipo Split, con una capacidad de cinco (5) tonela- No se detectan
Especificación Cumple (ND)
das de refrigeración

No se detectan
Manual Se verifica el Manual entregado por el proveedor Cumple (ND

Dibujos, diagra-
mas y fotogra-
fías, del sistema, No se detectan
Cumple
áreas, flujos, (ND)
diferenciales de
presión etc.

Este ejemplo corresponde al flujo y diferenciales de

presión de un área para ensayos microbiológicos.

Cone- No se detectan
A 110V y a 220 V bien identificadas Cumple
xión/cableado (ND

Se evidencian los POE para Operación, (En resumen,

consiste la operación del equipo en accionar desde el
Se en-
tablero de control del sistema de aire identificado, como
cuen-
POE (operación), el botón pulsador de encendido y apagado).
tran
POE (manteni- El POE de mantenimiento contiene las actividades y el
adjuntos
miento), plan de mantenimiento preventivo. En el POE de cali- No se detectan
los pro-
POE (calibración) bración se encuentra el plan de gestión metrológica, en (ND)
cedi-
POE de contin- el sitio están los certificados de calibración.
mientos
gencias El POE de contingencia debe considerar los pasos que
mencio-
debe realizar la empresa cuando sucede alguna situa-
nados.
ción o evento inesperado y se describen en un plan de
contingencia

Control de entra- La UMA está ubicada en un lugar con acceso restringi- No se detectan
Cumple
da/salida do al personal. (ND)
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Ejemplo de calificación de la instalación: sistema HVAC para área no estéril

Entorno /medio El entorno es limpio y la entrada del aire exterior está No se detectan
Cumple
ambiente protegida con mallas para evitar insectos hojas etc. (ND)

Equipos e ins-
Magnahelic, se encuentran calibrados No se detectan
trumentos de Cumple
Termohigrómetros calibrados (ND)
prueba

Servicios públi-
No se detectan
cos y otros servi- Son provistos por el municipio Cumple
(ND)
cios

Informe de desviación: No se encontraron desviaciones

Concepto de calificación:

Verificada e inspeccionada la instalación de la UMA, ésta se encuentra instalada en forma estable sobre
una losa de concreto, con capacidad de resistencia mayor a 5 toneladas, certificada por el instalador.
Los filtros, Magnehelic y planos del diseño aprobado corresponden a lo solicitado,
La instalación y el entorno cumplen con los requisitos exigidos por BPM para este caso.
El gabinete con banco de filtros de 30-35% de eficiencia, 60-65% de eficiencia y 90-95% de eficiencia y
filtros HEPA terminales, están bien construidos e instalados en forma correcta.

Conclusiones del IQ:

Se aprueba la calificación de instalación de la UMA y se continúa con la siguiente etapa.

Fecha:
Informe escrito por:
(Nombre y firma).

Fecha:
Aprobado por:
Garantía de Calidad
(Nombre y firma).

Fuente: elaboración propia. Basado en: Anexo 4 del Informe 40 de la OMS(8)

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Código: ASS-AYC-GU24 Versión: 01 Fecha de Emisión: 2023-08-31 Página 38 de 111

Anexo 3. Registro de calificación de operación (OQ) sistema HVAC

Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación de operación HVAC-OQ- Sistema HVAC

Título: calificación de la instalación: sistema HVAC para área no estéril

Protocolo de validación: calificación de instalación sistema HVAC código # 2

Nombre y dirección del sitio: Área de líquidos no estériles.

Fecha:
Protocolo escrito por:
(Nombre completo y firma)

Fecha:
Protocolo aprobado por:
(Nombre completo y firma)

Objetivo:
Determinar que el sistema/equipo opera de acuerdo con las especificaciones, según lo esperado.

Alcance:
Evidenciar en forma documental que las instalaciones y el sistema HVAC funciona conforme a las especifi-
caciones y a los rangos de trabajo definidos por el usuario cuando se ensaya en las condiciones de prue-
ba.

Responsabilidad:
La persona responsable de operar el sistema/equipo realizará la calificación y registrará la información. El
supervisor supervisará el estudio, verificará la finalización de los registros, redactará el informe de desvia-
ción y el informe de calificación operacional (OQ).QA revisará y aprobará el protocolo operacional OQ y el
informe OQ.

Documentos para verificar

Ejemplos

Procedimiento de arranque y funcionamiento Código: POE INO # 62

Procedimiento de mantenimiento preventivo Código: POE INO # 63

Procedimiento de mantenimiento preventivo Código: POE INO # 64

Procedimiento de limpieza Código: POE INO # 65

Procedimiento
• Realizar el registro de la documentación propia de la calificación revisada.
• El listado de procedimientos y manuales
• Ensayos realizados.
• Comprobar y registrar el estado operativo de los puntos de control y alarmas.
• Comprobar y registrar las salidas.
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Código: ASS-AYC-GU24 Versión: 01 Fecha de Emisión: 2023-08-31 Página 39 de 111

• Medir y registrar los resultados del desafío específico al sistema en la situación normal y en el peor
de los casos cuando proceda.

Algunos ejemplos

OQ: Descripción de equipos e instrumentos utilizados

Medidor de partículas: Multímetro Descripción Fecha

Marca AirDatamultimeter

Modelo ADM 870 C

Velocidad: Unidad/Resolución/Rango fpm*/0,001 fpm/50 a 8000 fpm,

Presión diferencial: Unidad/ Resolu-

wc**/0,0001 a 60 en wcfpm
ción/Rango

Temperatura: Unidad/ Resolución/Rango °C /0,1°C/ -55°C a 121°C

Flujo o caudal: Unidad/ Resolu-

cfm***/1cfm/25cfm a 2500 cfm
ción/Rango

Presión absoluta: In Hg/0,1 in Hg/4 in Hg a 40 in Hg

Memoria 200 lecturas

Trazabilidad a: NIST

Certificado de Calibración Vigente ( se adjunta)

Es un contador portátil, con pantalla

de alta resolución, permite la verifi-
cación de ambientes controlados,
Contador de partículas no viables
ayuda a detectar problemas relacio-
nados con la contaminación de partí-
culas.

Marca BeckmanCoult

Modelo MetOne HHPC6

Flujo o caudal: 2,83 litros /minuto

Partículas de (0,3; 0,5; 1; 2; y 5

Unidad de medida:
)m/m3

Registro Automático

Accesorios Muestreador Isocinético

Trazabilidad a: NIST
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Código: ASS-AYC-GU24 Versión: 01 Fecha de Emisión: 2023-08-31 Página 40 de 111

Certificado de Calibración Se adjunta

Marca ATI

Modelo 2H

Flujo o caudal: Detecta partículas desde 0,1m

Unidad de lectura %

Caudal de la bomba 28 ,3 l/min

Trazabilidad a: NIST

Certificado de Calibración Se adjunta

*fpm: pies/minuto
**wc: columna de agua
***cfm: pie cúbico por minuto

OQ: Lista de chequeo de documentos y manuales disponibles

Localización del QA/QC aprobación

POE Título y nombre Fecha
archivo (nombre y apellido)

Procedimiento para la
toma de presiones,
temperatura y Hume- Biblioteca # 1
dad Relativa %, en las
áreas:

Procedimiento para la
limpieza y recuperación Bitácora # 1
del área

Manual de los equipos

instalados y POES de Bitácora # 2
mantenimiento

OQ; Lista de chequeo para verificar capacitación y entrenamiento

Nombre de la persona
Capacitación en POS # Fecha
asistente al curso

Procedimiento para la limpieza

y recuperación del área PPA Analista de proceso AMP
001

Protocolos de calificación Analista de proceso AMP

OQ. Resultados de puntos de control y alarmas

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Código: ASS-AYC-GU24 Versión: 01 Fecha de Emisión: 2023-08-31 Página 41 de 111

Diferencial de presión
Análisis estadístico Intervalo 95%
(inH2O)
Diferen- Senti-
Muestreo
cial entre do del
total
(inH2O) flujo
*LMD inf (-
1 2 3 4 S x sup (+)
95% )

Cuarto 1 a 0,0 0,0

0,02 0,02 0,02 0,02 Positivo 4 0,00 0,02 0,02
Pasillo 0 2

Cuarto 2 - 0,0 0,0

0,02 0,02 0,02 0,02 Positivo 4 0,00 0,02 0,02
Pasillo 0 2

Cuarto 3 - 0,0 0,0

0,02 0,02 0,02 0,02 Positivo 4 0,00 0,02 0,02
Pasillo 0 2

Cuarto 4 - 0,0 0,0

0,03 0,03 0,03 0,03 Positivo 4 0,00 0,03 0,03
Esclusa 0 3

Esclusa
0,0 0,0
Mx - Pasi- 0,03 0,03 0,03 0,03 Positivo 4 0,00 0,03 0,03
0 0
llo

Esclusa
0,0 0,0
personal - 0,02 0,02 0,02 0,02 Positivo 4 0,00 0,02 0,02
0 2
Pasillo

Esclusa
material - 0,0 0,0
0,02 0,02 0,02 0,02 Positivo 4 0,00 0,02 0,02
Acceso 0 2
principal

Los diferenciales de presión registrados durante la calificación prueban que están dentro del requerimiento,
preestablecido. Por lo anterior se cumple con el criterio direccionalidad del flujo de aire

OQ. Renovaciones por hora

Especificación requeri-
Identificación del da para recambios/h,
Volumen (m3) Cambios/hora medidos
área WHO Annex 5. Informe
45(7)

Cuarto 1 9,75 Entre 6 y 20 12,87

Cuarto 2 6,05 Entre 6 y 20 15,05

Cuarto 3 5,88 Entre 6 y 20 12,44

Cuarto 4 8,34 Entre 6 y 20 12,67

Las renovaciones del aire en las áreas se encuentran dentro de los rangos especificados por la norma y
los requerimientos internos.
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Código: ASS-AYC-GU24 Versión: 01 Fecha de Emisión: 2023-08-31 Página 42 de 111

OQ. Determinación de la integridad de los filtros HEPA

Medida del Fotómetro

Identificación No. Medi- % de obtu-
Lectura míni- Lectura máxi- Cumple
del filtro ción ración
ma encontrada ma encontra-
% da %

1 0,0024 0,0030 0,00 SI

2 0,0014 0,0023 0,00 Si

Filtro HEPA
Cuarto 4 (Mx) 3 0,0028 0,0029 0,00 SI
22 in x 22 in
4 0,0001 0,0026 0,00 SI

5 0,0024 0,0030 0,00 SI

Las muestras para este ensayo se tomaron en condiciones normales de operación. Durante el proceso no
se observaron desviaciones, ni obturaciones. Estos resultados de operación, se pueden usar en la califica-
ción del desempeño, ya que no hubo desviaciones ni ajustes en la instalación.

Conclusiones del Informe de calificación operacional:

• Las renovaciones del aire en las áreas se encuentran dentro de los rangos especificados por la norma y
los requerimientos internos.
• El conteo de partículas viables y no viables cumple con la clasificación requerida según el diseño pro-
puesto.
• La direccionalidad de los flujos de aire está dentro de las concepciones o lo preestablecido en el diseño
del sistema de ventilación.
• La prueba de integridad de los filtros HEPA muestra resultados que garantiza la confiabilidad de la inte-
gridad del filtro terminal
Por estas razones el sistema cumple con la calificación operacional.

Fecha:
Aprobado por: QA (Nombre completo y firma).
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Anexo 4. Calificación de desempeño (PQ) del Sistema HVAC

Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación de desempeño PQ. Sistema HVAC diligenciada

Título: Calificación de desempeño sistema HVAC para área no estéril

Protocolo de validación: Calificación de desempeño sistema HVAC código # 2

Nombre y dirección del sitio: Área de líquidos no estériles.

Fecha:
Protocolo escrito por:
(Nombre completo y firma)

Fecha:
Protocolo aprobado por:
(Nombre completo y firma)

Objetivo
Determinar que los sistemas/equipos funcionan según lo previsto, y los resultados obtenidos tienen repro-
ducibilidad. Los resultados deberán demostrar que el sistema cumple de forma coherente las especifica-
ciones predeterminadas en condiciones normales.

Alcance
Realizar la calificación del desempeño, en reposo y después de finalizada y aprobada la calificación de
Instalación (IQ) y Operación (OQ) evaluar la calificación del desempeño con las pruebas definidas para el
QP.

Responsabilidad
La persona responsable de operar el sistema o equipo realizará la calificación y registrará la información.
El supervisor, verificará la finalización de los registros y escribirá el Informe de Desviación y el Informe de
calificación de Desempeño (PQ). Garantía de calidad (QA) revisará y aprobará el Protocolo e Informe de
calificación de Desempeño.

Materiales, Equipos, Documentos

Procedimiento:
• Ejecutar el procedimiento de acuerdo con las normas ISO 14644-1 y 14644-3 (1,6), tres veces para
cada parámetro programado.
• Registrar todos los datos requeridos y cualquier desviación del procedimiento.
• Verificar y registrar que exista el programa de mantenimiento y la frecuencia de los mismos.
• Verificar el programa de calibración para los equipos de medición: revisión documental
• Especificaciones y criterios de aceptación predeterminados.
• Procedimiento para calificación de desempeño.

PQ. Conteo de partículas en el área no viables. En reposo

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Reque-
Requerimien- Partículas
Partícu- Partícu- rimiento
to no viables
Identifica- las no las no partícu-
Nombre Partículas no Clasifica-
ción del viables viables las no Cumple
del área viables ción
área 0,5 m/ 1,0 m/ viables
ISO 14644
m3 m3 ≥1,0
≥0,5 m/m3 1 :2015
m/m3

1 Cuarto 1 9.554 9.415 3.520.000 832.000 ISO 8 SI

2 Cuarto 2 18.374 5.830 3.520.000 832.000 ISO 8 SI

3 Cuarto 3 78.092 19.081 3.520.000 832.000 ISO 8 SI

4 Cuarto 4 10.954 3.719 3.520.000 832.000 ISO 8 SI

Cuarto 5
Esclusa
5 92.338 20.975 352.000 83.200 ISO 7 SI
medica-
mento

Además de los resultados se determina estadísticamente, calculando la confiabilidad (1-alfa) del conteo
registrado durante la calificación, mediante la expresión:

alfa: Grado de confianza del intervalo deseado (90, 95 o 99%)

z: Área bajo la curva de distribución normal que deja alfa/2
s: Desviación estándar de la muestra
n: Tamaño de la muestra
: Promedio de la muestra

PQ. Integridad del filtro HEPA. En reposo

Medida del Fotómetro

Identificación No. medi- % de obtura-
Lectura míni- Cumple
del filtro ción Lectura máxima ción
ma encontrada
encontrada %
%

1 0,004 0,0018 0,00 SI

2 0,0010 0,0026 0,00 Si

Filtro HEPA
Esclusa (Mx) 3 0,0002 0,0013 0,00 SI
12 in x 12 in
4 0,0015 0,0027 0,00 SI

5 0,0001 0,0017 0,00 SI

Los resultados indican que no hay fugas, por lo tanto, cumple con la prueba para integridad de filtros.

PQ. Renovación de aire para cuartos críticos

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Especificación re-
Cam-
Identificación Volumen Caudal querida para recam-
bios/hora Cumple
del área (m3) m3/h bios/h. WHO. Infor-
medidos
me 45. Anexo 5(7).

Cuarto 1 9,75 378,97 Entre 6 y 20 12,87 Si

Cuarto 2 6,05 212 Entre 6 y 20 15,05 Si

Cuarto 3 5,88 172 Entre 6 y 20 12,44 Si

Cuarto 4 8,34 1398,41 Entre 6 y 20 12,67 Si

No se observó ninguna desviación, los resultados estuvieron dentro de los rangos estipulados.

Reporte de calificación de desempeño (PQ)

Los resultados obtenidos en las pruebas de evaluación de desempeño (por ejemplo: tiempos de recupera-
ción, monitoreo de temperatura y humedad relativa, conteo de partículas viables, conteo de partículas no
viables, integridad de filtros HEPA, etc.) indican que: el sistema HVAC funciona dentro de los parámetros
diseñados y que cumple con las especificaciones requeridas. Se anexan los datos primarios obtenidos.

Conclusión:
Los resultados obtenidos durante la calificación del desempeño, indican que el sistema HVAC cumple con
los requerimientos para cada uno de los ensayos establecidos para proporcionar aire limpio para los pro-
cesos que se realizarán en las áreas evaluadas, por tanto, se aprueba la calificación de desempeño, y se
puede utilizar el sistema HVAC para la fabricación de productos farmacéuticos no estériles.

Fecha:
Realizado por: (Nombre completo y firma)

Fecha:
Verificado por: (Nombre completo y firma).

Fecha:
Aprobado por: QA (Nombre completo y firma)

Fuente: Elaboración propia. basado. Anexo 4. Informe 40 (OMS): p.167 a 173(8)

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3 Capítulo 3. Validación del Sistema de Aire Comprimido y Nitrógeno

3.1 Aire Comprimido

El aire comprimido utilizado en la fabricación de productos farmacéuticos, no puede ser una
fuente de contaminación cruzada, ni microbiana ni de partículas. Es entonces necesario antes de
iniciar la validación del sistema de aire comprimido, conocer las condiciones de diseño para plan-
tear las pruebas y requisitos que éste debe cumplir con respecto al ambiente de fabricación, si
es para producción farmacéutica estéril o no estéril.
Su alcance aplica para todas las instalaciones de aire comprimido utilizado en la industria farma-
céutica y que esté en contacto con el producto o con el ambiente de fabricación y el envase pri-
mario del producto.
En la validación es importante tener en cuenta las condiciones de clasificación del aire compri-
mido en función de partículas viables y no viables, agua y aceite, según la norma ISO 8573-
1:2010 (9) y los métodos de ensayo de las diferentes pruebas necesarias para determinar que la
calidad del sistema de aire comprimido es adecuada.
3.1.1 Consideraciones para la calificación y validación del sistema

[Link] Identificación de contaminantes del aire comprimido.

Para este sistema, los contaminantes considerados críticos son, microbiológico y gaseoso (CO,
CO2,SO2, hidrocarburos, entre otros); al respecto se recomienda consultar las normas ISO
8573-2:2018 sobre partículas no viables (10), la norma ISO 8573-7:2003 sobre contaminantes
microbiológicos (11), la clasificación del aire según la norma ISO 8573-1:2010(12), y la norma
ISO 8573-9:2004 sobre contenido de agua líquida en aire comprimido(13). Estos referentes per-
mitirán orientar y definir los parámetros a incluir en la validación del aire comprimido, tanto para
los filtros como para los demás componentes que forman parte del sistema de aire comprimido.
Para entender mejor el concepto de los contaminantes de interés en la validación y desarrollar el
ejemplo, se presentan los parámetros sobre partículas no viables (ISO 8573-1:2010)(12) conso-
lidados en la tabla 7, así como dos ejemplos de la clasificación del aire basada en este criterio:
• Ejemplo 1 (ver Tabla 8)
Corresponde al proceso de fabricación: se requiere que el aire comprimido cumpla los paráme-
tros exigidos para la clase [4: 1: 2:], ISO 8573-1(12), según la identificación de los contaminantes
de la tabla 3.1
• Ejemplo 2 (ver Tabla 9)
Corresponde al proceso de fabricación: se requiere que el aire comprimido cumpla los paráme-
tros exigidos para la clase [1: 2: 1:], ISO 8573-1:2010(12) según la identificación de los contami-
nantes de la tabla 3.1.
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Tabla 7. Parámetros de calidad del aire comprimido considerando partículas no viables

según ISO 8573-1:2010.

Partículas Agua Aceite

Punto de
Clase Por
Por tamaño de partículas número rocío a Líqui- Líquido, aerosol y
ISO857 ma-
máximo por m3 presión de do vapor
3- sa
vapor
1:2010
0,5µm
0,1µm a 1,0µm a mg/m
a 3 °C °F g/m3 mg/m3
0,5µm 5,0µm
1,0µm

0 Según lo especificado por el usuario o proveedor del equipo y es más estricta que la clase 1

1 ≤20.000 ≤ 400 ≤ 10 -- ≤ -70 ≤ -94 -- ≤ 0,01

2 ≤400.000 ≤ 6.000 ≤ 100 -- ≤ -40 ≤ -40 -- ≤ 0,1

No especi- ≤
3 ≤ 1.000 -- ≤ -20 ≤ -4 -- ≤1
ficado 90.000

No
No especi-
4 especi- ≤ 10.000 -- ≤ +3 ≤ +37 -- ≤5
ficado
ficado

No
No especi- ≤
5 especi- -- ≤ +7 ≤ +45 -- --
ficado 100.000
ficado

No No es-
No especi- ≤
6 especi- pecifica- 0≤5 ≤ +50 -- --
ficado +10
ficado do

No No es-
No especi-
7 especi- pecifica- 0≤10 -- -- ≤0,5 --
ficado
ficado do

No No es-
No especi-
8 especi- pecifica- -- -- -- ≤5 --
ficado
ficado do

No No es-
No especi-
9 especi- pecifica- -- -- -- ≤10 --
ficado
ficado do

No No es-
No especi-
X especi- pecifica- -- -- -- >10 >5,0
ficado
ficado do

Contaminantes microbiológicos Contaminantes gaseosos

Las partículas viables se determinarán de acuerdo La norma ISO 8573-6(9) menciona CO, CO2, SO2,
la norma ISO 8573-7(11) NOX y los hidrocarburos de C1 a C5. Se determina-
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Partículas Agua Aceite

rán estos contaminantes conforme al proceso de

obtención del aire, y según el estado validado.

Tabla 8. Ejemplo 1. Clasificación de aire por contaminantes según ISO 8573-1 (Clase [4: 1:
2:]).

Clase [4: 1: 2:]

Partículas Agua Aceite

Punto de
Por tamaño de partículas núme- Por rocío a pre- Líqui- Líquido, aerosol y
Clase ro máximo por m3 masa sión de va- do vapor
por

0,1µm a 0,5µm a 1,0µm a mg/m

°C g/m3 mg/m3
0,5µm 1,0µm 5,0µm 3

No es-
No especi-
4 pecifica- ≤ 10.000 --
ficado
do

1 ≤ -70 --

2 ≤ 0,1

Pruebas microbiológicas:
• Recuento de mesoaerobios.
• Recuento de mohos y levaduras.
• Ausencia de patógenos
Criterio de decisión:
debe cumplir los requisitos de ambiente clase D del informe 45 de OMS; o clase ISO 8 de la norma ISO
14644-1

Interpretación [4: 1: 2:]

Clase 4 para partículas
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Clase [4: 1: 2:]

En cada metro cúbico de aire comprimido se permite un máximo de partículas no viables ≤10.000. Partícu-
las sólidas entre 1µm-5 µm.
Clase 1 para agua
Punto de rocío (agua contenida en el aire comprimido): ≤ -70 °C
Clase 2 para aceite
Aceite contenido en el aire comprimido: ≤ 0,1 mg/m3
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Tabla 9. Ejemplo 2. Clasificación de aire por contaminantes según ISO 8573-1 (Clase [1: 2:
1:]).

Clase [1: 2: 1:]

Partículas Agua Aceite
Punto de
Cla- Por tamaño de partículas número Por rocío a pre- Líquido, aerosol y
Líquido
se máximo por m3 masa sión de va- vapor
por
0,1µm a 0,5µm a 1,0µm a mg/m °C g/m3 mg/m3
0,5µm 1,0µm 5,0µm 3 °F
1 ≤ 20.00 ≤ 400 ≤ 10 --

2 ≤ -40 --

1 ≤0,01
Interpretación [1: 2: 1:]
Clase 1
Partículas En cada metro cúbico de aire comprimido se permite un máximo de partículas no viables
≤20.000 (tamaño 0,1-0,5 micras) + ≤400 partículas (tamaño 0,5-1 micras) + ≤10 partículas (tamaño 1-5
micras).
Clase 2
Agua. La contenida en el aire comprimido. Se requiere un punto de rocío a presión (PDP) de ≤ -40 °C co-
mo máximo y no se permite agua líquida por cada metro cúbico de aire comprimido.
Clase 1
Aceite. Contenido en el aire comprimido La cantidad de aceite debe ser ≤0,01 mg de aceite en cada metro
cúbico de aire comprimido. Este es el nivel total para aceite líquido, aerosoles de aceite y vapores de acei-
te.
Pruebas microbiológicas:
• Recuento de mesoaerobios.
• Recuento de mohos y levaduras.
• Ausencia de patógenos
Criterio de decisión:
Debe cumplir los requisitos de ambiente clase B del informe 45 de OMS. Anexo 5(7); o clase ISO 6 de la
norma ISO 14644-1(6).

[Link] Parámetros y procedimientos de ensayo

En la calificación y validación, para el sistema de aire comprimido se deben determinar los pa-
rámetros críticos como:
• Material particulado
• Contenido de agua
• Contenido de aceite
• Recuentos microbianos.
• Gases contaminantes que, de acuerdo con el uso y la obtención del aire comprimido, se
determina la criticidad de este parámetro.
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Cualquier parámetro que pueda afectar la calidad del producto farmacéutico debe considerarse e
incluirse en la calificación.
En la tabla 10, se presenta un ejemplo orientativo de estos parámetros en algunos componentes
del sistema, así como las pruebas ISO requeridas.

Tabla 10. Consideraciones relativas a los parámetros y procedimientos de ensayo para

filtros y componentes contaminantes.

Contaminantes

Partículas Agua Aceite

Óxido Su- Micro- Lí- Ae- Va- Lí- Aero- Vapor

y ciedad orga- quido rosol por qui- sol Pruebas ISO estándar
Componen- moho y nis- do
tes partí- mos
culas
at-
mos-
féri-
cas

Filtros X X X X ISO 8573-2:2018, ISO

coalescentes 8573-4:2019, ISO
12500-
1:2007(10,14,15)

Filtros de X ISO 8573-5:2001, ISO

adsorción 8573-6:2003, ISO
12500-2:2007(9,16,17)

Filtros de X
eliminación ISO 8573-4:2019, ISO
de polvo 8573-6:2003, ISO
8573-8:2004, ISO
Filtros estéri- X 12500-
les microbio- 3:2009(9,14,18,19)
lógicos

Separadores X X ISO 8573-9:2004, ISO

de agua 12500-4:2009(20,21)

Secadores de X ISO 8573-1:2010 ISO

adsorción 7183:2007(12,22)

Secadores X
frigoríficos

Secadores X
duales de
adsorción
refrigerantes
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3.1.2 Validación del sistema de aire comprimido.

En concordancia con lo descrito en el capítulo 1, la validación del sistema de aire comprimido, se
realiza una vez se haya finalizado la calificación DQ, IQ, OQ y PQ, correspondiente. Puede reali-
zarse en forma concurrente con el proceso de fabricación, siempre que se haya finalizado PQ.
Este aparte de validación, busca demostrar en forma documentada que el sistema funciona tal
como fue diseñado e instalado, de manera que en su operación produce los resultados espera-
dos dentro de las especificaciones determinadas, considerando el Plan Maestro de Validación de
los SAC (Capitulo 1).
Los resultados de la ejecución del protocolo de validación DQ, IQ, OQ y PQ se consignan en los
anexos 5,6,7 y 8.
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Anexos de validación del sistema de aire comprimido.

Anexo 5. Registro de la calificación de diseño (DQ) del sistema de aire comprimido.
Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación del diseño DQ del sistema para aire comprimido.

Protocolo de validación:
Código # 4
Calificación de Diseño sistema aire comprimido

Nombre y dirección del sitio:

Área: Área de sólidos no estériles.

Fecha:
Protocolo escrito por: (nombre completo y firma)

Fecha:
Protocolo aprobado por: (nombre completo y
firma)

Objetivo:
Garantizar que el diseño realizado se ajusta a las especificaciones y requerimientos de BPM y es adecua-
do a los requerimientos del usuario, para aire comprimido.

Verificación de la documentación del diseño:

Se verificó la documentación correspondiente a la descripción del equipo, el uso y el cumplimiento con los
requisitos solicitados por el usuario.

Revisar el Sistema/equipo, a calificar:

Se verificó Planos del equipo, y componentes principales como el tanque pulmón si aplica, los filtros y si
existe la verificación SAT o FAT se puede hacer referencia a la misma.

Especificaciones de diseño Clase [Link]

El sistema debe proporcionar un ambiente con aire limpio y que cumpla los requisitos de Clase [Link], en
cuanto a partículas, agua, aceite y la condición microbiológica.

Documentos evaluados:
• Especificaciones funcionales, la adecuación a los requerimientos BPM
• Especificaciones técnicas de los equipos y componentes del sistema, por ejemplo, el compresor genera
aire comprimido a 7 bar y tiene una capacidad de 20 metros cúbicos por hora
• Planos detallados
• Verificación de la ficha técnica de los filtros instalados
• Manual de operación y otros documentos que apliquen como certificados de calibración de instrumen-
tos utilizados.

Reporte de calificación de diseño:

Se hace un resumen del funcionamiento del equipo, del sistema instalado, sus componentes, materiales de
tubería, válvulas etc., filtros y clase de los mismos, se hace referencia a los protocolos utilizados y a los
ensayos de prueba
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Ejemplo de calificación del diseño DQ del sistema para aire comprimido.

Registro.
Se anexa fotografías, certificados, planos y en general los documentos que se generan en esta etapa.

Verificado: Fecha:
(Nombre y firma del encargado de recibir el equipo
o en quien se delegue)

Aprobado: Fecha:
(Nombre y firma del encargado de Garantía de
Calidad).
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Anexo 6. Registro de calificación de instalación (IQ) del sistema de aire comprimido

Esta calificación es un ejemplo: los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación de la instalación: sistema de aire comprimido para área no estéril

Protocolo de validación:
Calificación de instalación sistema de aire comprimi- código # 4
do

Nombre y dirección del sitio:

Área: Área de sólidos no estériles

Fecha:
Protocolo escrito por: (nombre completo y firma)
D.J.P

Fecha:
Protocolo aprobado por: (nombre completo y firma)
NS

Objetivo:
Garantizar que los aspectos claves del sistema instalado se ajusta a las especificaciones de compra y a los
requerimientos del usuario y evidencia documentada que sistema/equipo, cumple con los requerimientos
de instalación.

Equipo:
Aire comprimido # 78

Alcance:
Aplicar el protocolo IQ a los equipos y componentes de sistema de aire comprimido.

Descripción del sistema/equipo que se está instalando:

El equipo instalado cuenta con un compresor marca código XXX, un secador código XX1, un tanque pul-
món código XX1, filtros y pre filtros etc.

Componentes principales del sistema de aire comprimido

Modelo de lista de chequeo IQ

Equipo instrumento.
Actividad Cumple
Ambiente
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Ejemplo de calificación de la instalación: sistema de aire comprimido para área no estéril

Compresores reciprocantes libre de

Compresor: aceite. Con anillos de politetrafluoroeti-
Si
Tipo de compresor leno (PITFE) auto lubricados. Verificar el
Control de arranque Manual Técnico
Control de parada
Manómetro Verificar el certificado y vigencia de la
Si
calibración.

El “tanque pulmón”, se utiliza para al-

macenar aire comprimido, para ayudar a
Tanque pulmón
compensar variaciones de presión en
sistemas neumáticos.

Enfriador de aire y
Integrado al compresor. Verificar el Ma-
separador de hume- Si
nual Técnico
dad

Secador.
Secadores regenerativos con sílica gel
Rango del punto de si
desecante.
rocío especificado

Revisar el control y los botones de alar- Si. Los controles funcionan según lo
Sistema eléctrico
ma, encendido y apagado especificado.

Si. El compresor está ubicado en un

Entorno de la instala- Revisar y evaluar el entorne de la insta- cuarto con paredes lisas, de fácil lim-
ción lación, debe ser ambiente limpio pieza, y con mallas para impedir la
entrada de insectos.

Si. Tiene una serie de filtros para par-

Verificar y revisar os diferentes tipos de
tículas, coalescentes para aerosoles y
Filtros y pre filtros filtro: coalescentes, de partículas y ter-
filtro terminal en cada punto de uso de
minales
0,2 µm.

Concepto de calificación:
verificada e inspeccionada la instalación del sistema de aire comprimido, se encuentra instalado en forma
estable, con soporte que evita la vibración. Los filtros, las tuberías y los puntos de uso se observan en
buenas condiciones, sin grietas, sin suciedad.

Conclusiones del IQ:

Se aprueba la calificación de instalación del sistema de aire comprimido. Cumple con los requisitos especi-
ficados, se puede continuar con la siguiente etapa.

Fecha:
Informe escrito por:(Nombre completo y firma)

Aprobado: (Nombre completo y firma del encar- Fecha:

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Ejemplo de calificación de la instalación: sistema de aire comprimido para área no estéril

gado de Garantía de Calidad o en quien se dele-

gue)
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Anexo 7. Registro de calificación de operación (OQ) del sistema de aire comprimido.

Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de Calificación de Operación -OQ- Sistema de aire comprimido

Protocolo de validación:
Calificación de Operación sistema de aire com- Código # 4
primido.

Nombre y dirección del sitio: Área de sólidos no estériles

Fecha:
Protocolo escrito por: (nombre completo y
firma)

Fecha:
Protocolo aprobado por: (nombre completo y
firma)

Objetivo:
Verificar el correcto funcionamiento de la instalación de aire comprimido y sus componentes

Alcance:
Evidenciar que el funcionamiento del equipo de aire comprimido opera conforme a las especificaciones y a
los rangos de trabajo definidos por el usuario cuando trabaja en las condiciones normales de trabajo.

Responsabilidad:
La persona responsable de operar el sistema/equipo realizará la calificación y registrará la información,
supervisará el estudio, verificará la finalización de los registros, redactará el informe de desviación y el
informe de calificación operacional (OQ).QA revisará y aprobará el protocolo operacional OQ y el informe
OQ.

Documentos para verificar

Ejemplo:

Procedimiento de arranque y funcionamiento: Código:XXX4

Procedimiento de mantenimiento preventivo: Código: XXX5

Procedimiento de mantenimiento preventivo: Código: XXX6

Procedimiento de limpieza: Código: XXX7

Procedimiento:
• Realizar el registro de la documentación propia de la calificación revisada, el listado de procedimientos,
manuales, componentes.
• Los resultados de los ensayos realizados cuando aplique
• Comprobar y registrar el estado operativo de los puntos de control y alarmas.
• Comprobar y registrar las salidas.
• Realizar la operación de funcionamiento en condiciones de operación normal, cuando se utiliza en ope-
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Ejemplo de Calificación de Operación -OQ- Sistema de aire comprimido

ración baja y cuando se utiliza en el peor caso, a su máxima capacidad.

• Medir y registrar los resultados y concluir de acuerdo con los datos obtenidos.

Lista de chequeo. OQ aire comprimido

Verificaciones para 0Q; Resultado

El sistema de control Se encuentra en buen estado y funciona normalmente,

El equipo prende y apaga sin dificultad, genera aire

El compresor comprimido, en forma visual no se observa contaminan-
tes, como agua, aceite o suciedad.

Opera bien, las muestras tomadas para ensayo no

El sistema de humidificación y secado muestran valores por fuera de la especificación deter-
minada en cada caso.

Los filtros observados se encuentran bien.

Los controles marcan presiones constantes, sin fluctua-
Los filtros
ciones importantes.
No se observan fugas.

Se observa que marcan los valores dentro de la opera-

La operación de los instrumentos de medición
ción, se encuentran con calibración vigente.

Se anexa los registros con los resultados obtenidos

Pruebas de arranque y paro
como datos crudos.

Después de verificar el funcionamiento del equipo se

Reporte de calificación OQ concluye que la calificación de operación está aprobada
u se pasa a la fase siguiente operación de desempeño.

Concepto de calificación:
Después de verificar el funcionamiento del equipo se concluye que la calificación de operación está apro-
bada y se pasa a la fase siguiente operación de desempeño.

Conclusión del OQ:

Se aprueba la calificación de operación del sistema de aire comprimido, se puede continuar con la siguien-
te etapa.

Fecha:
Informe escrito por:(Nombre completo y firma)

Aprobado: (Nombre completo y firma del en- Fecha:

cargado de Garantía de Calidad o en quien se
delegue)
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Anexo 8. Calificación de desempeño (PQ) del sistema de aire comprimido.

Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación de desempeño sistema de aire comprimido

Protocolo de validación:
Código # 4
calificación de desempeño aire comprimido

Nombre y dirección del sitio: Área de sólidos no estériles

Fecha:
Protocolo escrito por: (nombre completo y
firma)

Objetivo:
Definir el muestreo, las pruebas y verificaciones necesarias para validar el sistema de aire comprimido,
correspondiente al desempeño del equipo de tratamiento instalado en el laboratorio, el análisis de datos
deberá demostrar que el sistema cumple de forma coherente las especificaciones predeterminadas en
condiciones normales de funcionamiento.

Alcance:
Realizar la calificación del desempeño, una vez finalizada y aprobada la calificación de Instalación (IQ) y
Operación (OQ).
La calificación del desempeño se determinará con en cumplimiento de las especificaciones para el aire
comprimido tipo [Link] referido a partículas no viables, humedad, aceite, y partículas viables

Responsabilidad:
La persona responsable de operar el sistema o equipo realizará la calificación y registrará la información.
El supervisor, verificará la finalización de los registros y escribirá el Informe de Desviación y el Informe de
calificación de Desempeño (PQ). Garantía de calidad (QA) revisará y aprobará el Protocolo e Informe de
calificación de Desempeño.

Materiales, Equipos, Documentos:

Se anexa copias de los POEs normales de operación del equipo, diagrama de la conformación de equipo,
y componentes importantes, registro de datos, gráficos, diagramas de materiales y equipos necesarios,
cuando aplique catálogos de equipos. Los ensayos seguirán los procedimientos descritos en la serie nor-
ma ISO 8573 -1, ISO 8573 -2, ISO 8573 -3, ISO 8573 -7 y cuando corresponde adjuntar la validación de
los métodos analíticos.

Documentos para verificar:

• Los procedimientos específicos para las pruebas, que se utilizan y se encuentran en la INTERNATIO-
NAL. STANDARD. ISO 8573-1: 2010 y las siguientes ISO 8573-1 a -9
• Verificar y registrar que exista el programa de mantenimiento y que incluya la frecuencia.
• Verificar el programa de calibración para los equipos de medición. revisión documental
• Verificar las especificaciones y criterios de aceptación predeterminados: partículas. agua, aceite y mi-
crobiológicos para tipo [Link]
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Ejemplo de calificación de desempeño sistema de aire comprimido

Explicación del [Link] Se hace con los datos mostrados en la Tabla 7 de este documento “Pureza de aire
comprimido. Parámetros de calidad integrados.
Los números se refieren a:
1: a las partículas sólidas.
2: al agua contenida en el aire comprimido y
1: al contenido de aceite en el aire comprimido.

Procedimiento para calificación de desempeño

• Ejecutar el procedimiento normal tres veces para cada parámetro programado y durante 5 días conse-
cutivos:
• Ejecutar el procedimiento establecido, según lo descrito en la norma ISO 8573-7
• Registrar todos los datos requeridos y cualquier desviación del procedimiento.
• Tomar las muestras para ensayo al final de cada una de las líneas de distribución.
• Hacer un promedio de los datos obtenidos y presentarlos tabulados. Este resultado debe cumplir con
las especificaciones dadas en la tabla 7.
• Anexar los datos crudos registrados.

Especificaciones para este ejemplo clase [Link]

Clase Partículas Agua Aceite

Punto de
Por tamaño de partículas núme- Por rocío a pre- Líqui- Líquido, aerosol y
ro máximo por m3 masa sión de va- do vapor
por

0,1µm a 0,5µm a 1,0µm a

mg/m3 °C g/m3 mg/m3
0,5µm 1,0µm 5,0µm

1 ≤ 20.000 ≤ 400 ≤ 10 -- -- ≤ 0,01

2 -- ≤ -40 --

1 -- ≤ 0,01

Promedio de resultados PQ

Partículas via-
Partículas Agua Aceite
bles
Prue-
Punto de Líqui-
ba N° Lí- Mesoaerobios y
Por tamaño de partículas nú- Por rocío a do,
qui- mohos y leva-
mero máximo por m3 masa presión de aero-
do duras
vapor sol y
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Ejemplo de calificación de desempeño sistema de aire comprimido

vapor

0,1µm
0,5µm a 1,0µm a g/m
a mg/m3 °C mg/m3 *UFC/m3
1,0µm 5,0µm 3
0,5µm

1 20.000 400 10 ND -35 ND 0,008 20

2 21.000 350 09 ND -38 ND 0,008 25

3 18.000 300 10 NLD -40 ND 0,008 20

* El valor de UFC: La especificación está relacionada con el requisito del área donde están los puntos de
uso del aire comprimido.

Reporte de desviación:
No se observó ninguna desviación, los resultados estuvieron dentro de los rangos estipulados

Reporte de calificación de desempeño (PQ).

Los resultados obtenidos en las pruebas de evaluación de desempeño indican que: el sistema de trata-
miento de aire comprimido, funciona dentro de los parámetros diseñados y cumple con las especificacio-
nes requeridas. Se anexan los datos primarios obtenidos.

Conclusión:
Los resultados obtenidos durante la calificación del desempeño, indican que el sistema de tratamiento de
aire comprimido, cumple los requerimientos para proporcionar aire comprimido limpio para los procesos
donde se utiliza, no es fuente de contaminación para el área limpia y, por tanto, se aprueba la calificación
de desempeño. y se puede utilizar en la fabricación de productos farmacéuticos no estériles,

Fecha:
Realizado por: (Nombre completo y firma)

Fecha:
Verificado por: (Nombre completo y firma).

Fecha:
Aprobado por: QA (Nombre completo y firma)
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3.2 Nitrógeno
El nitrógeno utilizado en la fabricación de productos farmacéuticos, no puede ser una fuente de
contaminación cruzada, microbiana ni de partículas.
El nitrógeno, producido in situ, tiene usos en:
• Secado de envases, en la eliminación de aire de productos envasados y a granel en
las tuberías.
• Transporte de productos.
• Llenado de algunas máquinas de inyectables.
• Cubrimiento (gas de cobertura), para desplazar el oxígeno en el blíster, en recipien-
tes para muestras y/o dispositivos médicos estériles
• Proceso de liofilización
La validación de este sistema, busca asegurar que la calidad del mismo sea adecuada y que el
nitrógeno pueda ser utilizado durante los procesos de fabricación de productos estériles y no
estériles, con enfoque de gestión de riesgo para el control y minimización de aquellos que pue-
dan ser críticos.
En el caso de nitrógeno adquirido en cilindros, se debe realizar la verificación del proceso del
proveedor, control de calidad del nitrógeno según las especificaciones y calificación del sistema
de distribución.
3.2.1 Especificaciones
El nitrógeno debe cumplir con los requisitos de calidad exigidos en la normativa BPM vigente,
independiente del uso. Estas especificaciones se encuentran disponibles en la Farmacopea Eu-
ropea edición 10 de 2020 y la Farmacopea de los Estados Unidos de América (USP) vigente.
3.2.2 Validación del sistema de generación de nitrógeno.
En caso de que el laboratorio tenga el equipo generador de nitrógeno, se debe hacer la califica-
ción (DQ, IQ, OQ y PQ), antes de iniciar la validación, como se indicó en el capítulo 1. Si el nitró-
geno se compra a un proveedor externo y se recibe en cilindros, no aplica una validación como
tal, sólo la verificación del proceso con la verificación documental de la calificación del proveedor
y se adjuntan los registros como evidencia de esta calificación. Además, se debe realizar el con-
trol de calidad correspondiente, considerando la validación de los métodos analíticos que se em-
pleen.
La validación y verificación del nitrógeno debe demostrar en forma documentada que el sistema
funciona tal como fue diseñado e instalado, de manera que en su operación y funcionamiento
produce los resultados esperados dentro de las especificaciones determinadas.
Los anexos 9,10, 11 y 12, contienen orientaciones para el desarrollo de la calificación y valida-
ción específicas para el sistema generador de nitrógeno. Se incluyen los procedimientos, el
número de muestras, los resultados obtenidos y la decisión si se aprueba la validación, tenien-
do como referencia el contenido del capítulo 1.
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Anexos de validación del sistema generador nitrógeno.

Anexo 9. Registro de la calificación de diseño (DQ) del sistema de nitrógeno.
Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de Calificación del diseño DQ del sistema para nitrógeno generado in situ

calificación de Diseño sistema de nitrógeno generado in

Protocolo de validación:
situ. Código # 5

Nombre y dirección del sitio: Área de producto no estériles, envasado

Fecha:
Protocolo escrito por: (nombre completo y
firma)

Fecha:
Protocolo aprobado por: (nombre completo y
firma)

Objetivo:
Garantizar que el diseño del equipo generador de nitrógeno, se ajusta a las especificaciones y requeri-
mientos de BPM y es adecuado a los requerimientos del usuario.

Verificación de la documentación del diseño:

Se verificó en el manual del equipo, la descripción, el uso y el cumplimiento con los requisitos solicitados
por el usuario.

Revisar el Sistema/equipo, a calificar:

Se verificaron los planos del equipo y se comprobó que cumple con lo solicitado

Especificaciones de diseño:
El sistema un generador de nitrógeno del tipo PSA (Absorción por oscilación de presión) debe proporcionar
nitrógeno que cumple con las especificaciones de la Farmacopea vigente, en cuanto a pureza, humedad,
monóxido de carbono, dióxido de carbono, oxígeno y la condición microbiológica.

Verificado: Fecha:
Nombre y firma del encargado de recibir el
equipo o en quien se delegue)

Aprobado: Fecha:
Nombre y firma del encargado de Garantía de
Calidad o en quien se delegue
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Anexo 10. Registro calificación de instalación (IQ) del sistema generador de nitrógeno.
Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación de la instalación: sistema para nitrógeno generado in situ

calificación de Instalación para el sistema de nitrógeno generado

Protocolo de validación:
in situ Código # 5

Nombre y dirección del sitio: Área de producto no estériles, envasado

Fecha:
Protocolo escrito por:
(nombre completo y firma)

Fecha:
Protocolo aprobado por:
(nombre completo y firma)

Equipo: Generador de nitrógeno# 103

Alcance:
Aplicar el protocolo IQ a los equipos y componentes de sistema de aire comprimido.

Descripción del sistema/equipo instalado:

El equipo instalado es un generador de nitrógeno PSA (Absorción por cambio de presión). El principio bá-
sico es transformar el suministro de aire comprimido, libre de aceite, seco y filtrado en gas nitrógeno.
El equipo consta: de dos columnas rellenas con tamiz molecular de carbono como adsorbente, Un grupo
de válvulas, filtros de aire, regulador de presión, otro tanque para almacenamiento y balanceo. El tamiz
molecular de carbono ubicado en el tanque mantiene las moléculas de oxígeno y vapor de agua en sus
poros para producir un gas nitrógeno de 95% a 99,999% de pureza.

Procedimiento:
Se verifica con ayuda del manual del equipo, que todo el sistema y sus componentes se encuentren co-
rrectamente instalados. Se deja el registro en la lista de chequeo.

Componentes principales del sistema generador de nitrógeno

Modelo de lista de chequeo IQ

Equipo instrumento.
Actividad Cumple
Ambiente
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Ejemplo de calificación de la instalación: sistema para nitrógeno generado in situ

Compresor de pistón que produce

nitrógeno comprimido seco y libre
Compresor:
de aceite. Verificar e certificado y Si
vigencia de la calibración.

Integrado al compresor, con cam-

Tanques rellenos con bio automático a otra columna
Si
tamiz molecular cuando se presuriza. Verificar el
Manual Técnico

Se encuentran ubicadas en el lugar

Válvulas de emisión y
correspondiente, según el manual Si
de escape.
técnico.

Tuberías y conexiones
Se verifica el certificado de las tu-
internas de acero Si
berías
inoxidable 316.

Se revisa las instalaciones el con-

Si. Los controles funcionan según lo espe-
Sistema eléctrico trol y los botones de alarma, en-
cificado.
cendido y apagado

Revisar y evaluar el entorne de la Si. El equipo está ubicado en un cuarto con

Entorno de la instala-
instalación, debe ser ambiente paredes lisas, de fácil limpieza, y con ma-
ción
limpio llas para impedir la entrada de insectos.

Verificar y revisar os diferentes Si. Tiene una serie de filtros para partícu-
Filtros y pre filtros tipos de filtro: coalescentes, de las, coalescentes para aerosoles y filtro
partículas y terminales terminal en cada punto de uso de 0,2 µm.

Concepto de calificación:
Verificada e inspeccionada la instalación del sistema generador de nitrógeno, éste se encuentra instalado
en forma estable, con soporte que evita la vibración. La distribución y los puntos de uso se observan en
buenas condiciones, sin grietas, sin suciedad.

Conclusiones del IQ:

Se aprueba la calificación de instalación del sistema generador de nitrógeno.
Cumple con los requisitos especificados, se puede continuar con la siguiente etapa.

Fecha:
Informe escrito por:(Nombre completo y firma)

Aprobado: Fecha:
(Nombre completo y firma del encargado de Garantía
de Calidad o en quien se delegue
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Código: ASS-AYC-GU24 Versión: 01 Fecha de Emisión: 2023-08-31 Página 67 de 111

Anexo 11. Registro de calificación de operación (OQ), del sistema generador de nitró-
geno.
Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación de Operación-OQ- Sistema generador de nitrógeno in situ

calificación de Instalación para el sistema de nitrógeno

Protocolo de validación:
generado in situ

Nombre y dirección del sitio: Área de producto no estériles, envasado

Protocolo escrito por: (nombre completo y fir- Fecha:

ma)
G.A.M Fecha: 12 de enero de 2023

Objetivo:
Verificar el correcto funcionamiento (OQ) del sistema de nitrógeno generado in situ .

Alcance:
Evidenciar que el funcionamiento del equipo generador de nitrógeno, que opera conforme a las especifica-
ciones y a los rangos de trabajo definidos por el usuario cuando trabaja en las condiciones normales de
operación,

Responsabilidad:
La persona responsable de operar el sistema/equipo realizará la calificación y registrará la información. El
supervisor supervisará el estudio, verificará la finalización de los registros, redactará el informe de desvia-
ción y el informe de calificación operacional (OQ), QA revisará y aprobará el protocolo operacional OQ y el
informe OQ.

Documentos para verificar, algunos pueden ser:

Procedimiento de arranque y funcionamiento Código:XXX4

Procedimiento de mantenimiento preventivo Código:XXX5

Procedimiento de limpieza Código:XXX7

Procedimiento;
• Realizar el registro de la documentación propia de la calificación revisada:
• El listado de procedimientos, manuales,
• Los componentes principales del equipo
• El Resultados de los ensayos realizados cuando aplique,
• Los registros del estado operativo de los puntos de control y alarmas, especialmente el funcionamiento
de los tanques de tamiz molecular, para garantizar el flujo de nitrógeno constante
• Registrar el funcionamiento de la válvula de salida.
• Registrar la presión del lecho
• Verificar la vigencia de la calibración de los equipos e instrumentos del sistema sometido a ensayo.
• Realizar la operación de funcionamiento en condiciones normales.
Medir y registrar los resultados y concluir de acuerdo con los datos obtenidos.
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Código: ASS-AYC-GU24 Versión: 01 Fecha de Emisión: 2023-08-31 Página 68 de 111

Ejemplo de calificación de Operación-OQ- Sistema generador de nitrógeno in situ

Lista de chequeo, OQ Nitrógeno

Verificaciones para 0Q* Resultado

Se encuentra en buen estado y funciona normalmente, y

El sistema de control
tiene calibración vigente.

Set de filtros de aire de alimentación Se encuentran instalados y en funcionamiento

Módulo de tamiz molecular Se observan en buen estado y operan en forma continua

El equipo se encuentra instalado en un ambiente cuya

Temperatura del medio ambiente
temperatura máxima es de 35°C

El sistema de compresión Opera bien, el punto de rocío es ≤ -45°C

Válvulas neumáticas Funcionan correctamente

La operación de los instrumentos de medi- Se observa que marcan los valores dentro de la operación,
ción se encuentran con calibración vigente.

Después de verificar el funcionamiento del equipo se con-

Reporte de calificación OQ cluye que la calificación de operación está aprobada u se
pasa a la fase siguiente operación de desempeño.

Concepto de calificación:
Después de verificar el funcionamiento del equipo se concluye que la calificación de operación está apro-
bada u se pasa a la fase siguiente operación de desempeño.

Conclusión del OQ:

Se aprueba la calificación de operación del sistema generador de nitrógeno, se puede continuar con la
siguiente etapa.

Fecha:
Informe escrito por:(Nombre completo y firma)

Fecha:
Aprobado por Garantía de Calidad: QA (Nom-
bre completo y firma)
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Código: ASS-AYC-GU24 Versión: 01 Fecha de Emisión: 2023-08-31 Página 69 de 111

Anexo 12. Calificación de desempeño (PQ) del sistema de generación de nitrógeno.

Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación de desempeño sistema de generación de nitrógeno

Calificación de desempeño del sistema de generación de nitrógeno.

Protocolo de validación:
Código # 5.

Nombre y dirección del sitio: Área de producto no estériles, envasado

Fecha:
Protocolo escrito por:
(Nombre completo y firma)

Fecha:
Protocolo aprobado por:
(Nombre completo y firma)

Objetivo:
Definir el muestreo y las pruebas y verificaciones necesarias para validar la calidad del nitrógeno genera-
do, que indica el desempeño de sistema generador de nitrógeno.

Alcance:
Realizar la calificación del desempeño, una vez finalizada y aprobada la calificación de Instalación (IQ) y
Operación (OQ).
La calificación del desempeño se determinará con en cumplimiento de las especificaciones para el nitró-
geno utilizado en el área de recubrimiento de comprimidos.

Responsabilidad:
La persona responsable de operar el sistema y equipo realizará la calificación y registrará la información.
El supervisor, verificará la finalización de los registros y escribirá el Informe de Desviación y el Informe de
calificación de Desempeño (PQ). Garantía de calidad (QA) revisará y aprobará el Protocolo e Informe de
calificación de Desempeño.

Materiales, Equipos, Documentos:

Se anexa copias de los POEs normales de operación del equipo, diagrama de la conformación de equipo,
y componentes importantes, registro de datos, gráficos, diagramas de materiales y equipos necesarios,
cuando aplique catálogos de equipos. Los ensayos seguirán los procedimientos descritos en una de las
farmacopeas oficiales. En este caso se decidió por los métodos descritos la Farmacopea europea edición
10: 2019.

• Documentos para verificar:

• Los procedimientos específicos utilizados para las pruebas, se encuentran referenciados en la Farma-
copea Europea Edición 10, Volumen III. 2020. ISBN- 978-9-871-8912-7, nitrógeno. 3376 a 3377
• Inspección de las alarmas y controles: verificar y registrar que estén funcionando correctamente.
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Código: ASS-AYC-GU24 Versión: 01 Fecha de Emisión: 2023-08-31 Página 70 de 111

Ejemplo de calificación de desempeño sistema de generación de nitrógeno

• Verificar y registrar que exista el programa de mantenimiento y la frecuencia de los mismos

• Verificar el control de cambios, revisión documental
• Verificar el programa de calibración para los equipos de medición, revisión documental
• Verificar las especificaciones y criterios de aceptación predeterminados: pureza, monóxido de carbono,
dióxido de carbono, humedad.

Procedimiento para calificación de desempeño

• Ejecutar el procedimiento para cada parámetro programado por triplicado, una vez cada semana y du-
rante tres semanas consecutivos:
• Ejecutar el procedimiento de ensayo definido y validado,
• Registrar todos los datos obtenidos.
• Cualquier desviación del procedimiento.
• Tomar las muestras para los ensayos en el punto de uso, área de recubrimiento.
• Hacer un promedio de los datos obtenidos y presentarlos tabulados. Este resultado debe cumplir con
las especificaciones dadas en la Farmacopea Europea ED. 10
• Anexar los datos crudos registrados.

Especificaciones

Nitrógeno bajo en oxígeno Farmacopea Europea 2020: p.3376

Pureza ≥ 99,5%

Humedad ≤ 67 ppm

Monóxido de carbono ≤ 5 ppm

Dióxido de carbono ≤ 300 ppm

Oxígeno ≤ 5 ppm

Promedio de resultados PQ

Monóxido de car-
Prueba N° Pureza % Humedad ppm Dióxido de carbono ppm
bono ppm

1 99,99% 40 ≤ 5 ppm ≤ 300 ppm

2 99,96% 44 ≤ 5 ppm ≤ 300 ppm

3 99,95% 48 ≤ 5 ppm ≤ 300 ppm

4 99,98% 46 ≤ 5 ppm ≤ 300 ppm

5 99,92% 48 ≤ 5 ppm ≤ 300 ppm

6 99,98 46 ≤ 5 ppm ≤ 300 ppm

7 99,95% 46 ≤ 5 ppm ≤ 300 ppm

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Código: ASS-AYC-GU24 Versión: 01 Fecha de Emisión: 2023-08-31 Página 71 de 111

Ejemplo de calificación de desempeño sistema de generación de nitrógeno

8 99,94% 44 ≤ 5 ppm ≤ 300 ppm

9 99,99% 42 ≤ 5 ppm ≤ 300 ppm

Promedio 99,96 44,88 ≤ 5 ppm ≤ 300 ppm

* El valor de UFC: La especificación está relacionada con el requisito del área donde están los puntos de
uso del nitrógeno. Por ejemplo, en un área estéril no deben detectarse UFC.

Reporte de desviación:
No se observó ninguna desviación, los resultados estuvieron dentro de los rangos estipulados

Reporte de calificación de desempeño (PQ)

Los resultados obtenidos en las pruebas de evaluación de desempeño indican que: el sistema generador
de nitrógeno funciona dentro de los parámetros diseñados y cumple con las especificaciones requeridas.
El análisis de datos demuestra que el sistema cumple de forma coherente las especificaciones predetermi-
nadas en condiciones normales de funcionamiento. Se anexan los datos primarios obtenidos.

Conclusión:
Los resultados obtenidos durante la calificación del desempeño, indican que el nitrógeno generado cumple
los requerimientos exigidos para usarlo en la inertización durante el envasado de productos no estériles y
no es fuente de contaminación para el área limpia; por tanto, se aprueba la calificación de desempeño y se
puede utilizar en la fabricación de productos farmacéuticos no estériles.

Fecha:
Realizado por: (Nombre completo y firma)
4 de enero de 2023

Fecha:
Verificado por: (Nombre completo y firma).
20 de enero de 2023

Fecha:
Aprobado por: (Nombre completo y firma)
23 de enero de 2023
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Código: ASS-AYC-GU24 Versión: 01 Fecha de Emisión: 2023-08-31 Página 72 de 111

4 Capítulo 4. Validación del sistema de agua purificada (AUF) y vapor para uso
farmacéutico
En este capítulo se brindan orientaciones sobre el proceso de validación del sistema agua purifi-
cada y vapor limpio, utilizados en la producción farmacéutica de productos estériles y no estéri-
les.

4.1 Agua para inyección

El agua para inyección a granel se utiliza como excipiente en la fabricación de productos paren-
terales y en aquellas preparaciones donde es importante controlar el contenido de endotoxi-
nas(23). La producción se debe hacer como mínimo desde agua potable y sigue los mismos pro-
cedimientos que el agua purificada.
Una vez se tiene el agua purificada, la obtención del agua para inyección, puede seguir proceso
de destilación u otra metodología aceptada por OMS, USP, EPA de Estados Unidos u otro orga-
nismo oficial.
El agua para inyección debe cumplir con todos los parámetros fisicoquímicos establecidos en la
monografía correspondiente y la prueba para endotoxina bacteriana.

4.2 Agua Purificada para uso farmacéutico

Almacenada y distribuida a granel, utilizada en la fabricación farmacéutica, lavado de equipos y
accesorios y en el laboratorio de control de calidad, en los análisis Fisicoquímico y microbiológi-
co.
Existen diferentes métodos para la producción de agua para uso farmacéutico a partir de agua
potable. Los requisitos de calidad son diferentes dependiendo del uso, dando prioridad al control
microbiológico(24). Las especificaciones de pureza química, iónica y orgánica, así como, micro-
biológica, serán las dadas en las farmacopeas oficiales para Colombia.
4.2.1 Calificación del sistema de agua para uso farmacéutico
La calificación del sistema de agua es la primera etapa de la validación (ver capítulo 1). Los re-
gistros generados en la etapa de calificación forman parte de la validación del sistema y se inclu-
yen en un plan de calificación (10) que deberá observar las etapas de DQ, IQ, OQ, y PQ. Esta
etapa debe considerar los requisitos microbiológicos del sistema de manera que:
• Esté libre de microorganismos patógenos como de Pseudomonas aeruginosa.
• Tenga un recuento total de mesoaerobios de acuerdo con lo establecido en las farma-
copeas oficiales para Colombia
• Tenga un recuento total de mohos y levaduras de acuerdo con lo establecido en las far-
macopeas oficiales para Colombia.
Con relación a endotoxina bacteriana, el agua para la fabricación de productos farmacéuticos
estériles debe estar libre de endotoxina bacteriana. Para esto debe asegurarse que los equipos y
los procedimientos usados por el sistema de purificación de agua para uso farmacéutico estén
diseñados para controlar la contaminación microbiana y eliminar la endotoxina bacteriana que
pudiese, desde el inicio ingresar al sistema.
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Además, en la calificación se deben contemplar los materiales que entran en contacto con los
sistemas para agua de uso farmacéutico, equipos, tuberías y accesorios; verificar que cumplan
con las pruebas de compatibilidad y lixiviación, y verificar si se cumple los POE para realizar la
pasivación. El informe 46 de la OMS, en el anexo 2(24), desarrolla un listado para orientar la
calificación y puesta en marcha del sistema AUF.
Una vez terminada esta fase de calificación, el sistema se pone en marcha y se inicia la etapa de
la validación.
4.2.2 Diagrama de flujo del sistema de agua
Un diagrama de flujo del proceso ayudará a tener un conocimiento global del sistema, a definir
cada punto crítico donde se debe realizar un muestreo y los ensayos que indican que el proceso
se realizó en forma correcta de acuerdo con su operación, es decir “el sistema hace lo que tie-
ne que hacer”.
En la figura 2, se muestra como ejemplo un diagrama de un sistema de producción de agua puri-
ficada AUF, de ósmosis inversa con un solo paso y electrodesionización. La tabla 11 explica la
función de cada equipo y los ensayos a realizar en cada punto de muestreo.

Figura 2. Sistema de producción de agua purificada con ósmosis reversa en un solo paso
y electrodesionización.

Fuente: Elaboración propia basada en los apuntes sobre Tecnología Farmacéutica. Calificación y Valida-
ción Elementos Básicos de la Calidad y Productividad industrial (25).
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4.2.3 Validación del sistema de agua

La validación se logra mediante el uso de un proceso documentado y estructurado.
Las fases de este proceso incluyen: la calificación del diseño (DQ), la calificación de la instala-
ción (IQ), la calificación operativa (OQ), la calificación del desempeño (PQ) y el mantenimiento
de la validación.
El proceso se documenta en un protocolo de validación.
Los elementos pueden estar en protocolos individuales para cada calificación o integrarse en un
formato que incluya la combinación de los documentos que corresponden al DQ, IQ, OQ, PQ.
La calificación de desempeño incluye tres fases, según el capítulo <1231> de la USP vigen-
te(23):
• Fase 1: 2 a 4 semanas;
• Fase 2: 2 a 4 semanas;
• Fase 3: 52 semanas.

Tabla 11. Ensayos en cada punto de muestreo.

Número y nombre del Función de cada equipo

Ensayos a realizar para validación
equipo utilizado

Entregar Agua potable al El agua fuente debe cumplir con los

1. Agua de fuente o de tanque cisterna,
requisitos de la legislación para agua
alimentación
punto de muestreo A potable.

Mantener el agua con cloro

necesario para garantizar la Se determina cloro disponible o cloro
2. Depósito de cloración correcta desinfección: libre
punto de muestreo B

No es necesario tomar muestras para

Ayudar a la sedimentación
3. Acción del floculante ensayo. Las partículas se controlan
de partículas
en el paso siguiente.

Retención de partículas y
4. filtro de sílice y antraci- residuos.
Se determina sólidos totales
ta
Punto de muestreo C

5. Equipo de descalcifica- Eliminación de calcio y

Se determina dureza total
ción (ablandamiento) Magnesio.
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Número y nombre del Función de cada equipo

Ensayos a realizar para validación
equipo utilizado

Punto de muestreo D

Se utiliza para la adición de No es necesario tomar muestras para

6. Equipo para adición de
bisulfito y eliminar el cloro ensayo, se controla este residual en
bisulfito
residual el paso siguiente.

Decloración, puede tener No es necesario tomar muestras para

7. detector de cloro en
un detector de cloro en lí- ensayo, se controlan en el paso si-
línea
nea guiente.

Almacena agua baja en

8. tanque para almace- dureza y libre de cloro.
Se determina Conductividad,
namiento agua tratada
Punto de muestreo E

No es necesario tomar muestras para

9. filtración por filtro de
Eliminación de partículas ensayo, se controlan en el paso si-
5µm
guiente.

Se realizan pruebas microbiológicas

Tratamiento antimicrobiano como: recuento total de microorga-
10. Lámpara UV nismos mesoaerobios, mohos y leva-
Punto de muestreo F duras, ausencia de patógenos y de
Pseudomonas sp.

11. ósmosis Inversa un Purificación de agua Después de la ósmosis de hace la

solo paso Punto de muestreo G prueba de conductividad

Se realizan pruebas microbiológicas

Tratamiento antimicrobiano como: recuento total de microorga-
12. Lámpara UV nismos mesoaerobios, mohos y leva-
Punto de muestreo F duras, ausencia de patógenos y de
Pseudomonas sp.

Acción de refinamiento para Se determina conductividad punto de

13. Electrodesionizador eliminación de sales. muestreo H.
Punto de muestreo H. En el punto de muestreo I se realizan
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Número y nombre del Función de cada equipo

Ensayos a realizar para validación
equipo utilizado

Punto de muestreo I pruebas microbiológicas

Se realizan pruebas microbiológicas

Tratamiento antimicrobiano como: recuento total de microorga-
14. Lámpara UV nismos mesoaerobios, mohos y leva-
Punto de muestreo F duras, ausencia de patógenos y de
Pseudomonas sp.

Se realizan pruebas microbiológicas

Tratamiento antimicrobiano como: recuento total de microorga-
15. Lámpara UV nismos mesoaerobios, mohos y leva-
Punto de muestreo F duras, ausencia de patógenos y de
Pseudomonas sp.

Tanque pulmón de agua

16. Depósito de agua pu- purificada. En el punto de muestreo J se realizan
rificada pruebas microbiológicas
Punto de muestreo J

En el punto de muestreo K, después

Tratamiento antimicrobiano del filtro de 0,2µm se realizan prueba
17. Filtro 0,2 µm
Punto de muestreo K para detectar Pseudomonas sp., con-
ductividad y TOC

En cada punto de uso se realizan

Agua proveniente del tan- pruebas de conductividad, TOC y pa-
18. Puntos de uso desde
que después de pasar por ra determinar la presencia de Pseu-
el anillo de distribución
el filtro 0,2 µm domonas sp. y recuento de mesoae-
robios.

Fuente: Elaboración propia basada en los apuntes sobre Tecnología Farmacéutica. calificación y
Validación. Elementos Básicos de la Calidad y Productividad industrial (25).
4.2.4 Plan de trabajo
Teniendo en cuenta la criticidad del sistema de agua y la variabilidad del agua de alimentación o
agua fuente, debido a los cambios ambientales o estacionales, las directrices normativas sugie-
ren 3 fases, cuyos tiempos y frecuencia de muestreo siguen las directrices internacionales como
OMS informe 55 anexo 3(26)y la USP vigente(23).
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[Link] Fase 1
La fase 1 debe abarcar un período mínimo de dos semanas consecutivas, con monitoreo diario y
en todos los puntos de uso y muestreo. Los procedimientos y cronogramas deben abarcar al
menos las actividades y métodos de ensayo, pruebas químicas y microbiológicas, de conformi-
dad con un plan definido, relacionadas a continuación:
• Muestreo, prueba y seguimiento del agua fuente, diariamente, para verificar su calidad.
• Muestra, prueba y seguimiento después de cada paso del proceso de purificación.
• Muestra, ensayo y seguimiento en cada punto de uso y en otros puntos de muestreo de-
finidos, incluido el final del circuito de distribución (loop).
• Desarrollar rangos de operación apropiados.
• Desarrollar y finalizar procedimientos para la operación, limpieza, desinfección y mante-
nimiento.
• Procedimientos de desinfección y rangos de operación.
• Demostrar la producción y entrega consistentes de agua del producto de la calidad y
cantidad requerida.
• Establecer niveles de alerta y acción provisionales.
• Desarrollar y refinar el procedimiento de prueba-fallo.

El agua no debe ser utilizada para la fabricación de productos durante esta fase, cuando
es un equipo nuevo.

[Link] Fase 2
En esta fase, el sistema debe ser monitoreado diariamente y durante un periodo mínimo de dos
semanas consecutivas. En este período es importante revisar y aplicar todos los procedimientos
operativos estándar (POEs), para validar su adecuabilidad. Además, se deben ajustar entre otros
aspectos los siguientes:
• Los rangos de operación apropiados.
• La producción y entrega consistentes de agua del producto de la calidad y cantidad re-
querida.
• Los niveles de alerta y acción provisionales definidos en fase 1.
• Puntos y frecuencias de muestreo.
Durante esta fase, el agua puede usarse para la fabricación bajo riesgo, y los productos fabrica-
dos pueden liberarse únicamente después que se haya determinado que los atributos de calidad
del agua son aceptables y que se haya completado esta fase de validación.

[Link] Fase 3
La fase 3 tiene una duración de 12 meses continuos, sin desviaciones que ameriten intervención
del sistema. Las paradas de sistema, mantenimiento y limpieza programadas no se consideran
desviaciones.
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La toma de muestras, la frecuencia del muestreo y los ensayos, se determinarán de acuerdo con
un plan de rutina y un análisis de riesgo, que deberá basarse en la consistencia de los datos
obtenidos en las fases 1 y 2. Los datos generados durante este período, deberán ser objeto de
tendencias, por lo cual, se debe realizar una revisión al menos trimestralmente de los mismos y
también del sistema, para evaluar el cumplimiento de los límites de aceptación establecidos.
Al finalizar la Fase 3, los datos se consolidan como parte de la evaluación de la capacidad de
desempeño del sistema, utilizando una herramienta estadística, que demuestre, su funciona-
miento fiable durante este período de tiempo, para asegurar que se mantienen en un estado de
control durante la variabilidad a largo plazo derivada de variaciones estacionarias, épocas de
lluvia y/o tiempo seco, en la calidad del agua fuente, en el mantenimiento de operación unitaria,
en los procesos de higienización del sistema y en los niveles de alerta y acción establecidos an-
teriormente.
4.2.5 Monitoreo continuo del sistema
El sistema debe estar sujeto a monitoreo continuo y permanente, debe obedecer a un programa
realizado teniendo en cuenta los resultados de la fase 3 y haciendo énfasis en los puntos críticos
detectados. El plan de monitoreo depende de los resultados de la revisión del sistema una vez
finalizada la fase 3.
En el monitoreo se debe tener en cuenta, entre otros aspectos:
• Una combinación de monitoreo con instrumentos en línea y con instrumentos externos,
y sistemas de alarmas todos debidamente calibrados y/o calificados. Parámetros tales
como: Flujo, presión, temperatura con instrumentos en línea, y conductividad y carbono
orgánico total, en línea cuando sea posible.
• Los ensayos fuera de línea (incluyen ensayos físicos, químicos y microbiológicos): los
cuales deben hacerse de acuerdo con un programa predeterminado.
• Todas las muestras de agua deben tomarse utilizando la misma metodología que se de-
talla en los procedimientos estandarizados POEs. Los ensayos fisicoquímicos y micro-
biológicos se realizan de acuerdo con la farmacopea vigente seleccionada, oficial para
Colombia.
• Debe haber un procedimiento adecuado de lavado y drenaje en el punto de toma de
muestra.
• Deben establecerse niveles adecuados de alerta y acción basados en datos históricos
reportados.
• Los datos fuera de los límites de alerta y acción se tratan como resultados fuera de es-
pecificación y deben ser investigados para encontrar la causa raíz(26). Cuando exista
contaminación microbiológica, los microorganismos deben ser identificados.
4.2.6 Mantenimiento de los sistemas de agua
Se debe tener un programa de mantenimiento documentado y aprobado que incluya al menos
los siguientes aspectos:
• La revisión programada de algunos elementos del sistema.
• Mantenimiento preventivo, el plan de mantenimiento y sus instrucciones, incluyendo la
limpieza después del mantenimiento.
• Cambio de piezas y control de repuestos homologados.
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• Verificación de equipos de medición y vigencia de la calibración.

• Registro y revisión de problemas y fallos durante el mantenimiento.
4.2.7 Mantenimiento del estado validado.
El sistema AUF debe revisarse y documentarse en intervalos regulares como por ejemplo cada
año(23), por un grupo multidisciplinario que incluya personal de ingeniería, validaciones, control
de calidad, microbiología, producción, mantenimiento y garantía de calidad y considerar los si-
guientes aspectos:
• Los cambios introducidos desde la última revisión.
• Desempeño del sistema.
• Fiabilidad.
• Tendencias de calidad.
• Eventos de falla e histórico de alarmas.
• Investigaciones y Acciones correctivas y acciones preventivas (CAPA).
• Resultados fuera de especificaciones y resultados fuera de los límites de alerta y acción.
• Históricos de mantenimiento y calibraciones.
• Documentación de instalación actualizada.
• Registros de Bitácoras y datos electrónicos.
• El estado de la lista actual de POEs.
• Revisión de sistemas computarizados que incluya usuarios autorizados con sus accesos
y privilegios cuando aplique.
Los anexos 13 al 16 son ejemplos para ampliar el conocimiento de la validación del sistema
de agua purificada.
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Anexos de validación del sistema de agua para uso farmacéutico

Anexo 13. Registro de la calificación de diseño (DQ) del sistema AUF
Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de Calificación del diseño DQ del sistema agua para uso farmacéutico AUF

Protocolo de validación: calificación de

Código # 55
Diseño sistema agua para uso farmacéutico

Nombre y dirección del sitio:

Área: Área de sólidos no estériles

Protocolo escrito por: Fecha:

Protocolo aprobado por: Fecha:

Objetivo:
Revisión del diseño para equipos conexiones, tuberías para los equipos que forman arte de la
instalación del sistema AUF. Garantizar que el diseño realizado se ajusta a las especificaciones y
requerimientos de BPM y es adecuado a los requerimientos del usuario, para el sistema AUF

Verificación de la documentación del diseño:

Se verificó los diagramas o esquemas de la instalación, los requerimientos del proceso, la docu-
mentación correspondiente, incluyendo el manual de operación del equipo y el cumplimiento con
los requisitos solicitados por el usuario.

Revisar el Sistema/equipo, a calificar:

Se verificó Planos del equipo o el diagrama del equipo y componentes principales de las etapas
de purificación del sistema, la distribución y los puntos de uso

Sistema de producción de agua purificada con ósmosis reversa en un solo paso y electro-
desionización

Fuente: Elaboración propia basada en los apuntes

sobre Tecnología Farmacéutica. Calificación y Vali-
dación Elementos Básicos de la Calidad y Produc-
tividad industrial (25).
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Ejemplo de Calificación del diseño DQ del sistema agua para uso farmacéutico AUF

Especificaciones de diseño:
El sistema debe proporcionar agua para uso farmacéutico, que cumpla los requisitos de agua
para fabricación de productos no estériles.

Documentos evaluados:
Especificaciones funcionales, la adecuación a los requerimientos BPM
Especificaciones técnicas de los equipos y componentes del sistema, descritos en el diagrama
del sistema. Planos detallados y Manual del equipo
Verificación de la ficha técnica de los filtros instalados
Manual de operación y otros documentos que apliquen como certificados de calibración de ins-
trumentos utilizados.

Reporte de calificación de diseño:

Se hace un resumen del funcionamiento del equipo, del sistema instalado, sus componentes,
materiales de tubería, válvulas etc., filtros y clase de los mismos, se hace referencia a los proto-
colos utilizados y a los ensayos de prueba.

Resultado y Conclusión:
Se hace un resumen de la actividad del diseño y se concluye que, el diseño cumple con los re-
querimientos del usuario, se da la aprobación para seguir a la etapa de instalación.

Registro.
Se anexa fotografías, certificados, planos y en general los documentos que se generan en esta
etapa.

Verificado:
Nombre y firma del encargado de recibir el Fecha:
equipo o en quien se delegue

Aprobado:
Nombre y firma del encargado de Garantía Fecha:
de Calidad .
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Anexo 14. Registro de calificación de instalación (IQ) para el sistema AUF

Esta calificación es un modelo Los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación de instalación -IQ- para el Sistema AUF

Protocolo de validación: calificación de Instala-

Código # 55
ción sistema agua para uso farmacéutico

Nombre y dirección del sitio: Área de sólidos no estériles

Protocolo escrito por: Fecha:

Protocolo aprobado por: Fecha:

Objetivo
Garantizar que el sistema instalado se ajusta a las especificaciones dadas por el usuario y a los
datos y documentación del fabricante (nombre del fabricante y nombre del sistema / equipo), y
documentar la información de las especificaciones del (nombre del sistema / equipo) cumple con
las especificaciones.

Alcance
Este protocolo aplica para realizar la calificación de la instalación IQ del equipo/ sistema definido,
incluye la verificación de potabilidad del agua fuente, el pretratamiento antes de la OR: cloración,
floculación, filtración, descalcificación, filtración 5 µm, decloración (utilizando bisulfito), tratamien-
to UV y OR. Agua obtenida por OR, purificación con electrodesionización, tratamiento UV, filtra-
ción 0,2µm loop de distribución, los puntos de uso instalados.

Responsabilidad
La responsabilidad por la calificación de la instalación es de garantía de calidad o en quien se
delegue (cargo/persona) quien se encargará de la calificación, de registrar los resultados y redac-
tar el informe.
Garantía de calidad revisará y aprobará el protocolo y el informe de la calificación de instalación -
IQ-

Número de inventario del equipo: 67

Nombre Sistema / Equipo:

Equipo para obtener agua purificada para uso farmacéutico Código No. AUF 67

Descripción:
Resumen Breve del sistema/equipo que se está instalando:
El Agua fuente potable, proviene de la red municipal, y entra al tanque depósito (1) donde recibe
cloración permanente, por medio de equipo de cloración (2), de aquí es impulsada al sistema por
medio de una bomba de funcionamiento alterno, al tanque de floculación, que pasa luego a filtra-
ción (4) por el filtro sílice antracita, que retiene sólidos en suspensión.
Luego va al equipo de descalcificación (5) para bajar dureza y magnética, por retención de calcio
y magnesio<, sigue un proceso de eliminación de cloro por medio de bisulfito y pasa al tanque
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Ejemplo de calificación de instalación -IQ- para el Sistema AUF

(8), de aquí sale, filtrada , dos bombas sanitarias impulsan el agua a través de lámparas UV (10),
a la ósmosis reversa (11) y otra lámpara UV (12), para garantizar la calidad microbiológica del
agua ante de pasar por el Electrodesionizador (13), donde está la última etapa del proceso, el
agua pasa entonces por otra lámpara UV(14) y desde aquí puede tener dos caminos.
1. Tomar la vía de recirculación, pasando por una lámpara UV (15) ante de ingresar al depó-
sito (8). Importante la recirculación en periodos de paro de sanitización del anillo de distribución.
2. Ir al depósito de agua purificada (16) y de aquí sale a los punto a los puntos de uso, des-
pués de pasar por un filtro de 0,2 micras.

Componentes principales. Hacer un listado y cuando aplique indicar el código de inventario de

la empresa

Listado de componentes principales

Consecuti-
Descripción Código Proveedor Inspeccionado por
vo

1 Modelo/serie No.786 023422 FPA JJR Y CAS

Capacidad no-
minal Entre 6
2 Especificación FPA JJR Y CAS
L/min. y 8
L/min

3 Manual Catálogo 345 FPA JJR Y CAS

Depósitos: tanques en
4 FPA 215 MEP JJR Y CAS
acero inoxidable 316L

Filtro sílice. Antracita

5 (retiene sólidos en sus- FPA0801 FPA JJR Y CAS
pensión)

Cartucho de filtración
6 FPA0807 FPA JJR Y CAS
de 5 micras, 10”, cod. F

Columna catiónica (re-

7 generación de resinas FPA0843 FPA JJR Y CAS
en forma automática)

Lámpara Ultravioleta
8 ZCSL00254 FPA JJR Y CAS
10GPM

Tanque de recirculación
9 FPA 205 FPA JJR Y CAS
de agua purificada

Unidad de electrode-
10 OPQS00208 FPA JJR Y CAS
sionización
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Ejemplo de calificación de instalación -IQ- para el Sistema AUF

11 Filtro de 0,2 ZAL305 FPA JJR Y CAS

Tuberías, válvulas y
conexiones en material
12 NA FPA JJR Y CAS
sanitario y acero inoxi-
dable 316 L

Informe de desviación y descripción de la desviación: NA

Justificación de la aceptación de la desviación: NA

Impacto en el funcionamiento: NA

Reporte de calificación:
Resultados: La calificación de instalación cumple con las condiciones de instalación dadas en el
manual técnico de agua, en forma correcta. Se aprueba. Se continua con la calificación de ope-
ración-

Conclusiones: Las actividades realizadas en torno a la calificación de instalación fueron exito-

sas y se aprueba ésta, se pasa a la calificación de operación. El área donde está ubicado el
equipo permite fácil identificación por parte del personal de la planta de producción y personas
relacionadas.
Las condiciones físicas del área donde se encuentra ubicado el sistema de purificación y la dis-
tribución, están diseñadas de manera tal que permite su limpieza y mantenimiento.

Informe escrito por: Fecha:

Aprobado por Garantía de Calidad QA Fecha:

Fuente Elaboración propia(8).

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Anexo 15. Registro de calificación de operacional (OQ) para el sistema AUF

Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad

Ejemplo de calificación de operación -OQ- para el Sistema AUF

Protocolo de validación: calificación de Ope-

Código # 56
ración del sistema agua para uso farmacéutico

Nombre y dirección del sitio: Área de sólidos no estériles

Protocolo escrito por: Fecha:

Protocolo aprobado por: Fecha:

Objetivo
Garantizar que el sistema opera de acuerdo con las especificaciones, y registrar toda la informa-
ción y los datos relevantes para demostrar que el sistema/equipo funciona según lo esperado y
que cada operación unitaria cumple con el propósito para el que fue instalada.

Alcance
Se realizará después de la instalación, modificación o reubicación de algún equipo/sistema y
después de completar la calificación de la instalación. La toma de muestra, incluirá tos puntos de
muestreo mostrados en el diagrama,

Responsabilidad
La persona responsable de operar el sistema/equipo realizará la calificación y registrará la infor-
mación. El supervisor supervisará el estudio, verificará la finalización de los registros, redactará
el informe de desviación y el informe de calificación operacional (OQ)
Garantía de calidad revisará y aprobará el protocolo y el informe de la calificación de Operación -
OQ-

Reporte.
QA revisará y aprobará el protocolo operacional OQ y el informe OQ

Descripción ya fue descrita en la calificación de instalación

Componentes principales. Hacer un listado y cuando aplique indicar el código de inventario de

la empresa

Descripción de los servicios de apoyo necesarios para instalar el equipo por ejemplo, tube-
rías, conexiones, suministro de agua.

Procedimiento:
La calificación operacional del AUF, se realizará con un seguimiento diario durante dos semanas,
tomando muestras en cada punto de muestreo indicado en el diagrama, Los ensayos a realizar
en cada punto son;
Punto de muestreo Parámetro Criterio de decisión
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Ejemplo de calificación de operación -OQ- para el Sistema AUF

Punto A, agua potable Conductividad Informativo
Punto A, según Sólidos sedimentables El resultado es el punto de partida para
Res. 2115 /2007 Ministe- determinar la eficiencia del proceso en
rio de Salud y Protección la primera etapa
social de Colombia Dureza cálcica y magné- El resultado es el punto de partida para
sica. determinar la eficiencia del proceso
después de ablandar el agua.
Cloro total Resultado para determinar la eficiencia
del proceso después de eliminar el
cloro.
Punto B Conductividad Resultado para determinar la eficiencia
del proceso después de eliminar catio-
nes y aniones
Punto C Sólidos totales El resultado debe ser significativamen-
te menor al resultado del punto A
Punto D Dureza cálcica y magné- El resultado debe ser significativamen-
sica, como CaCO3 te menor al resultado del punto A
Punto E Cloro residual El resultado debe ser significativamen-
te menor al resultado del punto A
Punto F Conductividad El valor de conductividad debe ser infe-
rior al obtenido en el punto B
Recuento de mesoaero- Los resultados microbiológicos son
bios. informativos.
Presencia de Pseudomo-
nas sp.
Punto G Conductividad El valor de conductividad debe ser infe-
rior al obtenido en el punto F
Punto H Recuento de mesoaero- Recuento de mesoaerobios debe ser
bios. inferior al obtenido en el punto F
Presencia de Pseudomo- Debe estar exento de Pseudomonas
nas sp. sp.
Punto I Conductividad El valor de conductividad debe ser infe-
rior al obtenido en el punto G y debe
cumplir con el requisito normativo.

TOC Debe cumplir con el requisito normativo

Punto J Recuento de mesoaero- Recuento de mesoaerobios debe cum-
bios. plir con el requisito normativo.
Presencia de Pseudomo- Debe estar exento de Pseudomonas
nas sp sp.
Punto K Recuento de mesoaero- Recuento de mesoaerobios debe cum-
bios plir con el requisito normativo.

Presencia de Pseudomo- Debe estar exento de Pseudomonas

nas sp. sp.
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Ejemplo de calificación de operación -OQ- para el Sistema AUF

En cada punto de uso TOC o conductividad Cumplir con el requisito normativo
Cumplir con el requisito normativo
Pseudomonas sp Exenta

Informe de calificación Operacional

Al final de este seguimiento, dos semanas, se analizan los resultados y se observa que el agua
cumple con los requerimientos normativos. Durante la calificación no se observaron desviaciones
a los procedimientos, ni paros o mantenimientos no programados.

Resultados: Resultados promedio por semana de la fase 1 y fase 2, de cada punto

Punto de muestre A
Ensayos Especifica- *Semana 1 *Semana *Semana 3 *Semana 4
ción 2
pH 6,5 a 8,5 6,8 7,10 6,5 6,6
Cloro activo 0,3 mg/l y 2 0,7 0,9 0,5 0,7
residual mg/l
Dureza total < 450 mg/l 359mg/l 327 mg/l 287 mg/l 279 mg/l
como CaCO3
Sólidos Tota- <400 mg/l 359mg/l 327 mg/l 287 mg/l 279 mg/l
les
Conductivi- ≤1000µS//cm 289µS//cm 242µS//cm 267µS//cm 272µS//cm
dad
Bacterias < 100 UFC/ml 50 UFC/ml 35 UFC/ml 62 UFC/ml 45 UFC/ml
aeróbicas
totales
Escherichia ausencia en Ausente Ausente Ausente Ausente
coli 100 ml
Pseudomo- ausencia en Ausente Ausente Ausente Ausente
nas aerugi- 100 ml
nosa
Punto de muestre B
Ensayos Especifica- *Semana 1 *Semana *Semana 3 *Semana 4
ción 2
Conductivi- ≤1000µs//cm 232µs//cm 217µs//cm 198µs//cm 210µs//cm
dad
Punto de muestre C
Ensayos Especifica- *Semana 1 *Semana *Semana 3 *Semana 4
ción 2
Sólidos tota- <400 mg/l 332mg/l 330 mg/l 250mg/l 320 mg/l
les
Punto de muestre D
Ensayos Especifica- *Semana 1 *Semana *Semana 3 *Semana 4
ción 2
Dureza cálci- <200 mg/l 109mg/l 102 mg/l 93 mg/l 89 mg/l
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Ejemplo de calificación de operación -OQ- para el Sistema AUF

ca y magné-
sica expre-
sada como
CaCO3
Punto de muestre E
Ensayos Especifica- *Semana 1 *Semana *Semana 3 *Semana 4
ción 2
Cloro total <0,1 mg/l 0,05mg/l 0,05mg/l 0,05mg/l 0,05mg/l
Punto de muestre F
Ensayos Especifica- *Semana 1 *Semana *Semana 3 *Semana 4
ción 2
Conductivi- 45µs//cm 50µs//cm 34µs//cm 42µs//cm
dad
Recuento de UFC/100 ml 10UFC/10 10UFC/100 20UFC/100 10UFC/100 ml
aerobios tota- 0 ml ml ml
les
Presencia de Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente
Pseudomo-
nas sp
Punto de muestreo G
Ensayos Especifica- *Semana 1 *Semana *Semana 3 *Semana 4
ción 2
Conductivi- 45µs//cm 50µs//cm 34µs//cm 42µs//cm
dad
Punto de muestreo H
Recuento de UFC/100 ml 10UFC/10 10UFC/100 20UFC/100 10UFC/100 ml
aerobios tota- 0 ml ml ml
les
Punto de muestreo I
Ensayos Especifica- *Semana 1 *Semana *Semana 3 *Semana 4
ción 2
Conductivi- ≤2,3µS//cm 1,1µS//cm 1,8µS//cm 1,2µS//cm 1,7µS//cm
dad
TOC 50mg/l 48mg/l 51mg/l 48mg/l 35mg/l
Punto de muestreo J
Ensayos Especifica- *Semana 1 *Semana *Semana 3 *Semana 4
ción 2
Recuento de UFC/100 ml 10UFC/10 10UFC/100 20UFC/100 10UFC/100 ml
aerobios tota- 0 ml ml ml
les
Presencia de Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente
Pseudomo-
nas sp
Punto de muestreo K
Ensayos Especifica- *Semana 1 *Semana *Semana 3 *Semana 4
ción 2
Recuento de UFC/100 ml 10UFC/10 10UFC/100 20UFC/100 10UFC/100 ml
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Ejemplo de calificación de operación -OQ- para el Sistema AUF

aerobios tota- 0 ml ml ml
les
Presencia de Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente
Pseudomo-
nas sp
* Valores promedio por semana
Punto de USO 1
Ensayos Especifica- *Semana 1 *Semana *Semana 3 *Semana 4
ción 2
Conductivi- ≤2,3µS//cm 1,0S//cm 1,2µS//cm 1,17µS//cm 1,3µS//cm
dad
TOC 50mg/l 48mg/l 51mg/l 48mg/l 35mg/l
Presencia de Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente
Pseudomo-
nas sp
Punto de USO 2
Ensayos Especifica- *Semana 1 *Semana *Semana 3 *Semana 4
ción 2
Conductivi- ≤2,3µS//cm 1,0S//cm 1,2µS//cm 1,17µS//cm 1,3µS//cm
dad
TOC 50mg/l 48mg/l 51mg/l 48mg/l 35mg/l
Presencia de Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente
Pseudomo-
nas sp
Punto de USO 3
Ensayos Especifica- *Semana 1 *Semana *Semana 3 *Semana 4
ción 2
Conductivi- ≤2,3µS//cm 1,0S//cm 1,2µS//cm 1,17µS//cm 1,3µS//cm
dad
TOC 50mg/l 48mg/l 51mg/l 48mg/l 35mg/l
Presencia de Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente
Pseudomo-
nas sp
Conductivi- ≤2,3µS//cm 1,0S//cm 1,2µS//cm 1,17µS//cm 1,3µS//cm
dad
TOC 50mg/l 48mg/l 51mg/l 48mg/l 35mg/l
Presencia de Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente
Pseudomo-
nas sp
Punto de USO 1
Ensayos Especifica- *Semana 1 *Semana *Semana 3 *Semana 4
ción 2
Conductivi- ≤2,3µS//cm 1,0S//cm 1,2µS//cm 1,17µS//cm 1,3µS//cm
dad
TOC 50mg/l 48mg/l 51mg/l 48mg/l 35mg/l
Presencia de Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente
Pseudomo-
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Ejemplo de calificación de operación -OQ- para el Sistema AUF

nas sp
Punto de USO 1

Ensayos Especifica- Semana 1 Semana Semana 3 Semana 4

ción 2

Conductivi- ≤2,3µS//cm 1,2S//cm 1,2µS//cm 1,17µS//cm 1,3µS//cm

dad

TOC 8mg/l±15% 10mg/l 11mg/l 8mg/l 13mg/l

Presencia de Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente

Pseudomo-
nas sp

Endotoxina 0,25 UE/ml Cumple Cumple Cumple Cumple

bacteriana

Punto de USO 1

Ensayos Especifica- Semana 1 Semana Semana 3 Semana 4

ción 2

Conductivi- ≤2,3µS//cm 1,0S//cm 1,2µS//cm 1,17µS//cm 1,3µS//cm

dad

TOC 8mg/l±15% 9mg/l 12mg/l 6mg/l 8mg/l

Presencia de Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente

Pseudomo-
nas sp

Punto de USO 1

Ensayos Especifica- Semana 1 Semana Semana 3 Semana 4

ción 2

Conductivi- ≤2,3µS//cm 1,0S//cm 1,2µS//cm 1,17µS//cm 1,3µS//cm

dad

TOC 8mg/l±15% 11mg/l 7mg/l 8mg/l 10mg/l

Presencia de Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente

Pseudomo-
nas sp

Endotoxina 0,25 UE/ml Cumple Cumple Cumple Cumple

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Ejemplo de calificación de operación -OQ- para el Sistema AUF

bacteriana

Punto de USO 1

Ensayos Especifica- Semana 1 Semana Semana 3 Semana 4

ción 2

Conductivi- ≤2,3µS//cm 1,0S//cm 1,2µS//cm 1,17µS//cm 1,3µS//cm

dad

TOC 8mg/l±15% 6mg/l 8mg/l 10mg/l 10mg/l

Presencia de Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente

Pseudomo-
nas sp

Endotoxina 0,25 UE/ml Cumple Cumple Cumple Cumple

bacteriana

Punto de USO 1

Ensayos Especifica- Semana 1 Semana Semana 3 Semana 4

ción 2

Conductivi- ≤2,3µS//cm 1,0S//cm 1,2µS//cm 1,17µS//cm 1,3µS//cm

dad

TOC 8mg/l±15% 10mg/l 10mg/l 8mg/l 13mg/l

Presencia de Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente

Pseudomo-
nas sp

* Valores promedio por semana

Conclusión:
La calificación de operación, se encuentra dentro de los parámetros establecidos, por tanto, se
aprueban estas etapas de validación y se pasa a realizar la calificación del desempeño.

Fuente: Elaboración propia(8).

Nota: El análisis de endotoxinas únicamente se realizará cuando se trate de agua para

inyección (WFI)
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Anexo 16. Registro de calificación de desempeño (PQ) para el sistema AUF

Esta calificación es un modelo. Los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación del desempeño PQ

Protocolo de validación: calificación de Desem-

Código # 55
peño sistema agua para uso farmacéutico

Nombre y dirección del sitio: Área de sólidos no estériles

Protocolo escrito por: Fecha:

Protocolo aprobado por: Fecha:

Objetivo
Determinar que los sistemas/equipos funcionan según lo previsto, ejecutando repetidamente el sistema en
los horarios previstos y registrando toda la información y los datos pertinentes. Los resultados deberán
demostrar que el desempeño cumple de forma coherente las especificaciones predeterminadas en condi-
ciones normales.

Alcance
Se realizará después de que se haya completado y aprobado la calificación de Instalación (IQ) y Operación
(OQ).
La calificación de desempeño del sistema de obtención de AUF incluirá las 3 fases, al finalizar los 12 me-
ses de a etapa 3 el informe debe considerar los procesos de regeneración de resinas, limpieza y sanitiza-
ción de tuberías, con la frecuencia determinada en la fase 2

Responsabilidad
La persona responsable de operar el sistema o equipo realizará la calificación y registrará la información.
El supervisor supervisará el estudio, verificará la finalización de los registros y escribirá el Informe de Des-
viación y el Informe de calificación de Desempeño.
Garantía de calidad revisará y aprobará el Protocolo e Informe de calificación de Desempeño

Descripción:
Ver este procedimiento en la calificación de desempeño

Componentes principales.
Ver los componentes principales en la calificación de desempeño

Descripción de los servicios de apoyo.

Verificar la correcta instalación del equipo, por ejemplo, tuberías, conexiones.

Procedimiento:
Para la calificación de desempeño del sistema AUF, ejecutar el procedimiento normal cada ensayo y regis-
trar todos los datos requeridos y cualquier desviación del procedimiento. Se hace en 3 fases así:

Fase 1. Se realiza durante dos semanas:

1. Análisis diario de cada punto de muestreo, según el diagrama figura 2, de este capítulo, se tiene
previo al anillo de distribución 11 puntos de muestreo en el pretratamiento, 6 puntos de control y
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Ejemplo de calificación del desempeño PQ

2. Análisis diario en los puntos de uso posteriores al anillo de distribución, 5 puntos de uso; el ensayo
a determinar será el mismo realizado en la OQ ver tabla 3.1 de este capítulo.
El informe y aprobación de los resultados dentro de las especificaciones, permite seguir a la siguiente fase
Fase 2. Esta actividad ratifica el desempeño del sistema. Se realiza durante dos semanas con los mismos
muestreos y ensayos de la fase 1 así:
3. Análisis diario de cada punto de muestreo, según el diagrama figura 2, de este capítulo, se tiene
previo al anillo de distribución 11 puntos de muestreo en el pretratamiento, 6 puntos de control y
4. Análisis diario en los puntos de uso posteriores al anillo de distribución, 5 puntos de uso; el ensayo
a determinar será el mismo realizado en la OQ ver tabla 3.1 de este capítulo.
El informe y aprobación de los resultados dentro de las especificaciones, permite seguir a la fase 3
Fase 3. Una vez aprobada la fase 2, revisado el informe y la consistencia de los resultados, se inicia la
fase 3 cuyo seguimiento y evaluación se realizará durante 12 meses, con muestreos y ensayos que se
rigen por un plan de muestreo semanal así:
*Criterio de muestreo semanal
Puntos del ***Total de Lunes Martes Miércoles Jueves Viernes Total de puntos
sistema puntos de muestreo
muestreo
Pretratamien- 6 1 1 2 1 1 6
to
Tratamiento 4 1 1 1 1 4
Después del 1 1 1 1 1 1 1
filtro de 0,22µ
**Puntos de 5 1 1 1 1 1 5
uso
* Este plan se repite durante los 12 meses que dura la validación.
**Durante esta fase se utiliza agua AUF para fabricación, que debe ser analizada como materia prima.
*** Este plan permite evaluar en un mes, todos los puntos de muestreo y tenerlos controlados
1. Un informe que incluya las desviaciones, observadas en el período, incluida la justificación de la acepta-
ción y el impacto en la función que permite continuar con la validación.
2. El plan de muestreo rutinario, que mantiene el programa de garantía de calidad.
3. El informe de la calificación de desempeño PQ, que ratifique la frecuencia del mantenimiento y limpieza
del sistema, los cambios de repuestos y todas las actividades que forman parte de la rutina del sistema de
purificación de agua,
Presentar el informe al departamento de Garantía de la Calidad -QA- o a quien corresponda según la es-
tructura de gestión de calidad, para su revisión y aprobación.
El informe de PQ debe incluir al menos; la fecha de inicio del estudio, la fecha de finalización, las observa-
ciones realizadas, los problemas encontrados, toda la información recogida, el resumen del informe de
desviación, los resultados de las pruebas, los datos de las muestras (si procede), la ubicación de los datos
originales, otra información pertinente para el estudio y la conclusión sobre la validez de la calificación de
desempeño.

Evaluación
Adjuntar todos los formularios de registro de datos cumplimentados y firmados.
Realizar todos los cálculos y análisis estadísticos necesarios.
Comparar con los criterios de aceptación.
Preparar el Informe de Desviación incluyendo la justificación de la aceptación y el impacto en el desempe-
ño.

Reporte.
Preparar un Informe de calificación de desempeño (PQ):
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Ejemplo de calificación del desempeño PQ

Este debe incluir: fecha de inicio del estudio; fecha de finalización; observaciones realizadas; problemas
encontrados; integridad de la información recopilada; resumen del informe de desviación; resultados de
cualquier prueba; ¿cumplen los resultados los criterios de aceptación; ubicación de los datos originales;
otra información pertinente para el estudio, y conclusiones sobre la validez del equipo/sistema
Garantía de calidad (QA)revisará y aprobará el protocolo y el informe operacional (OQ)
Los registros y el informe con las evidencias de esta fase.

Materiales, Equipos, Documentos

Se adjunta copia de: POE para operaciones normales del equipo o sistema bajo prueba (incluyendo formu-
larios de registro de datos, gráficos, diagramas de materiales y equipos necesarios). Adjuntar copias.

Lista de POE:

Referenciar los POE específicos para las pruebas de desempeño (incluidos los formularios de registro de
datos, gráficos, diagramas, materiales y equipos necesarios, cálculos y análisis estadísticos que deben
realizarse, especificaciones y criterios de aceptación predeterminados). Adjuntar copias de soporte.

Resultados de Calificación de Desempeño

Semana** 1

Con- Sóli-
Cloro
Pará- ductivi- dos Dureza Recuen-
total
metro dad se- cálcica y to de
(Entre
(µS/cm di- magné- Determinación
(0,6 y TOC *m.a.
(a 25°C men- sica de Pseudomo-
1,0) ppm Máx.
entre ta- (ppm nas sp y [Link]
ppm 100
50 y bles como
Fecha como UFC/ml
300 (ppm CaCO3)
Cl)
µS/cm)) )

3-ene-22 A 240 280 160 0,3 NA 100 Ausentes

4-ene-22 B 223 NA NA NA NA NA NA

5-ene-22 C NA 140 NA NA NA NA NA

6-ene-22 D NA NA 23 NA NA NA NA

no de-
7-ene-22 E NA NA NA NA NA
tectable

3-ene-22 F NA NA NA NA NA NA Ausentes

4-ene-22 G 87 NA NA NA NA NA Ausentes

5-ene-22 H NA NA NA NA NA NA Ausentes

6-ene-22 I 1,5 NA NA NA 0,5 Ausente Ausentes

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7-ene-22 K NA NA NA NA 0,5 NA Ausentes

Punto
3-ene-22 de uso 1,5 25 Ausente NA 0,35 3 Ausentes
1

Punto
4-ene-22 de uso 2,1 18 Ausente NA 0,47 8 Ausente
2

Punto
5-ene-22 de uso 1,9 3 Ausente NA 0,3 10 Ausente
3

Punto
6-ene-22 de uso 1,78 10 Ausente NA 0,4 9 Ausente
4

Punto
7-ene-22 de uso 1,7 55 Ausente NA 0,45 7 Ausente
5

*m.a.: mesoaerobios
**Este programa semanal se repite durante 50 semanas para cubrir los 12 meses de validación.
El informe total se puede presentar como un anexo.

Cálculos y análisis estadístico: Se muestra como un modelo el tratamiento del parámetro

Conductividad, en el punto después de electrodesionización
Analizar la capacidad del proceso, que el proceso esté bajo control estadístico.
Cp = determina si el proceso es adecuado o no (capacidad del proceso), Especificación  1.3
Cpk = determina la variabilidad del proceso (lo centrado del proceso con respecto a la media).
Especificación  1.3

Índice de capacidad del proceso:

Datos obtenidos en un año

Conducti-
Conductividad Conductividad
Semana # vidad Semana # Semana #
µS/cm µS/cm
µS/cm

1 0,89 18 1,18 35 1,30

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2 1,07 19 1,25 36 1,90

3 1,52 20 0,79 37 1,20

4 1,95 21 0,85 38 0,90

5 0,81 22 0,40 39 1,26

6 1,07 23 1,40 40 0,61

7 1,52 24 1,00 41 0,66

8 1,6 25 1,30 42 1,12

9 2,13 26 1,70 43 1,09

10 1,58 27 1,30 44 1,37

11 1,12 28 1,30 45 1,17

12 2,01 29 1,20 46 0,96

13 1,7 30 1,40 47 0,93

14 0,89 31 1,20 48 0,83

15 0,85 32 1,80 49 0,76

16 1,54 33 1,05 50 1,24

17 1,5 34 1,12 NA NA

Resultados de Análisis de Capacidad de Proceso (Individuales) – Cp con la variable Con-

ductividad
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Distribución: Normal Límites 6,0 Sigma

Tamaño de muestra= 50 +3,0 sigma = 2,35877
media = 1,2258 media = 1,225
desv. est. = 0,37765 -3,0 sigma = 0,092828

Especificacio- Observados Estimados fuera

nes Valor Z de especifica- Defectos por millón
Fuera de espe-
cificaciones ciones

LSE = 2,3 0,00% 2,84 0,22% 2224,96

Nominal = 1,3 0,00% 0,2

LIE = 0,1 0,00% -2,98 0,14% 1436,56

Total 0,00 0,37% 3661,52

Este procedimiento está diseñado para comparar un conjunto de datos contra un conjunto de
especificaciones. El objetivo del análisis es estimar la proporción de la población, de la cual pro-
ceden los datos, que queda fuera de los límites de especificación. En este caso, se ha ajustado
una distribución Normal a un conjunto de 50 observaciones en la variable Conductividad.
Los gráficos muestran que los resultados, se encuentran normalizados y los gráficos de rango y
tolerancia están dentro de las especificaciones.
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Todos los valores se encuentran dentro del rango especificado

Gráfico de X y Y nos indica que los valores están dentro de especificación

Tolerancia

Índice de Capacidad para Conductividad

Especificaciones Parámetro Capacidad Desempeño

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Corto plazo Largo plazo

LSE = 2,3
Nom = 1,3 Sigma 0,321863 0,377657
LIE = 0,1

Cp/Pp 1,1392 0,970898

Cpk/Ppk 1,11248 0,948126

Cpk/Ppk (superior) 1,11248 0,948126

Cpk/Ppk (inferior) 1,16592 0,99367

K -0,0618333

Con base en límites 6,0 sigma. La sigma de corto plazo se estimó a partir del rango móvil prome-
dio

Intervalos de confianza del 95,0%

Índice Límite inferior Límite superior

Cp 0,914189 1,36377

Pp 0,779129 1,16229

Cpk 0,873632 1,35133

Ppk 0,738904 1,15735

K es igual a la media menos el valor nominal, dividida entre la mitad de la distancia entre las es-
pecificaciones. Puesto que K es igual a -0,0618333, la media está localizada 6,18333% desde el
centro de las especificaciones hacia el límite inferior de especificación.
Los valores Cp y CpK similares indican que el proceso es capaz de cumplir con las especifica-
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ciones y en el corto plazo está centrado, en el largo plazo con tendencia a valores inferiores a la
media.

Índice de Capacidad para Conductividad

Límites de Tolerancia
Límites de tolerancia del 95,0% para
Especificaciones Normal para Conduc-
99,73% de la población
tividad

Distribución Normal
+/- 3,64032 sigma
LSE = 2,3 Tamaño de muestra =
Superior: 2,65606
Nom = 1,3 50
Inferior: -0,244855
LIE = 0,1 Media = 1,2056
Sigma = 0,398442

Asumiendo que la Conductividad procede de una distribución normal, los límites de tolerancia
establecen que se puede estar 95,0% confiados en que 99,73% de la distribución cae entre -
0,244855 y 2,65606. Este intervalo se calcula tomando la media de los datos +/-3,64032 veces la
desviación estándar. Estos resultados pueden usarse como ayuda para seleccionar especifica-
ciones razonables para su proceso.

CONCLUSIÓN:
Finalizada la calificación de las fases 1, 2 y 3, y analizados los resultados se concluye que el sis-
tema es capaz de producir agua purificada para uso farmacéutico con reproducibilidad y dentro
los límites establecidos en las especificaciones dadas por la USP vigente.
Al finalizar la fase 3 de analizaron los resultados de los 12 meses, los resultados muestran un
sistema estable, capaz de producir AUF dentro de las especificaciones requeridas, la frecuencia
de mantenimiento, limpieza y regeneración y cambio de resinas, queda establecido como se hizo
durante este período de PQ, por tanto, se declara validado el sistema AUF.

Realizado por: Fecha:

Verificado por: Fecha:

Aprobado por: Fecha:

Fuente: Elaboración propia (8).

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4.3 Vapor
El vapor utilizado en la fabricación de productos farmacéuticos debe ser generado dentro de
condiciones y requisitos de BPM. Este capítulo de generación del sistema de vapor, in situ, tiene
dos variantes:
Vapor limpio o vapor puro: Se obtiene a partir de agua purificada, sin aditivos, se utiliza en
procesos de esterilización. Se produce por equipos generadores de vapor.
Vapor de servicio o vapor industrial. Es producido en calderas a partir de agua con aditivos,
(inhibidores de corrosión).
Esta diferencia entre uno y otro hace que se deba tener dos instalaciones diferentes que gene-
ran vapor de uno o de otro tipo.
El vapor cuando está en contacto con el producto se considera un sistema de apoyo crítico (ser-
vicio crítico), debe ser validado y su pureza debe ser igual a la calidad del agua del producto final
con el que está en contacto.
Vapor de proceso. Se designa así al vapor utilizado en algunos procesos como por ejemplo
durante la esterilización con vapor, la limpieza de tuberías y materiales con vapor.
Este capítulo cubre los aspectos relacionados con el sistema de vapor de generación in situ, que
se utiliza en la industria farmacéutica para diferentes procesos.(23)
4.3.1 Especificaciones
El vapor debe cumplir con los requisitos de calidad exigidos en las Farmacopeas oficiales para
Colombia.
4.3.2 Elección de un sistema de generación de vapor

[Link] Vapor puro

El vapor puro, que, por definición, cumple con las especificaciones del agua para inyección, es el
que utiliza para humidificar el sistema HVAC que provee el aire a las áreas limpias, donde se
realizan procesos críticos en forma abierta y en algunos procesos cerrados, que se considere
necesario porque haya algún riesgo de contaminación. También es de elección para procesos
que estén en contacto directo con el producto. (25)

[Link] Vapor industrial o de servicio

El vapor industrial(25), puede utilizarse para:
• Procesos donde el vapor no tiene contacto directo con el producto.
• Humidificar sistema HVAC que sirve a áreas limpias donde se realizan procesos no críti-
cos en forma cerrada, sin riesgo de contaminación para el producto.
• Esterilización por vapor de cargas no porosas que no están en contacto con el producto.
• La limpieza general de equipos que no están en contacto con el producto.
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[Link] Procedimiento para obtener vapor limpio

Para la obtención de vapor limpio, se debe partir de agua purificada, sin aditivos, lo cual significa
que el procedimiento debe incluir la verificación de las etapas de producción de agua purificada y
la validación del sistema de agua purificada.

[Link] Calidad o título del vapor limpio

El título del vapor se refiere al contenido en humedad del vapor. Se expresa en porcentaje y se
explica así:
• 0 representa 100% de agua.
• 1 representa 100% de vapor (es decir vapor seco saturado.)
• Un vapor de título 80 significa 80% de vapor saturado y 20% de agua.
4.3.3 Validación de vapor limpio
El proceso para la obtención del vapor se inicia a partir de agua purificada para uso farmacéuti-
co; por lo tanto, son pre-requisitos para la validación de vapor limpio, la calificación y validación
del sistema de agua purificada AUF (Anexos 13 al 16).
Los anexos 17, 18, 19 y 20 presentan un ejemplo para la validación del sistema de generación
de vapor limpio.
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Anexos de validación del sistema de vapor limpio.

Anexo 17. Registro de la calificación de diseño (DQ) del sistema de vapor limpio
Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación del diseño DQ del sistema para Vapor limpio

Protocolo de validación: Calificación de Diseño sistema Va-

Código # 64
por limpio

Nombre y dirección del sitio:

Protocolo escrito por: Fecha:

Protocolo aprobado por: Fecha:

Objetivo:
Garantizar que el diseño realizado se ajusta a las especificaciones y requerimientos de BPM y es
adecuado a los requerimientos del usuario, para vapor limpio.

Verificación de la documentación del diseño:

Se verificó la documentación correspondiente a la descripción del equipo, el uso y el cumplimien-
to con los requisitos solicitados por el usuario. Se listan los documentos evaluados

Verificación de la documentación del diseño: Documentos evaluados:

Especificaciones funcionales, la adecuación a los requerimientos BPM
Especificaciones técnicas de los equipos y componentes del sistema, ejemplo, el documento DQ
agua purificada y la extensión al Vapor limpio, revisar la presión en Pascales (Pa) y la capacidad
del sistema en metros cúbicos por hora.
Planos detallados
Manual de operación y otros documentos que apliquen como certificados de calibración de ins-
trumentos utilizados.

Especificaciones del diseño

El sistema debe proporcionar vapor limpio, que cumpla los requisitos de éste según las BPM

Reporte de calificación de diseño:

El equipo corresponde al diseño solicitado, los componentes, materiales de tubería, válvulas etc.,
filtros y clase de los mismos, son los convenido en el diseño.

Resultado y Conclusión:
La revisión diseño cumple con los requerimientos del usuario, se da la aprobación para seguir a
la etapa de instalación.

Registro.
Se anexa fotografías, certificados, planos y los documentos que se generan en esta etapa.
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Ejemplo de calificación del diseño DQ del sistema para Vapor limpio

Verificado: Fecha:

Aprobado: Fecha:

Anexo 18. Registro de calificación de instalación (IQ) del sistema de vapor limpio.
Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación de la instalación: sistema de Vapor limpio

Protocolo de validación:
calificación de instalación sistema de Vapor código # 56
limpio

Nombre y dirección del sitio:

Protocolo escrito por: Fecha:

Protocolo aprobado por: Fecha:

Alcance:
Aplicar el protocolo IQ a los equipos y componentes de sistema de Vapor limpio.

Nombre Sistema / Equipo: Equipo para obtener vapor limpio para uso farmacéutico Código No. Vapor 77

Descripción y componentes principales del sistema de Vapor limpio

El equipo generador de vapor está conformado por:
Una caldera compacta, construida en acero inoxidable que recibe agua purificada para uso farmacéutico
Un quemador que envía el calor, a través de los tubos de la caldera.
Una válvula de interrupción o de corona que aísla la caldera y su presión de vapor del proceso o de la
planta.
Un sistema de purga de fondo manual, que se usa para eliminar los sólidos totales disueltos
Control de nivel del agua en la caldera
Purgador de vapor termodinámico, para eliminar el condensado de las tuberías

Pruebas a realizar
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• Soldaduras: revisar.
• Drenabilidad: se debe tener una pendiente que garantice la drenabilidad para evitar la formación de
biofilm.
Criterio de decisión: Las conexiones al colector principal se hacen por la parte superior del mismo en los
tramos horizontales.
Debe tener sistema de purga en la línea horizontal para eliminar los condesados en las bajantes, en los
verticales, medidas para asegurar que no hay riesgo de estancamiento, que produciría una contaminación
microbiológica.
Estanqueidad: verificar que no presenta fugas. Puede ser con certificados del proveedor.
Informe de desviación y descripción de la desviación: N.A.

Justificación de la aceptación de la desviación: N.A.

Impacto en el funcionamiento: N.A.

Reporte de calificación:
Resultados La calificación de instalación está correcta. Se aprueba
Limpieza y pasivación:
Demostrar que toda la instalación ha sido limpiada y pasivada de acuerdo con los POEs establecidos.

Conclusión: Las actividades realizadas en torno a la calificación de instalación fueron exitosas y se

aprueba ésta.
Las condiciones físicas del área donde se encuentra ubicado el sistema de purificación de agua, la gene-
ración de vapor limpio y la distribución, están diseñadas de manera tal que permite su limpieza y manteni-
miento. Se pasa a la calificación de operación

Informe escrito por: Fecha:

Aprobado por Garantía de Calidad QA Fecha:

Fuente: Elaboración propia (8).

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Anexo 19. Registro de calificación de operación (OQ) del sistema de vapor limpio
Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación de Operación OQ

Protocolo de validación: calificación de Operación Código # 56

sistema vapor limpio

Nombre y dirección del sitio:

Protocolo escrito por: Fecha:

Protocolo aprobado por: Fecha:

Objetivo
Verificar el correcto funcionamiento (OQ) del sistema de Vapor limpio

Alcance
Evidenciar que el funcionamiento del equipo generador de Vapor, que opera conforme a las especificacio-
nes y a los rangos de trabajo definidos por el usuario cuando trabaja en las condiciones normales de ope-
ración.

Responsabilidad
La persona responsable de operar el sistema/equipo realizará la calificación y registrará la información. El
supervisor supervisará el estudio, verificará la finalización de los registros, redactará el informe de desvia-
ción y el informe de calificación operacional (OQ)
Garantía de calidad revisará y aprobará el protocolo y el informe de la calificación de Operación -OQ-

Reporte.
QA revisará y aprobará el protocolo operacional OQ y el informe OQ

Descripción del equipo. Verificar el documento descrito en la calificación de instalación.

Componentes principales. Hacer un listado y cuando aplique indicar el código de inventario de la empre-
sa

Verificar los servicios de apoyo necesarios para instalar el equipo por ejemplo, tuberías, conexiones,
suministro de agua

Verificar la calibración de los equipos de medición, del sistema de vapor limpio: Se verificó los certi-
ficados de calibración, que aplican, están correctos y se deja registro de esta verificación.

Procedimiento:
La calificación operacional del vapor, se realizó con un seguimiento diario durante 5 días consecutivos, se
registró la apertura de todas las válvulas en forma simultánea, y la presión se mantuvo en el valor inicial,
tomando muestras en cada punto de muestreo. La calidad del vapor, tomando muestras en cada punto de
muestreo, para determinar conductividad y contaminación microbiana dio resultados cumpliendo las espe-
cificaciones establecidas.

Informe de calificación Operacional

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Ejemplo de calificación de Operación OQ

Al final de este seguimiento,5 días, se analizan los resultados y se observa que el vapor cumpla con los
requerimientos normativos.

Concepto de calificación:
Después de verificar el funcionamiento del equipo se concluye que la calificación de operación está apro-
bada y se pasa a la fase siguiente calificación de desempeño.

Conclusión del OQ:

Se aprueba la calificación de operación del sistema generador de Vapor, las válvulas se abrieron en 3 pun-
tos de uso, sin que cayera la presión, los resultados microbiológicos indican que se mantiene la calidad de
vapor limpio.

Realizado por: Fecha:

Verificado por: Fecha:

Aprobado por: Fecha:

Fuente: Elaboración propia (8).

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Anexo 20. Registro de calificación de desempeño (PQ) del sistema de vapor limpio.
Esta calificación es un ejemplo, los contenidos los adecua cada empresa a su realidad.

Ejemplo de calificación del desempeño PQ

Protocolo de validación: calificación de Desempeño

Código # 55
sistema agua para uso farmacéutico

Nombre y dirección del sitio:

Protocolo escrito por: Fecha:

Protocolo aprobado por: Fecha:

Objetivo
Determinar que los sistemas/equipos funcionan según lo previsto, ejecutando repetidamente el proceso.

Alcance
Se realizará después de que se haya completado y aprobado la calificación de Instalación (IQ) y Operación
(OQ).
La validación del vapor PQ se realiza, con el equipo funcionando normalmente, durante tres semanas,
evaluando los puntos de uso del vapor y la calidad del agua de alimentación. El número de muestras será
las suficientes para obtener datos que permitan realizar un análisis estadístico.

Descripción:
El proceso de obtención del vapor está descrito en la calificación de operación

Componentes principales.
Los componentes principales del equipo se registraron en la calificación de operación.

Descripción de los servicios de apoyo.

Las tuberías, conexiones, suministro de agua de inicio del proceso se encuentran registrados en la califica-
ción de operación.

Procedimiento:
Para la validación del sistema vapor, se ejecuta el procedimiento normal de toma de muestra, se registran
todos los datos obtenidos y cualquier desviación del procedimiento, que ocurra durante esta etapa.
El tiempo de muestreo es de dos semanas consecutivas, con muestreo diario en los puntos de uso del
sistema. Los ensayos a realizar son:
Conductividad por triplicado en cada muestreo, criterio de decisión ≤ 2,3 µՏ/cm a 25°C± 1°C
Microbiológico una vez por semana verificar ausencia de microorganismos termodúricos.

Tabular los datos obtenidos, verificar las desviaciones y si aplica hacer en análisis de capacidad del
proceso, o las desviaciones ocurridas durante el proceso PQ. .
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Ejemplo de calificación del desempeño PQ

Presentar el informe al departamento de garantía de la Calidad -QA- o a quien corresponda según la es-
tructura de gestión de calidad, para su revisión y aprobación.

Reporte.
Preparar un Informe de calificación de desempeño (PQ):
El informe de PQ que incluya: la fecha de inicio del estudio, la fecha de finalización, las observaciones
realizadas, los problemas encontrados, toda la información recogida, el resumen del informe de desviación,
los resultados de las pruebas, los datos de las muestras (si procede), la ubicación de los datos originales,
otra información pertinente para el estudio y la conclusión sobre la validez de la calificación de desempeño.

Resultados. Se adjuntan los resultados

Realizado por: Fecha:

Verificado por: Fecha:

Aprobado por: Fecha:

Tabla 1. (Anexo 4, capítulo 4) Sugerencia de título: Resultados

Registro de datos
Prueba realizada Promedio Fecha
individuales

Conductividad: Con-
trol de sólidos disuel- 1,0 O,6 /25 mediciones 10 de junio de 2023
tos

Control del nivel del

Visual cumple 10 de junio de 2023
agua

Prueba de endotoxi- Valores < a 0,25

cumple 10 de junio de 2023
na bacteriana UE/ml

Fuente: Elaboración propia (8).

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