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Harper. Bioquímica ilustrada, 32e

CAPÍTULO 6: Proteínas: mioglobina y hemoglobina

Peter J. Kennelly; Victor W. Rodwell

OBJETIVOS

OBJETIVOS

Después de estudiar este capítulo, el lector debería:

Describir las similitudes y diferencias estructurales más importantes entre la mioglobina y la hemoglobina.

Dibujar las curvas de unión para la oxigenación de la mioglobina y la hemoglobina.

Explicar por qué la curva de unión sigmoidea del O2 de la hemoglobina la convierte en un mejor vehículo para transportar oxígeno que la curva
de unión hiperbólica de la mioglobina.

Detallar cómo la presencia de la histidina distal afecta la capacidad de la hemoglobina para unirse al monóxido de carbono (CO).

Definir P50 e indicar su importancia en el transporte y suministro de oxígeno.

Describir los cambios estructurales y conformacionales de la hemoglobina que acompañan su oxigenación y posterior desoxigenación. ¿Qué
función desempeña la histidina proximal en esta transición?

Exponer la función del 2,3­bisfosfoglicerato (BPG) en la unión y el suministro de oxígeno.

Explicar cómo el efecto Bohr, a) mejora la capacidad de los eritrocitos para absorber CO2 de los tejidos periféricos y, b) promueve la liberación
del CO2 transportado en el ambiente rico en O2 de los pulmones.

Especificar las consecuencias estructurales para la hemoglobina S (HbS) de la reducción de la PO2.

Identificar el defecto metabólico que se produce como consecuencia de las talasemias α y β.

IMPORTANCIA BIOMÉDICA
Tanto el aporte eficiente de oxígeno desde los pulmones a los tejidos periféricos como el mantenimiento de las reservas tisulares para proteger contra
los episodios anóxicos son esenciales para la salud. En los mamíferos, estas funciones las realizan las hemoproteínas homólogas hemoglobina y
mioglobina, respectivamente. La mioglobina, una proteína monomérica del músculo rojo, se une con firmeza al oxígeno como reserva contra la falta
de este último. Las múltiples subunidades de la hemoglobina, una proteína tetramérica de los eritrocitos, interactúan de manera cooperativa, lo que
permite que dicho transportador descargue una alta proporción del O2 unido a los tejidos periféricos, al mismo tiempo que retiene la capacidad de
unirlo con eficiencia en los pulmones. La descarga de oxígeno recibe el refuerzo de la unión del 2,3­bisfosfoglicerato (BPG, bisphosphoglycerate), que
estabiliza la estructura cuaternaria de la desoxihemoglobina. El cianuro y el monóxido de carbono (CO) matan porque interrumpen la función
fisiológica de las proteínas hemo oxidasa de citocromo y hemoglobina, respectivamente.

Además de aportar O2, la hemoglobina desempeña un papel fundamental en el transporte del producto de desecho de la respiración, CO2, a los
pulmones para
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Rodwell carbónica. En los pulmones, la liberación de protones de
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la hemoglobina inducida por el O2 invierte este proceso con el objetivo de facilitar la eliminación como CO2 gaseoso. El CO2 adicional se transporta en
forma de carbamatos unidos de manera covalente. La hemoglobina y la mioglobina ilustran las relaciones estructura­función de las proteínas y la base
unirlo con eficiencia en los pulmones. La descarga de oxígeno recibe el refuerzo de la unión del 2,3­bisfosfoglicerato (BPG, bisphosphoglycerate), que
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estabiliza la estructura cuaternaria de la desoxihemoglobina. El cianuro y el monóxido de carbono (CO) matan porque interrumpen la función
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fisiológica de las proteínas hemo oxidasa de citocromo y hemoglobina, respectivamente.

Además de aportar O2, la hemoglobina desempeña un papel fundamental en el transporte del producto de desecho de la respiración, CO2, a los
pulmones para su eliminación. La unión de protones a la hemoglobina mejora la conversión del CO2, un derivado importante de la respiración, en
ácido carbónico soluble en agua y su base conjugada, bicarbonato, por la enzima anhidrasa carbónica. En los pulmones, la liberación de protones de
la hemoglobina inducida por el O2 invierte este proceso con el objetivo de facilitar la eliminación como CO2 gaseoso. El CO2 adicional se transporta en
forma de carbamatos unidos de manera covalente. La hemoglobina y la mioglobina ilustran las relaciones estructura­función de las proteínas y la base
molecular de los trastornos genéticos, como la enfermedad de células falciformes y las talasemias.

EL HEMO Y EL HIERRO FERROSO CONFIEREN LA CAPACIDAD DE ALMACENAR Y

TRANSPORTAR OXÍGENO
La mioglobina y la hemoglobina contienen hemo, un tetrapirrol cíclico que incluye hierro y consta de cuatro moléculas de pirrol unidas por puentes
de metino. Esta red plana de dobles enlaces conjugados absorbe la luz visible y tiñe el hemo de color rojo intenso. Los sustituyentes en las posiciones
β del hemo son los grupos metilo (M), vinilo (V) y propionato (Pr) dispuestos en el orden M, V, M, V, M, Pr, Pr, M (figura 6–1). Un átomo de hierro
ferroso (Fe2+) reside en el centro del tetrapirrol planar. La oxidación del Fe2+ de la mioglobina o la hemoglobina a Fe3+ anula su actividad biológica.
Otras proteínas con grupos prostéticos de tetrapirrol que contienen metales comprenden los citocromos (Fe y Cu) y la clorofila (Mg) (véase Porfirinas,
en el capítulo 31).

FIGURA 6–1.

Hemo. Los anillos de pirrol y los carbonos del puente de metino son coplanares y el átomo de hierro (Fe2+) reside casi en el mismo plano. Las
posiciones de coordinación quinta y sexta del Fe2+ son directamente perpendiculares, y se sitúan justo arriba y abajo del plano del anillo hemo.
Observe la naturaleza de los grupos sustituyentes metilo (azul), vinilo (verde) y propionato (naranja) en los carbonos β de los anillos de pirrol, el
átomo de hierro central (rojo) y la ubicación del lado polar del anillo hemo (alrededor de las 7:00 en punto, según las manecillas del reloj) que mira
hacia la superficie de la molécula de mioglobina.

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La mioglobina
CAPÍTULO es rica
6: Proteínas: en hélices
mioglobina α
y hemoglobina, Peter J. Kennelly; Victor W. Rodwell Page 2 / 17
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El oxígeno almacenado en la mioglobina del músculo rojo se libera durante la falta de O2 (p. ej., ejercicio intenso) para su uso en las mitocondrias
musculares para la síntesis aerobia de trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) (véase El transporte de electrones a través de la cadena
posiciones de coordinación quinta y sexta del Fe2+ son directamente perpendiculares, y se sitúan justo arriba y abajo del plano del anillo hemo.
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Observe la naturaleza de los grupos sustituyentes metilo (azul), vinilo (verde) y propionato (naranja) en los carbonos β de los anillos de pirrol, el
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átomo de hierro central (rojo) y la ubicación del lado polar del anillo hemo (alrededor de las 7:00 en punto, según las manecillas del reloj) que mira
hacia la superficie de la molécula de mioglobina.

La mioglobina es rica en hélices α

El oxígeno almacenado en la mioglobina del músculo rojo se libera durante la falta de O2 (p. ej., ejercicio intenso) para su uso en las mitocondrias
musculares para la síntesis aerobia de trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) (véase El transporte de electrones a través de la cadena
respiratoria crea un gradiente de protones que impulsa la síntesis de ATP, en el capítulo 13). Un polipéptido de 153 residuos de aminoacilo (MW 17
000), la molécula de mioglobina plegada de forma compacta mide 4.5 × 3.5 × 2.5 nm (figura 6–2). Una proporción inusual muy alta, alrededor de 75%,
de los residuos está presente en ocho hélices α dextrógiras de 7 a 20 residuos. Con inicio en el terminal­amino, se denominan hélices A a H. Típico de
las proteínas globulares, la superficie de la mioglobina es rica en aminoácidos que tienen cadenas laterales polares y en potencia cargadas, mientras
que, con dos excepciones, el interior cuenta con residuos que poseen grupos R apolares (p. ej., Leu, Val, Fen y Met). Las excepciones son los residuos
séptimo y octavo en las hélices E y F, His E7 y His F8, que se encuentran cerca del hierro hemo, el sitio de unión del O2.

FIGURA 6–2.

Estructura tridimensional de la mioglobina. La ilustración muestra un diagrama de cintas que traza el esqueleto polipeptídico de la mioglobina.
El color de la cadena polipeptídica se clasifica a lo largo del espectro visible desde azul (N­terminal) hasta canela (C­terminal). El grupo protésico hemo
es rojo. Las regiones de hélice α se designan de la A a la H. Los residuos de histidina distal (E7) y proximal (F8) se resaltan en azul y naranja,
respectivamente. Note cómo los sustituyentes del propionato polar (Pr) se proyectan fuera del hemo hacia el solvente. (Adaptada con autorización de
Protein Data Bank ID no. 1a6n).

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El color de la cadena polipeptídica se clasifica a lo largo del espectro visible desde azul (N­terminal) hasta canela (C­terminal). El grupo protésico hemo
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es rojo. Las regiones de hélice α se designan de la A a la H. Los residuos de histidina distal (E7) y proximal (F8) se resaltan en azul y naranja,
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respectivamente. Note cómo los sustituyentes del propionato polar (Pr) se proyectan fuera del hemo hacia el solvente. (Adaptada con autorización de
Protein Data Bank ID no. 1a6n).

Las histidinas F8 y E7 desempeñan funciones únicas en la unión del oxígeno

El grupo hemo de la mioglobina se halla en una hendidura entre las hélices E y F orientadas con sus grupos propionato polares hacia la superficie de la
globina (figura 6–2). El resto reside en el interior apolar. Se mantiene en su lugar sobre todo por interacciones hidrófobas. La quinta posición de
coordinación del hierro está ocupada por un nitrógeno del anillo de imidazol de la histidina proximal, His F8. La histidina distal, His E7, se ubica
en el lado del anillo hemo opuesto a His F8.

El hierro se mueve hacia el plano del hemo cuando el oxígeno está enlazado

El hierro de la mioglobina no oxigenada se encuentra 0.03 nm (0.3 Å) fuera del plano del anillo hemo, hacia la histidina proximal, His F8. En
consecuencia, el grupo hemo se “arruga” un poco. Cuando el O2 ocupa la sexta posición de coordinación, el hierro se mueve dentro de 0.01 nm (0.1 Å)
del plano del anillo hemo. Así, la oxigenación de la mioglobina se acompaña del movimiento del hierro, de His F8 y de los residuos ligados a His F8.

La apomioglobina provee un entorno obstaculizado para el hierro hemo

Cantidades diminutas de CO surgen de una variedad de fuentes biológicas, incluido el catabolismo de los eritrocitos dentro del cuerpo humano. El CO
también está presente en la atmósfera, donde su fuente principal es la combustión incompleta de los combustibles fósiles. En un grupo hemo libre, el
CO se une al hierro con 25 000 veces más fuerza que el oxígeno. Sin embargo, en las apoproteínas de la mioglobina y la hemoglobina, los grupos hemo
residen en un ambiente lleno de obstáculos para sus ligandos gaseosos (figura 6–3). Cuando el CO se enlaza al hemo libre, los tres átomos (Fe, C
y O) se encuentran
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con hibridación sp de la molécula de CO y el hierro Fe2+Peter
6: Proteínas: mioglobina y hemoglobina, J. Kennelly;
(figura Victor Por
6–4, derecha). W. Rodwell Page 4 / 17
el contrario, el O tiene hibridación sp2. En consecuencia, los
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electrones que se ligan al hierro se encuentran en un ángulo cercano a 120° con respecto al eje del doble enlace O═O (figura 6–4, izquierda). En la
mioglobina y la hemoglobina, la histidina distal excluye de forma estérica o dificulta la orientación preferida de alta afinidad del CO, al mismo tiempo
La apomioglobina provee un entorno obstaculizado para el hierro hemo
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Cantidades diminutas de CO surgen de una variedad de fuentes biológicas, incluido el catabolismo de los
Access eritrocitos
Provided by: dentro del cuerpo humano. El CO
también está presente en la atmósfera, donde su fuente principal es la combustión incompleta de los combustibles fósiles. En un grupo hemo libre, el
CO se une al hierro con 25 000 veces más fuerza que el oxígeno. Sin embargo, en las apoproteínas de la mioglobina y la hemoglobina, los grupos hemo
residen en un ambiente lleno de obstáculos para sus ligandos gaseosos (figura 6–3). Cuando el CO se enlaza al hemo libre, los tres átomos (Fe, C
y O) se encuentran perpendiculares al plano del hemo. Esta geometría maximiza la superposición entre el par solitario de electrones en el carbono
con hibridación sp de la molécula de CO y el hierro Fe2+ (figura 6–4, derecha). Por el contrario, el O2 tiene hibridación sp2. En consecuencia, los
electrones que se ligan al hierro se encuentran en un ángulo cercano a 120° con respecto al eje del doble enlace O═O (figura 6–4, izquierda). En la
mioglobina y la hemoglobina, la histidina distal excluye de forma estérica o dificulta la orientación preferida de alta afinidad del CO, al mismo tiempo
que permite que el O2 alcance su orientación más favorable (figura 6–3). La unión en un ángulo menos favorable reduce la fuerza del enlace hemo­CO
a unas 200 veces la del correspondiente al hemo­O2 (figura 6–3, derecha). En consecuencia, lo normal es que domina el O2, que por lo regular se halla
presente en gran exceso sobre el CO. Pese a ello, alrededor de 1% de la mioglobina humana está combinada con CO en un sujeto normal.

FIGURA 6–3.

Ángulos para la unión de oxígeno y monóxido de carbono (CO) al hierro hemo de la mioglobina. La histidina E7 distal impide la unión del
CO en el ángulo preferido (90°) con el plano del anillo hemo.

FIGURA 6–4.

Orientación de los pares de electrones solitarios en relación con los enlaces O═O y C≡O del oxígeno y el monóxido de carbono. En el
oxígeno molecular, la formación del doble enlace entre los dos átomos de oxígeno se facilita por la adopción de un estado de hibridación sp2 por parte
del electrón de valencia de cada átomo de oxígeno. Como consecuencia, los dos átomos de la molécula de oxígeno y cada par de electrones solitarios
son coplanares y están separados por un ángulo cercano a 120° (izquierda). Por el contrario, los dos átomos del monóxido de carbono se hallan
unidos por un triple enlace, lo que requiere que los átomos de carbono y oxígeno adopten un estado de hibridación sp. En ese estado, los pares de
electrones solitarios y los enlaces triples se encuentran dispuestos de forma lineal, separados por un ángulo de 180° (derecha).

LAS CURVAS DE DISOCIACIÓN DE OXÍGENO PARA LA MIOGLOBINA Y LA HEMOGLOBINA SE

ADAPTAN A SUS FUNCIONES FISIOLÓGICAS
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La relación hiperbólica 11:6laAconcentración,
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o presión parcial, de O2 (PO2) y la cantidad de O2 unido, expresada como una isoterma de saturación de
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O 2 (figura
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O2 con facilidad en la PO2 del lecho capilar pulmonar (100 mmHg). Sin embargo, dado que la mioglobina libera sólo una pequeña fracción de su O2
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LAS CURVAS DE DISOCIACIÓN DE OXÍGENO PARA LA MIOGLOBINA Y LA HEMOGLOBINA SE
ADAPTAN A SUS FUNCIONES FISIOLÓGICAS
La relación hiperbólica entre la concentración, o presión parcial, de O2 (PO2) y la cantidad de O2 unido, expresada como una isoterma de saturación de
O2 (figura 6–5), revela por qué la mioglobina es más adecuada para el almacenamiento de O2 que para el transporte de ese gas. La mioglobina carga
O2 con facilidad en la PO2 del lecho capilar pulmonar (100 mmHg). Sin embargo, dado que la mioglobina libera sólo una pequeña fracción de su O2
unido a los valores de PO2 que por lo común imperan en el músculo activo (20 mmHg) u otros tejidos (40 mmHg), representa un vehículo ineficaz para
el suministro de O2. No obstante, cuando el ejercicio extenuante reduce la PO2 del tejido muscular a unos 5 mmHg, la disociación del O2 de la
mioglobina permite que continúe la síntesis mitocondrial de ATP y, por ende, la actividad muscular.

FIGURA 6–5.

Curvas de unión de oxígeno tanto de la hemoglobina como de la mioglobina. La tensión arterial de oxígeno es de unos 100 mm Hg; la
tensión de oxígeno venoso mixto es de alrededor de 40 mm Hg; la tensión de oxígeno capilar (músculo activo) es de cerca de 20 mm Hg y la tensión de
oxígeno mínima necesaria para la oxidasa de citocromo es de unos 5 mm Hg. La conjunción de cadenas en una estructura tetramérica (hemoglobina)
da como producto un suministro de oxígeno mucho mayor de lo que sería posible con cadenas simples. (Modificada con autorización de Scriver CR,
Beaudet AL, Sly WS: The Molecular and Metabolic Bases of Inherited Disease, 7th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1995).

Por el contrario, la hemoglobina se comporta como si se tratara de dos proteínas. En la alta PO2 de los pulmones (100 mm Hg y más), muestra una gran
afinidad por el oxígeno que le hace posible unirlo a casi todos los hierros hemo disponibles. Por lo general, esta forma de la proteína se conoce como
R, por hemoglobina en estado relajado. En los valores más bajos de PO2 que se hallan en los tejidos periféricos (40 mm Hg e inferiores), la
hemoglobina exhibe una afinidad aparente mucho menor por el oxígeno. La transición de la hemoglobina a este estado de baja afinidad, tenso o T, le
deja liberar una gran proporción del oxígeno que antes había tomado en los pulmones. Este intercambio dinámico entre los estados R y T de alta y
baja afinidad sirve como base para la curva sigmoidea de unión de O2 de la hemoglobina.

LAS PROPIEDADES ALOSTÉRICAS DE LAS HEMOGLOBINAS RESULTAN DE SUS ESTRUCTURAS

CUATERNARIAS
La estructura cuaternaria de la hemoglobina le confiere sorprendentes propiedades adicionales, ausentes en la mioglobina monomérica, que adapta
esta proteína tetramérica a sus funciones biológicas únicas en el transporte recíproco de O2 y CO2 entre los pulmones y los tejidos periféricos.

La hemoglobina es tetramérica

Las hemoglobinas son tetrámeros compuestos por pares de subunidades polipeptídicas similares pero distintas (figura 6–6). Se utilizan letras
griegas para designar cada tipo de subunidad. La composición de subunidades de las hemoglobinas principales es α2β2 (HbA; hemoglobina adulta
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normal), α2γ6:
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estructuras primarias de las cadenas β, γ y δ de la hemoglobina humana están muy conservadas.

FIGURA 6–6.
esta proteína tetramérica a sus funciones biológicas únicas en el transporte recíproco de O2 y CO2 entre los pulmones y los tejidos periféricos.
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La hemoglobina es tetramérica

Las hemoglobinas son tetrámeros compuestos por pares de subunidades polipeptídicas similares pero distintas (figura 6–6). Se utilizan letras
griegas para designar cada tipo de subunidad. La composición de subunidades de las hemoglobinas principales es α2β2 (HbA; hemoglobina adulta

normal), α2γ2 (HbF; hemoglobina fetal), α2βS2 (HbS; hemoglobina de células falciformes) y α2δ2 (HbA2; una hemoglobina adulta menor). Las
estructuras primarias de las cadenas β, γ y δ de la hemoglobina humana están muy conservadas.

FIGURA 6–6.

Hemoglobina. Se muestra la estructura tridimensional de la desoxihemoglobina con una molécula de 2,3­bisfosfoglicerato (azul oscuro) unida. Las
dos subunidades α están coloreadas en tonos más oscuros de verde y azul, las dos subunidades β, en tonos más claros de verde y azul, y los grupos
protésicos hemo, en rojo. (Adaptado con autorización de Protein Data Bank ID no. 1b86).

La mioglobina y las subunidades β de la hemoglobina comparten estructuras secundarias y terciarias casi

idénticas

A pesar de las diferencias en el tipo y número de aminoácidos presentes, la mioglobina y el polipéptido β de la hemoglobina A comparten estructuras
secundarias y terciarias casi idénticas. Las similitudes incluyen la localización del hemo y las regiones helicoidales, al igual que la presencia de
aminoácidos con propiedades parecidas en ubicaciones comparables. Aunque posee siete regiones helicoidales en vez de ocho, el polipéptido α de la
hemoglobina también se asemeja mucho a la mioglobina.

La oxigenación de la hemoglobina desencadena cambios conformacionales en la apoproteína

Las hemoglobinas pueden ligar hasta cuatro moléculas de O2 por tetrámero, una por hemo. Sin embargo, una vez que se enlaza la primera molécula
de O2, aumenta la afinidad de las otras tres subunidades (figura 6–5). Este comportamiento, denominado unión cooperativa, permite que la
hemoglobina maximice tanto la cantidad de O2 cargada en la PO2 de los pulmones como el volumen de O2 liberado en la PO2 de los tejidos periféricos.

La P5 0 expresa las afinidades relativas de diferentes hemoglobinas por el oxígeno

La cantidad P50, una medida de la concentración de O2, es la presión parcial de O2 a la que una hemoglobina determinada alcanza la mitad de su
saturación. Según el organismo, la P50 puede mostrar amplias variaciones, pero, en todos los casos, excede la PO2 normal de los tejidos periféricos.
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Proteínas:
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oxígeno de la HbA en la sangre de la madre. Sin embargo, la HbF posparto es subóptima ya que su mayor afinidad por el O2 limita la cantidad de éste
que llega a los tejidos.
hemoglobina maximice tanto la cantidad de O2 cargada en la PO2 de los pulmones como el volumen de O2 liberado en la PO2 de los tejidos periféricos.
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La P5 0 expresa las afinidades relativas de diferentes hemoglobinas por elAccess
oxígeno
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La cantidad P50, una medida de la concentración de O2, es la presión parcial de O2 a la que una hemoglobina determinada alcanza la mitad de su
saturación. Según el organismo, la P50 puede mostrar amplias variaciones, pero, en todos los casos, excede la PO2 normal de los tejidos periféricos.
Por ejemplo, los valores de P50 para la HbA y la HbF son 26 y 20 mm Hg, respectivamente. En la placenta, esta diferencia permite que la HbF extraiga
oxígeno de la HbA en la sangre de la madre. Sin embargo, la HbF posparto es subóptima ya que su mayor afinidad por el O2 limita la cantidad de éste
que llega a los tejidos.

La composición de subunidades de los tetrámeros de hemoglobina sufre cambios complejos durante el desarrollo. De manera inicial, el feto humano
sintetiza un tetrámero xi2épsilon2. Al final del primer trimestre, las subunidades xi y épsilon han sido reemplazadas por subunidades α y γ para formar
la HbF (α2γ2), la hemoglobina de la vida fetal tardía. Si bien la síntesis de las subunidades β comienza en el tercer trimestre, el reemplazo de las
subunidades γ por las subunidades β a fin de generar HbA en los adultos (α2β2) no se completa hasta varias semanas después del parto (figura 6–7).

FIGURA 6–7.

Patrón de desarrollo de la estructura cuaternaria de las hemoglobinas fetales y neonatales. (Reproducida con autorización de Ganong
WF: Review of Medical Physiology, 20th ed. New York, NY: McGraw Hill; 2001).

La oxigenación de la hemoglobina se acompaña de grandes cambios conformacionales

La unión de la primera molécula de O2 a la desoxi­Hb desplaza el hierro hemo hacia el plano del anillo hemo (figura 6–8). Este movimiento se
transmite a través de la histidina proximal (F8) y los residuos unidos a ella a todo el tetrámero, lo que provoca la rotura de los puentes salinos
formados por los residuos carboxilo terminales de las cuatro subunidades. Como consecuencia, un par de subunidades α/β gira 15° con respecto al
otro, lo que compacta el tetrámero (figura 6–9) y desencadena otros cambios profundos en las estructuras secundarias, terciarias y cuaternarias que
acompañan la transición de la hemoglobina del estado T de baja afinidad al estado R de alta afinidad. Estas variaciones aumentan de forma
significativa la afinidad de los hemos no oxigenados restantes por el O2, ya que los acontecimientos de unión subsiguientes requieren la rotura de
menos puentes salinos (figura 6–10). La cooperatividad de la hemoglobina constituye una forma de comportamiento alostérico (del griego allos,
“otro”, steros, “espacio”) (véase La modificación alostérica es instantánea, en el capítulo 19), ya que la unión del O2 a un hemo afecta la afinidad de
unión de los otros.

FIGURA 6–8.

En la oxigenación de la hemoglobina, el átomo de hierro se mueve hacia el plano del hemo. La histidina F8 y sus residuos de aminoacilo
acompañantes se halan junto con el átomo de hierro. Para ver una representación de este movimiento, consulte
https://pdb101.rcsb.org/learn/videos/oxygen­binding­in­hemoglobin.
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En la oxigenación de la hemoglobina, el átomo de hierro se mueve hacia el plano del hemo. La histidina F8 y sus residuos de aminoacilo
acompañantes se halan junto con el átomo de hierro. Para ver una representación de este movimiento, consulte
https://pdb101.rcsb.org/learn/videos/oxygen­binding­in­hemoglobin.

FIGURA 6–9.

Durante la transición de la forma T a la forma R de la hemoglobina, el par de subunidades α 2 β 2 (verde) gira 15° en relación con el
par de subunidades α 1 β 1 (amarillo). El eje de rotación es excéntrico y el par α2β2 también se desplaza un poco hacia el eje. En la representación, el
par α1β1 en amarillo se muestra fijo mientras que el par de subunidades α2β2 verde se desplaza y gira.

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Durante la transición de la forma T a la forma R de la hemoglobina, el par de subunidades α 2 β 2 (verde)
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par α1β1 en amarillo se muestra fijo mientras que el par de subunidades α2β2 verde se desplaza y gira.

FIGURA 6–10.

Transición de la estructura T a la estructura R. En este modelo, los puentes salinos (líneas rojas) que unen las subunidades de la estructura T se
rompen de manera progresiva a medida que se añade oxígeno, e incluso los puentes salinos que aún no se han roto se debilitan cada vez más (líneas
rojas onduladas). La transición de T a R no tiene lugar después de que se haya unido un número fijo de moléculas de oxígeno, sino que se vuelve más
probable a medida que se liga cada oxígeno sucesivo. La transición entre las dos estructuras está influida por protones, dióxido de carbono, cloruro y
2,3­bisfosfoglicerato (BPG, bisphosphoglycerate); cuanto mayor sea su concentración, más oxígeno debe acoplarse para desencadenar la transición.
Las moléculas oxigenadas por completo en la estructura T y las moléculas desoxigenadas de manera total en la estructura R no se muestran porque
son inestables. (Modificada con autorización de Perutz MF. Hemoglobin structure and respiratory transport. Sci Am. 1978;239(6):92–125).

La hemoglobina colabora en el transporte de CO2 a los pulmones

Por cada molécula de O2 consumida durante el curso de la respiración, se produce una molécula de CO2. En consecuencia, los eritrocitos deben ser
capaces de absorber de manera eficiente el CO2 de los tejidos que respiran y luego liberarlo para su eliminación en los pulmones. Dos contribuyentes
clave a este proceso son la enzima anhidrasa carbónica, que cataliza la hidratación del CO2 a ácido carbónico soluble en agua, H2CO3, y la capacidad de
la hemoglobina para hacer una transición cooperativa entre los estados T y R.

La anhidrasa carbónica convierte el CO2 en ácido carbónico y bicarbonato solubles en agua

Como es el caso del O2, la solubilidad limitada en agua del CO2 a pH neutro hace que la simple disolución de este gas en el torrente sanguíneo sea
insuficiente para cubrir las necesidades de transporte del cuerpo. La enzima anhidrasa carbónica, presente en grandes cantidades en los eritrocitos,
cataliza la hidratación de las moléculas de CO2 para formar ácido carbónico soluble en agua, H2CO3.

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El H CO es un ácido débil que, a su vez, puede disociarse para formar un ion bicarbonato, HCO − y un protón. Dado que el pK del H CO , 6.35, cae
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Como es el caso del O2, la solubilidad limitada en agua del CO2 a pH neutro hace que la simple disolución Autonoma
de este gas en elde Tamaulipas_123444
torrente sanguíneo sea UAT
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insuficiente para cubrir las necesidades de transporte del cuerpo. La enzima anhidrasa carbónica, presente en grandes cantidades en los eritrocitos,
cataliza la hidratación de las moléculas de CO2 para formar ácido carbónico soluble en agua, H2CO3.

El H2CO3 es un ácido débil que, a su vez, puede disociarse para formar un ion bicarbonato, HCO3− y un protón. Dado que el pKa1 del H2CO3, 6.35, cae
por debajo del pH fisiológico, en los eritrocitos la mayoría del CO2 absorbido se transporta como bicarbonato soluble en agua.

La unión de protones a la hemoglobina en estado T aumenta la captación de CO2 de los tejidos que respiran

Cuando la hemoglobina pasa del estado R al T, se producen cambios conformacionales en cada una de las dos cadenas β que conducen a la formación
de puentes salinos entre las cadenas laterales de Asp 94 y His 146. La formación de cada puente salino requiere de la hemoglobina en estado T para
unirse a un protón del entorno circundante. A medida que la hemoglobina en estado R cede su O2 unido a los tejidos que respiran y, a continuación,

pasa al estado T, la absorción de estos dos protones amortigua el pH de los eritrocitos acidificantes y eleva el equilibrio entre H2CO3 y HCO3− a favor del
bicarbonato, lo que hace aumentar aún más la cantidad de dióxido de carbono absorbido por los eritrocitos de los tejidos periféricos.

La hemoglobina en estado T se une a dos protones por tetrámero. En los tejidos que respiran de forma activa, la concentración de protones dentro de
los eritrocitos se incrementa a medida que se acumula H2CO3. Al mismo tiempo, la mayor disponibilidad de H+ favorece la formación de hemoglobina
en estado T, lo cual potencia la liberación de O2. La unión de protones por la hemoglobina en estado T permite que los altos niveles de CO2 en los
tejidos que respiran de forma activa impulsen la liberación de O2 de la hemoglobina y, a la par, mejoren la cantidad de CO2 absorbido al promover la
conversión del ácido carbónico en bicarbonato. Como consecuencia, la transición al estado T ayuda a amortiguar o moderar la disminución del pH de
los eritrocitos en la sangre venosa mediada por el CO2.

La liberación de protones de la hemoglobina en estado R mejora la liberación de CO2 en los pulmones

Al llegar a los pulmones, el aumento espectacular de la presión parcial de oxígeno impulsa la unión del O2 a la desoxihemoglobina. A su vez, la unión
del O2 desencadena la transición de la hemoglobina del estado T al estado R. El cambio conformacional resultante provoca la rotura de los puentes
salinos en las dos cadenas β y la liberación de los dos protones antes quelados entre el Asp 94 y la His 146. Una vez liberados, los protones se
combinan con bicarbonato en razón de incrementar la concentración de ácido carbónico, lo que favorece la deshidratación catalizada por la
anhidrasa carbónica de H2CO3 para formar CO2, que luego puede eliminarse por exhalación (figura 6–11). Este acoplamiento mediado por protones

de la transición de la hemoglobina entre los estados T y R con los equilibrios entre CO2, H2CO3 y HCO3− se conoce como efecto Bohr.

FIGURA 6–11.

Efecto Bohr. El dióxido de carbono que se genera en los tejidos periféricos se combina con el agua para formar ácido carbónico, que se disocia en
protones y iones de bicarbonato. La desoxihemoglobina actúa como un amortiguador al unir protones y enviarlos a los pulmones. Ahí, la absorción de
oxígeno por parte de la hemoglobina libera protones que se combinan con el ion bicarbonato para formar ácido carbónico que, cuando la anhidrasa
carbónica lo deshidrata, se convierte en dióxido de carbono, el cual luego se exhala.

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protones y iones de bicarbonato. La desoxihemoglobina actúa como un amortiguador al unir protones y enviarlos a los pulmones. Ahí, la absorción de
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oxígeno por parte de la hemoglobina libera protones que se combinan con el ion bicarbonato para formar ácido carbónico que, cuando la anhidrasa
carbónica lo deshidrata, se convierte en dióxido de carbono, el cual luego se exhala.

El CO2 adicional se transporta como carbamatos de hemoglobina

La hemoglobina transporta alrededor de 15% del CO2 en la sangre venosa como carbamatos, que se forman con los nitrógenos amino­terminales de
sus cadenas polipeptídicas:

La formación de carbamato cambia la carga en los amino­terminales de positiva a negativa, lo cual favorece la formación de puentes salinos entre las
cadenas α y β. Como parte del efecto Bohr, la unión de protones por parte de la hemoglobina en estado T favorece la formación de carbamatos,
mientras que la liberación de protones en la transición al estado R impulsa la descomposición de los carbamatos y la liberación del CO2.

El 2,3­BPG estabiliza la estructura T de la hemoglobina

La transición de la hemoglobina al estado T abre una cavidad central en la interfaz de sus cuatro subunidades capaz de unirse a una molécula de 2,3­
bisfosfoglicerato, 2,3­BPG (figura 6–6). La unión del 2,3­BPG propicia el cambio del estado R al T y la liberación adicional de O2 unido, ya que la
conversión de nuevo al estado R requiere la rotura de los puentes salinos adicionales formados entre el 2,3­BPG y la Lys EF6, la His H21 y los grupos
amino terminales de Val NA1 de ambas cadenas β (figura 6–12).

FIGURA 6–12.

Modo de unión del 2,3­bisfosfoglicerato (BPG) a la desoxihemoglobina humana. El BPG interactúa con tres grupos cargados positivamente
en cada cadena β. (Adaptado con autorización de Arnone A. X­ray diffraction study of binding of 2,3­diphosphoglycerate to human deoxyhaemoglobin.
Nature. 1972;237(5351):146–149). BPG, bisfosfoglicerato (bisphosphoglycerate).

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FIGURA 6–12.

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Modo de unión del 2,3­bisfosfoglicerato (BPG) a la desoxihemoglobina humana. El BPG interactúa
Access con tres grupos cargados positivamente
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en cada cadena β. (Adaptado con autorización de Arnone A. X­ray diffraction study of binding of 2,3­diphosphoglycerate to human deoxyhaemoglobin.
Nature. 1972;237(5351):146–149). BPG, bisfosfoglicerato (bisphosphoglycerate).

El 2,3­BPG se sintetiza a partir del intermediario glucolítico 1,3­BPG, una reacción catalizada por la enzima bifuncional sintasa de 2,3­
bisfosfoglicerato/2­fosfatasa (BPGM, 2,3­bisphosphogylcerate synthase/2­phosphatase). El BPG se hidroliza a 3­fosfoglicerato por la actividad de
la 2­fosfatasa de la BPGM y a 2­fosfoglicerato por una segunda enzima, la fosfatasa de polifosfato de inositol múltiple (MIPP, multiple inositol
polyphosphate phosphatase). Las actividades de estas enzimas y, por ende, el nivel de BPG en los eritrocitos, son sensibles al pH. La acidificación de
los eritrocitos inducida por el CO2 desencadena la producción de 2,3­BPG, que a su vez refuerza el impacto de los protones derivados del ácido
carbónico al cambiar el equilibrio R­T a favor del estado T, lo cual aumenta la cantidad de O2 liberado en los tejidos periféricos.

En la hemoglobina fetal, el residuo H21 de la subunidad γ es Ser en vez de His. Dado que la Ser no puede formar un puente salino, la unión del BPG a la
HbF es más débil que a la HbA. La menor estabilización proporcionada al estado T por el BPG ayuda a explicar que la HbF tenga más afinidad por el O2
que la HbA.

Adaptación a la altitud elevada

Los cambios fisiológicos que acompañan a la exposición prolongada a grandes alturas incluyen incrementos en el número de eritrocitos,
concentración de hemoglobina dentro de ellos y síntesis de 2,3­BPG. El 2,3­BPG elevado reduce la afinidad de la HbA por el O2 (aumenta la P50), lo que
intensifica la liberación de O2 en los tejidos periféricos.

SE HAN IDENTIFICADO NUMEROSAS MUTACIONES QUE AFECTAN A LAS HEMOGLOBINAS

HUMANAS
Las mutaciones en los genes que codifican las subunidades α o β de la hemoglobina tienen el potencial de afectar su función biológica. Sin embargo,
de más de 1100 mutaciones genéticas conocidas que repercuten en la hemoglobina humana, la mayoría es rara y benigna, y no presenta anomalías
clínicas. Cuando una mutación compromete la función biológica, la afección resultante se denomina hemoglobinopatía. Se estima que más de 7%
de la población mundial es portador de trastornos de la hemoglobina. La URL http://globin.cse.psu.edu/(Globin Gene Server) brinda información y
enlaces para hemoglobinas normales y mutantes. A continuación se presentan ejemplos seleccionados pertinentes.

Metahemoglobina y hemoglobina M

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En la metahemoglobinemia, Yourhemo
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es férrico en vez de ferroso, lo que determina que a la metahemoglobina le resulte imposible unirse o
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transportar O2. Por lo regular, el Fe de la metahemoglobina vuelve al estado Fe2+ mediante la acción de la enzima reductasa de metahemoglobina.
3+
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Los niveles de metahemoglobina pueden aumentar a valores con trascendencia fisiopatológica por varias causas: oxidación del Fe2+ a Fe3+ como
efecto secundario de agentes como las sulfonamidas, reducciones en la actividad de la reductasa de metahemoglobina o herencia del gen para una
clínicas. Cuando una mutación compromete la función biológica, la afección resultante se denomina hemoglobinopatía. Se estima que más de 7%
de la población mundial es portador de trastornos de la hemoglobina. La URL http://globin.cse.psu.edu/(Globin
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enlaces para hemoglobinas normales y mutantes. A continuación se presentan ejemplos seleccionados pertinentes.
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Metahemoglobina y hemoglobina M

En la metahemoglobinemia, el hierro hemo es férrico en vez de ferroso, lo que determina que a la metahemoglobina le resulte imposible unirse o
transportar O2. Por lo regular, el Fe3+ de la metahemoglobina vuelve al estado Fe2+ mediante la acción de la enzima reductasa de metahemoglobina.

Los niveles de metahemoglobina pueden aumentar a valores con trascendencia fisiopatológica por varias causas: oxidación del Fe2+ a Fe3+ como
efecto secundario de agentes como las sulfonamidas, reducciones en la actividad de la reductasa de metahemoglobina o herencia del gen para una
forma de hemoglobina con una alteración mutacional llamada HbM.

En la hemoglobina M, la histidina F8 (His F8) ha sido reemplazada por una tirosina. El hierro de la HbM crea un complejo iónico compacto con el anión
fenolato de tirosina que estabiliza la forma Fe3+. En la cadena α de la hemoglobina de las variantes M, el equilibrio R­T favorece el estado T. La afinidad
por el oxígeno se reduce y el efecto Bohr está ausente. Por su parte, la cadena β de la hemoglobina de las variantes M exhibe un cambio R­T y, por
tanto, aparece el efecto Bohr.

Las mutaciones que favorecen el estado R (p. ej., hemoglobina Chesapeake) aumentan la afinidad por el O2. Por consiguiente, estas hemoglobinas no
logran liberar el O2 adecuado a los tejidos periféricos. La hipoxia tisular resultante conduce a la policitemia, un incremento de la concentración de
eritrocitos.

Hemoglobina S

En la HbS, el aminoácido apolar valina reemplaza al residuo polar Glu6 de la superficie de la subunidad β, lo que origina un “parche pegajoso”
hidrófobo en la superficie de la subunidad β de la oxi­HbS y de la desoxi­HbS. Tanto la HbA como la HbS contienen un parche adhesivo
complementario en sus superficies que está expuesto sólo en el estado T desoxigenado. Por consiguiente, con una PO2 baja, la desoxi­HbS puede
polimerizarse para formar fibras helicoidales largas y retorcidas. La unión de la desoxi­HbA termina la polimerización de la fibra ya que la HbA carece
del segundo parche pegajoso necesario para unirse a otra molécula de Hb (figura 6–13). Estas fibras insolubles distorsionan el eritrocito en una
configuración de hoz característica y lo vuelven vulnerable a la lisis en los intersticios de los sinusoides esplénicos. También causan múltiples efectos
clínicos secundarios. Una PO2 baja, como la de las grandes altitudes, exacerba la tendencia a polimerizar. Los términos rasgo de células falciformes y
enfermedad de células falciformes se refieren a personas en quienes el gen de una o ambas subunidades β está mutado, de manera respectiva. Los
tratamientos emergentes para la enfermedad de células falciformes incluyen la inducción de la expresión de la HbF para inhibir la polimerización de la
HbS, el trasplante de células madre y, en el futuro, la terapia génica.

FIGURA 6–13.

Polimerización de la desoxihemoglobina S. La disociación del oxígeno de la hemoglobina S (HbS) revela un parche pegajoso (triángulo rojo) en
la superficie de sus subunidades β (verde) que puede adherirse a un sitio complementario en las subunidades β de otras moléculas de desoxi­HbS. La
polimerización a un polímero fibroso se interrumpe con desoxi­HbA, cuyas subunidades β (lavanda) carecen del parche adhesivo necesario para unir
subunidades adicionales de HbS.

IMPLICACIONES BIOMÉDICAS
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Mioglobinuria
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Después de una lesión masiva por aplastamiento del músculo esquelético seguida de daño renal, puede aparecer mioglobina liberada en la orina. Es
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IMPLICACIONES BIOMÉDICAS
Mioglobinuria

Después de una lesión masiva por aplastamiento del músculo esquelético seguida de daño renal, puede aparecer mioglobina liberada en la orina. Es
posible detectar dicha mioglobina en el plasma tras un infarto de miocardio, pero el análisis de la troponina sérica, isoenzimas de la deshidrogenasa
de lactato o de la cinasa de creatina (véase Cinasa de creatina, en el capítulo 7) proporciona un índice más sensible de lesión miocárdica.

Anemias

Las anemias —reducciones en el número de eritrocitos o la concentración de hemoglobina en la sangre— pueden reflejar una síntesis alterada de
hemoglobina (p. ej., en la deficiencia de hierro; véase La deficiencia de hierro y la anemia son comunes en todo el mundo, en el capítulo 52) o una
producción trastocada de eritrocitos (p. ej., ante la deficiencia de ácido fólico o vitamina B12; véase La deficiencia de vitamina B12 causa anemia
perniciosa, en el capítulo 44). El diagnóstico de las anemias comienza con la medición espectroscópica de los niveles de hemoglobina en la sangre.

Talasemias

Los defectos genéticos conocidos como talasemias son producto de la ausencia parcial o total de una o más cadenas α o β de la hemoglobina. Se han
identificado más de 750 mutaciones diferentes, pero sólo tres son comunes; es posible que se afecten la cadena α (talasemias α) o la cadena β
(talasemias β). Un superíndice indica si una subunidad está ausente por completo (α0 o β0) o si su síntesis está reducida (α− o β−). Aparte del trasplante
de médula, el tratamiento es sintomático.

Ciertas hemoglobinas mutantes son comunes en muchas poblaciones y un paciente puede heredar más de un tipo. Los trastornos de la hemoglobina
presentan así un patrón complejo de fenotipos clínicos; el uso de sondas de DNA para su diagnóstico se considera en Las técnicas de
electrotransferencia e hibridación permiten la visualización de moléculas blanco específicas, en el capítulo 39.

HEMOGLOBINA GLICADA (HbA1c)

La glucosa sanguínea que ingresa a los eritrocitos puede formar un aducto covalente con los grupos amino épsilon de los residuos de lisilo y el grupo
amino α de las valinas N­terminales correspondientes a las cadenas β de la hemoglobina, un proceso denominado glicación. A diferencia de la
glucosilación (véase Los productos finales de la glicación avanzada (AGE) son relevantes en el daño tisular que ocasiona la diabetes mellitus, en el
capítulo 46), la glicación no está catalizada por enzimas. La fracción de la hemoglobina glicada, que de manera habitual es de alrededor de 5%, resulta
proporcional a la concentración de la glucosa en la sangre. Dado que la vida útil de un eritrocito suele ser de 120 días, el nivel de hemoglobina glicada
(HbA1c) refleja la concentración media de la glucosa en sangre durante las 8 a 12 semanas anteriores. Por tanto, la medición de la HbA1c brinda
información valiosa para el control de la diabetes mellitus.

RESUMEN
La mioglobina es monomérica; la hemoglobina es un tetrámero de dos tipos de subunidades (α2β2 en la HbA). La mioglobina y las subunidades de
hemoglobina son homólogas entre sí, ya que, a pesar de las diferencias en la estructura primaria, exhiben conformaciones secundarias y
terciarias casi idénticas.

El hemo es un tetrapirrol cíclico plano en esencia, algo fruncido, cuyos cuatro átomos de nitrógeno se unen a un Fe2+ central que también está
ligado a la histidina F8 y, en la oxi­Mb y la oxi­Hb, al O2.

La curva de unión del O2 para la mioglobina es hiperbólica, pero para la de la hemoglobina es sigmoidea, como consecuencia de interacciones
cooperativas en el tetrámero.

La cooperatividad surge de la capacidad de la hemoglobina para existir en dos estados conformacionales diferentes, un estado relajado o R en el
que las cuatro subunidades exhiben una alta afinidad por el oxígeno, y un estado tenso o T donde tales cuatro subunidades muestran una baja
afinidad por
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por la hidratación catalítica del CO2 en los tejidos periféricos facilita el estado T. En consecuencia, la cooperación maximiza la capacidad de la
hemoglobina tanto para cargar O en la PO de los pulmones como para liberar O en la PO de los tejidos.
 La curva de unión del O2 para la mioglobina es hiperbólica, pero para la de la hemoglobina es sigmoidea, como consecuencia de interacciones
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cooperativas en el tetrámero.
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La cooperatividad surge de la capacidad de la hemoglobina para existir en dos estados conformacionales diferentes, un estado relajado o R en el
que las cuatro subunidades exhiben una alta afinidad por el oxígeno, y un estado tenso o T donde tales cuatro subunidades muestran una baja
afinidad por el oxígeno.

Los altos niveles de O2 en los pulmones impulsan el equilibrio R­T a favor del estado R, mientras que la acidificación de los eritrocitos generada
por la hidratación catalítica del CO2 en los tejidos periféricos facilita el estado T. En consecuencia, la cooperación maximiza la capacidad de la
hemoglobina tanto para cargar O2 en la PO2 de los pulmones como para liberar O2 en la PO2 de los tejidos.

Las afinidades relativas de diferentes hemoglobinas por el oxígeno se expresan como P50, que es la PO2 a la que se saturan a la mitad con O2. Las
isoformas de hemoglobina se saturan a las presiones parciales de su respectivo órgano respiratorio, por ejemplo, el pulmón o la placenta.

Durante la oxigenación de la hemoglobina, el hierro y la histidina F8 se mueven hacia el anillo hemo. Los cambios conformacionales resultantes
en el tetrámero de hemoglobina inducen la rotura de varios enlaces salinos, la liberación de protones unidos y un relajamiento de la estructura
cuaternaria que aumenta la afinidad de las otras tres subunidades por el O2.

La unión del 2,3­BPG en la cavidad central de la hemoglobina en estado T propicia la liberación de O2 en los tejidos que respiran de forma activa.
La transición al estado R tiene por consecuencia el cierre de esta cavidad y la extrusión del 2,3­BPG.

La hemoglobina ayuda en el transporte del CO2 desde los tejidos periféricos a los pulmones mediante la formación de carbamatos y el efecto
Bohr, una consecuencia de la conexión de protones a la hemoglobina en estado T, pero no en estado R. La unión de protones mejora la
conversión del CO2 en ácido carbónico y bicarbonato solubles en agua. En los pulmones, la liberación de protones de la hemoglobina en estado R
oxigenada favorece la transformación del bicarbonato y el ácido carbónico en CO2, que se exhala.

En la hemoglobina de las células falciformes (HbS), la Val reemplaza al Glu6 de la subunidad β de la HbA, lo que crea un “parche pegajoso” que
tiene un complemento en la desoxi­Hb (pero no en la oxi­Hb). La desoxi­HbS se polimeriza a bajas concentraciones de O2, lo que genera fibras
que distorsionan los eritrocitos en forma de hoz.

Las talasemias α y β son anemias que resultan de la producción reducida de subunidades α y β de la HbA, respectivamente.

REFERENCIAS

Cho J, King JS, Qian X, et al: Dephosphorylation of 2,3­bisphosphogylcerate by MIPP expands the regulatory capacity of the Rapoport­Luebering
glycolytic shunt. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:5998. [PubMed: 18413611]

Costa FF, Conrad N (editors): Sickle Cell Anemia. From Basic Science to Clinical Practice . Springer, 2016.

Gros G, Wittenberg BA, Jue T: Myoglobin’s old and new clothes: from molecular structure to function in living cells. J Exp Biol 2010;213:2713.
[PubMed: 20675540]

Henry ER, Cellmer T, Dunkelberger EB, et al: Allosteric control of hemoglobin S fiber formation by oxygen and its relation to the pathophysiology of
sickle cell disease. Proc Natl Acad Sci USA 2020;117:15018. [PubMed: 32527859]

Piel FB: The present and future global burden of the inherited disorders of hemoglobin. Hematol Oncol Clin North Am 2016;30:327. [PubMed:
27040957]

Sigler PF (editor): The Molecular Basis of Human Hemoglobin Dysfunction . Elsevier, 2017.

Storz JF: Hemoglobin: Insights into Protein Structure, Function, and Evolution . Oxford University Press, 2018 (Entire volume).

Thein SL: Molecular basis of β thalassemia and potential therapeutic targets. Blood Cells Mol Dis 2018;70:54. [PubMed: 28651846]

Umbreit J: Methemoglobin—it’s not just blue: A concise review. Am J Hematol 2007;82:134. [PubMed: 16986127]
Downloaded 2023­9­16 11:6 A Your IP is 201.105.1.120
CAPÍTULO
Yuan Y, Tam6:MF,
Proteínas: mioglobina
Simplaceanu V, Ho yC:hemoglobina, Peter J. Kennelly;
New look at hemoglobin Victor
allostery. ChemW.Rev
Rodwell
2015;115:1702. [PubMed: 25607981] Page 16 / 17
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Storz JF: Hemoglobin: Insights into Protein Structure, Function, and Evolution . Oxford University Press, 2018 (Entire volume).
Access Provided by:

Thein SL: Molecular basis of β thalassemia and potential therapeutic targets. Blood Cells Mol Dis 2018;70:54. [PubMed: 28651846]

Umbreit J: Methemoglobin—it’s not just blue: A concise review. Am J Hematol 2007;82:134. [PubMed: 16986127]

Yuan Y, Tam MF, Simplaceanu V, Ho C: New look at hemoglobin allostery. Chem Rev 2015;115:1702. [PubMed: 25607981]

Downloaded 2023­9­16 11:6 A Your IP is 201.105.1.120

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