Síndrome febril prolongado y fiebre

de origen desconocido
Irene Rivero Calle(1), Ana Isabel Dacosta(1), Eloisa Cervantes Hernández(2)
Servicio de Pediatría. Sección de Pediatría Clínica, Infectológica y Traslacional. Hospital Clínico Universitario
(1)

de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela.

(2)
Servicio de Pediatría. Sección de Infectología Pediátrica. Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
de Murcia. Murcia.

Rivero Calle I, Dacosta AI, Cervantes Hernández E. Síndrome febril prolongado y fiebre de origen desconocido. Protoc
diagn ter pediatr. 2023;2:347-368.

RESUMEN

La fiebre de origen desconocido (FOD) se define como: temperatura mayor de 38 °C durante

un periodo superior a ocho días, cuya causa no ha podido ser determinada tras haber realizado
una anamnesis, exploración física y exámenes complementarios iniciales. La causa más fre-
cuente de FOD en niños son las infecciones, seguidas en menor frecuencia de las enfermedades
autoinmunes y neoplasias. Un porcentaje variable queda sin diagnosticar. En la mayoría de
casos, corresponde a una entidad benigna y autolimitada.

Para el diagnóstico es fundamental realizar una anamnesis y exploración física detalladas y

solicitar las exploraciones complementarias siguiendo un enfoque sistemático guiado por los
hallazgos clínicos. Entre las pruebas complementarias de primer nivel se encuentran la analí-
tica de sangre con proteína C reactiva y velocidad de sedimentación globular, el hemocultivo,
el análisis y cultivo de orina, las serologías dirigidas, el Mantoux y la radiografía de tórax. Las
pruebas de segundo nivel deberán individualizarse en cada caso e incluyen pruebas de ima-
gen (ecografía/tomografía computarizada), pruebas microbiológicas ampliadas y estudios
anatomopatológicos e inmunológicos. No está indicado el inicio de antibioterapia empírica o
terapia antiinflamatoria de forma rutinaria.

Palabras clave: fiebre de origen desconocido; infecciones; enfermedades autoinmunes; neo-

plasias; tuberculosis; VEB; citomegalovirus; leishmaniasis visceral.

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PROLONGED FEBRILE SYNDROME AND FEVER OF UNKNOWN ORIGIN

ABSTRACT

Fever of unknown origin (FUO) is defined as: temperature greater than 38 °C for a period over
eight days whose etiology cannot be determined after performing a clinical history, physical ex-
amination and first line complementary tests. The most common cause of FUO in children are
infections, followed less frequently by autoimmune diseases and malignancies. A variable percent-
age remains undiagnosed. In most cases FUO corresponds to a benign and self-limited disease.

The key to diagnose these patients is to perform a detailed anamnesis and physical examina-
tion, and to request complementary tests following a systematic approach guided by clini-
cal findings. First stage tests include blood lab work with C-reactive protein and erythrocyte
sedimentation rate, blood culture, urine analysis and culture, directed serologies, tuberculin
skin test and chest X-ray. Second stage tests should be individualized and include imaging
(ultrasound/computed tomography), extended microbiological work, pathology and immune
tests. The empirical use of antibiotics or anti-inflammatories is not generally recommended.

Key words: fever of unknown origin; infections; autoimmune diseases; malignancies; tuber-
culosis; EBV; cytomegalovirus; visceral leishmaniasis.

1. INTRODUCCIÓN insidioso de la enfermedad; por lo que es útil

el principio general de que “las manifestacio-
En la actualidad, todavía encontramos escasa nes raras de enfermedades comunes son más
literatura científica respecto a la fiebre de ori- frecuentes que las manifestaciones comunes
gen desconocido (FOD) en niños, por lo que la de enfermedades raras”.
incidencia y la prevalencia de la FOD pediátrica
siguen sin estar claras1,2. Desafortunadamente, La evaluación general varía según la presentación
las series pediátricas publicadas utilizan distin- del paciente, la ubicación geográfica, los sínto-
tos criterios de definición de la FOD y son reali- mas asociados, las exposiciones ambientales, la
zadas en contextos epidemiológicos distintos, experiencia del médico y las pruebas complemen-
lo cual dificulta la obtención de conclusiones2. tarias disponibles1. El enfoque diagnóstico debe
No obstante, a diferencia de lo que ocurre en la dirigirse a descartar enfermedades prevalentes
edad adulta, la FOD en la edad pediátrica es una en el medio, ser sistemático y estar basado en una
entidad frecuentemente benigna y producida historia clínica y una exploración física minucio-
por enfermedades comunes, pero que genera sas y reiteradas3. Las pruebas diagnósticas deben
gran alarma en los pacientes y sus familias. estar dirigidas por los hallazgos clínicos más que
por protocolo. Cabe destacar que el pronóstico a
Las causas de FOD a menudo tienen una co- largo plazo de los pacientes no diagnosticados es
lección de superposición de síntomas y curso hacia la curación sin secuelas3,4.

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2. DEFINICIONES Las causas de la FOD clásicamente se han clasi-

ficado en enfermedades infecciosas, conectivo-
No existe un consenso internacional en Pe- patías, neoplasias y miscelánea, agrupándose
diatría sobre qué valor de temperatura debe en este último grupo entidades de diversos
ser considerado como fiebre. Para esta guía orígenes y/o etiopatogenia desconocida.
de práctica clínica se emplearán las siguientes
definiciones5,6: Las primeras publicaciones sobre el origen de
la FOD en niños, iniciadas en la década de los
• Fiebre: elevación anormal de la tempera- 60, identificaron como causa principal las en-
tura corporal que surge como respuesta a fermedades infecciosas, seguidas de las enfer-
un estímulo biológico y que está regulada medades autoinmunes o conectivopatías y, en
por el sistema nervioso central (SNC). En último lugar, las enfermedades malignas. Una
pacientes sin una patología que afecte a la miscelánea de causas y el porcentaje de casos
termorregulación, se considera aquella que que queda sin causa identificable ocupan un
supera los 38 °C. lugar variable en función de la serie analizada.
Esta distribución se ha observado tanto en paí-
ses desarrollados como en países de menos re-
• Fiebre de origen desconocido: paciente con
cursos y se ha mantenido constante con el paso
temperatura mayor a 38 °C durante un pe-
del tiempo4,7. El porcentaje de casos que queda
riodo superior a ocho días cuya causa no ha
sin diagnosticar es el único grupo que muestra
podido ser determinada tras haber realizado
un aumento significativo en los estudios más
una exploración física, anamnesis y exáme-
recientes, postulándose su posible relación con
nes complementarios iniciales.
la mayor disponibilidad de pruebas diagnós-
ticas que permiten descartar con firmeza las
• Enfermedad prolongada con fiebre: fiebre principales causas.
que tiene lugar durante una enfermedad y
que se prolonga más de lo esperado para el Las entidades específicas que pueden cursar
diagnóstico clínico. Suele surgir en el con- como FOD en niños se muestran en la Tabla 1
texto de infecciones virales autolimitadas, . Este listado recoge las causas descritas desde
en las que el curso es más prolongado de que se iniciaron los primeros estudios y mues-
lo habitual, y los síntomas asociados sue- tra en primer lugar las entidades objetivadas
len ser leves o inespecíficos, pero motivan la en estudios recientes en países con recursos
no incorporación del niño a sus actividades similares1,7,8, puesto que no existe ninguna se-
habituales2. rie publicada en España desde 1994.

Por último, es importante reflejar que la edad y

3. ETIOLOGÍA la duración de la FOD son claves en la orienta-
ción etiológica: a mayor edad del niño y cuan-
La mayoría de los niños que consultan por FOD to más prolongada es la duración de la FOD,
padecen enfermedades comunes y leves que más probables son las etiologías inflamatoria
acaban autolimitándose3,4. y tumoral9.

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Tabla 1. Etiología de la fiebre de origen desconocido (FOD) en niños1,3,4,7,8,10

1. Infecciones
Bacterianas Víricas
Infecciones urinarias/pielonefritis Neumonía/absceso pulmonar VEB/CMV
Infecciones osteoarticulares Abscesos intraabdominales Virus respiratorios:
Endocarditis Sinusitis Adenovirus
Bacteriemia por Staphylococcus aureus Tuberculosis Influenza/Parainfluenza
Bartonelosis Mycoplasma pneumoniae Metapneumovirus
Colitis por Clostridium difficile Fiebre tifoidea Enterovirus
Estomatitis herpética
Brucelosis Enfermedad de Lyme Parvovirus b19
Fiebre Q Ehrlichiosis Hepatitis A
Psitacosis Rickettsiosis VIH
Leptospirosis Tularemia
Parasitarias Fúngicas
Leishmaniasis visceral Toxoplasmosis *Histoplasmosis
Larva migrans visceral (Toxocara) Absceso amebiano Blastomicosis
*Malaria *Coccidiomicosis
2. Autoinmunes o inmunomediadas 3. Neoplasias
Artritis idiopática juvenil Enfermedad de Kawasaki Malignas
Lupus eritematoso sistémico Enfermedad inflamatoria intestinal Leucemias y linfomas
Enfermedad de Behcet Sarcoidosis Neuroblastoma
Enfermedad mixta del tejido conectivo Osteomielitis multifocal recurrente Hepatocarcinoma
Dermatomiositis Fiebre reumática Mixoma auricular
Panarteritis nodosa Síndromes autoinflamatorios Tumor de Wilms
4. Miscelánea No malignas

Fiebre medicamentosa Disautonomía familiar Síndromes hemofagocíticos

Fiebre de origen central Displasia ectodérmica Histiocitosis de Langerhans

Fiebre facticia Hipertiroidismo Síndrome linfoproliferativo

Enfermedad de Kikuchi-Fujimoto Diabetes insípida autoinmune

Meningitis aséptica Hiperostosis cortical infantil

*A valorar si historia de viaje. VEB: virus Epstein-Barr; CMV: citomegalovirus; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

3.1. Infecciones el origen sea infeccioso, especialmente en los

menores de un año, en los que la etiología in-
Las enfermedades infecciosas constituyen la flamatoria y neoplásica es rara9.
primera causa de FOD en niños en todos los
grupos de edad y suponen, aproximadamente, Las causas varían según el medio y la proce-
el 50-60% de las causas identificadas. Cuanto dencia geográfica. En países desarrollados
menor es el niño, mayor probabilidad de que predominan las infecciones víricas, sobre

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todo por virus Epstein-Barr (VEB) y citome- – Los abscesos intraabdominales pueden
galovirus (CMV)6, mientras que en países en presentarse como FOD en ausencia de
vías de desarrollo son más frecuentes las in- focalidad abdominal inicial, aunque es
fecciones bacterianas y la tuberculosis2. Cabe común un dolor vago a la exploración. La
destacar, por su frecuencia y/o gravedad, las ecografía abdominal puede ser normal,
siguientes: por lo que no descarta de forma absolu-
ta. Se requiere un alto grado de sospecha,
• Infección por VEB/CMV: algunas series si- especialmente si existe antecedente de
túan la infección por VEB como la principal cirugía abdominal reciente.
infección responsable de FOD en niños in-
munocompetentes. La infección por CMV es – En las infecciones osteoarticulares, la
más común en niños de < 3-5 años. Ambas FOD es más común en el niño pequeño
pueden presentarse como FOD en ausencia con afectación de pelvis, huesos planos
del conjunto de síntomas típicos del síndro- y pequeños. La discitis afecta con mayor
me mononucleósico, así como con citope- frecuencia a lactantes y es característico
nias en sangre periférica (especialmente, el rechazo de la sedestación, con marcha
neutropenia y trombopenia)3. anómala y/o incapacidad para la deam-
bulación.
• Infección por VIH: es fundamental descar-
tarla en adolescentes con FOD o síndrome – La endocarditis es una causa infrecuente
mononucleósico, así como en niños con FOD de FOD en niños, pero dada su gravedad
nacidos en otros países10. debe sopesarse siempre, especialmente
en niños con cardiopatía congénita.
• Infecciones bacterianas localizadas: cuan-
do cursan como FOD, en ausencia de signos – La sinusitis es una causa excepcional de
clínicos localizadores, lo hacen como una FOD en la práctica clínica en ausencia de
presentación inusual o en pacientes en los otros signos asociados (descarga muco-
que son difíciles de identificar10 (lactantes, faríngea con halitosis y cefalea).
pacientes con encefalopatía moderada o
con autismo): • La enfermedad por arañazo de gato (barto-
nelosis) puede presentarse como FOD sin
– La infección del tracto urinario es una adenopatías. En este contexto, es frecuente
causa frecuente de FOD, por lo que su que asocie hepatoesplenomegalia con lesio-
diagnóstico debe perseguirse siempre. nes hipoecoicas3.

– La neumonía y sus formas complicadas • La tuberculosis puede presentarse como

son una causa frecuente de FOD en países FOD, especialmente en casos de disemina-
en vías de desarrollo y menos habitual en ción miliar y formas extrapulmonares. En
nuestro medio debido a la realización de caso de diseminación miliar, el diagnóstico
radiografía de tórax precozmente en su puede ser complicado. El Mantoux puede
estudio. ser negativo hasta en un 50% y la confir-

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mación microbiológica es poco frecuente. 3.1.1. Zoonosis

La tomografía computarizada (TC) torácica
tiene mayor sensibilidad que la radiografía Se denominan zoonosis a las infecciones trans-
para demostrar patrón miliar2. misibles entre los animales y las personas de
forma natural. Se distinguen zoonosis alimen-
• La leishmaniasis visceral continúa siendo tarias (asociadas al consumo de alimentos
una causa frecuente de FOD en nuestro me- contaminados) y no alimentarias (por contac-
dio y en otros países de la cuenca mediterrá- to con animales y/o a través de vectores como
nea. Se debe considerar si existen citopenias mosquitos o garrapatas).
y hepatoesplenomegalia, especialmente en
lactantes y pacientes con inmunodepresión Algunas zoonosis pueden cursar como FOD9
celular3. (Tabla 2), por lo que en la anamnesis debemos
indagar siempre sobre contacto con animales.
• Las infecciones relacionadas con viajes in-
ternacionales deben incluirse en el diagnós- A continuación, se describen algunos signos y sín-
tico diferencial en caso de detectar dicho tomas guía de algunas de estas enfermedades3:
antecedente en la anamnesis. La mayoría
de infecciones relacionadas con el trópico • Enfermedad de Lyme: eritema migratorio
tienen periodos de incubación inferiores a (previo a la fiebre). Meningitis linfocitaria,
un mes, por lo que el antecedente de viaje
cobrará especial relevancia cuando el regre- Tabla 2. Zoonosis a considerar en caso de fiebre de
so haya acontecido en las últimas 4-6 se- origen desconocido (FOD) y contacto con animales
manas. No obstante, deben considerarse en Tipo de animal Infecciones asociadas
el diagnóstico diferencial las enfermedades o vector
propias de los países visitados en los últimos Gatos Bartonella henselae, enfermedad de Lyme
12 meses11: (Borrelia burgdorferi), toxoplasmosis
Perros Bartonella henselae (cachorros), Lyme,
leishmaniasis, tularemia
– En este grupo destaca la malaria, por no
Conejos Salmonelosis, tularemia
estar incluida en el depistaje rutinario de
Roedores Tularemia, Salmonella (hámster),
FOD en nuestro medio. Debe considerar-
leptospirosis
se en todo niño con fiebre y antecedente
Reptiles, tortugas Salmonelosis
de regreso de zona endémica en los 30
Pájaros Chlamydia psittaci, criptococosis
días previos, especialmente si procede de
Ovejas, cabras Brucelosis, fiebre Q (Coxiella burnetii),
África subsahariana. tularemia
Garrapatas Ixodes ricinus: Lyme, ehrlichiosis,
– Otras entidades a considerar como causa babesiosis* y anaplasmosis*
de FOD si existen antecedentes de viaje Rhipicephalus: fiebre botonosa
son: fiebre tifoidea, tuberculosis, leishma- mediterránea
niasis visceral, brucelosis, leptospirosis, Dermacentor: tularemia* (rara por picadura)
hepatitis A, rickettsiosis, esquistosomia- Hyalomma: fiebre de Crimea-Congo*
sis aguda o absceso hepático amebiano. *Poco frecuentes.

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neuritis de pares craneales (especialmente, en presencia de elevación persistente de mar-

parálisis facial periférica). cadores inflamatorios (proteína C reactiva
[PCR], velocidad de sedimentación globular
• Fiebre botonosa mediterránea (Ricketsia [VSG], ferritina, leucocitosis, trombocitosis y
conorii): fiebre elevada, exantema maculo- anemia) tras exclusión de causas infecciosas
papular que afecta palmas y plantas (3.er-5.o bacterianas.
día), 75% mancha negra (escara necrótica
con halo eritematoso). La artritis idiopática juvenil en su forma sis-
témica, denominada también enfermedad de
• Fiebre Q: fiebre prolongada con aumento de Still, es la principal enfermedad autoinflama-
transaminasas. Posible síndrome hemofago- toria causante de FOD en niños, seguida del
cítico secundario y fenómenos autoinmunes. lupus eritematoso sistémico (LES)3,4. En ambas
entidades el diagnóstico es clínico y es precisa
• Tularemia: adenopatías regionales doloro- la exclusión de otras causas potenciales.
sas que pueden supurar, con posible pápula
eritematosa dolorosa en la puerta de entra- La artritis idiopática juvenil (AIJ) no consiste en
da. Puede cursar como sepsis. una única enfermedad, sino que es un término
paraguas que engloba todas las formas de ar-
• Leptospirosis: hiperemia conjuntival, cefalea tritis inflamatoria crónica en edad pediátrica.
y mialgias. Posible meningitis linfocitaria. Dentro de la AIJ, cabe destacar la forma deno-
minada artritis sistémica (AIJs), por su posible
• Brucelosis: fiebre vespertina, sudoración presentación inicial como FOD. El componente
nocturna profusa, artralgias, hepatoesple- sistémico puede ser la única manifestación en
nomegalia. los primeros meses, en ausencia de artritis,
por lo que debemos sopesar esta entidad ante
• Babebiosis: fiebre con escalofríos, aumento fiebre prolongada y la presencia de otros cri-
de transaminasas, trombopenia y leucope- terios clínicos expuestos en la Tabla 3. Suele
nia ictericia y hepatoesplenomegalia (simi- asociar importante elevación de marcadores
lar a la malaria). inflamatorios (ferritina muy elevada y VSG >
60 mm/h)10.
• Ehrlichiosis: aumento de transaminasas,
trombopenia y leucopenia; ocasionalmente, El LES debuta en la infancia en un 20% de los
hepatoesplenomegalia y exantema (30%). casos y es infrecuente antes de los cinco años.
Posible síndrome hemofagocítico secundario. Los pacientes pediátricos con LES se caracteri-
zan por un grado de actividad alta, afectación
3.2. Enfermedades autoinmunes o renal frecuente y grave y manifestaciones neu-
inmunomediadas ropsiquiátricas frecuentes. En las fases iniciales
pueden predominar manifestaciones sistémi-
Es el segundo grupo en frecuencia como cas inespecíficas como la fiebre. Su diagnósti-
causa de FOD en el niño, especialmente a co supone un reto dada su gran variabilidad
mayor edad y duración de la fiebre, así como clínica y analítica y la ausencia de una única

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Tabla 3. Criterios diagnósticos de la artritis idiopáti- presenta con mayor frecuencia con formas
ca juvenil en su forma sistémica (AIJs) incompletas que conllevan un retraso diag-
• Artritis en 1 o más articulaciones + Fiebre diaria ≥ 2 semanas
nóstico, unido al mayor riesgo de aneuris-
de evolución (coincidente o previa a la artritis) mas coronarios a esta edad. Los criterios
• Al menos 1 de los siguientes: diagnósticos para EK completa se muestran
1. Exantema eritematoso evanescente en la Tabla 5. Para evitar sobrediagnosticar
2. Adenopatías la EK, debemos tener en cuenta los signos
3. Hepato- o esplenomegalia clínicos que no orientan a esta: conjuntivitis
4. Serositis o faringitis exudativa, exantema vesicular/
International League for Associations of Rheumatology;
bulloso/petequial o costroso, úlceras orales,
200112. adenopatías generalizadas, esplenomega-
lia, leucopenia con linfocitosis y VSG/PCR y
prueba diagnóstica. Los criterios más utilizados plaquetas normales después del séptimo
actualmente para el diagnóstico se muestran día de enfermedad.
en la Tabla 4.
Debe considerarse el diagnóstico de EK in-
Otras enfermedades que se deben considerar completa o atípica en los casos de FOD con
por su frecuencia y/o potencial gravedad son: elevación de marcadores inflamatorios que
hayan presentado criterios clínicos com-
• La enfermedad de Kawasaki (EK), espe- patibles durante la evolución (aunque no
cialmente en lactantes, en los cuales se estén presentes al momento de la evalua-

Tabla 4. Diagnóstico de LES. Criterios de clasificación SLICC 2012

• Presencia de 4 criterios (al menos 1 clínico y 1 inmunológico) o

• Nefritis lúpica demostrada mediante biopsia en presencia de ANA o de anti-DNAs
A. Criterios clínicos B. Criterios inmunológicos
1. Lupus cutáneo agudo o subagudo (rash lúpico malar o fotosensible, etc.) 1. ANA +
2. Lupus cutáneo crónico (rash discoide, etc.) 2. Anti-DNA +
3. Úlceras orales/nasales 3. Anti-Sm +
4. Alopecia no cicatricial (adelgazamiento difuso o fragilidad capilar) 4. Anticuerpos antifosfolípido positivos (anticoagulante
5. Artritis o artralgias con rigidez matutina de > 2 articulaciones lúpico, RPR luético falso positivo, anticuerpos
anticardiolipina y/o antiB2glicoproteína1 medios/
6. Serositis (pleuritis/pericarditis)
altos)
7. Nefropatía lúpica (proteinuria, cilindros hemáticos en orina)
5. Hipocomplementemia
8. Afectación de SNC (convulsiones, psicosis, estado confusional agudo,
6. Test de Coombs directo +
mononeuritis múltiple, mielitis, neuropatía periférica o craneal)
9. Anemia hemolítica
10. Leuco-linfopenia (leucocitos < 4 000/mm3 y linfocitos < 1 000/mm3)
11. Trombopenia < 100 000/mm3

LES: lupus eritematoso sistémico; SLICC: Systemic Lupus International Collaborating Clinics; ANA: anticuerpos antinu-
cleares; SNC: Sistema nervioso central; RPR: reagina plasmática rápida.

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Tabla 5. Criterios diagnósticos para enfermedad de Kawasaki completa

• Fiebre 5 días + 4 criterios principales

Con fiebre de menor duración (3-4 días), el diagnóstico podría realizarse en caso de presencia de ≥ 4 criterios principales,
especialmente eritema/edema de manos y pies
Criterios principales
1. Alteración de labios (eritema, fisuras, sangrado) y/o mucosa oral (lengua aframbuesada, eritema faríngeo)
2. Inyección conjuntival bulbar no supurativa (típicamente respeta limbo corneal)
3. Exantema maculopapular, eritrodermia difusa. Posible urticariforme. Característico que se acentúe en región perineal con
descamación precoz
4. Eritema y edema de manos y pies en fase aguda. Descamación periungueal en fase subaguda
5. Linfadenopatía cervical ≥ 1,5 cm de diámetro, generalmente unilateral
Criterios adicionales que apoyan el diagnóstico
• Elevación de marcadores inflamatorios (PCR, VSG, PCT, leucocitosis con neutrofilia)
• Hiponatremia, hipoalbuminemia, transaminasas elevadas y piuria estéril (≥ 10 leucos/campo)
• Trombocitosis en la segunda semana del inicio de la fiebre

PCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular; PCT: procalcitonina. Fuente: Consenso nacional sobre
diagnóstico, tratamiento y seguimiento. An Pediatr 2018.

ción) y/o hallazgos ecocardiográficos com- • Por último, cabe mencionar los síndromes
patibles (Tabla 6). Los síntomas y signos más autoinflamatorios, caracterizados por epi-
frecuentes en estas formas incompletas son sodios recurrentes o persistentes de infla-
la fiebre durante más de cinco días (97%) y mación multisistémica en los que no se
el exantema (82%)3. Apoyan el diagnóstico evidencia etiología infecciosa, neoplásica
la presencia de irritabilidad, un VSG muy
elevado y/o la afectación pericárdica. Se
recomienda reevaluación ecocardiográfica Tabla 6. Sospecha de enfermedad de Kawasaki in-
completa
seriada mientras persista la FOD o si aparece
descamación periungueal. A. Fiebre ≥ 5 días + 2 o 3 criterios principales o B. FOD
+
• PCR ≥ 3 mg/dl y VSG ≥ 40 mm/h
• La enfermedad inflamatoria intestinal +
puede presentarse también como FOD en • ≥ 3 criterios analíticos o ecocardiograma positivo
ausencia de síntomas gastrointestinales o Criterios analíticos
bien con síntomas sutiles y prolongados. Anemia Leucocitosis ≥ 15 000/mm3
Ante pérdida de peso, enlentecimiento en la Albúmina ≤ 3 g/dl Piuria estéril (≥ 10 leucos/campo)
curva de crecimiento, alteración en el hábito ALT elevada Trombocitosis ≥ 450 000/mm3 tras el
intestinal, anemia o elevación de reactantes séptimo día de fiebre
de fase aguda persistente, debemos descar-
FOD: fiebre de origen desconocido; PCR: proteína C reac-
tarla. Otros signos guía son la presencia de tiva; VSG: velocidad de sedimentación globular; ALT: ala-
aftas orales, fístula rectal, eritema nodoso nina aminotransferasa. Fuente: Consenso nacional sobre
o artritis10. diagnóstico, tratamiento y seguimiento. An Pediatr 2018.

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ni autoinmune. En función del patrón de munodeficiencia) y/o secundario a infecciones,

fiebre, se clasifican en síndromes de fie- enfermedades autoinmunes (en cuyo caso se
bre periódica (la más frecuente, la fiebre denomina síndrome de activación macrofági-
mediterránea familiar, y también el PFAPA ca), neoplasias o tratamiento prolongado con
[acrónimo del inglés periodic fever, adeno- inmunosupresores. La causa más frecuente de
pathy, pharyngitis and aphthous stoma- LHL secundaria son las infecciones y, en este
titis] ) y enfermedades autoinflamatorias sentido, se ha asociado a infecciones por virus
persistentes. Estas entidades se abordan en (VEB, CMV, parvovirus, virus del herpes simple
profundidad en otro documento específico. [VHS], virus de la inmunodeficiencia humana
[VIH]), bacterias (micobacterias, fiebre tifoidea,
3.3. Neoplasias fiebre Q, brucelosis), parásitos (Leishmania) y
hongos. El síndrome hemofagocítico puede
Las enfermedades malignas son el grupo me- manifestarse inicialmente como FOD y pro-
nos frecuente de FOD en el niño. La presencia gresar rápidamente a enfermedad grave en
de alteraciones hematológicas, especialmente ausencia de tratamiento adecuado. Las mani-
citopenias, y/o de dolores musculoesqueléticos festaciones típicas para sospecharlo se mues-
mal definidos deben considerarse signos de tran en la Tabla 713.
alarma. El aumento de lactato deshidrogenasa
(LDH) y ácido úrico y la VSG muy elevada son Tabla 7. Criterios diagnósticos de LHL según el pro-
tocolo internacional LHL 2004
otros posibles hallazgos3.
Requiere 1 de los 2 siguientes criterios:
Las leucemias agudas y los linfomas son las 1. Diagnóstico molecular consistente con HLH
neoplasias malignas más frecuentes (suponen 2. Cuando se cumplan 5 criterios clínicos:
el 80% de los casos), seguidas del neuroblas- • Fiebre ≥ 38,5°
toma. Otros tumores que excepcionalmente • Esplenomegalia
cursan como FOD se muestran en la Tabla 1. • Bicitopenia o pancitopenia (Hb < 9 g/dl o < 12 g/dl en
neonatos, plaquetas < 100 000/mm3, CAN < 1 000/mm3)
Los síndromes de histiocitosis, originados por • HiperTAG > 265 mg/dl y/o hipofibrinogenemia < 150 mg/dl
la proliferación no maligna del sistema fagocí- • Hiperferritinemia > 500 ng/ml (> 10 000 ng/ml muy
sugestivo)
tico-mononuclear deben incluirse en el diag-
• Elevación del receptor soluble de la interleucina 2 (Sil-2r)
nóstico diferencial de los pacientes con datos
> 2 400 U/ml
de infiltración medular/ósea (citopenias, hepa- • Disminución o ausencia de actividad citotóxica de las
toesplenomegalia, dolores y/o lesiones óseas). células natural killer
Destacan en la infancia la linfohistiocitosis he- • Hemofagocitosis en médula ósea, ganglio o bazo
mofagocítica (LHL) y la histiocitosis de células Otros datos que apoyan el diagnóstico de HLH
de Langerhans13. • Orientan a HLH primaria: síntomas neurológicos, adenopatías,
ictericia, rash cutáneo, hepatopatía, hipoproteinemia,
La LHL, también denominada síndrome he- hiponatremia, pleocitosis y/o hiperproteinorraquia
mofagocítico, se origina por la proliferación • La ausencia de hemofagocitosis en médula ósea no excluye
el diagnóstico
incontrolada de linfocitos activados. Puede ser
de origen primario (familiar o asociado a in- LHL: linfohistiocitosis hemofagocítica.

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La histiocitosis de Langerhans se caracteriza por ocasionarla, se ha descrito con mayor fre-

la proliferación y acumulación de células den- cuencia asociada a antihistamínicos, neu-
dríticas, sobre todo en piel y hueso. Puede pre- rolépticos, anticonvulsivantes y antibióticos
sentarse con afectación multisistémica y ma- (en particular, sulfamidas y betalactámicos
nifestaciones generales que incluyen la fiebre. a dosis altas y periodos prolongados)10.
Debemos sospecharla ante FOD, especialmente
en lactantes (pico de incidencia), en presencia • La fiebre de origen central: se debe a dis-
de exantema eritematodescamativo similar al función del SNC y ha de considerarse tras
de la dermatitis seborreica, pancitopenia, hepa- exclusión en niños con daño cerebral grave.
toesplenomegalia, linfadenopatías y/o lesiones
osteolíticas únicas o múltiples, principalmente • La fiebre facticia: se define como la fiebre
en cráneo. Otras manifestaciones posibles son provocada o simulada por el paciente (sín-
aumento de transaminasas, diarrea, diabetes drome de Munchausen) o por sus cuidado-
insípida y exoftalmos. El diagnóstico implica res (Munchausen por poderes). Es difícil de
la demostración de células de Langerhans en diagnosticar, aunque algunas posibles cla-
ganglios linfáticos u otros órganos3. ves son: temperaturas altas sin aumento de
calor en la piel o taquicardia, defervescen-
Por último, el síndrome linfoproliferativo au- cia de la fiebre sin sudoración, ausencia de
toinmune es un trastorno hereditario poco fre- malestar coincidente, mejoría del paciente
cuente caracterizado por linfoproliferación no cuando no está el cuidador, discrepancia en
maligna y manifestaciones autoinmunes que los registros de temperatura entre los padres
puede presentarse desde la época del lactante. y el personal sanitario, VSG y PCR normales.
Debe sospecharse en presencia de adenopatías El patrón de la fiebre suele ser recurrente,
generalizadas, hepatoesplenomegalia y citope- con intervalos prolongados afebriles10.
nias de origen autoinmune. Analíticamente,
se caracteriza por hipergammaglobulinemia, • La enfermedad de Kikuchi-Fujimoto: su
aumento de la vitamina b12 > 1 500 ng/l y au- etiología es desconocida y se caracteriza
mento de los linfocitos T dobles negativos > 6%. por la presencia de fiebre con linfadenopatía
cervical prominente y síntomas constitucio-
3.4. Miscelánea nales, asociando en ocasiones exantema y
artromialgias. Analíticamente, encontramos
Dentro de esta categoría, encontramos entida- linfopenia y aumento de reactantes en el
des de diversos orígenes que deben conside- 60% de los casos. El diagnóstico se hace por
rarse tras una aproximación diagnóstica inicial biopsia de la adenopatía10.
que haya descartado las causas más habituales
de FOD. Entre ellas, destacan:
4. APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA
• La fiebre medicamentosa: es menos fre-
cuente que en el adulto y debe considerarse El enfoque diagnóstico debe dirigirse a des-
en los pacientes que reciben alguna medi- cartar enfermedades prevalentes en el medio
cación. Aunque cualquier fármaco puede y realizarse de forma sistemática y escalonada.

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4.1. Anamnesis Tabla 8. Síntomas a investigar en la fiebre de origen

desconocido (FOD)
Una buena anamnesis es crucial para orientar Fiebre Inicio, temperatura máxima, picos, patrón
qué pruebas se deben solicitar. matutino/vespertino
Síntomas Respiratorios Tos, rinorrea, dolor de
acompañantes garganta
4.1.1. Enfermedad actual
Digestivos Vómitos, diarrea,
estreñimiento, dolor
La primera parte de la entrevista debe ir diri- abdominal
gida a conocer las características de la fiebre. Urinarios Disuria, polaquiuria, dolor
lumbar
Es importante que la fiebre haya sido termo- Cutáneos Exantemas, enantemas
metrada1; para ello, las vías más fiables son la Neurológicos Cefalea, fotofobia, focalidad
rectal, la axilar o la bucal. Uno de los cuadros neurológica
que frecuentemente se confunde con FOD es la Locomotores Mialgias, dolor óseo, dolor
“pseudo-FOD”1, que se define como episodios articular, rigidez, tumefacción
sucesivos de infecciones benignas de la infan- o eritema articular

cia autolimitadas. Una buena anamnesis nos Síntomas Pérdida de peso, astenia,
generales sudoración nocturna
ayudará a identificarla. Debemos aclarar si ha
existido un periodo en el que el paciente se
haya encontrado afebril entre ambos episodios.
y cirugías previas y alergias. Los antecedentes
obstétricos y perinatales son especialmente
La siguiente parte de la anamnesis debe cen-
relevantes en menores de tres meses.
trarse en los síntomas acompañantes6 (Ta-
bla 8).
Dado que la fiebre medicamentosa es una
causa frecuente de FOD, es importante reco-
4.1.2. Antecedentes personales ger toda la medicación que está recibiendo el
paciente. Se debe preguntar específicamente
Dentro de los antecedentes, es importante por fármacos que el paciente no recibe por vía
discernir si el paciente ha tenido otros episo- oral (cremas, inhaladores, etc.), ya que muchos
dios febriles previos y si estos tienen un patrón no los mencionan, así como por productos ho-
periódico, lo que podría apuntar a una enfer- meopáticos o de herbolario, puesto que se han
medad autoinmune o autoinflamatoria. Tam- detectado casos de fiebre secundaria.
bién si el paciente ha presentado previamente
infecciones, especialmente si estas son muy En adolescentes, indagaremos sobre el inicio
frecuentes, poco habituales o requirieron la de relaciones sexuales y conductas de riesgo.
administración de antibioterapia intravenosa
para su resolución, lo que podría indicar una Finalmente, en el paciente crónico complejo es
inmunodeficiencia. Como en cualquier pacien- importante recoger los dispositivos médicos
te pediátrico, preguntaremos por el estado de que portan (catéteres, prótesis, dispositivos
vacunación, enfermedades crónicas, ingresos valvulares, etc.) y procedimientos recientes.

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Tabla 9. Antecedentes familiares terminarán la capacidad de contagio de una

enfermedad. Cada vez son más frecuentes
Contactos Sintomatología similar en convivientes
infecciosos las mascotas exóticas, como reptiles, que
Contacto con personas con enfermedad pueden transmitir infecciones como sal-
infectocontagiosa
monelosis17.
Tuberculosis conocida en la familia o
tosedores crónicos
• Consumo de carne cruda, poco cocinada o
Antecedentes de Historia de fiebre periódica,
sin controles sanitarios (matanza tradicio-
síndrome de fiebre faringoamigdalitis de repetición
periódica o amigdalectomía por cuadros nal o de caza).
infecciosos de repetición
Antecedentes de Historia de infecciones recurrentes, • Consumo de leche y derivados no pasteu-
inmunodeficiencia poco habituales o graves rizados.
Fallecimiento en la infancia por
enfermedad infecciosa especialmente
A veces, los pacientes consumen agua no pota-
en menores de 2 años
bilizada obtenida de pozos o fuentes. Es espe-
Consanguinidad
cialmente importante detectar estos hábitos
Antecedentes de enfermedad oncohematológica y/o en pacientes con inmunosupresión, ya que
autoinmune
algunas parasitosis intestinales como la crip-
tosporidiosis pueden producir cuadros de FOD.
4.1.3. Antecedentes familiares
Finalmente, debe preguntarse por el antece-
dente de viajes recientes (4-6 semanas previas)
Debido a que los síndromes de fiebre periódi-
tanto a regiones tropicales como nacionales.
ca presentan un patrón familiar, hay que inte-
En España, tanto la leishmaniasis como la en-
rrogar a la familia sobre la presencia de fiebre
fermedad de Lyme son zoonosis endémicas
recurrente14. En la Tabla 9 se muestran los prin-
con una distribución geográfica específica en
cipales datos a recoger.
relación a la distribución de sus vectores (Fi-
guras 1 y 2).
4.1.4. Antecedentes epidemiológicos
En cuanto a los viajes tropicales, debe pregun-
Una parte fundamental en la anamnesis de los tarse el motivo del viaje (existe un mayor riesgo
pacientes con FOD son los antecedentes epi- en los viajes para visitar a amigos y familiares),
demiológicos. Hay que preguntar por el lugar el tipo de alojamiento (hotel o casa particular),
de residencia y comprobar si es una zona rural la duración del viaje, si se realizó consulta de
o urbana. Debido a que las zoonosis son una viajero previa y si ha recibido las vacunas reco-
causa frecuente de FOD, es importante hacer mendadas y realizado quimioprofilaxis frente a
una entrevista sistemática sobre el contacto malaria, los hábitos de alimentación (consumo
del paciente con animales: de agua no potabilizada, comida local, etc.) y
actividades de riesgo de parasitosis (estancia
• Mascotas en domicilio: los hábitos de vida en zona selvática, caminar descalzo, baños en
y cuidados veterinarios de una mascota de- agua dulce, contacto con animales, etc.).

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Figuras 1 y 2. Distribución de Phlebotomus perniciosus (vector de Leishmania) y de Ixodes ricinus (vector de

Borrelia burgdorferi; enfermedad de Lyme) en España y Europa.

4.2. Exploración física Posteriormente, debe realizarse una auscul-

tación cardiaca en busca de soplos de nueva
Se debe realizar una exploración sistemática. aparición y bradicardia. En la auscultación
Asimismo, es importante que el paciente se pulmonar se prestará especial atención a sig-
desvista y sea examinado en busca de exante- nos respiratorios como hipofonía, sibilantes o
mas o cualquier otro signo cutáneo (heridas, crepitantes.
picaduras e infecciones).

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Debe explorarse el abdomen en busca de visce- 5.1. Primer nivel

romegalias y/o masas abdominales. Se realiza-
rá una palpación cuidadosa de la zona inguinal, Este tipo de pruebas se recomiendan en todos
axilar, infraclavicular/supraclavicular, cervical, los pacientes con fiebre de origen desconocido.
preauricular/retroauricular y occipital en busca En la Tabla 11 se detallan.
de adenopatías.
En el análisis de sangre se recomienda solicitar
Se debe llevar a cabo una exploración cuida- VSG o PCR, pero no hay evidencia de que solici-
dosa a nivel otorrinolaringológico en busca de tar las dos dé más información. Debería solici-
focos de la FOD, así como de lesiones guía. En tarse siempre la misma en un mismo paciente
la mucosa oral buscaremos presencia de aftas para realizar un adecuado seguimiento20.
y/o caries.
Es fundamental la obtención de hemocultivos
Es muy relevante en estos casos la exploración seriados en todos los casos de FOD, siendo ne-
oftálmica20, tanto la general llevada a cabo por cesaria la extracción del volumen óptimo de
el pediatra como una evaluación completa por sangre indicado por edad en las guías para
parte del oftalmólogo. asegurar la mayor rentabilidad diagnóstica.
En niños ≥ 40 kg debemos usar frascos de he-
A nivel locomotor, se deben buscar zonas dolo- mocultivo de adultos (al menos una pareja) con
rosas en huesos y se deben examinar las articu- un volumen de 5-10 ml por frasco.
laciones buscando limitación, enrojecimiento
o tumefacción, especialmente en lactantes y En cuanto a las serologías, dentro de los estu-
pacientes con limitaciones comunicativas que dios de primer nivel se deben solicitar en todos
pueden dificultar la localización del dolor. los pacientes serologías de VEB y CMV6. El resto
de serologías se solicitarán de acuerdo a los da-
Finalmente, se deberá realizar una exploración
tos obtenidos en la anamnesis. No deben solici-
neurológica completa en busca de meningismo
tarse serologías en el estudio de primer nivel en
o focalidad neurológica.
pacientes en los que no haya una exposición de
En la Tabla 10 se detallan las enfermedades a riesgo, ya que los resultados obtenidos pueden
valorar en función de los hallazgos en la ex- confundir en caso de falsos positivos. Por ejem-
ploración9. plo, la serología de enfermedad de Lyme no está
indicada en pacientes sin historia de mordedura
de garrapata o síntomas compatibles.
5. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Finalmente, dentro de las pruebas de imagen
Las exploraciones complementarias deben so- de primer nivel solo se recomienda la realiza-
licitarse en función de la causa más frecuente ción de una radiografía de tórax en todos los
para la edad del paciente, la duración de la fie- pacientes, aunque puede considerarse la rea-
bre y los hallazgos extraídos de la anamnesis lización de una ecografía abdominal6. El resu-
y la exploración física, lo que ha demostrado men de la aproximación inicial puede encon-
obtener el mayor rendimiento diagnóstico. trarse en la Tabla 11.

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Tabla 10. Enfermedades a valorar según hallazgos en la exploración física del niño con FOD

Piel
Petequias Endocarditis, bacteriemias, rickettsiosis, infección viral (parvovirus)
Exantema evanescente AIJs
Exantema fijo Enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Lyme, viriasis (VEB, adenovirus, parvovirus),
erupciones medicamentosas
Cuello
Adenopatías Infecciones, síndromes linfoproliferativos, síndromes de histiocitosis
Orofaringe
Úlceras/aftas orales LES, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, vasculitis, síndrome PFAPA
Hiperemia faríngea con exudado VEB, CMV, adenovirus
Hiperemia faríngea sin exudado Virus respiratorios, tularemia, leptospirosis
Dolor dental, pérdida dental Absceso apical dentario
Ocular
Uveítis AIJs, sarcoidosis, conectivopatías
Edema palpebral VEB, dermatomiositis
Conjuntivitis Palpebral: LES/VEB
Bulbar: leptospirosis/enfermedad de Kawasaki
Flictenular: tuberculosis
Fondo de ojo Petequias, manchas de Roth: endocarditis
Tuberculomas: tuberculosis miliar
Coriorretinitis: toxoplasma
Neurorretinitis: Bartonella
Granulomas: parasitosis
Vasculitis retiniana: vasculitis
Aparato locomotor
Dolor, tumefacción o limitación Artritis séptica, AIJs, conectivopatías
articular
Dolor a la palpación ósea Osteomielitis, leucemia (invasión de médula ósea)
Dolor a la palpación muscular Miositis (infecciosa frente a inflamatoria), dermatomiositis, triquinosis
Tórax
Soplos Endocarditis
Crepitantes/taquipnea Neumonía
Abdomen
Esplenomegalia Síndrome mononucleósico, Leishmania, linfoproliferación, AIJs, endocarditis, tuberculosis,
brucelosis, bartonelosis sistémica
Dolor a la palpación Absceso intraabdominal, pielonefritis

FOD: fiebre de origen desconocido; VEB: virus Epstein-Barr; CMV: citomegalovirus; AIJs: artritis idiopática
juvenil de comienzo sistémico; LES: lupus eritematoso sistémico; PFAPA: periodic fever, adenopathy,
pharyngitis and aphthous stomatitis.

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Tabla 11. Pruebas de primer nivel

Estudios analíticos Sangre Hemograma

Función hepática
Función renal y electrolitos
Albúmina, LDH, ácido úrico PCR o VSG
Frotis de sangre periférica
Orina Elemental de orina
Líquido cefalorraquídeo (si síntomas neurológicos) Citoquímica
Estudios Cultivos Sangre, orina, (líquido cefalorraquídeo si se ha obtenido)
microbiológicos
Prueba de tuberculina
Serologías CMV, VEB y otras serologías dependiendo de la anamnesis
Estudio de malaria Si viaje a zona endémica reciente
Pruebas de imagen Radiografía de tórax

LDH: lactato deshidrogenasa; PCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular; CMV: citomegalovirus;
VEB: virus de Epstein-Barr.

5.2. Segundo nivel Las pruebas que implican una mayor irradia-
ción o resultan invasivas para el paciente no
Tras finalizar los estudios de primer nivel sin deben plantearse de rutina, sino que quedarán
identificar la causa de FOD, plantearíamos el reservadas para el último nivel en caso de im-
ingreso del paciente para comprobar el patrón posibilidad para el diagnóstico y persistencia
de fiebre y realizar determinados estudios de la FOD. Rara vez son necesarias en Pedia-
más complejos. En la Tabla 12 se presentan tría, a excepción del examen de médula ósea,
las exploraciones propuestas en la mayoría de que se debe plantear precozmente en el niño
protocolos de diagnóstico pediátrico que de- grave o con deterioro progresivo, así como en
ben realizarse de forma escalonada y guiadas casos con citopenias y hepatoesplenomegalia
por los síntomas/signos guía y los hallazgos sin diagnóstico aclarado en los primeros nive-
analíticos. En este punto, y durante el proceso les, por su alta rentabilidad diagnóstica para
diagnóstico, es preciso: algunas infecciones como la leishmaniasis, los
procesos linfoproliferativos y el síndrome he-
• Rehistoriar y reexplorar al paciente a dia- mofagocítico tanto primario como secundario.
rio para la búsqueda de nuevos hallazgos
y valorar repetir pruebas del primer nivel La PCR en médula ósea [MO] es la prueba de
(bioquímica, hemograma con morfología mayor sensibilidad y especificidad para el
de sangre periférica, PCR y VSG). diagnóstico de leishmaniasis visceral. Otros
métodos diagnósticos que podrían plantearse
• Si el paciente toma fármacos y es posible en niveles iniciales son: PCR en sangre perifé-
retirarlos, deben suspenderse transitoria- rica (menor sensibilidad que en MO, por lo que
mente (de forma progresiva) para descartar negativa no descarta) y detección de antígeno
fiebre medicamentosa. de Leishmania en orina (baja sensibilidad). La

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Tabla 12. Pruebas diagnósticas de segundo y tercer nivel en el niño con FOD

Pruebas de segundo nivel

• Ampliar estudio bioquímico: ferritina, triglicéridos y colesterol, coagulación, CK, catecolaminas en orina y hormonas tiroideas
• Repetir hemocultivos
• Serologías ampliadas según contexto epidemiológico (Bartonella, Brucella, Coxiella, VIH, Toxoplasma, Borrelia, tularemia)
• Ecografía abdominal
• Ecocardiografía
• Calprotectina fecal
• Estudios inmunológicos: inmunoglobulinas, complemento (C3-C4), ANA y anti-DNA, fr de poblaciones y vitB12*
• Fondo de ojo: si cefalea, síntomas neurológicos, meningitis aséptica
• Estudio de médula ósea (frotis, inmunofenotipo y PCR de Leishmania, parvovirus, virus herpes) à mayor rendimiento si leucocitosis
o citopenias en sangre periférica
• Otras pruebas de imagen dirigidas:
−Gammagrafía ósea: dolor óseo mal localizado o en varias localizaciones o FOD persistente con elevación de marcadores
inflamatorios
−TAC abdominal: focalidad abdominal con ecografía abdominal normal, especialmente si abdomen agudo
Pruebas de tercer nivel
• Biopsia ganglionar/hepática o esplénica (si adenitis o visceromegalias)
• TAC con contraste craneal/de senos/toracoabdominal
• FG-PET/TC

*Si sospecha de síndrome linfoproliferativo autoinmune. FOD: fiebre de origen desconocido; CK: creatina quinasa; VIH: virus
de la inmunodeficiencia humana; fr de poblaciones: genética de poblaciones; PCR: proteína C reactiva; TAC: tomografía
axial computarizada; FDG-PET/TC: tomografía por emisión de positrones combinada con tomografía computarizada;
ANA: anticuerpos antinucleares.

serología presenta grandes limitaciones, por lo necio-99 puede dar falsos positivos en otras
que se desaconseja para el diagnóstico en fase enfermedades con hiperactividad osteoclástica
aguda (resultado tardío, posible indetermina- (fracturas, tumores, infartos óseos o lesiones
da en niños e inmunodeprimidos, no diferencia posquirúrgicas).
infección aguda de pasada).
La tomografía por emisión de positrones com-
La gammagrafía ósea es una técnica sensible binada con tomografía computarizada (FDG-
para localizar osteomielitis, sacroileítis o es- PET/TC) es un estudio de imagen que permite
pondilodiscitis, así como para descartar mul- detectar focos con mayor actividad metabólica
tifocalidad. Presenta menor sensibilidad en (infección, inflamación, tumores, etc.) de forma
neonatos y lactantes pequeños y en bacterias precoz y precisa. Ha demostrado utilidad en el
muy virulentas. Debemos tener en cuenta que diagnóstico de FOD en el adulto y, progresi-
la especificidad puede variar en función del vamente, disponemos de más datos en edad
isótopo utilizado. El galio-67 y los leucocitos pediátrica22,23. Los estudios demuestran que
marcados son más específicos para detectar la aportación del PET es mayor cuando los pa-
cuadro infeccioso activo, mientras que el tec- rámetros inflamatorios, como la VSG y la PCR,

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están elevados23. Dado que supone una elevada 6.2. Antibioterapia empírica
dosis de radiación, su uso debe individualizar-
se y restringirse. En base a todo ello, se podría En general, no deben emplearse antibióticos de
plantear su realización ante: forma empírica, ya que pueden alterar y retra-
sar el diagnóstico de causas infecciosas comu-
• FOD persistente sin diagnóstico tras ex- nes como endocarditis, osteomielitis, infección
haustiva evaluación inicial, especialmente del SNC o abscesos24. No obstante, es frecuente
si la PCR y la VSG están elevadas. el uso empírico de tetraciclinas (por ejemplo,
doxiciclina) o macrólidos para tratar presuntas
• FOD en estudio con alteración del estado infecciones bacterianas atípicas en ausencia de
general significativa, cuando sea necesario factores de riesgo o criterios clínicos para estas
alcanzar un diagnóstico precoz3. enfermedades1. Estos agentes tienen actividad
contra algunas bacterias típicas y tienen efecto
antiinflamatorio limitado, por lo que pueden
6. TRATAMIENTO retrasar las manifestaciones clínicas o alterar
la evolución natural de causas alternativas de
El manejo inicial de la FOD continúa siendo la FOD. Por ello, recomendamos el uso de estos
un área de debate. La FOD pediátrica a me- agentes solo cuando hay una alta sospecha clí-
nudo se trata en exceso porque la mayoría de nica y siempre después de obtener las pruebas
los casos son causados por una enfermedad microbiológicas específicas para la detección
benigna, autolimitada o subaguda. Además, del patógeno. Solo se acepta el tratamiento
la preocupación del médico de que se trate empírico en caso de fuerte sospecha de tuber-
de una enfermedad grave o la presión de los culosis miliar en un niño críticamente enfer-
padres pueden llevar a tratamientos empí- mo3. Ante alta sospecha de leishmaniasis en
ricos antes de completar una evaluación áreas de alta prevalencia, en aquellos centros
detallada. sin disponibilidad para obtener resultado de
PCR de forma precoz se podría valorar el inicio
6.1. Retirada de medicación de anfotericina B liposomal tras la punción de
médula ósea, especialmente en pacientes con
El primer paso debe ser retirar cualquier fár- desarrollo progresivo de síndrome hemofago-
maco que el niño esté tomando, incluidos los cítico secundario.
antipiréticos. La fiebre medicamentosa puede
manifestarse en cualquier momento después 6.3. Antiinflamatorios empíricos
de iniciar un medicamento, con una incidencia
global de hasta un 5%1. Una vez que se suspen- La decisión de utilizar antiinflamatorios empí-
de el fármaco, la fiebre generalmente cede en ricos supone un reto. Los corticosteroides pue-
las siguientes 24 horas o dos vidas medias del den desempeñar un papel importante para
fármaco, y se resuelve en un periodo de 72 a tratar determinadas causas de FOD, como la
96 horas. Si está tomando varios, la retirada se enfermedad autoinmune24. Sin embargo, no
hace de uno en uno, para tratar de identificar constituyen una urgencia en la mayoría de las
el responsable1. enfermedades autoinmunes y el tratamiento

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debería iniciarse tras la confirmación diagnós- malignidad. La sospecha firme de enfermedad

tica1. Además, los corticoides pueden afectar de Kawasaki, según criterios diagnósticos esta-
al sistema inmunitario, aumentar potencial- blecidos para cuadro típico y atípico, sí debería
mente el riesgo de adquirir una infección o motivar el inicio del tratamiento con inmunog-
empeorar una infección subyacente, y pueden lobulinas y ácido acetilsalicílico (AAS) , así como
enmascarar el diagnóstico de enfermedades corticoides en los casos indicados3.
oncológicas, infecciosas y enfermedades au-
toinmunes1. Por ello, recomendamos el uso de
corticoides solo si hay alta sospecha de enfer- 7. ALGORITMO
medades autoinmunes o inflamatorias graves,
como LES o AIJ, y siempre que se haya excluido Ver Figura 3.

Figura 3

Anamnesis y exploración física • Exploración sistemática, por órganos y aparatos, al menos una vez al día, hasta
detalladas lograr el diagnóstico o hasta que la fiebre desaparece

• Bioquímica hepatorrenal
• Hemograma con frotis sp
• VSG y PCR
• Hemocultivos (repetidos)
• Serología para VEB, CMV, turalemia (opcional), Brucella (opcional), Bartonella
Pruebas de primer nivel
(opcional)
• Orina elemental, sedimento y urocultivos
• Mantoux
• Radiografía de tórax (si indicada)
• Frotis sanguíneo, gota gruesa o PCR (si hay posibilidad de malaria)

• Repetir hemocultivos
• Serología a Brucella, Bartonella y turalemia, si no realizadas
• Ecografía abdominal +/– ecocardio
• Descartar VIH
• Punción/biopsia de adenopatías, hígado, bazo
• Tránsito intestinal, TC o RMN intestinal
• Punción/biopsia de MO (solo si citopenias)
Pruebas de segundo nivel • Si VSG > 100 mm: descartar tuberculosis miliar, enf. autoinmunes
reumatológicas y neoplasias
• Si exantemas, descartar: infecciones (VEB, arbovirosis, leptospirosis),
enf. autoinmunes e inflamatorias (Still, Kawasaki), reacciones medicamentosas
e H. Langerhans
• Si VSG 100 mm: descartar neoplasias, enf. reumáticas, TBC miliar y Kawasaki
• TSH y T4
• ANA, factor reumatoide, C3, C4 y CH50
• Inmunoglobulinas, poblaciones y superpoblaciones linfocitarias
• FDG-PET/TC

VSG: velocidad de sedimentación globular; PCR: proteína C reactiva; VEB: virus de Epstein-Barr; CMV: citomegalovirus; VIH:
virus de la inmunodeficiencia humana; TC: tomografía computarizada; RMN: resonancia magnética; MO: médula ósea;
TBC: tuberculosis; TSH: hormona estimulante de la tiroides; ANA: anticuerpos antinucleares; FDG-PET/TC: tomografía
por emisión de positrones combinada con tomografía computarizada.

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 Protocolos • Síndrome febril prolongado y fiebre de origen desconocido

8. CONCLUSIONES 2. Escosa García L, Baquero Artigao F, Mende Eche-

varría A. Fiebre de origen desconocido. Pediatr
• La fiebre de origen desconocido (FOD) es, en la Integral. 2014;18(1):15-21.
edad pediátrica y en la mayor parte de las oca-
3. Ruiz Contreras J, Durán Lorenzo I. Fiebre de origen
siones, una entidad autolimitada y benigna.
desconocido en niños. 2018;17(5):229-35.

• En la orientación diagnóstica de la FOD hay 4. Chow A, Robinson JL. Fever of unknown origin
que tener en cuenta que la duración más in children: a systematic review. World J Pediatr.
prolongada de una enfermedad común es 2011;7(1):5-10.
más probable que una enfermedad rara.
5. Gómez Cortés B. Fiebre sin focalidad aparente.
• Infecciones, conectivopatías y neoplasias En: M. Cruz Manual de Pediatría. 4.a ed. Madrid:
son las principales causas de FOD y son las Ergon; 2020. pp. 104-8.
primeras las responsables de aproximada-
6. Hernández Bou S. Fiebre prolongada. En: M. Cruz
mente la mitad de los casos en Pediatría. A Manual de Pediatría. 4.a Edición. Madrid: Ergon.
mayor edad del niño y conforme avanza la pp. 108-12.
duración de la fiebre, menos probable es la
etiología infecciosa. 7. Szymanski AM, Clifford H, Ronis T. Fever of unknown
origin: a retrospective review of pediatric patients
• Las pruebas complementarias casi nunca from an urban, tertiary care center in Washington,
proporcionarán un diagnóstico en el que DC. World J Pediatr. 2020;16(2):177-84.
no se ha pensado, de ahí que deban solici-
8. Kim YS, Kim KR, Kang JM, Kim JM, Kim YJ. Etiology
tarse de forma sistemática y escalonada en
and clinical characteristics of fever of unknown
función de la anamnesis y los hallazgos de origin in children: a 15-year experience in a single
la exploración física. center. Korean J Pediatr. 2017;60(3):77.

• Es fundamental un diagnóstico diferencial 9. Núñez Cuadros E. Diagnóstico diferencial de un

razonado de las causas más probables, an- niño con fiebre de origen desconocido. Fiebre
tes que descartar un listado de enfermeda- prolongada. Fiebre recurrente. En: Continuum
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• El tratamiento empírico de la fiebre de ori- listado/983?month=7&year=2021
gen desconocido en un paciente con buen
10. Ramos Amador, Álvez F. Fiebre sin foco y de origen
estado general no representa una urgencia y desconocido en pediatría. En: Curso Experto Uni-
puede interferir con el proceso diagnóstico. versitario en Infectología Pediátrica Básica, Uni-
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