Diabetes
TRATAMIENTOS
Dra. Elena García Fernández
Médico especialista en Endocrinología y Nutrición
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Profesora asociada Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid.
Diabetes mellitus inducida
por fármacos
Existen múltiples fármacos que pueden provocar prediabetes sicóticos (AP), antirretrovirales (TAR) e inhibidores de los puntos de
(preDM), diabetes (DM) o empeorar el control glucémico de pa- control inmunitarios (ICIs). Algunos de ellos causan elevaciones de
cientes con DM previa. Esto ocurre sobre todo en personas con la glucosa (hiperglucemias) severas, que son transitorias y des-
predisposición genética y con factores ambientales favorecedo- aparecen cuando se retiran (ej. GCs). Otros ocasionan DM perma-
res concurrentes. Aunque son numerosos los fármacos que po- nente que puede originar complicaciones metabólicas crónicas a
tencialmente pueden causar estas alteraciones, esta revisión se largo plazo si el control metabólico crónico no es el adecuado (ej.
centra en 4 grupos farmacológicos: glucocorticoides (GCs), antip- GCs, AP, TAR, ICIs).
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Diabetes
TRATAMIENTOS
GLUCOCORTICOIDES (GCS) en forma de glucógeno. Producen también
expansión del tejido adiposo visceral a través LOS
Los GCs más comúnmente prescritos (pred- de diversos mecanismos, y favorecen, en me-
nisona, prednisolona y metilprednisolona)
son de vida media intermedia (duran 12-36
nor medida, su degradación (lipolisis). Esta GLUCOCORTICOIDES
lipolisis resulta perjudicial puesto que libera
horas). Son pautados de dos formas: a do-
sis medias-altas durante cortos periodos
ácidos grasos no esterificados (NEFA), adipo-
nectina, resistina y leptina que ocasionan re-
ALTERAN
de tiempo para tratar una gran cantidad de sistencia y/o disminución de la secreción de
enfermedades inflamatorias y a dosis ba-
jas mantenidas durante largos periodos de
la insulina. La exposición crónica a GCs acaba LA PRODUCCIÓN DE
produciendo en las células beta pancreáticas
tiempo para atenuar la progresión de enfer-
medades inflamatorias crónicas y prevenir el
disminución de la producción y secreción de
insulina.
INSULINA Y AUMENTAN
rechazo de los órganos trasplantados.
LA RESISTENCIA
La DM inducida por GCs (DMIGC) se define ¿CÓMO SE MANIFIESTA?
como un aumento anormal en la glucosa
plasmática cuando se inicia tratamiento con La hiperglucemia ocurre a las pocas horas PERIFÉRICA A LA
GCs en individuos, previamente con DM o de la administración del GCs en sujetos con
no1. DM previa y en un tiempo variable en sujetos
sin DM previa. Los GCs más usados de vida
MISMA, PRODUCIENDO
¿LA DM ES UN EFECTO SECUNDARIO
media intermedia ocasionan hiperglucemia
en la segunda parte del día, alcanzándose los FUNDAMENTALMENTE
valores máximos de glucemia en la merien-
FRECUENTE?
Los GCs pueden causar dos tipos de altera-
da y en la cena. Por ello, la determinación de
la glucemia predesayuno no es válida para
UNA SUBIDA DE LA
ciones en la glucosa. Cuando se emplean a
dosis medias-altas en el hospital, casi la mi-
realizar el diagnóstico de DMIGC. Un crite-
rio diagnóstico más útil es la detección en GLUCOSA DE DESPUÉS
tad de los pacientes presentarán hiperglu- cualquier momento del día de una glucemia
cemia2, que puede llegar a ser muy severa, plasmática mayor de 200 mg/dl. Se podrían DE LA INGESTA
pero que en muchos casos será transitoria emplear para el diagnóstico también la he-
y desaparecerá cuando se suspenda el GC.
Algunos de estos pacientes, así como algu-
moglobina glicosilada (HbA1c) en tratamien-
tos prolongados con GCs (más de 2 meses) y
(HIPERGLUCEMIA
nos de los que reciben dosis menores de la fructosamina en tratamientos más cortos.
GCs durante largos periodos de tiempo, Los GCs administrados localmente (in- POSTPRANDIAL).
desarrollarán DMIGC. Su prevalencia oscila tra-articulares, epidurales) pueden causar
entre un 2% (en consulta general) y un 32%
(en trasplantados o pacientes con artritis reu-
hiperglucemia aguda y/o DMIGC con menor
frecuencia que los orales. En el caso de la ad-
EN EL HÍGADO
matoide). Son factores predisponentes para ministración intra-articular, el riesgo variará
su aparición: los ya conocidos para DM2, el según el tipo y la dosis del GC y el número de ESTIMULAN
antecedente de diabetes gestacional o de hi- las articulaciones que sean infiltradas.
perglucemia aguda inducida por GCs, la dosis
diaria de GCs y la duración del tratamiento
LA PRODUCCIÓN
¿CÓMO SE MANEJA?
con los mismos. Cuando existe una DM pre-
via, los GCs sistemáticamente empeoran el En pacientes con diabetes en los que se inicia
DE GLUCOSA
control glucémico. GCs es recomendable aumentar el número
de glucemias capilares diarias, prestando es- (GLUCONEOGÉNESIS)
pecial atención a las glucemias realizadas en
¿POR QUÉ SE PRODUCE?
Los GCs alteran la producción de insulina y
la merienda y en la cena. Los usuarios de mo-
nitorización continua de glucosa deberán es-
Y TAMBIÉN AUMENTAN
aumentan la resistencia periférica a la mis- tar igualmente atentos a las lecturas del sen-
ma3, produciendo fundamentalmente una sor. El tratamiento variará según la severidad EL GLUCAGÓN
subida de la glucosa de después de la inges- de la hiperglucemia y el GC empleado (dura-
ta (hiperglucemia postprandial). En el hígado
estimulan la producción de glucosa (gluco-
ción de efecto y dosis). Si la hiperglucemia
es leve se puede emplear metformina para
(HORMONA CON
neogénesis) y también aumentan el glucagón
(hormona con efecto contrario al de la insuli-
reducir la resistencia periférica a la insulina.
Hay publicaciones con resultados positivos EFECTO CONTRARIO
na). En el músculo esquelético disminuyen la empleando: sulfonilureas (SU), inhibidores
captación de glucosa y su almacenamiento de la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (iDPP4) » AL DE LA INSULINA)
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TRATAMIENTOS
EL MANEJO DE PACIENTES CON DM1 O CON DM2 EN TRATAMIENTO CON INSULINA,
A LOS QUE SE INICIA TRATAMIENTO ESTEROIDEO ES COMPLICADO Y MUCHAS
VECES REQUIERE CONSULTAR CON EL SERVICIO DE ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN
» y agonistas del receptor del péptido Glu- ajustarla en función del tipo y la dosis del ¿POR QUÉ SE PRODUCE?
cagón-like 1 (arGLP-1). Con respecto a las GC, los datos de glucosa capilar/intersti-
SU, se debe tener en cuenta que pueden cial del paciente y otros factores inter- Los AP incrementan el apetito. Al tener
producir bajadas de glucosa (hipogluce- currentes que pueden surgir durante la un efecto antagónico sobre los recepto-
mias) durante la retirada de los GCs. hospitalización. res de 5OH-triptamina2c impiden que la
serotonina estimule las neuronas encar-
Si la hiperglucemia es importante, el tra- gadas de la saciedad. La inhibición de los
tamiento recomendado será la insulina. FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS (AP) receptores de la Histamina H1 también
Se empleará una pauta basal-bolo-co- Existen dos grandes categorías de AP: los contribuye. Por otro lado, los AP reducen
rrectora con ciertas peculiaridades. En de 1ª generación/típicos (PAP) y los de el consumo energético por su efecto se-
la mayoría de casos, en los que se utili- 2ª generación/atípicos (SAP). Los PAP dante, que ocasiona disminución de los
zan GCs de vida media intermedia, para (clorpromazina, haloperidol…) son anta- movimientos voluntarios, y por altera-
adecuarnos al patrón de hiperglucemia gonistas del receptor dopaminérgico D2 ción en la expresión de la UCP-1 (proteína
que producen, lo más apropiado será y pueden ocasionar como efectos secun- desacoplante 1) en el tejido adiposo ma-
administrar una dosis de insulina basal darios movimientos extrapiramidales rrón. El riesgo de DM está estrechamen-
por la mañana, priorizando las insulinas (temblores…), elevación de la prolactina te relacionado con el grado de ganancia
intermedias (ej. NPH) sobre las lentas (salida de leche por las mamas, alteracio- de peso. Los AP alteran: la señalización
(ej. glargina U100, detemir) y ultralentas nes menstruales…) y aumento de peso. periférica y la secreción de la insulina,
(ej. glargina U300, degludec) para evitar Los SAP se desarrollaron para evitar los la producción endógena de glucosa y la
ocasionar hipoglucemias de madrugada efectos adversos anteriores. Unos son captación de glucosa por las células. En
y antes del desayuno del día siguiente. antagonistas principalmente de los re- algunos individuos pueden ocasionar un
Si empleando una única dosis de insulina ceptores de 5OH-triptamina2c (clozapina, déficit abrupto en la secreción de insu-
intermedia antes del desayuno, el pa- olanzapina, risperidona, quetiapina). Otros lina ya sea por una disrupción aguda en
ciente sigue llegando con glucemias ele- son agonistas parciales de los receptores la secreción de insulina dependiente de
vadas a la mañana siguiente, se añadirá dopaminérgicos D2 y de los receptores de glucosa o por efecto citotóxico directo
una segunda dosis de insulina intermedia 5OH-triptamina1A (aripiprazol, ziprasido- sobre las células beta pancreáticas, lo
antes de la cena, administrándose el 80% na) que presentan menor riesgo de DM. cual puede originar una CAD.
de la basal antes del desayuno y el 20% Si clasificamos a los SAP por el riesgo de
antes de la cena. Además, la pauta insu- ganancia de peso y DM que ocasionan, la
línica se completará con insulina rápida clozapina y la olanzapina son los de mayor ¿CÓMO SE MANIFIESTA?
(ej. lispro, aspart, glulisina) o ultrarrápida riesgo, seguidos por la risperidona y la En las primeras semanas tras iniciar los
(ej. faster aspart) (basal-bolo-correctora). quetiapina y finalmente estarían el aripi- AP se observa una rápida ganancia de
Es de especial importancia el control mé- prazol y la ziprasidona. peso, que luego continúa a menor veloci-
dico durante los periodos de ajuste (subi-
dad. Se objetiva también un aumento de
da, bajada o retirada) de los GCs, para ir
la glucemia, que comienza incluso antes
modulando el tratamiento insulínico en ¿LA DM ES UN EFECTO SECUNDARIO que la ganancia de peso. Se han descrito
paralelo al de los GCs, con vistas a evi-
tar que aparezcan hipo/hiperglucemias.
FRECUENTE? casos de CAD, como se ha comentado an-
teriormente5.
El manejo de pacientes con DM1 o con Los AP multiplican por dos el riesgo de
DM2 en tratamiento con insulina, a los ganar peso de forma significativa (>7%) y
que se inicia tratamiento esteroideo es por dos o tres veces la prevalencia de DM
complicado y muchas veces requiere con- comparado con individuos de la misma
¿CÓMO SE MANEJA?
sultar con el servicio de Endocrinología y edad y sexo de la población general. La Se recomendará seguir un estilo de vida
Nutrición. Será preciso, en la mayoría de prevalencia de DM entre usuarios de AP saludable, para minimizar el riesgo de
los casos, aumentar la dosis de insulina y llega al 10%4. aparición de DM, especialmente si exis- »
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Diabetes
TRATAMIENTOS
» te alto riesgo de base. En estos sujetos de
riesgo se elegirán AP con menor riesgo de
efectos metabólicos indeseados como son el
aripiprazol y la ziprasidona o incluso los PAP.
Se monitorizará la glucemia en ayunas du-
rante las primeras 12 semanas de tratamien-
to y después analíticamente una vez al año si
no se desarrollara DM desde el principio. Si
el paciente comienza con DM y tiene prescri-
tos AP con alto riesgo de causar alteraciones
metabólicas, se considerará, si desde el pun-
to de vista psiquiátrico es posible, el cambio
a AP con menor efecto deletéreo a nivel me-
tabólico. En cuanto al tratamiento de la DM,
la metformina es considerada fármaco de pri-
mera elección, debiendo priorizar después
aquellos fármacos que ocasionen pérdida de
peso (arGLP-1, iSGLT2). Si existiera un déficit
de insulina severo, se precisará tratamiento
insulínico.
TERAPIA ANTIRRETROVIRAL (TAR)
TAR es la combinación de varios fármacos
antirretrovirales que se emplea para reducir
la velocidad a la que el virus de inmunodefi-
ciencia humano (VIH) hace copias de sí mis-
mo (se multiplica) en el organismo. Existen 4
clases de fármacos antirretrovirales:
Inhibidores de la retrotranscriptasa
análogos de nucleósido (NRTIs) (zidovu-
dina, estavudina, didanosina, lamivudina,
abacavir, tenofovir, emtricitabina).
Inhibidores de la retrotranscriptasa no
análogos de nucleósido (NNRTIs) (efavi-
renz, nevirapina, etravirina, nilpivirina, do-
ravirina.
Inhibidores de la proteasa (PIs) (indina-
vir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir,
atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir).
Inhibidores de transferencia de la cade-
na de integrasa (INSTIs) (raltegravir, dolu-
tegravir, elvitegravir, bictegravir).
¿LA DM ES UN EFECTO SECUNDARIO
FRECUENTE?
La aparición de nuevas clases de TAR y de nue-
vas moléculas dentro de cada clase no sólo ha
permitido aumentar su efectividad en el tra-
tamiento del VIH sino también ha posibilitado
disminuir los efectos metabólicos desfavora-
bles, entre ellos la DM, que presentaban los
fármacos iniciales. En la actualidad la inciden-
cia acumulada media de DM asociada a TAR
es de 4.9%. Es mayor en Estados Unidos (EE.
UU) (19.1/1000 personas año de seguimien- »
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TRATAMIENTOS
LA DIABETES GENERALMENTE ES ASINTOMÁTICA Y SE DETECTA EN LAS ANALÍTICAS
DE SANGRE REALIZADAS PARA EL CONTROL DEL TRATAMIENTO DEL VIH
» to (PYFU)) que en Europa (8/1000 PYFU), pacientes, se priorizarán después los fár- de los islotes pancreáticos (cip), que indu-
probablemente en relación con la mayor macos que tengan efecto beneficioso (iS- ce la muerte de las células beta y ocasiona
prevalencia de obesidad en EE. UU6. En los GLT2, arGLP-1) o al menos neutro (iDPP4) deficiencia de insulina. No obstante, solo
países en vías de desarrollo, en los que se en el peso8. la mitad de los individuos afectos tienen
siguen empleando fármacos con elevada algún anticuerpo positivo, siendo los más
toxicidad, como la estavudina, la zidavudi- frecuentes los antiGAD65. El estudio his-
na o el indinavir, la incidencia de DM aso- INHIBIDORES DE LOS PUNTOS DE tológico ha permitido demostrar en algún
ciada a TAR es de 13.2/1000 PYFU7. CONTROL INMUNITARIOS (ICIS) caso islotes pancreáticos infiltrados por
linfocitos T. La existencia previa al inicio
La inmunoterapia ha supuesto un gran de los ICIs de anticuerpos contras las cip
¿POR QUÉ SE PRODUCE? avance en el tratamiento del cáncer. Los (sobre todo antiGAD65) y haplotipos que
ICIs son unos anticuerpos monoclonales predispongan a DM1 (ej, DR4-DQ4) au-
Muchos TAR, especialmente los más an-
que potencian la activación del sistema mentaría el riesgo de desarrollar DM.
tiguos (estavudina, zidavudina, indinavir),
inmune, ayudando a contrarrestar la in-
ocasionan diferentes grados de atrofia
munosupresión inducida por el tumor.
de la grasa periférica con acúmulo de la
misma a nivel central (adiposidad visce-
Existen tres grupos de ICIs: ¿CÓMO SE MANIFIESTA?
inbibidores del antígeno 4 asociado
ral). Esto induce resistencia a la insulina, La DM puede aparecer entre varios días
a linfocitos T citotóxicos (anti CTLA-
que es el mecanismo patogénico funda- y varios meses después del inicio de los
4) (Ipilimumab).
mental de la DM inducida por estos fár- ICIs y es irreversible. Suelen presentarse
inhibidores de la molécula de muer-
macos. Los PIs también pueden alterar la como una DM1, pero con un debut más
te programada 1 (anti PD-1) (pembro-
función de las células beta pancreáticas. tardío (60 años) y con predominio en va-
lizumab, nivolumab).
rones. En raros casos se presentan como
inhibidores del ligando de la molé-
una DM2 o como empeoramiento de una
¿CÓMO SE MANIFIESTA? cula de muerte programada 1 (anti
prediabetes previa. La forma de debut
PDL-1) (atezolizumab, avelumab, dur-
La DM generalmente es asintomática y es variable. Puede aparecer como una
valumab).
se detecta en las analíticas de sangre rea- hiperglucemia detectada en analítica de
lizadas para el control del tratamiento sangre sin síntomas, como hiperglucemia
Como efecto indeseado, estos fármacos
del VIH. Son factores de riesgo para de- con síntomas cardinales de DM (sed, au-
pueden inducir patologías autoinmunes
sarrollar DM asociada a TAR: edad avan- mento de la orina) o como una CAD.
que afecten a múltiples órganos y siste-
zada, raza negra o hispana, sobrepeso u mas, entre ellos al sistema endocrinoló-
obesidad, adiposidad central, lipoatrofia gico, ocasionando DM.
o lipohipertrofia asociadas a TAR y fárma- ¿CÓMO SE MANEJA?
cos antirretrovirales específicos. Antes de iniciar los ICIs, el paciente debe
¿LA DM ES UN EFECTO SECUNDARIO ser informado del riesgo potencial de
¿CÓMO SE MANEJA? FRECUENTE? desarrollar DM. Es esencial que sea edu-
cado en el reconocimiento de los signos
Es esencial optimizar las medidas higié- Si bien es un efecto secundario infre- y síntomas de la hiperglucemia y la CAD
nico-dietéticas para lograr el control de cuente, en un metanálisis9 que incluyó con vistas a que pueda buscar atención
los factores de riesgo cardiovascular de a 24.596 individuos tratados con ICIs, el médica lo antes posible, si fuera preciso.
estos pacientes y de este modo minimi- riesgo de hiperglucemia severa aumenta- El manejo de la DM, dependerá del gra-
zar la aparición de DM. Es también impor- ba 2.41 veces, el de DM 3.54 veces y el de do de hiperglucemia y de la presencia/
tante detectar los nuevos casos de DM DM1 6.60 veces. Los anti PD-1 y anti PDL- ausencia de CAD. En todos los casos, ex-
precozmente para iniciar medidas dieté- 1 son los más frecuentemente asociados, cepto si existen una CAD, se mantendrán
ticas y farmacológicas lo antes posible. correspondiendo a los anti CTLA-4 solo el los ICIs. Si existe una CAD se suspenderán
Se deben escoger los fármacos teniendo 4.2% de los casos10. transitoriamente hasta que se controle
en cuenta sus ventajas e inconvenien- esta y luego se puede considerar reini-
ciarlos con monitorización estrecha. Si la
tes y las preferencias de los pacientes.
La metformina es el fármaco de primera
¿POR QUÉ SE PRODUCE? hiperglucemia es moderada-severa se co-
elección y, dada la elevada prevalencia de La causa fundamental es un ataque del menzará el tratamiento con insulina, que
sobrepeso y obesidad que tienen estos sistema inmunológico contra las células deberá mantenerse de por vida.
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Diabetes
TRATAMIENTOS
FIGURA 1.
-Mecanismos de producción de DM
por distintos fármacos.
AP: Antipsicóticos. GCs: Glucocorticoides.
TAR: Terapia antirretroviral.
ICIs: Inhibidores de los puntos de control
inmunitarios. DM: Diabetes mellitus.
CONCLUSIONES
La hiperglucemia inducida por fármacos es un problema creciente. Los mecanismos por los que ocurre son múltiples,
en general poco conocidos y varían dependiendo de la clase farmacológica y de las dosis del medicamento empleadas.
A pesar del riesgo potencial de hiperglucemia que presentan las 4 clases farmacológicas aquí expuestas, los benefi-
cios que aportan superan con mucho los riesgos de mantenerlas. Se deberá optar, cuando sea posible, por aquellos
fármacos que menor afectación metabólica produzcan (especialmente si existe alto riesgo de DM). El tratamiento de
la DM debe ser individualizado. Ocupan un papel destacado los fármacos hipoglucemiantes modernos que promueven
la pérdida de peso. En aquellos casos que cursen con hiperglucemia severa y por supuesto en los casos de CAD, será
preciso instaurar tratamiento insulínico.
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