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La placenta humana
E. Lecarpentier, T. Fournier, J. Guibourdenche, S. Gil, V. Tsatsaris

La placenta humana es un órgano indispensable para el embarazo, pero aún es poco

conocida porque es de difícil acceso in vivo y no existe un modelo animal ideal. En este
artículo se describen los estadios precoces del desarrollo placentario, así como las vías
de diferenciación de su componente celular esencial: el trofoblasto. Se describen con
particular detalle la circulación uteroplacentaria, así como dos funciones placentarias
esenciales: la función de intercambio maternofetal y la función endocrina. La fisiopato-
logía de la preeclampsia se ha detallado como ejemplo de la disfunción placentaria. Los
procesos inmunológicos que tienen lugar en la interfase fetomaterna no se describen en
este artículo, al igual que el conjunto de las exploraciones funcionales placentarias, tanto
de laboratorio como de imagen (ecografía Doppler, resonancia magnética [RM]).
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Palabras clave: Placenta; Circulación placentaria; Vellosidad coriónica; Trofoblasto;

Sincitiotrofoblasto Hormona coriónica placentaria; Progesterona; Estradiol; Preeclampsia;
Crecimiento intrauterino retardado

Plan La placentación humana se caracteriza por una inva-

sión del trofoblasto en la decidua y el miometrio, lo que
■ Introducción 1 le hace contactar con la sangre materna. La célula trofo-
blástica es la célula esencial de la placenta. Después de
■ Desarrollo placentario 1 la fase de implantación, el trofoblasto se diferencia, por
Desarrollo morfológico de la placenta humana 1 una parte, en trofoblastos vellosos que se encargan de los
Diferenciación trofoblástica 2 intercambios fetomaternos y de la función endocrina de la
■ Circulación uteroplacentaria 5 placenta y, por otra parte, en citotrofoblastos extravellosos
Reseña histórica 5 (CTEV) invasivos, que permiten el anclaje de la placenta
Remodelación de las arterias uterinas 6 a nivel uterino.
Fisiología de la circulación uteroplacentaria 7 Las células trofoblásticas tienen el mismo genoma que
■ Funciones placentarias 8 el feto, por lo que expresan moléculas de origen paterno
Intercambios madre-feto 8 reconocidas por la madre como ajenas, porque están en
Funciones endocrinas 12 contacto directo con los tejidos maternos. Por tanto, el
■
embarazo plantea al organismo materno un problema de
Ejemplo de patología de la gestación de origen
tolerancia de un aloinjerto. El desarrollo de los procesos
placentario: preeclampsia 14
inmunológicos que tienen lugar durante la gestación en
Defecto de invasión trofoblástica 14
la interfase fetomaterna no se detalla en este artículo.
Disfunción placentaria responsable de la liberación
a la circulación materna de sustancias diversas 15
Enfermedad endotelial materna 15
 Desarrollo placentario
Desarrollo morfológico de la placenta
 Introducción humana
La placenta es un órgano transitorio que permite el La placentación humana es de tipo hemocoriónica y
desarrollo y el crecimiento del embrión y después del está constituida por vellosidades coriónicas. Su desarro-
feto. Se desarrolla a partir del octavo día después de la llo puede dividirse en tres estadios: prelagunar, lagunar y
fecundación, una vez que el blastocisto ha agotado sus velloso (Fig. 1).
reservas nutritivas. Constituye una interfase entre el feto
y el endometrio decidualizado y garantiza simultánea-
Estadio prelagunar
mente un papel de barrera y de intercambios esenciales
para el crecimiento fetal. La placenta humana presenta Seis días después de la fecundación, el blastocisto, com-
además unas funciones endocrinas muy específicas, que puesto por la masa celular interna y delimitado por una
desempeñan un papel fundamental en el establecimiento capa celular (el trofoectodermo), se adhiere al epitelio ute-
y el mantenimiento de la gestación, la adaptación del rino. Ésta es la fase de aposición. Después, a partir del tro-
organismo materno, el crecimiento y el desarrollo del feto, foectodermo se diferencian una capa celular interna, cons-
así como el parto. tituida por citotrofoblastos, y una capa celular externa,

EMC - Ginecología-Obstetricia 1
Volume 51 > n◦ 3 > septiembre 2015
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5 6 7 8 9 10
1 3 4
2

c: días 8-9 11
a: días 6-7 b : días 7-8 d : días 12-15
A B C D
Figura 1. Representación esquemática de las princi-
pales etapas del desarrollo placentario humano (según
[1] ). 1. Botón embrionario; 2. epitelio endometrial; 3.

citotrofoblasto; 4. sincitiotrofoblasto; 5. mesodermo

embrionario; 6. placa coriónica; 7. cápsula citotrofo-
blástica; 8. decidua; 9. vellosidad primaria; 10. lagunas
de sangre materna; 11. vaso endometrial; 12. zona de
la unión; 13. placa basal; 14. lecho placentario; 15.
fibrinoide de Rohr; 16. trofoblasto extravelloso; 17. fibri-
noide de Nitabuch.
A, B. Estadios prelagunares.
15 C. Estadio lagunar.
16 D. Estadio velloso y vellosidades primarias.
13
E. Estadio velloso y vellosidades secundarias.
12
17 F. Estadio velloso y vellosidades terciarias.

14

e : días 15-21 f : día 18-término

E F

el sincitiotrofoblasto (Fig. 1A, B). Este sincitio, gracias a los troncos vellositarios. En el interior del cordón umbi-
su actividad proteolítica intensa, es muy invasivo en este lical, una vena y dos arterias conectan la placenta con el
estadio. Penetra en el epitelio uterino e invade el endome- feto. La vellosidad coriónica aparece con su constitución
trio, lo que permite que el blastocisto quede enterrado: es definitiva hacia la tercera semana tras la fecundación y
la nidación. constituye la unidad estructural y funcional de la placenta
humana. A partir de este estadio, todo el crecimiento
Estadio lagunar placentario corresponde a una multiplicación de las vello-
sidades que da lugar a la formación de árboles vellosos.
Hacia el octavo día tras la fecundación, aparecen vacuo-
La cara fetal se denomina placa coriónica, mientras que
las en esta masa sincitial y forman lagunas entre las
la cara materna se denomina placa basal. Entre estas dos
trabéculas sincitiales (Fig. 1C). Estas lagunas se llenan de
placas, las vellosidades coriónicas flotan en la cámara
un líquido nutritivo (embriotrofo) constituido por sangre
intervellosa por la que circula la sangre materna. El árbol
materna procedente de los capilares uterinos rotos y de
vellositario también está constituido por vellosidades de
secreciones de las glándulas endometriales erosionadas. El
anclaje, situadas en la placa basal y ancladas en el endo-
líquido llega al botón embrionario por difusión (nutrición
metrio. Al final de la gestación, la placenta mide in vivo
histiotrofa).
3-4 cm de grosor y, después del parto, aparece como un
disco de alrededor de 20 cm de diámetro y 2-3 cm de
Estadio velloso grosor, con un peso de alrededor de 500 g (Fig. 2).
A partir del 12.◦ día, las lagunas sincitiales forman redes
lagunares intercomunicantes, y constituyen progresiva-
mente el esbozo de los espacios intervellosos. Cuando Diferenciación trofoblástica (Fig. 3)
estas lagunas contactan con los capilares uterinos erosio- La célula trofoblástica es la célula esencial de la pla-
nados, se llenan de sangre y forman los lagos sanguíneos centa. Se diferencia, por una parte, en trofoblastos vellosos
maternos. Esta microcirculación constituye la circulación que se encargan de los intercambios fetomaternos y
fetomaterna primaria. De forma paralela, los citotrofo- las funciones endocrinas de la placenta y, por otra, en
blastos, que aún estaban limitados a una capa interna, CTEV invasivos, indispensables para la implantación y el
invaden las trabéculas de sincitio para formar las vello- remodelado de los vasos uterinos. La diferenciación del
sidades coriónicas primarias (Fig. 1D). Después, estas citotrofoblastos se resume en el esquema siguiente.
columnas de citotrofoblastos se invaden a su vez por
el mesodermo extraembrionario, que constituirá el eje
mesenquimatoso de las vellosidades secundarias (Fig. 1E).
Trofoblasto velloso
Este mesénquima rechaza los citotrofoblastos a la base de La unidad estructural y funcional de la placenta
la vellosidad, lo que da origen a los CTEV. Por último, humana es la vellosidad coriónica (Fig. 4). Las vellosida-
la aparición de los capilares fetales a partir del meso- des son de dos tipos: vellosidades flotantes o vellosidades
dermo extraembrionario (red corioalantoidea) en el eje de anclaje (Fig. 5). Las primeras flotan libremente en
mesenquimatoso, caracteriza la formación de la vellosi- la cámara intervellosa, mientras que las segundas están
dad terciaria desde el 21.◦ día tras la fecundación (Fig. 1F). ancladas en el endometrio materno. Las vellosidades
De forma paralela, la red vascular fetal de la alantoides coriónicas están constituidas por un eje mesenquima-
alcanza la placa coriónica y se conecta con los vasos de toso, que contiene los vasos fetales, células inmunitarias

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Figura 4. Estructura de las vellosidades flotantes.

A. Arborización de las vellosidades flotantes. Flechas:
1 corte transversal.
B. Corte transversal de una vellosidad flotante (según
5 [1] ). 1. Capilar sanguíneo fetal; 2. sincitiotrofoblasto;

3. fibroblasto; 4. membrana basal; 5. mesénquima;

2 6. células de Hofbauer; 7. citotrofoblasto velloso.
C. Vellosidad flotante a las 30 semanas de amenorrea
6 vista mediante microscopia electrónica de barrido
3
(imagen del profesor Foidart).
4 D. Superficie microvillositaira de una vellosidad flo-
7 tante (imagen del profesor Malassiné).

A B

C D

Citotrofoblasto

Citotrofoblasto velloso Citotrofoblasto extravelloso

*
Citotrofoblasto
Sincitiotrofoblasto
B extravelloso invasivo
A

Citotrofoblasto
extravelloso intersticial

** Citotrofoblasto Células
textravelloso endovascular gigantes

Figura 3. Representación de las vías de diferenciación del cito-

C D trofoblasto (CT). Los CT vellosos (CTV) recubren las vellosidades
coriónicas flotantes y se fusionan para formar el sincitiotro-
20 cm 2 cm foblasto que flota en la sangre materna a nivel del espacio
Figura 2. Placenta humana a término. Cara fetal: placa intervelloso. En la base de las vellosidades, el CT extravelloso
coriónica (inserción del cordón [asterisco]) (A). Vasos fetales dis- (CTEV) prolifera y después se vuelve invasivo y migra a la decidua
curriendo por la placa coriónica (venas fetales siempre por debajo basal (o caduca basal) y al miometrio (CTEV intersticial) donde
de las arterias fetales) (B). Cara materna: placa basal (C). Coti- se diferencia en células gigantes multinucleadas. Coloniza y tam-
ledón (orificio de entrada de una arteria helicoidal [asteriscos]) bién participa en la remodelación de las arterias uterinas (CTEV
(D). endovascular).

(macrófagos: células de Hofbauer) y miofibroblastos. Este

eje mesenquimatoso está recubierto por una monocapa voluminosas presentarían una actividad transcripcional
de células epiteliales (citotrofoblastos vellosos) y un sin- persistente [3] . Las partículas más pequeñas (exosomas)
citiotrofoblasto multinucleado. El sincitiotrofoblasto se predominan durante las gestaciones normales y tendrían
forma y se regenera por fusión progresiva de las célu- propiedades de inmunorregulación. La liberación de par-
las trofoblásticas subyacentes con el sincitio existente y tículas más voluminosas se debería a una perturbación del
la eliminación de detritos sincitiales polinucleados apop- equilibrio oxidativo en el seno del sincitiotrofoblasto [2] .
tósicos a la circulación materna (nudos sincitiales). La El sincitiotrofoblasto está en contacto directo con la
renovación del sincitiotrofoblasto a partir del citotrofo- sangre materna desde el final del primer trimestre de ges-
blasto velloso es un fenómeno continuo durante toda la tación, lo que caracteriza la placentación hemocoriónica.
gestación. Algunos autores han propuesto una clasifica- Constituye la primera capa de la barrera placentaria que
ción de estos detritos sincitiales circulantes en función separa la circulación materna y la circulación fetal. Se
de su tamaño (10-60 nm: fragmentos subcelulares; 70- encarga de las funciones metabólicas, secretoras, endocri-
120 nm: exosomas; 0,1-1 ␮m: micropartículas; 300 nm nas, de intercambio y de hemostasia. El sincitiotrofoblasto
a 3␮m: cuerpos apoptósicos; 20-100 ␮m: fragmentos sin- no expresa los antígenos leucocíticos humanos (HLA) clá-
citiales multinucleados) [2] . Las partículas circulantes más sicos (A, B y C) [4, 5] .

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[28, 29]
Trofoblasto extravelloso (Fig. 6)
1
En el primer trimestre, la placenta humana se carac-
teriza por una invasión profunda, pero controlada, del
2 endometrio uterino por los CTEV. Esta invasión se pro-
Feto duce esencialmente en el primer trimestre del embarazo
3
y está estrictamente regulada. Implica, durante toda
la diferenciación de los CTEV, la expresión secuencial
de moléculas (integrinas, proteasas, factores de creci-
miento, HLA, etc.) que permiten interacciones con el
4 ambiente uterino y estos componentes celulares prin-
5 cipales (células deciduales, células inmunocompetentes,
6 arterias helicoidales uterinas). Los CTEV situados en la
Madre (decidua) base de la vellosidad de anclaje aparecen como colum-
7
nas de células polarizadas, agregadas entre sí y apoyadas
8 en una lámina basal. En este estadio, son proliferati-
vas y después salen del ciclo celular y se diferencian
Figura 5. Vellosidad de anclaje. 1. Citotrofoblasto velloso; en citotrofoblastos invasivos, a nivel de la parte distal
2. sincitiotrofoblasto; 3. cámara intervellosa; 4. columna de de la columna. Estas células son hiperdiploides [30] y
citotrofoblastos extravellosos proliferativos; 5. citotrofoblastos muy invasivas. Colonizan el endometrio y el miome-
extravellosos invasivos intersticiales; 6. citotrofoblastos extrave- trio superficial. Esta invasión definida como intersticial
llosos endovasculares; 7. células deciduales; 8. arteria uterina se termina en profundidad por la formación de células
helicoidal. gigantes multinucleadas, probablemente por un proceso
de fusión y de endorreplicación. Los trofoblastos invasi-
La comprensión de los mecanismos implicados en la vos colonizan también y de forma específica las arterias
diferenciación del citotrofoblasto velloso en sincitiotro- helicoidales uterinas, formando tapones de células tro-
foblasto se ha beneficiado ampliamente de la posibilidad foblásticas (tapones trofoblásticos) que obstruyen la luz
de aislar, purificar y mantener estas células en cultivo de estas arterias. De este modo, los elementos formes
[6–8]
. Muchos complejos macromoleculares fusógenos [9, 10] de la sangre materna (sobre todo los eritrocitos) no se
(sincitinas, conexina 43, ZO-1, cadherina 11, caspasa observan en la cámara intervellosa durante las primeras
8, CD98) asociados a importantes modificaciones de 8 semanas de gestación. Esto da lugar a un ambiente pla-
la membrana (externalización de las fosfatidilserinas) y centario pobre en oxígeno (pO2 intraplacentaria de 20
probablemente del citoesqueleto están implicados en la mmHg a las 8 semanas de amenorrea [SA]). Por tanto, la
formación del sincitiotrofoblasto humano. placenta humana no es hemocoriónica durante las pri-
Las sincitinas 1 y 2 son glucoproteínas de envol- meras semanas de gestación. Estos tapones desaparecen
tura codificadas por retrovirus endógenos integrados en progresivamente a partir de las 10 SA, lo que permite la
el genoma de los vertebrados durante la evolución, entrada progresiva de la sangre materna arterial oxigenada
capaces de inducir la fusión celular indispensable para en la cámara intervellosa (pO2 de 55 mmHg a las 12 SA).
la formación del sincitiotrofoblasto [11] . La sincitina 1 Durante este período, se produce una remodelación pro-
está codificada por un elemento de la familia retrovi- funda de la vascularización uteroplacentaria. La invasión
rus endógeno humano W (HERV-W, human endogenous de la pared arterial por la célula trofoblástica extrave-
retrovirus-W) [12] . La sincitina 2 está codificada por un llosa da lugar a la desaparición total de la capa muscular
elemento de la familia HERV-FRD. Estas dos proteínas lisa arterial y de las células endoteliales maternas, que se
de membrana interactúan con dos receptores distintos: sustituyen por el trofoblasto extravelloso, que adopta a
el receptor de los retrovirus de tipo D (transportador de continuación un fenotipo vascular. La túnica de la arteria
aminoácidos neutros dependiente de sodio tipo 2, sodium se vuelve atónica, insensible a los elementos vasoacti-
dependent neural aminoacid transporter type 2 [RDR/ASCT- vos, lo que favorece una perfusión óptima de la cámara
2]) para la sincitina 1 [13] y la proteína transmembrana intervellosa.
MFSD2 (major facilitator super family domain containing El origen del citotrofoblasto extravelloso endovascular
2A), para la sincitina 2 [14] . es motivo de debate en la actualidad. Provendría de los
La fusión de los citotrofoblastos está modulada in vitro CTEV invasivas intersticiales que han invadido la pared
por varios factores solubles, de origen placentario o arterial (fenómeno de extravasación) o de los tapones tro-
decidual como los factores de crecimiento (factor de cre- foblásticos que obturan las arterias helicoidales durante el
cimiento epitelial [epithelial growth factor, EGF], factor primer trimestre de la gestación (fenómeno de extravasa-
estimulante de colonias [colony-stimulating factor, CSF]) ción) [31, 32] . Es muy probable que estos dos mecanismos
[15]
y citocinas (factor de crecimiento transformante β coexistan, como lo señala la ilustración de la Figura 5 y
[transforming growth factor β, TGF-␤], factor inhibidor de la los trabajos de Kam et al [33] .
leucemia [leukemia inhibitory factor, LIF]) [16, 17] , el estradiol Las células trofoblásticas extravellosas endovasculares
[18]
y la presión parcial de oxígeno [19] . están en contacto con la sangre materna y podrían tener
La diferenciación morfológica por fusión de los cito- una función endocrina sobre el organismo materno al
trofoblastos vellosos se acompaña de una diferenciación liberar a la circulación factores secretados. Esto es lo que
funcional. El sincitiotrofoblasto se convierte en la uni- se ha observado para una glucoforma particular de la
dad endocrina de la placenta y secreta muchas hormonas gonadotropina coriónica humana (hCG), la hCG hiper-
peptídicas y esteroideas implicadas en la fisiología de la glucosilada, producida mayoritariamente por el CTEV
gestación [20–22] . El sincitiotrofoblasto regula las funciones endovascular y que se encuentra en la circulación materna
de intercambio. A modo de ejemplo, expresa las pro- en el primer trimestre de gestación [34] . Los CTEV endo-
teínas vectoras que permiten el transporte activo de los vasculares pueden pasar a la circulación sistémica y son
aminoácidos, así como las moléculas transportadoras que una fuente de células trofoblásticas en la sangre materna.
permiten la difusión facilitada de la glucosa. Está en con- Hay que señalar que este trofoblasto invasivo intersti-
tacto directo con la sangre materna y presenta funciones cial, endo y perivascular está en contacto directo con las
que recuerdan a las del endotelio vascular porque expresa, células inmunocompetentes maternas, sobre todo de la
entre otros, factores implicados en la regulación de la decidua. Expresa moléculas HLA específicas, sobre todo
hemostasia como el óxido nítrico, la trombomodulina y HLA G, que no se reconoce por el sistema inmunitario
la anexina V [23–27] . materno [35, 36] . Además, gracias a la secreción de varias

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6
1

3 3

5 5

A B
Figura 6. Trayecto hipotético de los trofoblastos extravellosos endovasculares (según [1] ). 1. Anclaje velloso; 2. columna de células; 3.
trofoblasto intersticial invasivo; 5. trofoblasto endovascular invasivo; 6. espacio intervelloso.
A. El trofoblasto extravelloso coloniza la luz por vía endoluminal y discurre a lo largo de la pared vascular a contracorriente hacia el
miometrio.
B. El trofoblasto endovascular proviene del trofoblasto intersticial que ha invadido la pared arterial.

Figura 7. Representación de la vascula-

rización uteroplacentaria (según [1]). 1.
Cordón umbilical que contiene dos arte-
rias umbilicales (flecha azul) y una vena
umbilical (flecha roja); 2. placa coriónica; 3.
1
vellosidad coriónica; 4. cámara intervellosa;
5. arteria helicoidal.

citocinas, es un elemento principal para evitar el rechazo el eje de la vellosidad como de forma circular alrede-
de la unidad fetoplacentaria por la madre [37–40] . dor de los vasos fetales [42] . Las propiedades contráctiles
que confieren las células a la vellosidad coriónica están
Eje mesenquimatoso bien demostradas en la actualidad [43] , y están modula-
das in vitro por la vía del óxido nítrico [44] . En cambio,
Los fibroblastos del eje mesenquimatoso no las funciones fisiológicas de las propiedades de contrac-
desempeñan sólo un papel de tejido de sostén. Se ción/relajación de los troncos vellositarios de gran calibre
ha demostrado que se producen regulaciones paracrinas son una incógnita y motivo de hipótesis.
entre los fibroblastos de la vellosidad y los trofoblastos
vellosos, sobre todo durante el proceso de diferenciación
de estos últimos. Una anomalía de secreción de la activina
A por los fibroblastos podría intervenir en el defecto de  Circulación
fusión trofoblástica que se observa en las placentas de uteroplacentaria
fetos con trisomía 21 [41] .
Muchos fibroblastos presentes en el eje mesenqui- Reseña histórica
matoso de los troncos vellositario de más de 300 ␮m
de diámetro presentan un inmunomarcado de tipo El esquema anatómico actual de la vascularización
vimentina, desmina, a-smactina, g-smactina, miosina de uteroplacentaria se conoce desde comienzos del siglo
músculo liso (VDAGM) y expresan la dipeptidilpepti- XX (Fig. 7). Las arterias uterinas se dividen en arte-
dasa IV, dos características de los miofibroblastos. Estos rias arciformes, que secundariamente dan origen a las
miofibroblastos se orientan tanto longitudinalmente en arterias radiales, que atraviesan el miometrio antes de

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Cuadro 1.
Factores angiogénicos y antiangiogénicos producidos por el tro-
foblasto humano
1
Endometrio Factores angiogénicos Factores antiangiogénicos
VEGF A, B, C [50] sVEGFR-1 [61]
PlGF [50] Angiopoyetina 2 [56]

FGF [55] PAI-1 [62]

[56]
Angiopoyetina 1 .
Angiogenina [52]
HCG [54]
PDGF [57]
EGF [58]
2 IGF-2 [59]
Endometrio
basal Leptina [60]

3 VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothe-

lial growth factor); PlFG: factor de crecimiento placentario (placental
4 growth factor); FGF; factor de crecimiento fibroblástico (fibroblast
Miometrio growth factor); HCG: gonadotropina coriónica humana (human chorio-
nic gonadotropin); PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas
(platelet-derived growth factor); EGF: factor de crecimiento epidérmico
(epidermal growth factor); IFG: factor de crecimiento insulínico (insulin-
like growth factor); sVEGFR: receptor soluble del factor de crecimiento
endotelial vascular; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno-1
Figura 8. Esquema de la vascularización arterial del útero (plasminogen activator inhibitor-1).
humano no grávido. 1. Arteria helicoidal; 2. arteria basal; 3.
arteria radial; 4. arteria arciforme. Remodelación de las arterias uterinas
La remodelación de los vasos uterinos es un proceso
transformarse en arterias helicoidales a nivel del endome- fisiológico crucial para el desarrollo y el crecimiento ade-
trio. Las arterias radiales se originan también de las arterias cuados del feto. A la luz de los trabajos actuales, las
basales que vascularizan el endometrio profundo (Fig. 8) modificaciones de la vascularización del útero grávido
[45]
. La sangre materna atraviesa el miometrio a través de pueden dividirse esquemáticamente en tres etapas:
las arterias uteroplacentarias, remodeladas por las células • la remodelación vascular miometrial independiente de
trofoblásticas, y entra en la cámara intervellosa en forma la invasión trofoblástica;
de un chorro producido por la presión arterial materna. • la remodelación vascular inducida por factores difusi-
La confirmación de que las células que invaden las arte- bles procedentes del trofoblasto extravelloso intersti-
rias helicoidales son claramente de origen trofoblástico se cial;
obtuvo con los trabajos de Kaufmann y Stark en 1971 [1] . • la remodelación inducida por una interacción directa
Varios años después, Brosens et al confirmaron el papel entre el trofoblasto extravelloso y los componentes de
del trofoblasto extravelloso en la remodelación de la vas- la pared arterial.
cularización uteroplacentaria y demostraron que, en caso
de preeclampsia, esta remodelación vascular es deficiente, Remodelación vascular independiente
tanto en extensión como en profundidad [46] . Después, de la invasión trofoblástica
Hustin y Schaaps [47] sugirieron que en el primer trimes-
tre de gestación, las células trofoblásticas endovasculares Una parte de las modificaciones vasculares de las arte-
forman tapones trofoblásticos que impiden el paso de rias helicoidales durante la gestación son totalmente
eritrocitos maternos a la cámara intervellosa. Por tanto, independientes de los efectos trofoblásticos. Las modifica-
durante el primer trimestre de gestación, la cámara inter- ciones iniciales de las arterias uteroplacentarias consisten
vellosa está perfundida por un ultrafiltrado del plasma. en una desorganización generalizada de estas arterias con
Esta teoría fue duramente criticada, pero los trabajos de una vacuolización endotelial, una desorganización de las
Jauniaux et al y Burton et al confirmaron la hipótesis células musculares lisas y una dilatación luminal [32, 54] .
inicial de Hustin y Schaaps [48, 49] . En el primer trimes- Estas modificaciones estructurales se producen muy pre-
tre de gestación, la célula trofoblástica se desarrolla en cozmente, desde las 5 SA, antes del proceso de invasión
condiciones de hipoxia [48, 50, 51] . Según Jauniaux et al y trofoblástica y tienen lugar tanto en la zona de implan-
Burton et al, esta hipoxia es necesaria para la supervi- tación como en la porción decidual no afectada por la
vencia de la célula trofoblástica que posee inicialmente placentación [54] . Por otra parte, estas modificaciones tam-
pocas defensas antioxidantes (catalasa, glutatión peroxi- bién se observan en caso de implantación extrauterina
[32]
dasa, superóxido dismutasa) [48] . Esta hipoxia es posible . Se deberían a una activación del sistema renina-
gracias a los tapones trofoblásticos que obstruyen la luz de angiotensina decidual o a factores hormonales circulantes
la parte terminal de las arterias helicoidales. Estos tapones maternos [54] .
desaparecen progresivamente hacia las 9-10 SA, lo que
permite una perfusión progresiva de la cámara interve- Remodelación vascular inducida
llosa y un aumento progresivo de la presión parcial de por factores difusibles procedentes
oxígeno. De forma paralela, se observa un aumento pro-
gresivo de las defensas antioxidantes [48] . Jauniaux et al del trofoblasto extravelloso intersticial
y Burton et al también han demostrado que una entrada Como se ha mencionado previamente, la dilatación
prematura de sangre materna en la cámara intervellosa arterial comienza en la mujer antes de la invasión de las
podía provocar una interrupción de la gestación debido a arterias por los trofoblastos [54, 55] . Esta remodelación aso-
lesiones oxidativas trofoblásticas [52, 53] . cia un adelgazamiento de la media y depósitos fibrinoides
En la cámara intervellosa, la sangre materna circula alre- en el seno de la pared arterial [32] . De este modo, en algu-
dedor de las vellosidades placentarias, lo que permite los nos estudios se ha sugerido que las células contiguas a
intercambios entre la madre y el feto. El drenaje hacia las arterias uterinas sintetizan y secretan vasodilatadores
la circulación materna sistémica se realiza a través de los como el óxido nítrico (NO) y el monóxido de carbono
plexos venosos miometriales organizados en un sistema (CO). Por otra parte, el CTEV secreta factores angiogénicos
anastomótico. implicados en la remodelación vascular (Cuadro 1). El más

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conocido de ellos es el factor de crecimiento endotelial

vascular A (vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A) Circulación materna
[56–58]
. El VEGF-A se secreta por las células trofoblásticas
de la vellosidad, así como por los CTEV durante toda su
vía de diferenciación en el útero [59] . Es responsable de Red anastomótica
la angiogénesis uteroplacentaria por un modo paracrino Circulación materna miometrial
(VEGF secretado por el trofoblasto extravelloso) o por subplacentaria
un modo endocrino (VEGF secretado por los trofoblastos
de la vellosidad). La célula trofoblástica secreta también Cámara intervillositaria Cámara intervillositaria
factor de crecimiento placentario (placental growth factor,
PlGF) y VEGF-C, que estimulan la supervivencia endo- Vellosidades Vellosidades
telial y la remodelación vascular [59, 60] . En cambio, no coriónicas coriónicas
secreta ni angiopoyetina-1, Tie-1 ni Tie-2 [60] . La angioge-
nina es otro factor de crecimiento angiogénico producido
por el trofoblasto extravelloso [61] . Por último, reciente- Circulación fetal Circulación fetal
mente se ha demostrado que la hCG producida por los
citotrofoblastos vellosos y extravellosos posee propieda- A B
des angiogénicas similares a las del VEGF y que el receptor Figura 9. Esquema de la circulación uteroplacentaria.
de la hCG (receptor LH: CG) está presente en la superfi- A. Circulación materna intraplacentaria clásicamente represen-
cie de las células endoteliales de los vasos uterinos [62, 63] . tada en serie.
Todos estos elementos sugieren que los factores trofoblás- B. Circulación materna intraplacentaria representada en para-
ticos están implicados directamente en los procesos de lelo, conectada a la red anastomótica miometrial subplacentaria.
angiogénesis uterina y de remodelación de los vasos ute-
formación de una red anastomótica arteriovenosa parti-
rinos con independencia de la invasión de la pared de los
cularmente densa a nivel del lecho placentario [68] . Los
vasos por las células trofoblásticas.
análisis gasométricos han demostrado que la presión par-
cial de oxígeno era superior en las venas uterinas respecto
Remodelación inducida por una interacción a la cámara intervellosa, lo que prueba que la red anasto-
directa entre el trofoblasto extravelloso mótica es funcional y que una fracción de la perfusión
y los componentes de la pared arterial evita la placenta. De estas observaciones se desprende
que la circulación materna intraplacentaria no es termi-
La remodelación vascular por el trofoblasto de origen
nal, sino que está conectada en paralelo a la red vascular
endovascular o intersticial (Fig. 5) induce una interacción
miometrial (Fig. 9). Es probable que la red vascular sub-
directa entre la CTEV y los componentes de la pared arte-
placentaria intervenga en la amortiguación de los picos
rial (células musculares lisas y células endoteliales) como
tensionales maternos para preservar la hemodinámica
se ha demostrado claramente en muchos estudios histo-
intraplacentaria y no lesionar o despegar el tejido placen-
lógicos [46, 64–66] . Esto provoca una destrucción de la pared
tario.
muscular lisa de estos vasos que se sustituye por una sus-
tancia acelular eosinófila [64, 66] .
Circulación intraplacentaria
Aparte de las cavidades cardíacas, de las anomalías mal-
Fisiología de la circulación formativas o degenerativas de la red vascular (aneurismas,
uteroplacentaria [67] malformaciones arteriovenosas) y de algunas circulacio-
nes intratumorales, la placenta humana es el único órgano
La proporción del gasto cardíaco materno que perfunde en el que la circulación materna se realiza fuera de una red
el útero y la cámara intervellosa aumenta progresiva- vascular clásica (arterias → arteriolas → capilares → vénu-
mente y puede llegar al final de la gestación al 20-25%. las → venas). En la placenta humana, la sangre materna
El crecimiento fetal depende directamente de la perfusión no perfunde un sistema de conductos vasculares cilíndri-
de la cámara intervellosa por la sangre materna. Al princi- cos, sino que fluye por la red extremadamente ramificada
pio de la gestación, el rendimiento placentario es escaso, de las vellosidades coriónicas. La cámara intervellosa está
pero como el volumen embrionario es 6 veces inferior al delimitada por las paredes septales del cotiledón, por lo
volumen placentario, el desarrollo y el crecimiento del que contiene las vellosidades coriónicas por cuyo inte-
embrión son posibles. El flujo uterino se estima en 50 rior discurren los vasos fetales. Estas características son
ml/min hacia las 10 SA. Las necesidades nutricionales del propias de la placentación hemocoriónica de tipo vello-
feto aumentan a lo largo de la evolución del embarazo. El sitario que se observa en los grandes simios y no son
rendimiento funcional de la placenta también aumenta, totalmente extrapolables a las placentaciones hemoco-
pues la proporción del volumen fetal respecto al volumen riónicas de tipo laberíntico (lagomorfos, roedores). Las
placentario pasa a ser de 6:1 al final de la gestación. En ese herramientas clásicas de la fisiología circulatoria, que son
momento, el flujo uteroplacentario se estima en 500-700 la ley de Hagen-Poiseuille o la ley de Kirchhoff, que permi-
ml/min [67] . Este aumento considerable del flujo uteropla- ten calcular las resistencias y las conductancias vasculares
centario se relaciona en parte con el incremento del gasto en función de diferenciales de presión y de flujos, no son
cardíaco materno global, pero sobre todo con la remode- válidas en este tipo de medio. Algunos autores han equi-
lación de las paredes de las arterias uteroplacentarias. El parado la cámara intervellosa con un medio poroso para
flujo de un fluido en un cilindro es proporcional a su radio modelizar los regímenes de flujo [69] .
elevado a la cuarta potencia (ley de Hagen-Poiseuille). Por Las velocidades circulatorias en la cámara intervellosa
tanto, las variaciones de calibre de las arterias uterinas son del orden de 10 mm/s en el centro de las cámaras,
y miometriales tienen consecuencias marcadas sobre la lo que asegura un recambio eficaz de la sangre; disminu-
perfusión de la cámara intervellosa. yen a 0,1 mm/s en la periferia. Los valores de flujos y de
presiones en el seno de la cámara intervellosa ofrecidos
Red anastomótica miometrial por la mayoría de los autores proceden de observaciones
y de mediciones realizadas en macacos [70] . La circulación
subplacentaria uteroplacentaria procede de las arterias uterinas hasta las
Varios trabajos recientes han demostrado a partir de arterias helicoidales que atraviesan el miometrio y des-
moldes vasculares (moldes de corrosión) que la remo- embocan en la cámara intervellosa. La sangre materna se
delación vascular del miometrio consiste también en la inyecta a una presión elevada (promedio: 70-80 mmHg),

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en forma de un chorro dirigido hacia la placa coriónica, ducción) entre el sector arterial y el sector venoso. El flujo
cuya velocidad puede alcanzar los 30 cm/s [71] . Las cáma- umbilical depende del gasto cardíaco fetal y varía propor-
ras intervellosas comunican entre sí y la presión reinante cionalmente con éste. Dado que el volumen de eyección
en ellas es de alrededor de 10-15 mmHg. La sangre circula ventricular fetal es casi invariable, la frecuencia cardíaca
entre las vellosidades coriónicas, hacia el seno marginal a fetal es el principal determinante del flujo umbilical total.
una presión de 5-10 mmHg. Las vellosidades coriónicas Asimismo, en lo que respecta a la perfusión materna,
nunca se colapsan en el espacio intervelloso, porque la no existe una meseta de autorregulación y el flujo ute-
presión hidrostática promedio (30-40 mmHg) es siempre rino varía de forma lineal con la presión arterial sistémica
superior a la presión de la cámara intervellosa. El gra- materna.
diente positivo de presión transmural evita el colapso de El oxígeno y el dióxido de carbono difunden con facili-
la circulación fetal, incluso durante las contracciones ute- dad a través de las membranas. Debido a la gran superficie
rinas. Según su dinámica, las contracciones uterinas del de intercambio y al escaso grosor del sincitiotrofoblasto, la
trabajo de parto disminuyen, e incluso se interrumpen, difusión de los gases respiratorios en la placenta depende
cada 2-5 minutos y durante varios segundos, la circu- esencialmente de los flujos sanguíneos (primera ley de
lación uteroplacentaria materna. La cámara intervellosa, Fick). El flujo neto de los gases depende del gradiente de
cuyo volumen se estima en 150-200 ml, constituye un concentración a ambos lados de la «barrera» placentaria,
«reservorio» de sangre oxigenada que permite que el equi- que está determinada a su vez por los flujos uterinos y
librio gasométrico y acidobásico fetal no se vea perturbado umbilicales.
por las interrupciones periódicas de la perfusión materna La eficiencia de los intercambios gaseosos de la placenta
del trabajo de parto. depende, en igual medida que de los flujos uteroplacen-
Durante el trabajo de parto, una hipoperfusión uterina, tarios y umbilicales totales, de su acoplamiento local,
una hipercinesia de frecuencia y/o de intensidad, o una a escala del cotiledón, e incluso de la vellosidad. A
hipertonía uterina pueden provocar un defecto de reno- semejanza de la regulación y de la optimización de los
vación de la sangre en la cámara intervellosa, así como intercambios gaseosos en el pulmón (relaciones ventila-
una disminución progresiva de la PO2 y del contenido de ción/perfusión), parece que unos mecanismos similares
O2 . El desequilibrio entre el aporte materno de O2 y el intervienen en la placenta. Los flujos fetales regiona-
consumo por la unidad fetoplacentaria puede superar las les se redirigen preferentemente hacia los cotiledones
capacidades de adaptación fetal y provocar una acidosis mejor perfundidos por los flujos maternos. Varias obser-
fetal. La particularidad de la cámara intervellosa de ser un vaciones experimentales permiten elaborar estas hipótesis
espacio vascular no rápidamente «renovable» por la san- fisiológicas, sobre todo la demostración en la circulación
gre oxigenada, como sí sucede con una red vascular (que placentaria de un fenómeno de vasoconstricción hipóxica
[73]
en parte se «lava» con cada latido cardíaco) explica proba- . Este fenómeno sólo se ha demostrado por el momento
blemente las dificultades del feto para recuperarse durante en el pulmón [74] y la placenta, mientras que los demás
el trabajo de parto de una acidosis inicial. vasos reaccionan de forma contraria con una vasodila-
tación en situación de hipoxia. La vasoconstricción de
los vasos fetales en la placenta en las zonas poco per-
Circulación fetal
fundidas y escasamente oxigenadas es un fenómeno aún
Las dos arterias umbilicales del cordón drenan una mal descrito cuyo mecanismo todavía está por investigar
sangre fetal pobre en nutrientes y en oxígeno (PO2 : 22 en gran medida. Estos mecanismos podrían intervenir en
mmHg; SaO2 : 50%; CaO2 : 10 ml/100 ml) y rica en pro- el aumento de los índices de pulsatilidad en las arterias
ductos del metabolismo y en CO2 . En la proximidad de umbilicales en caso de crecimiento intrauterino retardado
la inserción placentaria del cordón, existe una anastomo- (CIR) vascular.
sis arterial (anastomosis de Hyrtl) que une las dos arterias
umbilicales. Permite que se igualen las presiones entre la
arteria umbilical derecha e izquierda, así como una perfu-
sión más homogénea de toda la placenta [72] . Las ramas
 Funciones placentarias
de división de las arterias umbilicales discurren por la
cara amniótica de la placa coriónica y se unen con los
Intercambios madre-feto
troncos vellositarios, siguiendo su arborización al divi- Factores determinantes y mecanismos
dirse para dar lugar a los capilares vellositarios. El retorno
de los intercambios
venoso placentario fetal se realiza por venas satélites de
las arterias, que confluyen hacia la inserción placentaria El flujo sanguíneo materno sólo irriga la cámara inter-
del cordón para dar lugar a una vena umbilical única que vellosa a partir de la 10.a SA. Antes de este período, la
drena una sangre rica en oxígeno (PO2 : 35 mmHg; SaO2 : nutrición embrionaria sería de tipo histiotrofo: las célu-
75%; CaO2 : 16 ml/100 ml) y en nutrientes. El flujo umbi- las trofoblásticas fagocitan las secreciones glandulares del
lical es de 110-120 ml/min por kg de peso fetal, es decir, el endometrio. Después de las 10-12 SA, la sangre materna
30% del gasto cardíaco combinado (suma de los gastos de está en contacto con las vellosidades de la placenta y la
ambos ventrículos). A pesar de una presión parcial de oxí- transferencia de los gases respiratorios, de los nutrientes y
geno baja en la vena umbilical, el contenido de oxígeno de los detritos puede realizarse a través de las capas celu-
es elevado (16 ml/100 ml de sangre fetal), igual o incluso lares de la placenta.
superior al de la madre, cuya presión parcial arterial es, sin El paso a través de la placenta sigue los mecanismos clá-
embargo, mucho más elevada. Este fenómeno se debe, por sicos de intercambios a través de las membranas: difusión
una parte, a una afinidad mayor de la hemoglobina fetal pasiva, difusión facilitada, transporte activo y endocitosis.
por el oxígeno y, por otra, a una hemoglobina fetal más Los factores que influyen en la transferencia materno-
elevada (16,5 g/100 ml), aunque la saturación fetal sólo fetal son:
sea de alrededor del 75% en la vena umbilical. • el estadio de desarrollo de la placenta (superficie y gro-
sor de la membrana de intercambio);
• los flujos sanguíneos materno y fetal;
Regulación y acoplamiento • las características fisicoquímicas de la molécula:
de las circulaciones placentarias ◦ el peso molecular;
Debido a la ausencia de inervación de la placenta, ◦ la unión a proteínas y la fracción libre, que es la única
de la porción terminal de las arterias helicoidales y de disponible para la transferencia,
las arterias umbilicales, los flujos placentarios dependen ◦ la liposolubilidad,
sobre todo de la diferencia de presión (presión de con- ◦ el grado de ionización,

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◦ la capacidad de atravesar los distintos constituyentes necesidades del feto, que no se cubrirían sólo con la difu-
de la barrera placentaria y de no unirse a los elemen- sión pasiva. La mayoría de estas moléculas son hidrófilas
tos intracelulares o extracelulares; y su transporte por difusión pasiva sería escaso.
• el gradiente de concentración de la forma libre a ambos
Transporte activo
lados de la placenta;
• el gradiente de potencial de hidrógeno (pH) materno- Este modo de intercambio requiere la presencia de un
fetal; transportador placentario, que puede saturarse por con-
• la acción de transportadores placentarios; centraciones elevadas. Este transporte precisa un aporte de
• el grado del metabolismo placentario de la molécula; energía, porque permite un transporte contra el gradiente
• la tasa de unión a proteínas en los compartimentos de concentración. La energía proviene en la mayoría de los
materno y fetal; casos de la hidrólisis del adenosintrifosfato (ATP) o de un
• el tiempo de permanencia de la molécula en la circula- gradiente electroquímico de Na+ , Cl– o H+ . En el estado
ción materna. de equilibrio, dependiendo de la localización del trans-
La placenta experimenta modificaciones considerables portador y del sentido del transporte, las concentraciones
durante la gestación, combinando un aumento de la fetales pueden ser superiores o inferiores a las concentra-
superficie de intercambio y una disminución del grosor ciones maternas. Por tanto, los transportadores de salida
de la barrera placentaria (definida como la interfase que localizados en el polo apical del sincitiotrofoblasto y los
separa las circulaciones materna y fetal) para responder transportadores de entrada localizados en el polo basal
a las necesidades nutricionales y energéticas crecientes pueden facilitar la transferencia de las moléculas sustra-
del feto. De este modo, la superficie de intercambio se tos desde la circulación fetal hacia la circulación materna.
multiplica por más de tres durante el último trimes- A la inversa, los transportadores de salida localizados en el
tre, que es el período de crecimiento máximo del feto polo basal y los transportadores de entrada situados en el
(3,4 m2 a las 28 SA; 12,6 m2 al final de la gestación). polo apical favorecen el paso desde la circulación materna
La distancia entre las dos circulaciones disminuye de hacia la circulación fetal.
50-100 ␮m el segundo mes de gestación a 4-5 ␮m a Algunas moléculas pueden ser sustratos a la vez de
término. Por último, el flujo uterino, que se estima en transportadores que facilitan y disminuyen el paso desde
alrededor de 50 ml/min hacia las 10 SA, aumenta pro- el compartimento materno hacia el compartimento fetal.
gresivamente para llegar a 500-600 ml/min al final de la En este caso, la cantidad relativa de los transportadores,
gestación. Al final del embarazo, el volumen de sangre así como la afinidad relativa del sustrato por los mismos
materno contenido en el espacio intervelloso se estima y el nivel de actividad de los transportadores determinan
en más de 150 ml. Por tanto, la cantidad de moléculas el sentido de la transferencia de la molécula considerada.
presentes en un instante determinado en la placenta, y Endocitosis
potencialmente disponible para la transferencia, es muy La endocitosis de las macromoléculas mediadas por
elevada. receptor, como las proteínas maternas séricas, es un pro-
De hecho, al comienzo de la gestación, los mecanismos ceso de transferencia limitado en la placenta. La mayoría
de los intercambios maternofetales son muy distintos a de las proteínas sometidas a endocitosis se degradan o
los que realiza la placenta a término. se reciclan después (lipoproteínas y transferrina, respec-
Difusión pasiva tivamente) y sólo algunas, como las inmunoglobulinas G
Éste es el modo principal de intercambio placentario. (IgG), que están protegidas de la degradación, se transfie-
Permite la transferencia de una molécula en el sentido ren a la circulación fetal.
del gradiente de concentración. No requiere aporte de
energía, no es saturable y no está sometido a inhibición Transferencia de nutrientes (Fig. 10)
competitiva.
La mayoría de los transportadores de entrada se han
En la difusión pasiva, la transferencia cumple la primera
descubierto por su papel fisiológico de introducción
ley de Fick: ␪/t = (CM – CF )/a:
de sustancias endógenas necesarias para el desarrollo
• ␪/t: cantidad de sustancia difundida por unidad de
adecuado del feto. Estos transportadores de entrada se
tiempo o tasa de difusión;
engloban en la superfamilia de los transportadores faci-
• D = coeficiente de difusión;
litadores de solutos (SLC transporters, de solute carrier
• S = superficie de intercambio;
transporters), que engloban más de 300 genes con 46
• CM : concentración en la circulación materna;
subfamilias y que emplean los mecanismos de difusión
• CF : concentración en la circulación fetal;
facilitada o de transporte activo. Los SLC transportan una
• a: grosor de la placenta.
gran variedad de elementos al interior de la célula, como
La cantidad de una molécula que atraviesa la placenta
glúcidos, aminoácidos, péptidos, iones inorgánicos, vita-
según este mecanismo depende de su concentración ini-
minas, mono y dicarboxilatos, nucleósidos, ácidos grasos
cial materna (CM ), de sus propiedades fisicoquímicas y de
e incluso neuromediadores.
las propiedades de la placenta que determinan su permea-
El paso transplacentario de vitaminas no se ha des-
bilidad (D, S y a). El coeficiente de difusión D depende en
crito en detalle. Las vitaminas hidrosolubles atraviesan
parte del peso molecular y del grado de ionización de la
con facilidad la membrana sincitiotrofoblástica, mientras
molécula considerada.
que la concentración de las vitaminas liposolubles (A, D,
Por tanto, este mecanismo de difusión pasiva es favo-
E, K) es muy baja en la circulación fetal. La vitamina K
rable a las moléculas de bajo peso molecular, muy
desempeña un papel fundamental en la coagulación san-
liposolubles y no ionizadas.
guínea. Se administra una suplementación sistemática al
Difusión facilitada recién nacido para prevenir la aparición de hemorragias
Este mecanismo de intercambio requiere la presencia neonatales.
de un transportador a nivel de la placenta que pueda
saturarse por concentraciones elevadas en relación con Transferencia de los gases respiratorios
la constante de Michaelis-Menten (Km). Este trasporte no La placenta es muy permeable a los gases respiratorios.
requiere aporte de energía y la transferencia siempre se El oxígeno difunde a favor del gradiente de presiones par-
realiza en el sentido del gradiente de concentración. En ciales de forma pasiva desde la sangre materna hacia la
el estado de equilibrio, las concentraciones maternas y sangre fetal y el dióxido de carbono en el sentido inverso.
fetales suelen ser iguales. Además, la afinidad de la hemoglobina fetal es mayor
Muchos nutrientes se transportan según este meca- por el oxígeno y menor por el dióxido de carbono que
nismo de difusión facilitada, lo que permite cubrir las la afinidad de la hemoglobina materna.

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La mayoría de los aminoácidos son moléculas grandes

Madre Placenta Feto y eléctricamente neutras, lo que impide su paso por difu-
Gases Gases sión pasiva. A excepción del glutamato y el aspartato, las
respiratorios respiratorios concentraciones plasmáticas de aminoácidos son meno-
O2 Difusión simple O2 res en la madre que en el feto. Las concentraciones de
CO2 CO2 aminoácidos libres en los tejidos placentarios superan en
gran medida las concentraciones de la circulación fetal
Difusión facilitada y materna. Estas observaciones sugieren un papel primor-
Glucosa Glucosa dial del transporte activo de los aminoácidos en el interior
GLUT1 GLUT3
de la placenta.
Transportes activos Existe un sistema complejo con más de 10 familias dife-
Aminoácidos Na+/K+/ATPasa Aminoácidos rentes de transportadores de aminoácidos que se expresan
Transportadores tanto en el polo apical como basolateral del sincitiotro-
intercambiadores
foblasto y del citotrofoblasto. Los mecanismos de estos
Lípidos transportadores pueden dividirse en dos clases: los trans-
Colesterol Internalización
Ácidos grasos portadores de acumulación (principalmente los sistemas
Fosfolípidos de las lipoproteínas
Triglicéridost y vía SR-B1 A y X– AG ) y los transportadores de intercambio (trans-
portador de aminoácidos neutros grandes, o large neutral
Ácidos grasos Proteínas Ácidos grasos
amino acid transporter 1, 2 [LAT1, LAT2], y+LAT1, y+LAT2
libres de transporte libres
Agua y ASC). El sistema acumulativo permite una captación
Agua
Presión Presión neta en el sincitiotrofoblasto de un aminoácido especí-
Vía paracelular fico. El sistema de intercambio permite la captación de
hidrostática/ hidrostática/
oncótica oncótica un aminoácido con el intercambio de otro aminoácido a
Acuaporina 1,3,9 la circulación fetal o materna, lo que modifica la compo-
Agua Agua
sición y no la cantidad total de aminoácidos: sistemas A
Iones Iones
K+, Ca2+, Mg2+ Transporte activo (alanina, serina, glicina), ASC (alanina, serina, cisteína).
K+, Ca2+, Mg2+
Otra clasificación clásica distingue:
Receptor de la transferrina
Fe3+ Fe2+ • los sistemas dependientes de Na+ , que engloban los sis-
Fe3+ Fe3+ Fe2+
(transferrina) Transportador DMT1 (transferrina) temas A, ASC, N (histidina, asparagina, glutamina), B+
(aminoácidos catiónicos y neutros), GLY (glicina, sar-
Inmunoglobulinas cosina) y X– AG ;
IgG
Endocitosis IgG • los sistemas independientes de Na+, que engloban los
(receptor FCγ) sistemas b+ y+ , L, y+ L, T (aminoácidos aromáticos) y Xc–
(intercambiador glutamato/cisteína).
Figura 10. Resumen de las transferencias placentarias
de nutrientes. O2 : oxígeno; CO2 : dióxido de carbono; Transporte de lípidos
GLUT: transportador de glucosa; Na+ /K+ /ATPasa: sodio-potasio-
Aunque el feto puede sintetizar algunos ácidos grasos
adenosintrifosfatasa; SR-B1: receptor depurador clase B tipo I
saturados y monoinsaturados a partir de la glucosa, la con-
(scavenger receptor class B type I); Ca: calcio; Mg: magnesio;
centración de lípidos transferidos a la placenta es elevada.
Fe: hierro; IgG: inmunoglobulinas G; DMT1: transportador de
Los ácidos grasos libres, el triacilglicerol, los fosfolípi-
metales divalentes 1 (divalent metal transporter 1).
dos, los glucolípidos, los esfingolípidos, el colesterol, los
ésteres de colesterol y las vitaminas liposolubles son los
principales lípidos transportados. En el plasma, muchos
Transporte de glucosa
lípidos están unidos a proteínas: los ácidos grasos libres
El feto posee una capacidad muy reducida de neo- están unidos a la albúmina sérica, mientras que los fosfo-
glucogénesis, de modo que la glucosa que utiliza es lípidos, el triacilglicerol y el colesterol son constituyentes
mayoritariamente de origen materno. La glucemia fetal de las lipoproteínas.
equivale a alrededor de dos tercios de la glucemia materna. Se han identificado dos lipasas placentarias, que per-
La glucosa atraviesa la barrera placentaria por difu- miten la liberación de los ácidos grasos a partir de
sión pasiva, pero el límite de transferencia se alcanza lipoproteínas circulantes maternas: la lipoproteína lipasa
rápidamente, lo que implica la presencia de transporta- (LPL) y la lipasa endotelial. La LPL está presente en la
dores que permiten una difusión facilitada. Sin embargo, superficie materna del sincitiotrofoblasto y muestra una
el transporte de glucosa es totalmente independiente actividad triglicéridos lipasa que permite la liberación de
de la insulina materna o fetal. Esta familia de trans- ácidos grasos libres y de glicerol. La lipasa endotelial es
portadores denominada GLUT consta de 14 isoformas una fosfolipasa con una actividad muy baja sobre los tri-
(GLUT1-14), con un predominio neto de SLC2A1/GLUT1 glicéridos. Al final de la gestación, la fosfolipasa se expresa
y SLC2A3/GLUT3 en el trofoblasto humano. Los estudios y está activa, mientras que la LPL está casi ausente del
in situ han demostrado una distribución asimétrica de trofoblasto.
GLUT1 con una expresión más abundante en la cara apical Los ácidos grasos libres penetran a continuación rápi-
que en la basal del sincitiotrofoblasto. GLUT1 se considera damente en el sincitiotrofoblasto por difusión simple, o
responsable de la mayor parte de la transferencia de glu- con ayuda de proteínas de unión a los ácidos grasos loca-
cosa. GLUT3 se localiza en las células endoteliales de los lizados en la membrana del trofoblasto: fatty acid binding
capilares fetales, y sería un factor importante de la regula- protein plasma membrane (FABPpm), placental fatty acid
ción de la transferencia de la glucosa hacia la sangre fetal. binding protein plasma membrane (p-FABPpm) específica de
Por tanto, la glucosa puede transportarse hacia la mem- la placenta, fatty acid translocase (FAT/CD36) y fatty acid
brana basal del sincitiotrofoblasto para secretarse hacia el transport protein (FATP-1 a 6). En el citosol, los ácidos gra-
endotelio de los capilares fetales. sos están unidos a proteínas de unión citosólicas (FABP)
para interactuar con las membranas de los compartimen-
Transporte de aminoácidos tos intracelulares o la membrana basal.
Los aminoácidos son importantes para el feto, no sólo La transferencia del colesterol materno sirve para repo-
para la síntesis de proteínas, sino también como metabo- ner la reserva de colesterol fetal, pero también para la
litos energéticos (neoglucogénesis) y como precursores de síntesis de esteroles y para la elaboración de las mem-
sustancias no proteicas (nucleótidos, poliaminas, neuro- branas del trofoblasto. El colesterol materno se capta por
transmisores). distintos mecanismos:

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 La placenta humana  E – 5-005-A-10

• la endocitosis mediada por el receptor de las lipo- Transferencia de fármacos

proteínas de baja densidad (LDL) que, después de la
La difusión pasiva es el mecanismo predominante de
internalización y reciclado del receptor, libera el coles-
las transferencias de fármacos a nivel de la placenta. La
terol;
mayoría de los fármacos son de pequeño tamaño (< 500
• el receptor depurador (scavenger) de clase B (SR-B1) y la
Da) y relativamente lipófilos, por lo que el factor limi-
proteína relacionada con la lipoproteína 2 (lipoprotein-
tante de su transferencia es el flujo sanguíneo placentario
related protein 2, LRP-2). Los transportadores de salida
materno y fetal. Su fijación a las proteínas plasmáticas
también están implicados (casete de unión a ATP A1,
limita su difusión y sólo las fracciones libres de los fárma-
ATP-binding casette A1 y G1 [ABCA1 y ABCG1]); depen-
cos atraviesan la placenta. Las dos proteínas principales
diendo de su expresión en el polo apical o basal,
de unión son la albúmina y la ␣-1-glucoproteína ácida
expulsan el exceso de colesterol a la circulación materna
(AGA), cuyas concentraciones materna y fetal evolucio-
o lo transfieren a la circulación fetal.
nan durante la gestación. La concentración materna de
Transporte de agua albúmina disminuye durante el embarazo, mientras que
Según el equilibrio de Starling, las diferencias de pre- su concentración fetal aumenta progresivamente. La pro-
sión hidrostática entre el sector vascular fetal y materno porción fetomaterna pasa del 30% en el primer trimestre
son responsables de las transferencias pasivas de agua. al 120% al final de la gestación. De este modo, la fracción
Dado que la presión oncótica puede ser considerada cons- libre de muchos fármacos aumenta durante la gestación,
tante en el eje mesenquimatoso de la vellosidad, la presión lo que incrementaría su transferencia a través de la pla-
hidrostática en la cámara intervellosa próxima a las arte- centa.
rias helicoidales favorece la transferencia de la madre En los últimos años, se han descubierto muchos
hacia el feto; a la inversa, cerca de la placa coriónica, los transportadores placentarios en las membranas microve-
intercambios se realizan del feto hacia la madre. llositaria y basal del sincitiotrofoblasto. Algunos facilitan
Estas transferencias de agua se ven facilitadas por la la transferencia de moléculas exógenas hacia el feto:
presencia de canales proteicos transmembrana: las acua- los «transportadores de entrada», mientras que otras
porinas (AQP). La AQP1, que sólo es permeable al agua, disminuyen esta transferencia: los «transportadores de
se expresa en la vascularización fetal. La AQP3 (permea- salida».
ble al agua, la urea y el glicerol) y la AQP9 (permeable
Transportadores de entrada
al glicerol, los polioles y las purinas) se expresan en el
sincitiotrofoblasto. El ganciclovir atraviesa la membrana apical del sincitio-
trofoblasto en vesículas por un sistema dependiente de un
Transporte de iones transportador específico. Se ha demostrado el mismo tipo
El transporte de iones a la placenta tiene dos funciones: de transporte para los glucocorticoides. Sin embargo, la
proporcionar al feto los cationes y aniones necesarios para mayoría de los fármacos presentan una gran similitud con
su metabolismo y mantener los gradientes electroquími- los sustratos endógenos transferidos al feto y su transporte
cos necesarios para la transferencia de otras sustancias. depende de los miembros de la familia de transporta-
Las concentraciones de sodio y de cloruros son similares dores facilitadores de solutos (solute carrier transporters,
en la sangre materna y fetal; en cambio, las de potasio SCT).
e iones fosfatos son más elevadas en la sangre fetal. En Por ejemplo, algunos transportadores de aminoácidos
la actualidad, se han identificado muchos canales iónicos intervienen en el transporte de sustancias farmacológi-
en las membranas microvellositarias y basales del sinci- cas cuya estructura se parece a la de los aminoácidos.
tiotrofoblasto, entre los que hay que citar los sistemas de De este modo, el transportador de aminoácidos de tipo L
transporte activo como la Na+ /K+ ATPasa y el intercam- (hLAT1) transporta también el anticomicial gabapentina.
biador Na+ /H+ . Asimismo, los transportadores de monoaminas, como
La transferencia placentaria del calcio es esencial para la el de la noradrenalina (NET) o de la serotonina (SERT)
mineralización del esqueleto fetal. El calcio penetra en el pueden transportar anfetaminas al sincitiotrofoblasto.
sincitiotrofoblasto, entre otros, por canales de calcio de la Estos mismos transportadores serían la diana de diver-
familia de los receptores de potencial receptor transitorio sos antidepresivos (fluoxetina, sertralina, paroxetina) y de
(transient receptor potential, TRP) y sobre todo la policistina la cocaína, lo que explicaría la posible exposición fetal
2 (TRPP2), cuya expresión es importante en la membrana a estas sustancias. Los organic anion-transporting polypep-
microvellositaria [75] . El calcio intracitosólico se expulsa tides/solute carrier organic anion (OATP/SLCO) actuarían
de forma activa hacia el compartimento fetal a través de para los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y algu-
la Ca++ ATPasa de la membrana basal. nos antibióticos. El transportador de cationes orgánicos
En el plasma materno, la transferrina transporta dos de tipo 2 (OCTN2), cuya función fisiológica es el trans-
átomos de Fe+++ y puede unirse a los receptores de porte de carnitina, presenta una afinidad por la quinidina,
transferrina (TfnR) localizados en la membrana microve- el verapamilo y la nicotina. El receptor de ácido fólico
llositaria. La internalización gracias a vesículas recubiertas (SLC19) puede transportar metotrexato. La familia de los
de clatrina, del complejo transferrina-TfnR en los endoso- transportadores de monocarboxilatos (MCT) reconoce el
mas da lugar a la liberación del Fe+++ , que por acción de valproato y las estatinas. Los transportadores de nucleósi-
una ferri-reductasa se reduce a Fe++ . El hierro ferroso se dos (ENT1 y ENT2) también pueden transportar muchos
transporta a continuación al citosol por el transportador fármacos, sobre todo antirretrovirales como la gemcita-
de metal divalente DMT1 y después se libera a la sangre bina, la ribavirina, la zalcitabina o la zidovudina.
fetal. Después, el Fe++ se transforma en Fe+++ y se asocia a
Transportadores de salida
la transferrina fetal [76] .
El papel principal de los transportadores de salida de
Transporte de inmunoglobulinas la familia ABC es limitar el paso de moléculas a la célula.
El feto humano y el recién nacido tienen un sistema Los principales transportadores ABC son la glucoproteína
inmunitario inmaduro y la adquisición de las IgG se rea- P (ABCB1), la proteína de resistencia contra el cáncer
liza exclusivamente en el período prenatal a través de la de mama (breast cancer resistance protein, BCRP/ABCG2)
placenta. Las IgG cuyo peso molecular es elevado (150 y varios miembros de la familia de proteínas asociadas
kDa) penetran por microendocitosis en el citosol del sin- a multirresistencia farmacológica (multidrug resistance-
citiotrofoblasto y después el pH ácido de los endosomas associated proteins, MRP/ABCC).
permite su fagocitosis mediada por receptor (Fc-␥). Estos La glucoproteína de permeabilidad (permeability glyco-
receptores conducen las Ig por transendocitosis hacia la protein, P-gp), la BCRP y la proteína de multirresistencia
membrana basal donde se liberan al compartimento fetal. farmacológica 2 (multidrug resistance protein 2, MRP2),

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 E – 5-005-A-10  La placenta humana

localizadas en la membrana microvellositaria del sincitio- corticoliberina (CRH) y de su proteína transportadora, la

trofoblasto, limitarían la entrada de sustancias extrañas a CRH-BP, un aumento de la corticotropina (ACTH) y de
la placenta y protegerían al feto de la toxicidad de estas su precursor, la proopiomelaconortina (POMC) [81] . La
últimas a partir del primer trimestre de gestación. Algunos placenta produce factores de crecimiento: factores de cre-
de sus sustratos son muchas moléculas antioncológicas cimiento insulínicos (insuline like growth factors) de tipos
como los taxanos, la daunorubicina, la vinblastina, la 1 y 2 (IGF-1 y 2); algunas formas de TGF-␤, sobre todo
vincristina, antibióticos como la trimetoprima, la clari- el TGF-␤1 y neuropéptidos parecidos (inhibina A, acti-
tromicina, el levofloxacino, analgésicos como la morfina, vina A); los VEGF-A y C, el PlGF parecido al VEGF por
así como anticomiciales y antivirales. su estructura y su acción angiogénica [82–85] . Las funcio-
La proteína ABCG2/BCRP se encarga de transportar nes precisas de estos factores durante la gestación no se
un amplio espectro de sustratos, que van de los agentes conocen por completo. Al comienzo de la gestación, par-
antioncológicos a los aniones orgánicos, pasando por los ticiparían en el desarrollo y funcionamiento adecuados
fármacos utilizados durante la gestación, como la nitro- de los tejidos vellositarios y en el proceso de angiogénesis
furantoína o la cimetidina [77, 78] . Se debe señalar que concomitante.
entre los sustratos transportados por ABCG2 se engloba La placenta produce citocinas como el factor de necrosis
una parte de los transportados por ciertos transportadores tumoral ␣ (tumor necrosis factor α, TNF-␣) y moléculas pare-
ABC, como ABCB1/P-gp o ABCC2/MRP2. De este modo, al cidas, las adipocinas (leptina y resistina) que intervienen
igual que ABCB1/P-gp, la BCRP protege al feto de algunos en el proceso inflamatorio asociado a la implantación y
xenobióticos al expulsarlos al sector materno. después en la adaptación metabólica materna, sobre todo
Entre las MRP, ABCC1/MRP1 fue el primer transporta- el desarrollo de insulinorresistencia [86] . Estas adipocinas
dor de esta familia que se descubrió. Al igual que la P-gp, son péptidos producidos durante la gestación por la pla-
ABCC1 tiene muchos sustratos, muy variados, como el centa y el tejido adiposo, que actuarían sobre receptores
paclitaxel, el metotrexato, la ciclofosfamida, la doxoru- de tipo citocina. Por tanto, el aumento de sus concen-
bicina o la vinblastina. La diferencia principal respecto traciones circulantes maternas no es homogéneo. A nivel
a la especificidad del sustrato entre las ABCC y la P-gp de la placenta, se observa una imagen en espejo de la
es la capacidad de las MRP de transportar activamente expresión de la leptina que predomina al comienzo de la
las hormonas esteroideas y los metabolitos, además de gestación y de la resistina sobre todo al final del embarazo.
las moléculas originales. Se ha sugerido que la función Sus acciones sobre el metabolismo lipídico y glucídico
fisiológica de las MRP en la placenta sería eliminar las sus- materno también son opuestas, pues la leptina favorece la
tancias procedentes del catabolismo fetal. ABCC2/MRP2 acción de la insulina, mientras que la resistina se opone a
interviene en la expulsión de muchas sustancias orgá- ella. En la diabetes materna o la preeclampsia, se obser-
nicas, que se conjugan principalmente con glutatión, van concentraciones elevadas de leptina o de resistina
glucuronato o sulfato. MRP2 se localiza en la mem- maternas, pero el interés de estas moléculas corresponde
brana microvellositaria y MRP1 se sitúa en la membrana siempre al ámbito de la investigación [87] . El CTEV tam-
basal. bién sintetiza leptina, que interviene en la invasión
El hecho de que los transportadores de salida placen- placentaria.
tarios puedan limitar la exposición del feto a algunos
fármacos abre nuevas perspectivas clínicas. Para limitar el
impacto sobre el feto de algunos fármacos, es importante
Glucopéptidos hormonales
dar prioridad a las moléculas ligandos de estos transporta- El sincitiotrofoblasto secreta muchas hormonas poli-
dores. Por el contrario, si el feto debe recibir un fármaco, peptídicas: la hCG, pero también la hormona de
se deben buscar moléculas que no sean reconocidas por crecimiento placentaria (pGH) que, al igual que la lep-
estos transportadores. tina, modula la invasión trofoblástica y el metabolismo
Además, pueden producirse interacciones farmaco- materno, la hormona lactógeno placentario (hPL) o la
lógicas, la administración de inhibidores de estos hormona somatotropina coriónica (hCS).
transportadores puede aumentar la transferencia placen- Se sabe desde hace muchos años que la placenta secreta
taria de algunos fármacos y, de este modo, su influencia al compartimento materno cantidades muy elevadas de
en el feto. hPL (del orden de ␮g/ml) que también se detectan en baja
cantidad en la sangre fetal. El aumento de la secreción de
hPL durante la gestación sigue al de la masa placentaria,
Funciones endocrinas y más particularmente al del sincitio. El hPL no es indis-
pensable en el embarazo e intervendría en la adaptación
El tejido trofoblástico produce muchos factores peptídi-
materna a la gestación al preparar la glándula mamaria
cos o esteroideos que tienen efectos autocrinos, paracrinos
para la lactación y al favorecer el desarrollo de la insu-
y endocrinos, a menudo imbricados entre sí durante el
linorresistencia. La pGH presenta una fuerte homología
desarrollo placentario [79] . Actúan a través de los recep-
estructural con el hPL [88] . Se trata de una proteína de
tores presentes en muchos tejidos, sobre todo en la
25 kDa, parcialmente glucosilada y codificada por el gen
vellosidad coriónica, lo que explica los efectos autocri-
GH-V, que pertenece a un grupo de genes del cromosoma
nos y paracrinos de estos factores cuando se producen por
17, que también engloba los genes que codifican el hPL
los citotrofoblastos vellosos y extravellosos. Por su parte,
y la hormona del crecimiento hipofisaria (GH). Al igual
el sincitiotrofoblasto secreta mayoritariamente estos fac-
que el hPL, la pGH se secreta por el sincitiotrofoblasto de
tores a la circulación materna, lo que explica los efectos
forma creciente, pero a un nivel mucho menor (ng/ml) y
endocrinos de las principales hormonas placentarias. Si
exclusivamente a la circulación materna, donde sustituye
se adopta una clasificación estructural, se distinguen en
a la GH materna, que se vuelve indetectable a la mitad
primer lugar las hormonas peptídicas, después las glu-
de la gestación [89] . Difiere de la hormona de crecimiento
coproteínas hormonales y, por último, las hormonas
hipofisaria en 13 aminoácidos básicos y por su secreción
esteroideas.
continua. Contribuye a la regulación de la concentración
materna de IGF-I. Las concentraciones de IGF-1 maternas
Hormonas peptídicas muestran una correlación positiva con las de pGH. En las
Aunque carece de inervación, la placenta produce madres con acromegalia, la IGF-1 materna aumenta pro-
neuropéptidos como la gonadoliberina (GnRH), que gresivamente durante la gestación, siguiendo el perfil de
modularía la secreción de hCG al comienzo de la gesta- la pGH y a pesar de una secreción persistente elevada de
ción [80] . Asimismo, durante el embarazo se observa un GH. A la inversa, en algunos casos de CIR existe una dismi-
aumento de las concentraciones circulantes maternas de nución paralela de IGF-1 y de pGH maternas. A diferencia

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del hPL, la secreción de pGH se inhibe in vitro por la glu- encuentra hCG dimérica intacta, hCG␤, hCG␣ y formas
cosa, a concentraciones fisiológicas de glucosa. In vivo, la truncadas que reflejan el catabolismo placentario, hepá-
concentración materna de pGH varía en sentido inverso tico y renal de la hCG (se habla de macroheterogeneidad).
a la glucemia materna. A escala celular, la pGH modula La forma final de este catabolismo es el fragmento ␤central
la expresión trofoblástica de algunos transportadores de (βcore) de la hCG (hCG␤cf) que se excreta en la orina y
glucosa y la invasión. Por tanto, parece intervenir en la que está constituido por dos pequeños fragmentos de la
modulación del metabolismo materno para asegurar el hCG␤. La determinación de la concentración de la hCG
aporte glucídico necesario para el metabolismo oxidativo es útil para el diagnóstico de gestación, el tratamiento
fetal y su crecimiento. del embarazo extrauterino y de los tumores placentarios,
La hCG es la hormona específica de la gestación así como para la detección sistemática de la trisomía 21
humana y la única cuya determinación en la circulación fetal [94] .
presenta interés clínico. Es indispensable para el inicio,
el mantenimiento y el desarrollo adecuado de la gesta- Hormonas esteroideas
ción. Permite la transformación del cuerpo lúteo cíclico
en cuerpo glúteo gravídico, lo que asegura el manteni- A partir de la sexta semana de gestación, la placenta
miento de la secreción de progesterona ovárica y, por humana produce hormonas esteroideas en sustitución de
tanto, de la gestación durante las 6 primeras semanas. En la producción ovárica. Se trata de la progesterona (P4) y de
ese momento, la esteroidogénesis de la unidad fetopla- los estrógenos, principalmente el estradiol (E2) y el estriol
centaria sustituye a las funciones ováricas, lo que ilustra (E3), que, por su estructura, difunden a la unidad feto-
la independencia del sistema endocrino placentario frente materna. El aumento de sus concentraciones maternas
al organismo materno. Una ovariectomía después de las 6 circulantes ejerce una retroalimentación negativa sobre
semanas de gestación no dificulta el desarrollo de ésta. la hipófisis materna, con inhibición de la secreción de
La hCG es un dímero compuesto por una subuni- LH y de hormona foliculoestimulante (FSH). Al final de
dad alfa (hCG␣) común a las estimulinas hipofisarias y la gestación, esta producción diaria es muy importante,
una subunidad beta específica (hCG␤). La subunidad alfa del orden de 300 mg para la progesterona y 40 mg para
está compuesta por 92 aminoácidos con dos sitios de N- los estrógenos.
glucosilación. Está codificada por un único gen situado Progesterona (Fig. 11A)
en el cromosoma 6. La subunidad beta está compuesta Durante las seis primeras semanas de gestación, la pro-
por 145 aminoácidos con dos sitios de N-glucosilación ducción de progesterona corre a cargo del cuerpo lúteo
y cuatro sitios de O-glucosilación. Está codificada por un gravídico bajo la acción de la hCG. El aumento de la pro-
grupo de genes situado en el cromosoma 19, de los que gesteronemia materna correlaciona positivamente con el
tres se expresan en la placenta (␤3, ␤5, ␤8). Comparada incremento de la hCG y de la 17-␣-hidroxiprogesterona
con la hormona luteinizante (LH), la subunidad beta de (17-␣-OH), de origen exclusivamente ovárico, pues la pla-
la hCG es más larga, pues tiene 24 aminoácidos adicio- centa carece de actividad 17-␣-OH [95] . La producción
nales en posición C-terminal, y está más glucosilada, lo placentaria toma el relevo a continuación con la acti-
que explica su larga semivida, del orden de 36 horas, y vación de las enzimas sincitiales. Dado que la placenta
su actividad biológica. La situación es en realidad más es incapaz de sintetizar el colesterol de novo, utiliza el
compleja, porque existe una gran heterogeneidad de las colesterol materno al interiorizar las lipoproteínas mater-
glucoformas circulantes de hCG o microheterogeneidad. nas lipoproteína de alta densidad (HDL), lipoproteína de
Estas glucoformas parecen estar asociadas a los diferentes baja densidad (LDL) y lipoproteína de muy baja densi-
fenotipos trofoblásticos (vellosos, extravellosos prolifera- dad (VLDL) a través de receptores específicos (receptor
tivos, invasivos o endovasculares) y participan de forma de VLDL, receptor depurador B1 [scavenger receptor B1])
autocrina en la diferenciación del tejido trofoblástico [34] . [96]
. El colesterol libre se transporta a continuación por
Recientemente, algunas glucoformas de la hCG se han la proteína transportadora de esterol 2 (sterol carrier pro-
caracterizado como factores angiogénicos «de tipo TGF␤» tein 2, SCP2) hasta la mitocondria y, después, gracias a
que reflejan la calidad de la placentación [90] . In vitro, la proteína ganglio linfático metastásico 64 (metastatic
la producción de hCG refleja y modula la diferenciación lymph node 64, MLN64), al interior de la mitocondria,
morfológica y funcional de los citotrofoblastos vellosos en donde comienza la esteroidogénesis [97] . La etapa limi-
sincitiotrofoblasto. Se estimula por el EGF, el adenosinmo- tante de la esteroidogénesis es la conversión del colesterol
nosfato cíclico (AMPc) y la dexametasona, pero se inhibe en pregnenolona por la acción de la proteína citocromo
por el TGF␤1 y la hipoxia. El tejido trofoblástico expresa P450-SCC (cholesterol side chain cleavage) codificada por el
dos tipos de receptores de hCG (R-LH/chorionic gonadotro- gen CYP11A1. A continuación, la pregnenolona se con-
pin [CG]), corto de 50 kDa y largo de 80 kDa, al igual vierte en 3-␤-hidroxiesteroide-deshidrogenasa/isomerasa
que sucede para otras hormonas placentarias como la lep- (3-␤-HSD) mitocondrial, de la que sólo la isoforma de tipo
tina [91] . La síntesis de hCG comienza desde el estadio de 1 se expresa en la placenta bajo la acción de dos factores
blastocisto y su secreción en el compartimento materno de transcripción: transcription enhancer factor 5 (TEF-5) y
es detectable desde el 7.◦ día tras la implantación, es GATA-like protein (GLP).
decir, a las 3 SA. Las concentraciones de hCG materna A diferencia del ovario, cuya producción de progeste-
aumentan progresivamente para alcanzar un pico de alre- rona está controlada por el eje hipotálamo-hipofisario, la
dedor de 100.000 UI/l para una gestación monofetal hacia producción placentaria de progesterona no parece estar
las 10-12 SA, correspondiente al nadir de la tirotropina sometida a una regulación precisa ni a las disregulaciones
(TSH) materna [92] . Disminuye ampliamente al tercer mes, que se observan en las gestaciones patológicas. Es inde-
para permanecer prácticamente con un nivel de meseta pendiente de la producción de hCG y aumenta en paralelo
hasta el parto. El perfil materno de secreción de hCG␤ a la masa sincitiotrofoblástica. Aunque la progesterona es
es similar al de la hCG, pero a un nivel mucho menor indispensable para la implantación y el mantenimiento
(ng/ml frente a ␮g/ml), mientras que la hCG␣ aumenta de la gestación a través de sus receptores miometriales
durante la gestación con la masa sincitial como el hPL. y placentarios, su determinación sérica durante la gesta-
Las razones de este pico circulante materno de hCG son ción presenta poco interés, salvo para el tratamiento del
controvertidas [93] : implicación de la GnRH al comienzo embarazo extrauterino [98, 99] .
de la gestación, de una forma truncada de R-LH/CG que
modula la acción de la hCG, de una modulación diferen- Estrógenos (Fig. 11B)
cial de la transcripción de la hCG␤ o, más globalmente, de La placenta humana es un órgano esteroidógeno
la variación de la expresión fenotípica de algunas pobla- incompleto carente de actividad ␣-hidroxilasa/17:20
ciones de citotrofoblastos. En la circulación materna, se liasa. La conversión de la progesterona y de la

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Madre Trofoblasto Feto

Suprarrenales Suprarrenales

DHEAS Esteroide sulfatasa DHEAS

DHEA

3-β-HSD
Madre Trofoblasto Feto Androstenediona

17-β-HSD
LDL LDL-R
Testosterona
Colesterol

CE CYP19 (P450 arom)

Estrona
HDL SR-B1 E1 (E1)
SCP2
E2 17-β-HSD E1
MLN64 Estradiol
(E2) E2
Cholestérol DHEAS
CYP11A1 (P450scc)
Esteroide sulfatasa Hígado
Pregnenolona 16-α-OH DHEA 16-α-OH
3-β-HSD DHEAS
CYP19 (P450 arom)
P4 Progesterona P4 Estriol
(P4) E3 (E3) E3

A B
Figura 11.
A. Esquema de la síntesis intraplacentaria de progesterona. HDL: lipoproteína de alta densidad; LDL: lipoproteína de baja densidad; LDL-R:
receptor de lipoproteína de baja densidad; CE: células endoteliales; SR-B1: receptor depurador clase B tipo I (scavenger receptor class B type
I); SCP2: proteína transportadora de esterol 2 (sterol carrier protein 2); MLN64: proteína del ganglio linfático metastásico 64 (metastatic
lymph node 64 protein); CYP11A1: citocromo P 11A1; 3-␤-HSD: 3␤-hidroxiesteroide deshidrogenasa; P: progesterona.
B. Esquema de la síntesis intraplacentaria de estrógenos, unidad fetoplacentaria. DHEA: deshidroepiandrosterona; DHEAS: deshidroepian-
drosterona sulfato; 3-␤-HSD: 3␤-hidroxiesteroide deshidrogenasa; CYP19: citocromo P 19; 16-␣-OH DHEAS: 16-␣-hidroxi-DHEAS.

pregnenolona en andrógenos aromatizados y después en  Ejemplo de patología

estrógenos es imposible [100] . Las células placentarias uti-
lizan como sustrato la deshidroepiandrosterona sulfato de la gestación de origen
(DHEAS), un andrógeno 5 producido por las glándu-
las suprarrenales maternas y después fetales. La DHEAS
placentario: preeclampsia
fetal experimenta en parte una hidroxilación en 16␣ en
La fisiopatología de la preeclampsia no se conoce por
el hígado fetal. Estas moléculas se desulfatan por acción
completo. Sin embargo, los datos moleculares recientes
de una sulfatasa placentaria y después se convierten
confrontados con los estudios patológicos más antiguos
en andrógenos 4 (4 androstenodiona y testosterona)
orientan hacia un esquema fisiopatológico que consta de
por acción de deshidrogenasas y después en estróge-
varias etapas sucesivas (Fig. 12). El esquema fisiopatoló-
nos por acción de una aromatasa estrictamente sincitial.
gico clásico consta de:
Esta colaboración de la placenta con el feto ha dado
• un defecto de invasión trofoblástica caracterizado por
lugar al concepto de unidad fetoplacentaria. Permite la
una disminución del flujo sanguíneo materno hacia la
producción de E2, E3 y estrona (E1), por lo que las con-
placenta;
centraciones circulantes maternas aumentan de forma
• una hipoxia placentaria y un estrés oxidante que
paralela durante la gestación con una proporción E2/P4
provoca una disfunción generalizada del sincitiotrofo-
relativamente constante. La producción y los efectos de
blasto;
los estrógenos sobre sus receptores ␣ y ␤ (ER␣ y ER␤) se
• una disfunción del endotelio materno relacionada con
han estudiado en detalle in vitro en la placenta [18, 101] .
varias sustancias liberadas por la placenta a la cir-
Los estrógenos son necesarios para la diferenciación del
culación materna (radicales libres, lípidos oxidados,
trofoblasto extravelloso y velloso. Son simultáneamente
citocinas, sVEGFR-1) y que dan lugar a los signos clí-
actores y reflejos del desarrollo funcional del sincitio, que
nicos de la enfermedad.
implica sobre todo a la hCG, el AMPc y la leptina. In vivo,
los estrógenos son indispensables para la acción de la pro-
gesterona, porque inducen la expresión de los receptores Defecto de invasión trofoblástica
de la progesterona en el miometrio [102] . Modulan las fun-
ciones hepáticas (síntesis de las proteínas vectoras y de En la preeclampsia, la invasión trofoblástica está alte-
los factores de coagulación, conjugación) e hipofisarios rada: la invasión intersticial uterina por los trofoblastos
(hipertrofia y producción de prolactina). Sólo la deter- extravellosos está relativamente conservada, pero la inva-
minación de la concentración del estriol no conjugado sión endo y perivascular de las arterias uterinas está muy
circulante (uE3) se utiliza en clínica como marcador de disminuida. Por ejemplo, Meekins et al [105] han demos-
la trisomía 21 fetal o, en menos casos, para confirmar trado que, en la preeclampsia, la invasión de las arterias
un déficit del eje suprarrenal fetal o un déficit enzimático deciduales por los CTEV disminuye un 56% y que la inva-
placentario [103, 104] . sión de las arterias miometriales pasa del 76% al 18%. A

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Figura 12. Fisiopatología de la preeclampsia.

HTA, proteinuria
sVEGFR: receptor soluble del factor de crecimiento
endotelial; IL6: interleucina 6; TNF␣: factor de
HELLP
Enfermedad necrosis tumoral ␣; HTA: hipertensión arterial; HELLP:
endotelial
hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas, trombo-
materna CIVD
citopenia; CID: coagulación intravascular diseminada;
CIR: crecimiento intrauterino retardado; MFIU: muerte
Radicales libres Eclampsia fetal intrauterina; SA: semanas de amenorrea.
Lípidos oxidados
Detritos sincitiales
Ácidos grasos libres
sVEGFR-1
IL6 y TNFα

Defecto
Hipoxia
de invasión
placentaria
trofoblástica

Feto
CIR, MFIU

Placenta
Hipotrofia, infarto

8-16 SA 22-40 SA

este defecto de invasión de las arterias maternas se añade y al PlFG circulante, disminuye su biodisponibilidad, lo
un defecto de su remodelación por los CTEV. Las célu- que altera el equilibrio angiogénico necesario para la
las endoteliales no se sustituyen por los trofoblastos y la adaptación correcta del endotelio materno [85, 111–115] . La
capa de células musculares lisas no se reorganiza. Por ello, endoglina soluble también se ha identificado como un
las arterias uterinas en la preeclampsia tienen un diáme- factor que se libera en exceso por la placenta y que es res-
tro menor y conservan su potencial vasoconstrictor [106] ponsable, entre otras, de la disfunción endotelial materna
responsable de la hipoxia placentaria. en la preeclampsia [116, 117] .
El estudio de los factores responsables del defecto de Por último, hay que señalar que el esquema pro-
invasión trofoblástica es difícil, porque la preeclampsia puesto previamente no permite explicar la aparición de
no se diagnóstica hasta después del proceso natural de preeclampsias en pacientes que presenten una vasculari-
invasión trofoblástica. Por consiguiente, las anomalías zación uteroplacentaria normal (Doppler uterino normal,
observadas en la preeclampsia no permiten establecer si ausencia de CIR) como sucede en las preeclampsias con
son la causa o la consecuencia de este síndrome. «placentas grandes» (en la diabetes materna o en gesta-
ciones múltiples) o en las preeclampsias del final de la
gestación que suelen asociarse a un embarazo prolongado
Disfunción placentaria responsable o incluso en las preeclampsias que se producen en un
contexto infeccioso. En la actualidad, la preeclampsia se
de la liberación a la circulación materna considera una patología materna secundaria a una disfun-
de sustancias diversas ción placentaria (cuyo origen es diverso) que libera a la
circulación materna diversas sustancias capaces de alterar
La disminución de la perfusión placentaria secundaria a la función endotelial sistémica [118, 119] .
la remodelación inadecuada de la vascularización uterina
provoca progresivamente una disfunción placentaria. La
causa de esta disfunción no se conoce en detalle en la Enfermedad endotelial materna
actualidad y es motivo de controversia. Se suele admitir
que se trata de una hipoxia placentaria, pero en la actuali- En la preeclampsia, el endotelio vascular materno expe-
dad no hay ninguna prueba directa a favor de esta hipoxia. rimenta modificaciones estructurales y funcionales que
Sin embargo, existen elementos indirectos que apoyan la alteran la reactividad vascular a las sustancias vasomodu-
hipoxia placentaria en la preeclampsia, como el aumento ladoras y activan la cascada de la coagulación.
del índice mitótico, el incremento del grosor del sincitio La disfunción endotelial se manifiesta por la elevada
y el aumento de los marcadores moleculares de hipoxia, concentración de marcadores de la activación endotelial
como HIF-1␣ [107, 108] . en la circulación o en la orina materna [120] . Entre ellos, se
Además, la placenta de las gestaciones complicadas con encuentran el factor de von Willebrand, la fibronectina
una preeclampsia presenta marcadores de estrés oxidativo celular, la trombomodulina, la endotelina, la molécula
[109]
. El estrés oxidativo placentario parece ser responsa- de adhesión celular endotelial vascular (vascular endot-
ble en parte de los cambios fisiopatológicos relacionados helial cell adhesion molecule, VECAM) y el aumento de
con la preeclampsia. Es responsable de un aumento de la la actividad de los factores de crecimiento. Los prosta-
apoptosis placentaria y de la liberación de detritos pla- noides y la prostaciclina (PGI2 ) están disminuidos en las
centarios apoptósicos a la circulación materna [110] . Estos mujeres con preeclampsia, mientras que el tromboxano,
detritos activarían aún más la respuesta inflamatoria y liberado por las plaquetas activadas, está aumentado. Los
estarían implicados en la disfunción endotelial materna vasos de mujeres con preeclampsia tienen una función
característica de la preeclampsia. endotelial vasodilatadora reducida. Además, los sueros o
Otros elementos liberados por la placenta a la circula- plasma procedentes de mujeres con preeclampsia, anali-
ción materna parecen desempeñar un papel importante zados in vitro, modifican la función endotelial [121] . La
en la fisiopatología de la preeclampsia. Uno de ellos es gestación normal se asocia a una vasodilatación sisté-
el receptor soluble de VEGF-A (sVEGFR-1 o sFlt-1), que mica materna. Se observa un aumento progresivo de la
se liberaría en exceso en caso de hipoxia trofoblástica actividad de la NOS endotelial (eNOS) y de la ciclooxi-
crónica. Cuando el sFlt-1 se une al VEGF-A circulante genasa responsable de una mayor producción de NO, de

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 E – 5-005-A-10  La placenta humana

PGI2 y de factor hiperpolarizante derivado del endote- sensibilidad de los miofilamentos al Ca2+ . Además, el
lio (endothelium-derived hyperpolarizing factor, EDHF) [122] . EDHF abre los canales de K+ de las células musculares
El NO y la PGI2 aumentan respectivamente la produc- lisas que inducen una hiperpolarización. Estas modifica-
ción de guanosinmonofosfato cíclico (GMPc) y de AMPc ciones provocan una relajación de las células musculares
en la célula muscular lisa. Esto provoca una disminu- lisas y una disminución de las resistencias vasculares peri-
ción de la concentración intracelular de Ca2+ y de la féricas y de la presión arterial. En caso de preeclampsia,
las citocinas producidas por la placenta y liberadas a
la circulación materna inhiben los factores miorrelajan-

“ Puntos esenciales tes descritos previamente y aumentan la producción de

factores responsables de una contracción de las células
musculares lisas, como las endotelinas (ET-1) y el trom-
• La placenta es un órgano transitorio que per- boxano (TXA2 ). Además, estas citocinas liberadas por la
placenta pueden activar el sistema renina-angiotensina
mite el desarrollo y el crecimiento del embrión y
e inducir una producción de angiotensina II. Esto pro-
después del feto. Se desarrolla a partir del octavo voca un aumento de las resistencias vasculares periféricas
día después de la fecundación, una vez que el blas- e hipertensión arterial [122] .
tocisto ha agotado sus reservas nutritivas.
• La placenta tiene múltiples funciones: inter-
cambios nutritivos maternofetales, producción de  Bibliografía
hormonas peptídicas y esteroideas necesarias para
el desarrollo y el mantenimiento de la gestación, [1] Benirschke K, Kaufmann P. Pathology of the human placenta.
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invasión del trofoblasto en el endometrio y el [3] Rajakumar A, Cerdeira AS, Rana S, Zsengeller Z, Edmunds
miometrio, lo que la hace contactar con la san- L, Jeyabalan A, et al. Transcriptionally active syncytial aggre-
gre materna (placentación hemocoriónica). Sin gates in the maternal circulation may contribute to circulating
embargo, la circulación materna en la cámara soluble fms-like tyrosine kinase 1 in preeclampsia. Hyperten-
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intervellosa no comienza hasta el final del primer
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• El sincitiotrofoblasto se produce por la fusión [6] Kliman HJ, Nestler JE, Sermasi E, Sanger JM, Strauss 3rd JF.
celular de los trofoblastos vellosos y se convierte Purification, characterization, and in vitro differentiation of
en la unidad endocrina de la placenta a partir del cytotrophoblasts from human term placentae. Endocrinology
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• El tejido trofoblástico produce desde la implan- [7] Dodeur M, Malassine A, Bellet D, Mensier A, Evain-Brion
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tación un gran número de péptidos, glucoproteí- ter placenta trophoblastic cells in culture. Reprod Nutr Dev
nas y esteroides que modulan de forma autocrina y 1990;30:183–92.
paracrina el desarrollo placentario. Con la llegada [8] Evain-Brion D, Alsat E, Mirlesse V, Dodeur M, Scippo
de la sangre materna a la cámara intervellosa al ML, Hennen G, et al. Regulation of growth hormone secre-
final del primer trimestre, estas mismas hormonas tion in human trophoblastic cells in culture. Horm Res
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• La placenta humana es un órgano esteroidó- cell-cell fusion dynamic investigation. Adv Exp Med Biol
geno incompleto. La colaboración de la unidad 2011;714:103–12.
fetoplacentaria permite la producción de estróge- [10] Pidoux G, Gerbaud P, Gnidehou S, Grynberg M, Geneau G,
nos maternos circulantes. Guibourdenche J, et al. ZO-1 is involved in trophoblastic cell
• La fisiología de la circulación uteroplacentaria differentiation in human placenta. Am J Physiol Cell Physiol
no se conoce por completo (mecanismos regu- 2010;298:C1517–26.
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ladores de la invasión de las arterias helicoidales,
tral infectious retroviruses to bona fide cellular genes:
regímenes de flujo en la cámara intervellosa). Sin role of the captured syncytins in placentation. Placenta
embargo, su estudio es fundamental, debido al 2012;33:663–71.
carácter central de la hipoperfusión uteroplacen- [12] Mi S, Lee X, Li X, Veldman GM, Finnerty H, Racie L,
taria, que es tanto causa (hipoxia trofoblástica) et al. Syncytin is a captive retroviral envelope protein invol-
como consecuencia (defecto de remodelación vas- ved in human placental morphogenesis. Nature 2000;403:
cular uterina) de las patologías vasculares de la 785–9.
[13] Blond JL, Lavillette D, Cheynet V, Bouton O, Oriol G,
gestación, que son la preeclampsia y el CIR vas-
Chapel-Fernandes S, et al. An envelope glycoprotein of
cular. the human endogenous retrovirus HERV-W is expres-
• Para realizar un uso racional de un fármaco sed in the human placenta and fuses cells expressing the
durante la gestación, el estudio de su transferen- type D mammalian retrovirus receptor. J Virol 2000;74:
cia hacia el compartimento fetal se debe asociar 3321–9.
no sólo a la determinación de su metabolismo por [14] Esnault C, Priet S, Ribet D, Vernochet C, Bruls T, Lavialle C,
el tejido placentario y la posible transferencia de et al. A placenta-specific receptor for the fusogenic, endoge-
nous retrovirus-derived, human syncytin-2. Proc Natl Acad
metabolitos activos hacia el compartimento fetal, Sci U S A 2008;105:17532–7.
sino también a la evaluación de los efectos de este [15] Morrish DW, Dakour J, Li H. Functional regulation
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18 EMC - Ginecología-Obstetricia

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E. Lecarpentier.
Unité Inserm UMR-S 1139, Université Paris-Descartes, 4, avenue de l’Observatoire, 75006 Paris, France.
Maternité Port-Royal, Hôpital Cochin, Université Paris-Descartes, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France.
Département hospitalo-universitaire « Risques et grossesse », Hôpital Cochin, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France.
T. Fournier.
Unité Inserm UMR-S 1139, Université Paris-Descartes, 4, avenue de l’Observatoire, 75006 Paris, France.
Département hospitalo-universitaire « Risques et grossesse », Hôpital Cochin, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France.
J. Guibourdenche.
Maternité Port-Royal, Hôpital Cochin, Université Paris-Descartes, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France.
Biologie hormonale, CHU Cochin, Pavillon Achard, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France.
Fondation PremUp, Maternité Port-Royal, 53, avenue de l’Observatoire, 75014 Paris, France.
Département hospitalo-universitaire « Risques et grossesse », Hôpital Cochin, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France.
S. Gil.
Unité Inserm UMR-S 1139, Université Paris-Descartes, 4, avenue de l’Observatoire, 75006 Paris, France.
Fondation PremUp, Maternité Port-Royal, 53, avenue de l’Observatoire, 75014 Paris, France.
Département hospitalo-universitaire « Risques et grossesse », Hôpital Cochin, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France.
V. Tsatsaris ([Link]@[Link]).
Unité Inserm UMR-S 1139, Université Paris-Descartes, 4, avenue de l’Observatoire, 75006 Paris, France.
Maternité Port-Royal, Hôpital Cochin, Université Paris-Descartes, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France.
Fondation PremUp, Maternité Port-Royal, 53, avenue de l’Observatoire, 75014 Paris, France.
Département hospitalo-universitaire « Risques et grossesse », Hôpital Cochin, 123, boulevard de Port-Royal, 75014 Paris, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Lecarpentier E, Fournier T, Guibourdenche J, Gil S, Tsatsaris V. La
placenta humana. EMC - Ginecología-Obstetricia 2015;51(3):1-19 [Artículo E – 5-005-A-10].

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