Investigación

Neuroquímica de la conducta:
Neurorreguladores y
estados conductuales
por Jack D. Barchas Huda Para los propósitos de este artículo, hemos
Akil. Glen R. Elliott, R. Bru- decidido enfocar nuestro análisis a las re-
ce Holman y Stanley J. laciones existentes entre los neurorregula-
Watson.
dores de los mamíferos coa estados emo-
Preparar una revisión general de la neuro- cionales e impulsos instintivos. Es nuestro
química de la conducta es una experiencia propósito demostrar las múltiples vías por
sorprendente. Hace sólo dos décadas, no las cuales se ha desarrollado la información
existía tal disciplina; sin embargo, hoy in- relacionada con neurorreguladores; y cómo
cluye temas que van desde aspectos bioquí- esto ha afectado conceptos generales, así
micos de los mecanismos conductuales hasta como las formas de acercarse al problema
las anormalidades neuroquímicas severas de la neuroquímica de la conducta. Damos
que tienen secuelas conductuales, incluyen- ejemplos de algunos problemas, sustancias
do además trastornos psiquiátricos y retar- e hipótesis que han recibido especial aten-
dos mentales. Este campo del conocimiento ción. Nosotros hemos de considerar algunos
guarda relación con problemas de conducta problemas clínicos que se han relacionado
a niveles de organización neuronal que abar- con los neurorreguladores. Algunos trabajos
can desde redes nerviosas hasta procesos recientes que estudian sustancias de acción
citoplasmáticos y nucleares; utiliza muchas semejante a los opiáceos, que se encuentran
disciplinas, incluyendo bioquímica, química dentro del cerebro, y que pueden funcionar
analítica, neurofarmacología, neurofisiología, como neurorreguladores se han considera-
histología, neuroanatomía, fisiología psicoló- do como un ejemplo del rápido avance den-
gica y psiquiatría. La investigación básica ha tro de este campo. Finalmente, haremos al-
mejorado nuestra comprensión de los aspec- gunas consideraciones generales relacionadas
tos bioquímicos de las funciones cerebrales, con el problema del mantenimiento de la
proporcionándonos nuevos conocimientos salud.
de determinados procesos conductuales bá-
sicos, estableciendo hipótesis verificables Neurorreguladores: neurotransmisores y
acerca de la causa de trastornos mentales neuromoduladores
graves, y proporcionándonos tratamientos Una proposición subyacente en la neuro-
farmacológicos efectivos para estas enfer- química de la conducta es que ciertas sus-
medades. El campo de la neuroquímica de tancias, los neurorreguladores, desempeñan
la conducta trata con un vasto rango de con- un papel clave en la comunicación entre
ductas y. procesos neuronales relacionados. las células nerviosas. Estos compuestos se
pueden subdividir en aquéllos que transpor-
tan información entre células nerviosas ad-
yacentes (neurotransmisores), y aquéllos
1 Traducido del artículo Behavioral Neurochemis-
try : Neuroregulators and Behavioral States, publi- que amplifican o atenúan la actividad neu-
cado en Science; 200: 964-973, 1978. Copyright ronal (neuromoduladores). La tabla 1 pre-
1978 by the American Association for the Advan -
cement of Science. Con autorización de los auto- senta una lista parcial de algunos de los
res y la revista Science. compuestos que se sabe --o se supone-
Traducción del Dr. J. A. Roig; elaboración del
están presentes en el cerebro y pueden fun-
manuscrito, Martha García, del Departamento de
Fisiología de la Facultad de Medicina. cionar como neurorreguladores. t La idea

Rr=\/ l=Ar-. MEO. MEX . 23

 una sustancia química produciendo efectos
Tabla 1. Criterios para establecer la
identidad de un neurorregulador en
sobre órganos blanco. 2 Sin embargo, la de-
el sistema nervioso central. mostración de Loewi en 1921 sobre la libe-
ración de Vagusstoff producida por la esti-
Neurotransmisor
mulación vaga!, dio la primera evidencia
importante para la neurotransmisión quí-
La sustancia debe estar presente mica. Ese mismo año, Cannon y Uridil 4
en los elementos presinápticos del
describieron las propiedades de la "simpa-
tejido neuronal, posiblemente en
una distribución no homogénea a tina", una sustancia liberada por el hígado
través del cerebro. durante la estimulación de los nervios sim-
Los precursores y las enzimas páticos. Estos compuestos, posteriormente
que las sintetizan deben estar pre- identificados como acetilcolina y noradre-
sentes en la neurona , generalmente nalina, respectivamente, fueron los dos pri-
en cercana vecindad al sitio de su
meros neurotransmisores a los que se dedicó
presupuesta acción.
La estimulación de los aferentes una extensa investigación.
deberá liberar la sustancia en can- Las primeras sugerencias de que podrían
tidades fisiológicas . existir neurotransmisores químicos en el sis-
La aplicación directa de la sus- tema nervioso central, generalmente fueron
tancia a la sinapsis deberá produ-
descartadas sobre la base de que sólo los
dir respuestas que sean idénticas
a aquéllas producidas por la es- procesos eléctricos tenían la rapidez necesa-
timulación de sus aferentes. ria para la transferencia de señales. 5 Sin em-
Deberá haber receptores especí- bargo, en los primeros años de la década
ficos presentes, los cuales tienen de los 50s dos descubrimientos pusieron en
interacción con la sustancia ; y és- claro que son más bien procesos químicos
tos deberán estar en vecindad cer-
que eléctricos los que deben tomar parte
cana a las estructuras presinápti-
cas. en esta función. 6 Los resultados de los estu-
La interacción de la sustancia dios con microelectrodos de células únicas 7
con su receptor deberá inducir y la aplicación intrafóntica de sustancias en
cambios en la permeabilidad de la las neuronas 8 fu eron irreconciliables con la
membrana postsináptica que con-
hipótesis de uniones puramente eléctricas.
duzcan a potenciales excitatorios o
inhibitorios postsinápticos. Por otra parte, después del descubrimiento
Deberán existir mecanismos de por Von Euler 9 de la noradrenalina, Vogt 10
inactivación específica, los cuales demostró que esta sustancia y la adrenalina
detengan la interacción de la sus- estaban relacionadas con funciones cere-
tancia con su receptor en un marco brales, y también que sus niveles podían
razonable de tiempo, dentro de lí-
mites fisiológicos. cambiar por acción de drogas y estados fisio-
Deberá intervenir en sitios post- lógicos. Desde estos trabajos iniciales, nues-
sinápticos o mediante mecanismos tra información sobre la neuroquímica del
de inactivación. El efecto de la SNC se ha ampliado rápidamente en los
estimulación de aferentes o de pasados 20 años. Sin embargo, la mayor par-
la aplicación directa de la sustan-
te de nuestros conceptos sobre la liberación
cia deberá ser igualmente efectiva .
de neurotransmisores descansa fundamen-
talmente sobre la información obtenida del
de que sustancias químicas tomen parte en sistema nervioso periférico, el cual tiene la
la comunicación neuronal se ha acreditado ventaja de ser relativamente accesible y ho-
a T.R. Elliott, un estudiante graduado de mogéneo. El criterio por el cual un com-
Cambridge, quien , en 1904, sugirió que la puesto se clasifica como neurotransmisor se
estimulación de los nervios autónomos peri- presenta en la tabla 1. 11 En el SNC, los
féricos podía liberar pequeñas cantidades de mecanismos químicos y anatómicos de for-

24
 Neuroquímica de la conducta

PROCESO DE
SIN TESIS RECEPTOR
PRESINAPTICO

METABOLISMO
EXTRANEURONAL
NEURONA 1 NEURONA II
/ /óo.<?q
nROSONA_!_j.____)
RECEPTOR · POSTSINAPTICO
\DA

~\\
DA NEURO-
TRANSMISION

MITOCONDRIAL
MAO ADENILCICLASA
DA-SENSITIVA

REABSORCION ACTIVA DE NEUROTRASMISOR

ALMACENES DE DEPOSITO

Fig. 1. Modelo idealizado de una co; este último, a su vez, activa

sinapsis dopaminérgica. La dopami- otras reacciones intracelulares. Hay
na (DA) se sintetiza en dos etapas también datos de la existencia de
a partir del aminoácido tirosina, y receptores presinápticos que _pue- -
luego se acumula en vesículas si- den ayudar a regular la síntesis de
nápticas. Un potencial de acción dopamina como una de las funcio-
depolariza la membrana presinápti- nes de la actividad sináptica. La
ca, y de esto resulta la liberación señal ha finalizado en el momento
de dopamina en la hendidura sináp- en que la dopamina se elimina del
tica, la cual difunde a través de ella espacio sináptico, principalmente
e interacciona con receptores post- por un mecanismo activo que re-
sinápticos específicos. La interac- gresa a la dopamina nuevamente
ción de la dopamina con su recep- hacia la terminal presináptica don-
tor inicia una serie compleja de de la metaboliza la monoaminaoxi-
eventos que incluye cambios en la dasa (MAO) o se almacena nueva-
permeabilidad de la membrana a mente para un uso futuro.
iones y la formación de AMP cícli-

mación, liberación, reabsorción, destruc- nocimientos. La dopamina se sintetiza en

ción enzimática, y efectos sobre receptores dos etapas enzimáticas a partir del amino-
pre y postsinápticos en el cerebro se han ácido tirosina. La primera enzima, tirosina
demostrado más claramente para el sistema hidroxilasa, solamente presente en neuro-
de las catecolaminas. 82 Sin embargo, aun nas catecolaminérgicas, es la responsable
para las catecolaminas, todavía tenemos que de la etapa que limita la velocidad de la
demostrar que todos los criterios para un reacción; la segunda, la dopadecarboxilasa,
neurotransmisor se encuentran satisfechos. es ubicua y cataliza la decarboxilación de
La Fig. 1 es una representación idealizada varios aminoácidos importantes. Nosotros
del modelo actualmente conocido de una hemos indicado que este proceso ocurre en
sinapsis dopaminérgica. Un breve análisis un conjunto o agrupamiento de síntesis; sin
de este modelo ayudará a definir conceptos embargo, el ambiente físico real en el cual
conocidos de un neurotransmisor químico, la reacción ocurre aún no es claro. Estruc-
y a resumir nuestro presente estado de co- turas presinápticas llamadas vesículas o grá-

~FV FAC . MED. MEX. 25

 Tabla 2. Criterios para establecer
produce cambios en Ja permeabilidad de Ja
la identidad de un neurorregulador membrana a los iones, e inicia una completa
en el sistema nervioso central. cadena de reacciones intracelulares, proba-
blemente medidas por la producción de mo-
Neuromodul:ador nofosfato cíclico de adenosina (AMP). 13
La sustancia no actúa como neu- Aunque se han demostrado sitios de unión
rotransmisor, es decir que no actúa con dopamina en el SNC, su relación especí-
en forma transináptica. fica a receptores postsinápticos todavía
La sustancia debe estar presente
queda por aclarar. La señal termina por
en los líquidos fisiológicos, y tener
acceso al sitio de modulación po- la destrucción o remoción del neurotrans-
tencial en concentraciones fisioló- misor. Para la dopamina y varios otros
gicamente sign ificativas. neurotransmisores, hay un mecanismo de
Las alteraciones en la concen- reabsorción específico, el cual transfiere
tración endógena de la sustancia nuevamente, en forma activa, al neuro-
deberán afectar la · actividad neu-
ronal en forma consistente y pre- transmisor de la hendidura sináptica hacia
decible. la célula presináptica. El transmisor se pue-
La aplicación directa de la sus- de degradar enzimáticamente o almacenar
tancia deberá reproduci r el efecto en vesículas para su futuro uso.
del aumento de su concentración El concepto de neuromodulación ()S nue-
endógena.
vo y, por lo tanto, su desarrollo es in-
La sustancia deberá tener uno o
más sitios específicos de acción a completo. Surge del descubrimiento de un
través de los cuales pueda alterar número de compuestos, los cuales son im-
la actividad neuronal. portantes para la comunicación general en-
Se deberán conocer los meca- tre las células, pero que no actúan de una
nismos de inactivación que expli- manera transináptica, sino similar a la hor-
quen el curso temporal de los
monal.14 Así, en contraste a un neurotrans-
efectos cuando aumenta su concen-
tración por causas endógena o misor, un neuromodulador no es responsa-
exógena. ble de la transferencia directa de señales
Mod ificaciones que alteren los nerviosas de elementos presinápticos a post-
efectos neuronales del aumento en- sinápticos; en vez de ello, altera la ·actividad
dógeno de sustancias deberán ser neuronal de otras maneras. Hay por lo me-
igualmente efectivas en caso de
que el aumento sea exógeno. nos dos tipos potenciales de neuromodula-
ción. En el primero, las sustancias podrían
nulos están especializadas para la reabsor- ser liberadas de las neuronas, glia, o de
ción y almacenamiento de la dopamina, y células secretoras verdaderas para amplifi-
se piensa que estén relacionadas con su libe- car o atenuar -esto es, establecer el " to-
ración en la hendidura sináptica. A través no"- de la actividad sináptica local, alte-
de ciertos mecanismos aún poco compren- rando la efectividad de un neurotransmisor.
didos, la depolarización de la membrana De manera diferente a un neurotransmisor,
presináptica por acción de un potencial, un neuromodulador no necesita tener re-
produce la liberación de dopamina en la ceptores específicos ; en su lugar, podría
hendidura sináptica, desde donde difunde a afectar la síntesis del n·e urotransmisor, su
través de ella hasta el receptor postsináp- liberación, su interacción con receptores,
tico. Los transmisores parecen tener inter- su reabsorción o su metabolismo. Los gluco-
acción con receptores en un arreglo de tipo corticoides adrenales, neuromoduladores de
"llave-cerradura", ya sea para facilitar o origen periférico, son una buena ilustración
inhibir la acción de una segunda neurona. de uno de tales efectos; estos corticosterois-
Se piensa que la dopamina induce un cam- des influyen el nivel básico de Ja hidroxilasa
bio en la conformación del receptor, el cual tirosina en el cerebro, el cual a su vez afee-

26
 Neuroquímica de la conducta

ta la actividad de las neuronas catecolami- descansaban sobre bioensayos. Aunque al-

nérgicas. ~ 5 En contraste con estos efectos gunos de estos ensayos rivalizan en especi-
indirectos mediante acciones sobre un neu- ficidad y sensibilidad con las más modernas
rotransmisor, un neuromodulador podría ser técnicas, pueden ser complejos e imprede-
liberado ya sea dentro del cerebro, o en cibles; además, también requieren de una
otras partes del cuerpo, para actuar directa- actividad biológica específica para cada
mente sobre un gran número de neuronas sustancia. La introducción de los análisis
a cierta distancia del lugar de liberación. espectrofotométrico v espectrofotofluromé-
Potencialmente, ese efecto podría ser bas- trico permitió una medición rápida y repro-
tante duradero, ayudando a controlar ya sea ducible de gran variedad de sustancias im-
la actividad básica o la respuesta a otras portantes. Sin embargo, a menudo, son
entradas neuronales. La tabla 2 presenta necesarios procedimientos de separación
un grupo preliminar de criterios para los para eliminar interferencias entre sustan-
neuromoduladores. cias con propiedades del espectro similares.
Un grupo de sustancias aparentemente Además, su sensibilidad no siempre es
diversas, los neurorreguladores tienen un satisfactoria. Los análisis por cromatografía
papel en común que es actuar en los pro- de gas suelen ser sensibles, pero les puede
cesos de comunicación entre neuronas. A faltar especificidad, particularmente con
este respecto, difieren de sustancias tales muestras biológicas complejas. 18 Además de
como la glucosa y el oxígeno, las cuale~ las técnicas existentes, tres adelantos relati-
están relacionadas primariamente con el vamente nuevos han hecho posible análisis
mantenimiento metabólico de las células. específicos y sensibles para virtualmente
También difieren del mensajero secundario, cualquier sustancia. Los análisis radioenzi-
como el AMP cíclico y el monofosfato de máticos utilizan una serie de reacciones
guanosina cíclico (GMP), que ayudan a tra- enzimáticas para agregar una marca radiac-
ducir señales de neurotransmisores o neuro- tiva específica en la sustancia estudiada; la
mod uladores en procesos metabólicos. 13 Só- cuantificación depende de la comparación
lo recientemente se ha visto que muchos entre la radiactividad de la muestra y la de
neurorreguladores en el cerebro no satisfa- los patrones conocidos. 19 Los análisis radio-
cen el criterio para neurotransmisores, y inmunológicos requieren el desarrollo de
estamos apenas comenzando a explorar la anticuerpos específicos a la sustancia que se
importancia potencial de los neuromodula- investiga; se pueden usar varias técnicas
dores. Aún no sabemos si una célula única para determinar la cantidad de antígeno-
puede secretar a la vez un neurotransmisor anticuerpo formado en la muestra. 2° Final-
y un neuromodulador, o más de una sus- mente, la espectrografía de masa y la frag-
tancia en cada categoría. 16 Además, nece- mentografía dependen del reconocimiento
sitamos determinar si una sustancia dada de fragmentos moleculares característicos de
puede desempeñar más de una función en la sustancia; en particular cuando se com-
el cerebro. Afortunadamente, al explorar bina con cromatografía de gas líquido o
estos difíciles o importantes problemas, dis- cromatografía líquida a alta presión, esta
ponemos de varia>s técnicas poderosas que técnica puede permitir identificar y analizar
han permitido ya estudiar la interrelación de gran número de sustancias a bajas concen-
varios neurorreguladores con la conducta y traciones.21
con desórdenes psiquiátricos. Procedimientos neuroanatómicos mejora-
dos también han ayudado a descubrir fun-
Adelantos en el estudio de los ciones fisiológicas e interacciones de los
neurorreguladores sistemas neurorreguladores más importan-
Hace sólo unas pocas décadas, la mayor tes. Los estudios histoquímicos iniciales se
parte de los estudios de neurorreguladores restringían a sustancias para las cuales po-

RF\/ FAC: MED. MEX. 27

 Fig. 2. Visualización histológica e preparado por condensación de áci-
inmunofluorescente de células cate- do gliocíclico.81 (b) Células inmuno-
colaminérgicas y células {3-endorfi- reactivas a la /3-endorfina en la
na en el cerebro de rata . (a) Células región del periacueducto del hipo-
conteniendo catecolamina de la re- tálamo. Las flechas negras indican
gión sub-ceruleus del bulbo y de un núcleo no teñido; las flechas
la protuberancia (X450). Las flechas blancas prolongaciones racimosas
negras indican el núcleo dentro del cuerpo celular. La rata fue tra-
de un citoplasma homogéneamente tada con 0.05 mg de colchicina por
fluorescente y que se prolonga en vía intraventricular 48 horas antes
tres procesos (flechas blancas). El de que se hiciera la preparación
cerebro de una rata no tratada fue para inmunofluorescencia.82

dían inducirse patrones espectrales únicos dólicos sobre los sistemas serotoninérgicos,
(Fig. 2a.) .22 •123 Los mapas anatómicos re- descansa en gran parte sobre la diferencia-
sultantes para la dopamina, noradrenalina y ción entre los efectos pre y postsináptico de
serotonina han proporcionado nuevos conoci- estas drogas. 26
mientos muy valiosos sobre sus funciones po- Varios hallazgos en el campo general de la
tenciales e interacciones. Más recientemente, bioquímica también han influido sobre el
la introducción de métodos inmunológicos ha concepto de los problemas en neuroquímica.
permitido visualizar muchas sustancias nue- Por ejemplo, aunque la formación de cateco-
vas y enzimas importantes (Fig. 2b) .24 Otra laminas sólo implica unas pocas enzimas, su
técnica anatómica poderosa ha sido el uso de regulación es sumamente complicada, con al-
microelectrodos y micropipetas para registrar gunas etapas afectadas por retroalimentación
la actividad de células únicas o grupos de inhibidora y otras inflüidas por activadores
células y observar su respuesta ante la apli- o inhibidores endógenos. La primera etapa
cación de neurorreguladores o agentes far- limitante de la velocidad de formación inclu-
macológicos. 7 · 8 •25 En manos de investigado- ye la tirosina hidroxilasa que puede respon-
res hábiles, tales técnicas han permitido der tanto al "stress" como a la activación
separar los componentes de complejos siste- neuronal. En el "stress" crónico, en un tiem-
mas de interacción. Por ejemplo, nuestro co- po determinado hay un aumento en el núme-
nocimiento común de los efectos del ácido ro de moléculas enzimáticas; por lo tanto, así
lisérgico (LSD) y de otros alucinógenos in- mejora la capacidad para formar catecolami-

28
 Neuroquímica de la conducta

nas. Sin embargo, con la activación de corto En muchos estudios, el tejido cerebral se
término, puede haber un aumento geométri- obtiene en diferentes tiempos relacionados a
co en la actividad de la enzima, sin cambio un evento elegido; se presume ql!e la dife-
concomitante en el número de moléculas en- rencia neuroquímica entre los grupos refleja
zimáticas. La purificación de la enzima -que una relación entre los neurorreguladores y la
ha probado ser bastante difícil-, condujo a conducta o estados de conducta que están
hechos que sugieren que uno de los mecanis- bajo investigación. Por ejemplo, la investiga-
mos de activación de las enzimas cerebrales ción de la utilización de neurorreguladores
podría estar basado en su fosforilazación. 28 y metabolismo asociado con la conducta agre-
El aclarar estos complejos mecanismos de ac- siva en los animales, sugiere cambios en la
tivación y desactivación puede resultar ahora velocidad de utilización y en las vías meta-
muy importante en el intento de entender las bólicas a través det tiempo, que son específi-
correlaciones neuroquímicas de la conducta. cos para la región estudiada. Estos cambios
Por ejemplo, hemos sabido por muchos años son dependientes de las situaciones psicoló-
que los neurorreguladores responden diferen- gicas y sociales bajo las cuales el animal se
temente al "stress" .'29 Las diferencias indivi- estudia. Si a ratas en parejas se les propor-
duales en la respuesta al "stress" pueden es- cionan estímulos adversos (un paradigma
tar asociadas con diferencias en el grado de que resulta en conducta de lucha), los cam-
activación y desactivación de la etapa limi- bios neuroquímicos son bastante diferentes
tante de velocidad. Además, pueden existir de aquéllos que ocurren en animales simila-
controles genéticos sobre este proceso; si es res a quienes se les da la misma cantidad
así, las diferencias en la activación podrían de estímulo adverso, pero en aislamiento.
demostrar ser importantes. Algunos desórde- También existen profundas diferencias neu-
nes mentales graves tienen factores genéticos roquímicas en los efectos producidos por es-
importantes, y pueden tener componentes re- tímulos adversos de los cuales se puede o
lacionados con el "stress". no se puede escapar.
Además de los cambios inmediatos en la
Neurorreguladores y conducta formación, concentración y vía del metabo-
Se han realizado pocos intentos para estu- lismo de los neurorreguladores, pueden resul-
diar los cambios bioquímicos asociados con tar cambios a largo plazo en los mecanismos
los estados de conducta.30 Aun para estudios bioquímicos como consecuencia de estados
simples, los investigadores deben proponerse conductuales. Ciertos procesos que producen
seleccionar cuidadosamente medidas neuro- "stress", tales como la exposición a estímulos
químicas sensibles y apropiadas, y diseñar adversos, parecen alterar los mecanismos de
además un sistema en el cual estas medidas reabsorción de la noradrenalina, un hallazgo
se puedan obtener de manera confiable en que sugiere que hay cambios en la manera
asociación con una conducta específica. La en la cual un neurorregulador funciona en
elección de una conducta específica requiere la sinapsis con alteraciones potenciales en sus
la aplicación de un criterio de confiabilidad efectos sobre el receptor. 34 Así, un cambio
y validez en el contexto del repertorio especí- conductualmente inducido en el mecanismo
fico de las especies animales. Los estados de de reabsorción podría conducir a cambios
conducta y los procesos conductuales necesi- conductuales subsecuentes a largo plazo, de-
tan una delineación y articulación tan cui- bido a alteraciones del receptor que ya no
dadosa como los procesos neuroquímicos. 31 responde más a cambios conductuales inme-
Los ejemplos seleccionados y descritos más diatos. Aún hay que determinar si tales me-
adelante excluyen mucho de la actividad con- canismos son importantes en los procesos de
ductual, pero nosotros creemos que ilustran depresión, que es un desorden que se trata
principios por los cuales la conducta y la efectivamente con drogas que alteran la reab-
neuroquímica se pueden estudiar. sorción de este compuesto.

~FV FAC MEO. MEX. 29

 Los estudios que requieren la muerte del dios combinados de control genético de la
animal impiden el examen de un único sujeto conducta y funciones neurorreguladoras son
durante el transcurso completo de un estado particularmente promisorios. Estos estudios
conductual. Técnicas desarrolladas reciente- en ratones sugieren que el alto nivel de
mente permiten estudios in vivo de anímales ciertas formas de agresión se hereda junto
con cambios conductuales. Se han combinado con altos niveles de enzimas sintetizadoras
métodos para medir relativamente pequeñas de catecolamínas adrenales, así como con al-
cantidades de neurorreguladores con procesos tas concentraciones de AMP cíclico en el
de muestreo en los cuales se utiliza para per- cerebro. 41 Son escasos los estudios que de-
fusión una cánula implantada ya sea en el muestran los límites dentro de los cuales la
ventrículo o en un área cerebral específica.ª" conducta puede funcionar en relación a dife-
La especificidad local, y cambios potenciales rentes estructuras bioquímicas y genéticas;
en el tejido continúan siendo algunos de los pero constituyen un área de importancia crí-
inconvenientes inherentes a estas técnicas . No tica para futura investigación.
obstante, han sido invaluables en la documen- A medida que la interacción entre la neu-
tación de la liberación de neurotransmisores, roquímica y la conducta se vuelva más clara,
y en la demostración del papel específico de probablemente se necesitará desarrollar nue-
neurotransmisores sobre la autocstimulación:rn vos conceptos para reconocer, caracterizar y
y en la regulación de temperatura.: 17 Estas analizar estas interrelaciones. Previamente,
técnicas podrían ser extremadamente útiles hemos enfocado principalmente nuestro estu-
en estudios de numerosos otros estados con- dio al efecto de la neuroquímica sobre la con-
ductuales, tales como el sueño, revelando ducta, tendiendo a menospreciar la impor-
cambios con el transcurso del tiempo en el tancia de las influencias recíprocas. Si un
patrón de liberación de los neurorregulado- organismo en reposo presenta una determina-
res más importantes en varios lugares del da conducta, como resultado ya sea de un es-
cerebro.ª 8 tímulo externo o de sus propias experiencias
Otra manera de examinar las interacciones internas, se desencadena una serie de cam-
neuroquímicas conductuales es mediante el bios bioquímicos subsecuentes a este hecho .
análisis genético. Por ejemplo, la crianza de A su vez, esos cambios bioquímicos alteran
cepas consanguíneas de ratones puede ya sea la probabilidad relativa de conductas futuras
aumentar o disminuir la tendencia hacia la específicas, las cuales luego alterarán nueva-
agresión en algunas pruebas conductuales. mente la bioquímica. Uno tiende a imaginar
Usando tales cepas consanguíneas, los inves- estos procesos como etapas fijas, pero, en ca-
tigadores pueden comenzar a diferenciar ca- da caso están en constante flujo. Las nocio-
racterísticas bioquímicas, las cuales están nes causales simples no se aplican a estos
verdaderamente relacionadas con la conducta dos procesos, y nos limitamos a ver solamen-
que se está estudiando de aquellos rasgos que te una parte limitada de lo que puede ser
sólo están asociados casualmente con dicha un continuo proceso.
conducta . Los factores genéticos influyen en
algunos aspectos de la función de los neu- Neurorreguladores y enfermedades
rorreguladores . Por ejemplo, se ha demos- mentales
trado que el nivel de base de las enzimas La diversidad de mecanismos neuroquími-
síntetizantcs de catccolaminas en las glándu- cos reguladores ofrece múltiples sitios donde
las suprarrenales del ratón y el cerebro están pueden alterarse; los cambios conductuales
bajo control gcnético .:m Los factores genéti- resultantes algunas veces pueden contribuir
cos también podrían afectar muchos otros a una "anormalidad" que se califica de pro-
procesos neurorreguladores críticos, tales co- ceso psiquiátrico. Estos mecanismos regula-
mo la liberación, metabolismo, reabsorción dores de los procesos podrían ser altamente
e interacción con los receptores.~º Los estu- individuales, de tal manera que el balan-

30
 Neuroquimica de \a conducta

ce neuroquímico necesario para la conducta Tab. 3. Criterio para relacionar uno

.
"normal" pueda variar en diferentes perso- o mas neurorreguladores a una
nas. En términos de enfermedades psiquiá- enfermedad psiquiátrica específica.
tricas, la integración recíproca de la conducta
y los eventos bioquímicos en el tiempo es Cada neurorregulador debe ser
crítica. una sustancia formada endógena-
Entonces, las relaciones dinámicas entre mente para la cual existan recepto-
neurorreguladores y enfermedades psiquiátri- res en células nerviosas, o que al-
tere una función neuronal.
cas no excluye el reconocimiento del papel
Deberá observarse un patrón ca-
importante de los factores psicológicos. Bien racterístico de actividad neurorre-
puede haber un espectro de interacciones psi- guladora en relación con enferme-
cológicas y bioquímicas, aun en enfermedades dades psiquiátricas.
etiquetadas en forma igual de acuerdo a la La alteración de actividad de un
sintomatología. Así, puede haber formas de sistema neuronal en que interven-
gan uno o más neurorreguladores
esquizofrenia o de depresión que impliquen
o la alteración del balance entre
desórdenes tanto en los procesos psicológicos ellos, deberá afectar la enfermedad
como bioquímicos, mientras que otras for- psiquiátrica.
mas puedan reflejar problemas primariamen- La manipulación apropiada del
te en uno o en otro proceso. Aunque cree- sistema o sistemas neurorregulado-
mos que los factores genéticos influyen en res deberá inducir la enfermedad
algunos procesos conductuales importantes, psiquiátrica.
A menos que el proceso fisioló-
los mecanismos bioquímicos que en ellos par-
gico sea irreversible, la recupera-
ticipan probablemente poseen una considera- ción apropiada de la actividad neu-
ble plasticidad. Es posible que los efectos de rorreguladora o su equilibrio deberá
experiencias previas sobre la conducta subse- mejorar el trastorno psiquiátrico.
cuente -una idea importante en la ciencia
de la conducta- puede reflejarse en cambios da, incluyendo el de la interacción social; 42
bioquímicos que, más tarde en la vida alte- lo mismo se aplica a algunos pacientes depri-
ren la comunicación entre las unidades neu- midos, quienes a menudo experimentan de-
ronales. En esta manera de ver el problema sórdenes en reacción a eventos de la vida
dentro de límites establecidos por factores relacionados con pérdidas sociales. Tal punto
genéticos, las experiencias en estados críticos de vista sobre estos desórdenes no sólo tiene
pueden influir el nivel de los "regulostatos", implicaciones para el establecimiento del tra-
mecanismos bioquímicos que pueden estable- tamiento farmacológico, sino también para el
cer el rango normal dentro del cual los even- desarrollo de tratamientos ambientales mejo-
tos bioquímicos ocurren. rados, incluyendo factores sociales y psico-
En individuos susceptibles, ciertos estados lógicos.
psicológicos pueden conducir a cambios en la Algunos criterios por los cuales un neu-
actividad neurorreguladora. Es posible que es- rorregulador puede estar relacionado a en-
ta alteración luego produzca cambios que fermedades mentales están señalados en la
conduzcan a lo que nosotros percibimos como Tabla 3, éstos están derivados del criterio
desórdenes de las funciones, tal vez por la de Reis para asociar un neurotransmisor con
participación de un proceso bioquímico. Qui- una conducta específica;rn Existe la hipó-
zá, tal situación sólo pertenezca a parte de tesis de que hay neurorreguladores para
aquellos individuos con desórdenes psiquiá- varios desórdenes psiquiátricos, y un am-
tricos severos. Este punto de vista puede ser plio cúmulo de datos que relaciona cam-
importante en la consideración de algunos bios en la actividad de neurorreguladores con
pacientes esquizofrénicos, los cuales son par- tales estados. En este artículo, nosotros en-
ticularmente vulnerables al "stress" de la vi- focamos nuestra atención sobre la depresión

31
 _ ¡5-HIOROXITRIPTAMINAl ICATECOLAMINASI

CINGULO CORTEZA FRONTAL

N ACUMBENS TUBERCULO OLFATORIO

N CAl..OAOO PUTAMEN

HIPOCAMPO
AMIGOALA l--+--AREA AMIGDALINA
HIPOCAMPO

NUCLEO DEL RAPHE CEREBELO

IOOPAMINAI
AXONES--- ·· [Link] m::::::::ll AXONES --- --CELULAS ó
INORAORENALINAI
AXONES- - - - - CELULAS 8
Fig. 3. Vías dopaminérgicas, nora- indica las vías más importantes pa-
drenérgicas y serotoninérgicas en ra los tres importantes neurorregu-
el cerebro de rata . Esta secc1on ladores. 83
horizontal simplificada del cerebro

y la esquizofrenia, aunque también se han pótesis han sido particularmente estimulantes

presentado hipótesis para tales desórdenes para los esfuerzos actuales de investigación.
como la ansiedad 44 y el alcoholismo. 45 En- Más aún, han conducido al desarrollo de me-
tre las hipótesis bioquímicas actuales más en joras en las formas de terapia, como lo des-
boga, relacionadas con la depresión, está cribió Berger.47 Es importante investigar no
aquélla que sugiere que se trata de una defi- únicamente la concentración de neurorregu-
ciencia relativa de uno o más neurorregula- ladores seleccionados en tales situaciones, si-
dores en sistemas neuronales que utilizan una no también los demás factores relacionados
sustancia particular.46 Generalmente, las hi- con la función de los neurorreguladores, in-
pótesis están enunciadas en términos de nora- cluyendo la liberación, reabsorción y proce-
drenalina o serotonina, pero también se han sos receptores, así como las etapas que si-
propuesto con referencia a otras sustancias. guen a la actividad del receptor.
Mientras que la evidencia específica es aún Tal vez la esquizofrenia, uno de los más
circunstancial, y a menudo indirecta, las hi- desconcertantes estados del ser humano y
32
 Neuroquímica de la conducta

uno de los cuales nos obliga a com¡iderar las

HOX§Jl HOL§c.:n
cualidades básicas de los procesos mentales, HO o NH2 N I NH2

ha recibido la más intensa y reciente consi-

DOPA MINA SEROTONINA
deración a nivel bioquímico. Las dos mayo- OH

~
res teorías bioquímicas de la esquizofrenia @LCH 3
son la hipótesis de la dopamina y la de los NH2 N N (CH 3 l2

psicotógenos endógenos. AMFETAMINA PSILOCINA

La hipótesis de la dopamina, actualmente H5C_¿! o11
la más ampliamente aceptada, propone que
·~
H3CO~
los síntomas de los desórdenes resultan de H3CO o NH2 .,,; o' • 1 ""'
OCH3
un exceso relativo en la transmisión dopami-
nérgica en células críticas dentro del cerebro.
MESCALINA LSD
Descansa ampliamente en el hecho de que
todos los agentes antipsicóticos conocidos blo- H3CO~
quean la transmisión dopaminérgica; y ade- H3CO o NH2 ~ N N(CH3l2

más, la anfetamina, la cual puede causar un

DIMETOXIFENILETILAMINA DIMETILTRIPTAMINA
estado paranoide psicótico, aún en los no
esquizofrénicos, parece aumentar la actividad Fig. 4. Sustancias importantes re-
lacionadas con los neurorregulado-
dopaminérgica. 48 La acción psicomimética de
res dopamina y serotonina. Muchos
la anfetamina, lo cual parece ocurrir en parte potentes alucinógenos son esen-
a través de sistemas dopaminérgicos, se ha cialmente análogos metilados de
usado para desarrollar un modelo animal de neurorreguladores conocidos. Esta
paranoia dentro de un grupo social. 49 Hasta observación ha conducido a una de
la fecha, los esfuerzos realizados para demos- las más importantes hipótesis bio-
químicas sobre la esquizofrenia.
trar un aumento real. en la concentración de
dopamina, ya sea su recambio o las enzimas
que los sintetizan en los estados esquizofré- bierto en bajas concentraciones en los líqui-
nicos, han sido infructuosos y los resultados dos corporales de esquizofrénicos; pero no
inconsistentes. 50 Sin embargo, tanto para con mayor frecuencia que la observada en
la esquizofrenia como para la depresión, controles, y en concentraciones que están
muchas etapas reguladoras tales como li- muy por debajo de aquéllas asociadas con
beración, reabsorción, receptores y enzima efectos cuando los compuestos se administran
metabólica todavía necesitan estudiarse com- farmacológicamente, aunque estos compues-
pletamente. Las sugerencias de posibles di- tos pueden estar actuando en sitios muy es-
ferencias en el número total de receptores pecíficos. Los investigadores han demostrado
dopaminérgicos o en otros mecanismos post- varias enzimas que parecen ser capaces de
sinápticos constituyen un área de investiga- formar tales compuestos en el cerebro o en
ción particularmente intensa. 51 otros tejidos, también en este caso tanto
Las hipótesis acerca de neurorreguladores en esquizofrénicos como en controles. 52 No
de formación endógena y productores de psi- es claro el porqué estas enzimas y sustancias
cosis - los llamados psicotógenos-, derivan están presentes, ni cuál es su significado.
de la existencia de potentes alucinógenos. Va- Puede ser que los derivados metilados estén
rios de los alucinógenos son derivados, a presentes normalmente y tengan propiedades
menudo metilados, de conocidos neurorregu- que solamente bajo ciertas condiciones son
ladores tales como la serotonina (Fig. 4). importantes para los procesos psicóticos. O
Por lo tanto, los investigadores están tratan- puede ser, que bajo tales condiciones, se for-
do de determinar si la esquizofrenia se puede man compuestos que normalmente no están
caracterizar por psicotógenos metilados. 52 Al- presentes, y que alteran las comunicaciones
gunos alucinógenos metilados se han descu- entre las neuronas. Aumentando o inhibien-

RI=\/ l=Ar. MFf) _ MEX. 33

 do los procesos relacionados cos los neuro- taurar el balance normal. La hipótesis de
rreguladores generalment~ presentes, estos los equilibrios parece ofrecer más flexibilidad
compuestos podrían funcionar como neuro- que la hipótesis "única" del neurotransmisor,
moduladores o hasta como "falsos" neurorre- y potencialmente permite mayor uso del in-
guladores, reemplazando algunos otros genio en el tratamiento. Ello permite que
agentes neurorreguladores. Es importante re- pueda haber un cambio en cualquiera de los
conocer que una sustancia química no necesi- sistemas que está primariamente alterado, y
ta ser "anormal" para estar relacionada con también que los posibles tratamientos se di-
un desorden tal como la esquizofrenia. Un rijan a un sistema con el cual esté en equili-
compuesto normalmente presente podría ser brio. Ninguna de las hipótesis puede, sin em-
utilizado diferentemente por una persona en bargo, dar cuenta para el amplio rango de
un episodio psicótico, al menos durante el conductas vistas en un desorden tal como
episodio. De hecho, tal podría ser la hipóte- es la depresión o la esquizofrenia.
sis para la dopamina y también podría ser Contrariamente a la opinión popular, en
válido para aquéllas relacionadas con sus- realidad puede haber una alta congruencia
tancias endógenas. entre los psiquiatras a quienes se les pide
Algunas funciones cerebrales importantes juzgar los trastornos y características de una
se pueden considerar como resultantes de enfermedad mental. Actualmente los investi-
un equilibrio relativo de actividades entre gadores tienden a caracterizar agrupaciones;
dos o más neurorreguladores, más que co- sin embargo, la etiqueta final de identifi-
mo el resultado de la actividad de un solo sis- cación puede diferir tanto porque existen
.tema. Un ejemplo común de este concepto, es diferentes taxonomías o porque muchas en-
la enfermedad de Parkinson -una alteración fermedades mentales diferentes pueden pre-
de los movimientos-, que parece reflejar una sentar el mismo cuadro clínico. Por lo tanto,
preponderancia relativa de la actividad coli- el aislamiento neuroquímico del sustrato
nérgica sobre la dopaminérgica; así, los sínto- puede ser especialmente vital para el estudio
mas mejoran cuando la actividad colinérgica de los desórdenes psiquiátricos. De manera
disminuye o cuando la actividad dopaminér- similar a aquéllos que estudiaron la neumonía
gica aumenta. Varias hipótesis conocidas de hace más de un siglo, nosotros podemos en-
varios desórdenes psiquiátricos también in- contrar que hay múltiples procesos causales,
vocan el desequilibrio entre neurorregulado- así como factores causales de la sintomato-
res importantes. logía. Finalmente, puede haber maneras para
Para la esquizofrenia, los investigadores separar aquellas causas y factores, y así fa-
han sugerido que los síqtomas podrían resul- cilitar el tratamiento.
tar de desequilibrios entre la dopamina y al-
gunos de los otros varios neurotransmisores, Opiáceos endógenos como un ejemplo
incluyendo la acetilcolina, serotonina y ácido de sistemas neurorreguladores
gammaminobutírico (GABA).~ Una hipó- Una nueva clase de compuestos que ha
tesis de equilibrio que incluye la dopamina creado una gran actividad de investigación
y la serotonina (o un derivado metilado de en neurociencias son los así llamados "opiá-
la serotonina), combina las dos mayores hi- ceos endógenos", una sustancia que, en forma
pótesis de la esquizofrenia en una sola. Cada natural, se encuentra en el cerebro y en otros
una de las hipótesis del equilibrio en la es- tejidos de mamíferos, y cuyas acciones se
quizofrenia establece que, mientras que la asemejan a los alcaloides opiáceos, tales co-
actividad absoluta de la dopamina aumenta o mo la morfina y la heroína. Puesto que el
no se modifica, su actividad relativa sobre trabajo con estas sustancias es ilustrativo de
algún otro sistema está aumentada, de ma- las muchas perspectivas desde las cuales pue-
nera que las drogas antipsicóticas que inhiben den estudiarse los neurorreguladores, nosotros
la transmisión dopaminérgica actúan para res- usamos este creciente campo como un ejem-
34 REV. FAC. MEO. MEX.
 Neuroquímica de la conducta

plo del desarrollo promisorio que puede sur- Met-Encefolin

gir en Ja neuroquímica de la conducta. ('1-LPH 61-65

En 197 3, varios grupos de investigadores 1 60

'-------' ~Tyr-Gly-Gly- Phe-Met -Thr-Ser, G'/,
independientes demostraron la existencia de
~\
receptores opiáceos en el SNC de mamíferos ~ - Endorf in ~
en
que no respondían a ninguno de los neuro- (J'I LPH61-91l
o}
1

9
transmisores conocidos. 54 Durante este mis- L_, ,__Vol- Leu- Pro -Try-Gin'C?
mo periodo, investigadores de la Universidad
Leu- Encefolin
de California, en Los Angeles, demostraron Tyr-G ly-Gly-Phe-Leu
que la estimulación eléctrica del cerebro po-
Fig. 5. Opiáceos endógenos y su
día aliviar el dolor en animales. 55 Estudios
relación estructural a la ,B-lipotro-
farmacológicos revelaron marcadas similitu- pina. Esta (,B-LPH 1 a 91) es una
des entre la analgesia producida por estimu- hormona hipofisiaria cuya función
lación eléctrica, y los efectos de la administra- fisiológica aún queda por estable-
ción de morfina, incluyendo la habilidad de la cer. Su carbosilo terminal (,B-LPH
naloxona -un antagonista de los opiáceos-, 61 a 91) es un opiáceo endógeno
llamado ,B-endorfina. Los primeros
para bloquear ambos efectos. 56 Considerados cinco residuos de la ,B-endorfina (,B-
en conjunto, estos resultados sugirieron la LPH 61 a 65) forman otro péptido
posibilidad de que exista un acoplador en- opiáceo, metionina encefalina . Un
dógeno. segundo pentapéptido con propie-
La búsqueda de un opiáceo endógeno re- dades opiáceas, la leucina-encefali-
na, sólo difiere del primero por
sultó ser más recompensadora que lo que
estar sustituido el residuo de leu-
podía haberse esperado. En 1974, Hughes, cina por el residuo de metionina.
usando un bioensayo para opiáceos, comuni-
có haber hallado datos sobre la presencia de
una sustancia similar a los opiáceos en ex- mento e fueron simultáneamente descritas
tractos de cerebro; 57 en 1975, él y sus cola- por Bradbury y col. Sin embargo, Guillemin
boradores ya habían aislado e identificado el y col. 62 aislaron otro opiáceo endógeno que
principio activo del extracto como dos pen- demostró ser idéntico al fragmento 61 a 76
tapéptidos, un hallazgo confirmado más tarde de la b-LPH. Siguiendo la sugerencia de
por Snyder y col. 58 Puesto que aquellas sus- Eric Simon, los científicos han adoptado
tancias se derivaban del encéfalo y solamen- la convención de referirse a la familia en-
te se diferenciaban por un amino terminal, tera de opiáceos' endógenos como endorfinas.
se le llamó metionina-encefalinas o metence- Además de la encefalina, incluye la a-endor-
falinas, y leucina-encefalina o leu-encefalina fina (a-LPH 61 a 76) y ,B-endorfina (,B-LPH
(Fig. 5). 61 a 91 ) . Más recientemente, Mains y col. 63
En su trabajo original sobre la met y leu- han demostrado que una única molécula, de
encefalina, Hughes y col. señalaron que la peso molecular aproximadamente de 31,000,
secuencia en Jos péptidos corresponde para es un precursor común tanto para la ,B-LPH
el primero a la posición 61 a 65 de la hor - como para la hormona adrenocorticotrópica
mona pituitaria, beta lipotropina (B-LPH). (HACT), lo que sugiere posibles uniones
Teschemacher y colaboradores 59 comunicaron entre las endorfinas y otros sistemas hormo-
que la pituitaria contenía un opiáceo endó- nales importantes. Siguen realizándose gran-
geno con un peso molecular más grande que des esfuerzos para aislar y caracterizar
la encefalina. Cuando Li y col. aislaron e endorfinas adicionales, constituyendo ello un
identificaron una sustancia de la pituitaria foco importante de investigación en esta
del camello, encontraron que correspondía área. 64
a la posición 61 a la 91 (fragmento C) de Hasta la fecha , se ha visto que todas las
la b-LPH. Las propiedades opiáceas del frag- endorfinas se asemejan unas a otras y a los

oi:::\/ i:Ar. MFD _ MEX. 35

 cerebro? Si es así, ¿es la ,8-LPH un precur-
INMUNOOUlMICA DE PEPTIOOS OPIACEOS
SUBSTANCIAS RELACIONADAS EN El CEREBRO DE RATA sor, ya sea para uno de los dos, ambos, o
f3 ~ L~OTROP!NA NEUROWtS
ninguno?
ENC(fALINICAS
j3 - EP<lORflNA
1-1A CT NEURONAS
En los pasados dos años, los esfuerzos
SEPTLN VENTRAL SEPTUM LATERAL
para obtener contestaciones a estas pregun-
N INTERSTICIAL O( LA STRIAfEA""""'-
tas han comenzado a fructificar. Nosotros
y otros 66 ·67 hemos mostrado que la pitui-
taria y las endorfinas cerebrales se sinteti-
zan independientemente. La encefalina pre-
AMA GAIS Mf:S(NCEfAUCA CIEL
domina en el cerebro mientras que la
P[AIACIJEOUCTO

N [Link] [Link]
,8-endorfina está presente en altas concen-
traciones en la pituitaria; pero la última tam-
FORMACION REflCU..AR
bién está presente en el cerebro (Fig. 2b), y
probablemente es más que meramente un
precursor para la met-encefalina. Hasta aho-
ra, se han delineado dos vías independientes
.e. fJ · LPH ! j3-E"l:>/HACf , : • CEUJLA~ ENCEFAL!MICAS 0Ut: Sf:
CELU..AS EN LA REGION'OEt. ' ENCUENTRAN EN MUDiAS REGIONES para la endorfina: un sistema ,8-endorfíni-
POOE C[ LULASI
co con un grupo celular único en el hipotála-
Fig. 6. Localización de los opiá- mo con largos axones que inervan el cerebro
ceos endógenos en el cerebro de medio y las estructuras límbicas, y un siste-
rata. Esta sección horizontal sim- ma de encefalinas con múltiples grupos celu-
plificada del cerebro muestra vías
lares a través de la médula espinal, el tronco
de células que son inmunoreactivas
a la ,8-LPH, ,8-endorfina y HACT. El cerebral, con axones cortos 68 •69 (Fig. 6). Un
lado derecho indica algunas locali- mapa inmunocitoquímico de leu- y meten-
zaciones de las células que reac- cefalinas establecido por varios grupos 7Q su-
cionan a los anticuerpos contra la giere que los dos pentapéptidos tienen vir-
encefalina. tualmente idéntica distribución y pueden, en
principio, hallarse en la misma neurona. Es-
opiáceos en su capacidad para producir anal- tudios inmunocitológicos de cerebro indican
gesia y efectos específicos motores, así como que las neuronas que contienen la ,8-en-
para inducir tolerancia y dependencia; 65 ade- dorfina también contienen ,8-LPH y HACT,
más, la mayoría son bloqueadas por los anta- lo que sugiere que el precursor de peso mo-
gonistas de los opiáceos tales como la nalo- lecular 31,000 puede estar presente tanto
xona. Sin embargo, tienen importantes dife- en el cerebro como en la pituitaria. 66 •69 ·11
rencias de potencia; y, al menos en dosis Aún se desconoce el papel fisiológico de
farmacológicas, las encefalinas se degradan los dos sistemas opiáceos identificados. Las
rápidamente, mientras que las endorfinas con encefalinas se encuentran en altas concentra-
alto peso molecular producen efectos que son ciones en áreas cerebrales que toman parte
de más larga duración. Las similitudes estruc- en la transmisión del dolor, la respiración,
turales y farmacológicas de los péptidos opiá~ la actividad motora, el control endócrino, y
ceos presentan importantes problemas acerca el estado de ánimo; su papel en todas estas
de la relación entre ellas. Por ejemplo, ¿es la conductas se está explorando activamente.
,8-endort'ina un neurorregulador del cual la La sugerencia de una conexión entre la en-
encefalina es un metabolito?, o ¿es primaria- dorfina y HACT se ha vuelto de gran inte-
mente un precursor para el neurorregulador rés como resultado de estudios conductuales
encefalina? Existe otra posibilidad, ¿son los que demuestran que el "stress" aumenta la
dos independientes, actuando la endorfina co- concentración de endorfina en la sangre y
mo hormona pituitaria, mientras que la ence- el cerebro, con cambios paralelos en el um-
falina sirve como un neurotransmisor en el bral del dolor. 72 Su localización histoquímica

36 REV. FAC. MFn MFX

 Neuroquímica de la conducta

sugiere que las sustancias opiáceas pueden base para una hipótesis opioide endógena
tener relaciones potencialmente importantes de algunas formas de psicosis aparezca con
con los sistemas noradrenérgicos y dopami- claridad.
nérgicos. 70 Si las endorfinas son parte de Es indudable que los opiáceos endógenos
sistemas básicos, los cuales modulan las res- tienen efectos poderosos, participan en la con-
puestas al dolor y al "stress", ellas también ducta e interactúan con otros sistemas neu-
pueden desempeñar un papel crítico en ronales; ofrecen un ejemplo perfecto de la
respuestas conductuales y emotivas al medio necesidad de ampliar nuestros conceptos
ambiente. Se necesita más información acer- sobre los neurorreguladores. Mientras que
ca de otras posibles endorfinas y de la sínte- las encefalinas parecen conformarse a la de-
sis y las vías de degradación; es además finición de un neurotransmisor, la ,8-endorfi-
indispensable contar con instrumentos para na más apropiadamente puede considerarse
estudiar este sistema de recambio. Aunque un neuromodulador. La encefalina parece
nosotros disponemos de un gran grupo de ocupar una situación ideal para influir sobre
drogas con los cuales manipular los "recep- procesos :,ásicos tales como transmisión del
tores opiáceos" se ha demostrado que esto dolor, respiración, integración motora, res-
también puede ser un problema complejo, puestas endócrinas, y funciones límbicas que
en el cual la población múltiple de los re- participan en la elaboración de la emoción;
ceptores se tendrá que identificar y carac- como la ,8-endorfina reside en un único sis-
terizar cuidadosamente.73 tema con amplias influencias, parece que su
Existe constante interés en descubrir las función es influir sobre varias estructuras por
funciones específicas que los opiáceos endó- interacción con otros neurorreguladores lo-
genos cumplen en los estados conductuales cales. Así, el descubrimiento de estas sus-
humanos. Hasta la fecha, los estudios han tancias no solamente ha abierto un capítulo
sido sugestivos pero no concluyentes. Hemos nuevo y prometedor en el estudio del dolor,
encontrado que los sujetos que reciben es- de la adicción a las drogas, y de los desór-
timulación eléctrica en el tálamo medial para denes psiquiátricos; sino que, también, nos
la liberación del dolor crónico muestran un ha obligado a someter a una nueva valora-
aumento de la actividad de encefalina en lí- ción nuestro concepto de las funciones cere-
quido cefalorraquídeo. 74 Otros autores han co- brales básicas.
municado que las concentraciones en endor-
fina están alteradas en algunos desórdenes Consideraciones generales
psiquiátricos. 7 ª También se ha comunicado Aún en esta etapa inicial, la neuroquímica
que la naloxona disminuye los síntomas en de la conducta ha demostrado el importante
algunos maniacos y esquizofrénicos, 75 aun- papel que le corresponde en las ciencias de
que otros autores no han observado tales la salud, al ofrecer mejores tratamientos para
efectos. 77 Un estudio de los efectos de la aquéllos que sufren de alguna forma de es-
administración de ,8-endorfina sugiere que quizofrenia, manía o depresión; desafortu-
puede tener valor terapéutico para pacientes nadamente, algunas personas consideran que
seleccionados. 78 Se necesitan estudios cuida- este importante progreso es suficiente. Des-
dosamente diseñados y controlados sobre afortunadamente, gran porcentaje de personas
esta posibilidad. Un grupo de autores, ha que sufren estos u otros desórdenes psiquátri-
sugerido que un péptido previamente des- cos no recibe ningún beneficio de las drogas
conocido (leucina-endorfina) puede estar existentes, o no pueden tomarlas por las mo-
implicado en el hecho de que la diálisis cró- lestias, riesgos o efectos secundarios que pro-
nica del riñón alivia los síntomas esquizofré- vocan estas drogas; pero esto no debe opacar
nicos. 79 Aún queda mucho trabajo por· de- el inmenso beneficio que han proporcionado
lante, pero es posible que una vez que se a millones de individuos. El mejor conoci-
logre separar los artefactos de los hechos, la miento de los procesos que intervienen en

-~ - • ·-- ... r-v 37

éstas y otras enfermedades debería permitir- han relacionado tanto a los neurotransmiso-
nos llegar tanto a un mejor diagnóstico, co- res como a los neuromoduladores, ambos lla-
mo mejor tratamiento. mados en conjunto neurorreguladores. Los
Aunque nuestra principal tesis es que la instrumentos de investigación actualmente
neuroquímica de la conducta se dirige hacia disponibles y las hipótesis ahora permiten
un mejor conocimiento básico del ser hu- estudiar ciertos tipos de conducta, en par-
mano para así mejorar su condición, este ticular aquéllos relacionados a estados emo-
esfuerzo también tendrá profundos efectos cionales e impulsos instintivos. Este trabajo
sobre el cuidado de la salud. Los estudios gu- está cambiando conceptos aceptados desde
bernamentales sugieren que el costo combi- hace muchos años acerca de los trastornos
nado de cada uno de los dos mayores trastor- mentales graves y de su tratamiento. O
nos psiquiátricos con los cuales la neuroquí-
mica está relacionada como son la depresión Referencias
y la esquizofrenia, es aproximadamente de 50 1. E. Usdin, D. A. Hamburg, J. D. Barchas,
Eds., Neuroregu/ators and Psychlatric Disor-
mil millones de dólares por año en el mun- ders (Oxford Univ. Press, New York, 1977);
do, y que el costo por abuso de drogas y M. Lipton, A. DiMascio, K. Killiam, Eds . Psy-
chopharmacology: A Generation of Progress
alcoholismo es de otros 50 mil millones. 80 (Raven, New York, 1978); J. D. Barchas, P. A.
En contraste, el apoyo federal para toda la Berger, R. D. Ciaranello, G. R. Elliott, Eds. ,
Psychopharmacology From Theory To Practice
investigación sobre alcoholismo, abuso de (Oxford Univ. Press, New York, 1977) ; J. R.
drogas y salud mental (de lo cual la neuro- Cooper, F. E. Bloom, R. H. Roth, The Bio-
chemical Basis of Neuropharmacology (Ox-
química de la conducta y otras disciplinas
ford Univ. Press, New York, ed . 3, 1978).
relacionadas apenas constituyen una pequeña 2. T. R. Elliott, J. Physio/. (Londres) 31, 20
parte) sólo alcanzó 160 millones en 1977 (1904); ibid. 32, 401 (1905).
3. O. Loewi, Arch, Ges. Physiol. 189, 239 (1921) .
(o sea el 0.16 por ciento del costo que im- 4. W. B. Cannon y J. E. Uridil, Am. J. Physiol.
plican tales padecimientos); esto representa 58, 353 (1921 ).
5. Véanse revisiones por H. H. Dale, Pharmacol.
a 75 centavos de dólar por año por ciuda- Rev. 6, 7 (1954); J. C. Eccles, Annu. Rev.
dano. Expresado en dólares dedicados a la Physiol. 10, 93 (1948) ; K. Krnjevic, Physiol.
Rev. 54, 418 (1974).
investigación por personas afectadas, vemos 6. J. C. Eccles, The Neurophysiological Basis
que los Estados Unidos de Norteamérica of Mind (Clarendon , Oxford, 1953).
7. P. Fatt y B. Katz, J. Physiol. (Londres) 115,
gastan de 5 a 1O dólares por cada individuo
320 (1951 ); J. W. Woodbury y H. D. Patton ,
que sufre alguno de estos severos problemas Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 17,
de salud, y menos de 5 _dólares para aqué- 185 (1952).
8. J. Del Castillo y B. Katz, J. Physio/. (Londres)
llos con alcoholismo. Para enfermedades del 128, 157 (1955); D. R. Curtís y R. M. Eccles,
corazón y el cáncer, la cantidad que se gasta ibid. 141, 446 (1958).
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sion (Saunders, Londres, ed. 2, 1970); J. W.
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diagnóstico, y proporcionando medios más gamon, New York, 1970).
efectivos de tratamiento para los trastornos 12. J. Axelrod, Harvey Lect. Ser. 67, 175 (1973).
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