Dianas farmacológicas

Farmacología
Universidad Autónoma del Estado de México (UAEM)
9 pag.

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 Nombre: Ana Laura Marcos Maya Fecha: 22 de octubre de 2019
Dianas farmacológicas Grupo 72

Canales operados por transmisores

Formados por subunidad α.

-Receptor externo para tetrodotoxina, saxitoxina y neurotoxinas polipeptídicas.

-Fármacos: anestésicos locales, antiarrítmicos y anticonvulsionantes.
Canales
de Na+ Presentes en los músculos auricular y ventricular.

En neuronas y células del miocardio, los canales de sodio son responsables de la fase
ascendente del potencial de acción (despolarización).

Formados por subunidad α1.

-Proporcionan una corriente de entrada mantenida para respuestas despolarizantes de larga duración.
-Único nexo de transducción de señales entre la despolarización y las actividades no eléctricas (contracción
muscular, secreción, expresión génica, etc.) controladas por fenómenos de excitación.
Canales
Estructuras que de Ca2+ Regulación de su actividad: neurotransmisores y hormonas.
atraviesan la
membrana Bloqueantes de canales de Ca2+: Dihidropiridinas, Verapamilo y Diltiazem.
plasmática a modo
Canales de poros y que Utilidad clínica: Arritmias cardiacas, HTA, angina de pecho y otras enfermedades vasculares.
iónicos permiten el flujo
selectivo y rápido
de determinados
iones a favor de Canales -Se oponen a la excitabilidad normal y ayudan a la célula despolarizada a repolarizarse.
un gradiente dependientes Canales -Regular pH intracelular, del volumen celular y en el control de la secreción de líquido en glándulas
químico y de voltaje secretoras y epitelios.
de Cl-
eléctrico.
Canales permeables a varios aniones pequeños y a algunos ácidos orgánicos de pequeño tamaño.

Ayudan a mantener el potencial de reposo de la célula, la repolarizan tras un episodio despolarizante, la

hiperpolarizan, etc.

-Canales rectificadores tardíos rápidos: Responsables de la alta permeabilidad al K+ en la mayoría de las

células excitables. Así, permiten la existencia de potenciales de acción rápidos en axones sin mielina,
motoneuronas, músculo esquelético, etc.
-Canales rectificadores tardíos lentos: Presentes en las células del músculo cardíaco que contribuyen a la
Canales repolarización.
-Canales rectificadores de entrada: Se encuentran en células cardíacas no marcapasos y que dependen de
de K+
potencial, de manera que favorecen la entrada de K+ durante la hiperpolarización y detienen su conducción
durante la despolarización.

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 Canal formado por cuatro unidades diferentes (tetrámero).

Canales de K+ sensibles a ATP: Nicorandil, Cromakalim, Levcromakalim, Pinacidil y Minoxidil. La acción

vasorelajante de estas drogas llevó a considerar su utilización en el tratamiento antihipertensivo. Nicorandil,
además de ser un abridor de estos canales de K+, posee acción similar a la nitroglicerina. Estas características
lo llevaron a ser utilizado como agente antianginoso.

-El canal asociado permite el paso de Na+, K+ y Ca2+.

-Pentámero compuesto por subunidades α, β, γ y δ.
-Extremo N terminal de cada subunidad α contiene el
sitio que fija la acetilcolina, de modo que son dos
Receptor moléculas de acetilcolina las que tienen que unirse
nicotínico para que el canal se abra.
de -Receptor responsable de la transmisión en la placa
acetilcolina motriz y en diversas sinapsis.
-Tiene bloqueantes específicos, como el alcaloide d-
tubocurarina y el veneno de serpiente α-
bungarotoxina.

-Único receptor inotrópico de serotonina.

Receptor 5-HT3+ -Su canal permite el paso de cationes.
Nicotinoides

-La apertura del canal produce la entrada de Cl- en el

interior celular.
-Neurotransmisores activadores del canal son los
aminoácidos γ-aminobutírico (GABA) y glicina (Gly).
-GABAA (estructura pentamérica) es receptor
Receptores ionotrópico con un canal de Cl- y GABAB es un
GABAA y receptor acoplado a proteínas G.
glicina -Receptor de glicina (estructura pentamérica), en las
El receptor y el subunidades α1 se encuentra en sitio de unión para
canal forman la glicina y para su antagonista, la estricnina.
parte de una -Tiene subunidades β a cuya porción intracelular está
misma estructura, asociada una proteína denominada gefirina, que se
en la que el une por su otro extremo a tubulinas.
Receptores
asociados a dominio receptor
canales se localiza en la -Aminoácido L-glutamato y L-aspartato son neurotransmisores
iónicos o porción excitadores en el SNC.
ionotrópicos extracelular de la -Subtipos que se denominan de acuerdo con el análogo que se
membrana, en un comporta como agonista más selectivo: NMDA (N-metil-D-aspartato),
lugar de fácil De glutamato/ AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) y kainato,
acceso para el aspartato por fijar ácido kaínico.
ligando. -Complejo que forma el canal de glutamato es un tetrámero.
-Receptores no-MDA son responsables de la señalización excitadora
rápida del SNC, mientras que los receptores NMDA tienen
características de permeabilidad distintivas.

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 -Permiten el paso de Ca2+, Na+ y K+.
-El canal está formado por 3 o 4 subunidades de dos segmentos TM, y
los extremos terminales N y C son intracelulares y poseen un gran
ATP/nucleótidos bucle extracelular donde se une el ligando.
purinérgicos P2X -Distribuidos en una gran variedad de tejidos. Con funciones
fisiológicas como neurotransmisión central y periférica, contracción del
músculo liso y procesos inflamatorios.

-Asociados a proteínas fijadoras de nucleótidos de guanina.

-Constan de 7 segmentos transmembrana con estructura α-hélice.
-La superficie extracelular del receptor, que incluye el N terminal, varias asas extracelulares y porciones exofaciales de
varios dominios TM, desempeña un papel crítico en la unión de los ligandos.
-Para los ligandos pequeños, la zona de fijación del ligando se localiza entre los segmentos α-helicoidales en el interior
de la membrana.
-Los ligandos peptídicos, de mayor tamaño, se fijan en zonas más superficiales.

-Familia de receptores semejantes a rodopsina.

-Subgrupos: Receptores de estímulos sensitivos (rodopsina, opsinas, etc.), hormonas
Clase 1 o A glucoproteicas (FSH, LH/CG, TSH), péptidos (angiotensina II, bombesina, bradicinina, endotelina,
neuropéptido Y, neurotensina, oxitocina, opioides, somatostatina, etc.), aminas biógenas
(acetilcolina, dopamina, adrenalina, noradrenalina, histamina, serotonina) y otros.

-Familia de receptores de secretina/glucagón.

Clase II o B -Poseen un dominio N terminal relativamente grande, con seis residuos de cisteína.
-Incluye receptores para calcitonina, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP),
glucagón, secretina, entre otros.
En la
membrana Receptores -Familia de receptores de glutamato/sensores de calcio.
acoplados a Clase III o C -Familia formada por los ocho subtipos de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs), el
plasmática
proteínas G receptor sensor de calcio de la glándula paratiroides, el receptor GABAB y una subfamilia de
(GPCR), receptores de feromonas presentes en las neuronas vomeronasales basales.
metabotrópi-
Macromoléculas cos o -Familia de receptores de putativos para feromonas que se expresa en neuronas apicales
Clase IV o D
celulares receptores vomeronasales.
encargadas 7TM

Receptores directa y -Familia de receptores para el AMPc.

específicamente Clase V o E
de la
señalización -Heterotrímeros formados por 3 subunidades: α, β y γ. Los nucleótidos de guanina se fijan a la subunidad α, que
química inter e posee actividad enzimática GTPasa. Las subunidades β y γ permanecen como un complejo.
intracelular. -Presentan selectividad dependiendo de la subunidad α.

Subfamilias de proteínas G.
- Gs: La Subfamilia αS tiene como sistema efector la adenililciclasa, a la que estimulan.
- Gi/o: Se halla la subfamilia αi que inhibe la adenililciclasa, y la subfamilia αt, transducinas que median la
estimulación de la fosfodiesterasa de GMPc.
- Gq/11: Activa la fosfolipasa Cβ.
- G12/13: Regulan la actividad de la fosfolipasa D y el intercambiador de Na+/H+, entre otros.

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 -Capaz de generar AMPc (segundo mensajero) a partir de ATP en
Adenililciclasa presencia de Mg2+.
-Diana de dos proteínas G: GS, que produce su estimulación, y Gi/o,
que la inhibe.

Sistemas efectores Enzima que hidroliza el enlace éster fosfato de los fosfolípidos, entre
de proteínas G Fosfolipasa C ellos el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), dando lugar a inosito-
1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), ambos con función como
segundos mensajeros.

Fosfolipasa D Hidroliza preferentemente la fosfatidilcolina, produciendo ácido

fosfatídico y colina, y su actividad se encuentra regulada por
isoenzimas de la PKC.

Neurotransmisores Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina, etc.

Ligandos endógenos
Taquicininas Sustancia P, Neurocinina A, Neuropéptido K.

El GMPc es un segundo mensajero capaz de actuar sobre proteincinasas, fosfodiesterasas de

nucleótidos cíclicos y otras proteínas, que se forma por la acción de la guanililciclasa y es
metabolizado por fosfodiesterasas.

Receptores Guanililciclasa particulada: Conforma una proteína monomérica con una única porción
con actividad transmembrana.
guanililciclas -Porción externa N terminal se encuentra el dominio que actúa como receptor de péptidos.
a -Porción intracelular se encuentra el dominio con actividad del tipo de una tirosincinasa.
-En su parte más próxima a la porción C terminal se encuentra el dominio con actividad guanililciclasa.

Receptores de factor -Única cadena larga, en la que la zona intracelular posee actividad
de crecimiento tirosincinasa intrínseca.

Receptores -Consta de dos subunidades unidas entre sí por puentes disulfuro. Ambas se
catalíticos Receptores Receptores encuentran duplicadas, con las subunidades α como lugar de fijación de la
con actividad de insulina insulina, y con las β con actividad tirosincinasa intrínseca.
tirosincinasa
-Estructura dimérica.
Receptores -Cuando se activan por la unión del ligando específico la región intracelular se
de citocinas asocia a proteínas intracelulares con actividad tirosincinasa.

Las tirosincinasas son dianas farmacológicas para acticancerosos específicos.

Interacción Incluyen el desarrollo de componentes selectivos dirigidos al dominio extracelular
con de unión al ligando, la región intracelular con actividad tirosincinasa o la región de
fármacos unión al sustrato a fosforilar.

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 Mayor grupo de factores de transcripción eucarióticos, cuya función es regular el desarrollo y el metabolismo celulares
por medio del control de la expresión génica.

Estructura: Dominio desactivación independiente de ligando (AF-1), dominio de unión al ADN, región bisagra, dominio
de unión al ligando y dimerización de receptores, y dominio de transactivación dependiente de ligando (AF-2).

-Incluyen el receptor de andrógenos (AR), el receptor de mineralcorticoides (MR), los receptores

Receptores de estrógenos (ER), el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor de progesterona (PR).
de hormonas -Pueden encontrarse en núcleo y en citoplasma.
Receptores esteroideas -Están asociados formando complejos con chaperonas (factores de choque térmico).
intracelulares Nucleares -Cuando se les une el ligando, se disocian de complejo de chaperonas y se unen al ADN.

Receptores -Incluyen los receptores de hormonas tiroideas (TR), el receptor de vitamina D (VDR), el
que forman receptor de ácido retinoico (RAR), el propio receptor de ácido 9-cis-retinoico (RXR), el receptor
heterodímeros de ecdisoma (EcR) y los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR).
con el receptor -Los receptores PPAR son dianas de fármacos para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y la
de ácido 9-cis- diabetes.
retinoico (RXR)

Receptores -No se han establecido, de manera definitiva, sus ligandos endógenos. Se dividen en:
huérfanos o Los que se unen al ADN como monómeros.
o Los que se unen como dímeros.

-Intervienen en la transformación de productos endógenos del propio organismo o de agentes patógenos que lo invade, ayudan a transportar
sustancias químicas vitales, regulan la velocidad de las reacciones químicas o realizan otras funciones estructurales, reguladoras o de transporte.

-El fármaco puede ser desplazado al cabo de cierto tiempo y la enzima recupera su funcionamiento
-Se basa en que ésta provoca el normal.
incremento o la acumulación del -Uniones de intensidad débiles (fuerzas de Van der Waals, puentes de hidrógeno).
sustrato y la correspondiente Reversible -Inhibición reversible competitiva: El inhibidor compite con el sustrato por el sitio activo de la enzima.
reducción del metabolito. -Inhibición reversible no competitiva: El inhibidor se une a un sitio distinto del que se une el sustrato.
Inhibición -Mecanismo llevado a cabo por Ocasiona una modificación de la conformación de la enzima que impide la formación del producto.
enzimática fármacos que, actuando como
análogos estructurales del sustrato
o mediante otros mecanismos, se -El inhibidor se une mediante enlace covalente con una región de la enzima que es esencial para su
unen a la enzima inhibiendo su Irreversible actividad.
Enzimas -Persiste el efecto del fármaco hasta que el organismo sintetice la enzima de novo, como sucede con el
actividad catalítica.
omeprazol, que inhibe a la H+/K+-ATPasa, enzima involucrada en la secreción de ácido gástrico.

Enzimas Fármacos inhibidores Enfermedades o usos

Enzimas Inhibición reversible Ciclooxigenasa Ibuprofeno Cefalea, odontalgia, dolor muscular
inhibidoras o mialgia.
reversible e
Monoaminooxidasa A Moclobemida Depresión y ansiedad social.
irreversible-
mente por Trombina Argatrobán Anticoagulante
fármacos Inhibición irreversible Ciclooxigenasa Ácido acetilsalicílico Dolor, fiebre, inflamación
GABA-transaminasa Vigabatrina Agente antiepiléptico
Aromatasa Formestano Tratamiento de cáncer de mama

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 -Catalizan reacciones que se producen a través de una forma fosforilada intermediaria “P”.
Tipo P -Todas son proteínas integrales de membrana y están ampliamente distribuidas, principalmente en
la membrana plasmática.

-Acidifican diversos compartimientos intracelulares, como vacuolas, lisosomas, aparato de Golgi y

Tipo V vesículas secretoras.
-Esta acidificación genera la energía de tipo protón-motriz necesaria para la activación de ciertas
Requieren proteasas o para el almacenamiento de neurotransmisores en vesículas sinápticas.
Transporte energía:
activo ATPasas. -Se identifican como factores acopladores de energía.
primario
-El flujo de H+ a través de la membrana mitocondrial interna a favor del gradiente de concentración
Tipo F produce la síntesis de ATP, razón por la que se denominan más correctamente como ATP-
sintetasas.

Algunas son capaces de transportar fármacos al exterior celular, participando así en mecanismos
de resistencia a fármacos antitumorales (como es la ATPasa Pgp o MDR1, también conocida como
Tipo ABC
Permiten el ABCB1).
paso de ciertos
solutos en
Moléculas -Usan la fuerza motriz generada por los gradientes iónicos generados por el transporte activo primario, para la
contra de su
translocación de determinados solutos en contra de su gradiente.
transportadoras gradiente de Transporte activo -Cotransporte: Si ambas sustancias son transportadas en el mismo sentido.
concentración. secundario: sistemas -Antitransporte: Cuando las sustancias en transportadas en sentido contrario.
de cotransporte y -Sus extremos terminales N y C son de localización intracelular y contienen varios sitios susceptibles de fosforilación.
antitransporte -Familia SLC6 de 12 segmentos transmembrana. Incluye los transportadores de GABA, monoaminas y glicina.
-Familia SLC1 de 8 segmentos transmembrana y dos bucles de reentrada, que incluye a los transportadores de
glutamato.

1.Con transporte primario: las ATPasas son dianas de varios fármacos; así, la Na+/K+-ATPasa es inhibida por los glucósidos
Interacción con cardíacos, y la H+/K+-ATPasa es la diana de antiulcerosos como el omeprazol.
fármacos 2.Contransporte secundario: algunos diuréticos actúan inhibiendo el cotransportador Na+/K+/Cl- del asa de Henle; de manera
similar, varios antidepresivos actúan inhibiendo los transportadores de monoaminas SERT y NET.

Referencias

Lorenzo, P. (2008). Fundamentos de la interacción fármaco-receptor. En F. Gago. Velázquez. Farmacología Básica y Clínica. (pp. 57-70). Buenos Aires: Editorial Médica
Panamericana.

García A. (1995). Farmacología de los canales iónicos [Internet]. [Consultado 18 Oct 2019]. Disponible en: https://esteve.org/wp-content/uploads/2018/01/136653.pdf

Aiello E. Canales de potasio (K+) y Calcio (2+) en músculo liso vascular [Internet]. [Consultado 18 Oct 2019]. Disponible en: http://www.saha.org.ar/pdf/libro/Cap.019.pdf

Palomino M. (1999). Receptores de fármacos [Internet]. [Consultado 18 Oct 2019]. Disponible en:
http://sisbib.unmsm.edu.pe/BVRevistas/dermatologia/v09_n1/receptores_de_farmacos.htm

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En una preparación de membranas cerebrales de cobaya (0.181 mg de proteína/ml) en tampón TRIS-HCl, pH=
7,4 a 37°C, se pretende estudiar un nuevo antagonista del calcio, A, en presencia de cationes endógenos. Para
ello se dispuso de una serie de concentraciones del fármaco marcado isotópicamente (L) que variaron desde
35 pM hasta 3,1 nM en un volumen de ensayo de 250 µL. El tiempo de incubación fue de 45 minutos. Ligando
libre y ligando unido se separaron por filtración.
Sin tener en cuenta el binding inespecífico, represente la ecuación de Scatchard y la transformación de Hill,
conocidas las concentraciones de ligando total (LT) y ligando libre (LL).
Calcule el valor de KD en nM y la densidad de sitios de unión expresada en fentomoles por mg de proteína (1
fmol=10-15 moles).

[LT] (pM) [LL] (pM) [LU]=[LT]-[LL] (x) [Lu]/[LL] (y)

35 30 5 0.1666
115 100 15 0.15
220 195 25 0.1282
415 375 40 0.1066
690 635 55 0.0866
1300 1225 75 0.0612
3100 3010 90 0.0299

Gráfica de Scatchard
0.18
Ligando unido sobre ligando libre (LU/LL)

0.16
0.14
0.12
0.1
0.08
0.06
0.04
y = -0.0015x + 0.1715
0.02
0
0 20 40 60 80 100
Ligando unido (LU)

La ecuación de Scatchard es:

𝐿𝑈 1 𝑅𝑡
=− [𝐿 ] + 𝑈
𝐿
Downloaded by: 𝐿
𝐾 𝐾𝑑
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𝐷
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Y la ecuación obtenida en la representación gráfica es:

𝑦 = −0.0015𝑥 + 0.1715
1
Como: 𝑚 = − y m=0.0015, entonces
𝐾𝑑
 1
− = −0.0015
𝐾𝑑
1
= 0.0015
𝐾𝑑
1
= 𝐾𝑑
0.0015
𝐾𝑑 = 666.67 𝑝𝑀 = 0.66667 𝑛𝑀
Para la transformación de Hill se toma a [LL] como la concentración del fármaco [F], y [LU] como la concentración
del ligando fármaco-receptor [FR], se tiene que:
[F] (pM) [FR] X=-log[F] [𝐹𝑅]
Y= 𝑙𝑜𝑔
[𝑅𝑡 ][𝐹𝑅]
30 5 -1.477 -1.339
100 15 -2 -0.82
195 25 -2.29 -0.55
375 40 -2.57 -0.269
635 55 -2.8 -0.033
1225 75 -3.08 0.28
3010 90 -3.47 0.568

Grafíca de Hill
1

0.5

0
-4 -3.5 -3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0

-0.5

-1

y = -0.9741x - 2.7703
-1.5

Para el ejercicio anterior se calcula [FR] a partir de la siguiente ecuación:

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[𝐹𝑅] [𝐹]
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=
[𝑅𝑡 ] − [𝐹𝑅] 𝐾𝐷
Para despejar [FR]:

[𝐹𝑅][𝐾𝐷 ] = [𝐹][[𝑅𝑡 ] − [𝐹𝑅]]

 [𝐹𝑅][𝐾𝐷 ] = [𝐹][𝑅𝑡 ] − [𝐹𝑅][𝐹]
[𝐹𝑅][𝐾𝐷 ] + [𝐹𝑅][𝐹] = [𝐹][𝑅𝑡 ]
[𝐹𝑅]{[𝐾𝐷 ] + [𝐹]} = [𝐹][𝑅𝑡 ]
[𝐹][𝑅𝑡 ]
[𝐹𝑅] =
[𝐾𝐷 ] + [𝐹]

Además, si Rt= Emáx (que se calculo anteriormente para el agonista):

Rt= 128.2 y KD=2.51, se calcula [FR] y se obtiene lo siguiente:

[FR] X=-log[F] [𝐹𝑅]

Y= 𝑙𝑜𝑔 [𝑅
𝑡 ][𝐹𝑅]
102.47 -1 0.6
78.77 -0.6 0.2
56.85 -0.3 -0.01
44.4 -0.12 -0.27
46.52 0 -0.4

Gráfica de Hill
0.8

0.6

0.4

0.2

0
-1.2 -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0
-0.2

y = -0.9812x - 0.3724 -0.4

-0.6

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