Farmacocinética

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Gráfico que muestra una cinética de Michaelis-Menten de la relación enzima y sustrato: uno de los
parámetros estudiados en la farmacocinética, en donde el sustrato se trata de un fármaco.

La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es

sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede con un fármaco
desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo.

Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifican los numerosos procesos que
tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aun cuando dentro de los mismos el modelo multi- o
policompartimental muchas veces puede describir más adecuadamente la realidad, la
complicación matemática que conlleva esta descripción ha hecho los modelos mono- y
bicompartimental sean los más usados. Este concepto se basa en que, en muchas ocasiones, un
modelo que originalmente es mejor descripto como multicompartimental, no termina teniendo
diferencias clínicamente significativas si se simplifica a un bi- o monocorpatimental. Desde esos
puntos de vista, el estudio detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el fármaco en el
organismo, se agrupan con el acrónimo LADME:

 Liberación del producto activo,

 Absorción del mismo,

 Distribución por el organismo,

 Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una sustancia

extraña al mismo,

 Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo.

Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para comprender la
dinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que actúan como excipientes, las
características de las membranas biológicas y la forma en que las sustancias pueden atravesarlas,
o las características de las reacciones enzimáticas que inactivan al fármaco, son de necesario
conocimiento para la correcta comprensión de la cinética del fármaco.
Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas matemáticas que tienen su
correspondiente representación gráfica. De esta manera se puede conocer tanto las características
de una molécula, como la manera en que se comportará determinado fármaco conociendo
algunas de sus características básicas. Así, el conocimiento del pKa,
su biodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta sobre su capacidad de absorción o distribución en
el organismo.

Las gráficas resultantes del estudio de un fármaco tienen valor trascendente en aplicaciones en la
industria (cálculos de bioequivalencia en el diseño de fármacos genéricos, por ejemplo) o en la
aplicación clínica de los conceptos farmacocinéticos. En efecto, la farmacocinética clínica provee
abundantes pautas de actuación para el correcto manejo de los fármacos, buscando el máximo de
efectividad y utilidad para los profesionales de la medicina humana y veterinaria.

Modelos farmacocinéticos[editar]

El resultado final de las transformaciones que sufre un fármaco en el organismo y las reglas que las
rigen, depende de la suma de múltiples factores habitualmente relacionados entre sí. Con el
objetivo de simplificar el estudio se diseñaron modelos de funcionamiento basados
fundamentalmente en la consideración del organismo como compartimentos relacionados entre
sí. Conceptualmente, la propuesta más simple es la consideración homogénea del organismo, con
la existencia de un solo compartimento. Este modelo monocompartimental presupone que las
concentraciones plasmáticas del fármaco son fiel reflejo de las concentraciones en otros fluidos o
tejidos, y que la eliminación del fármaco es directamente proporcional a los niveles en el
organismo del fármaco (cinética de primer grado).
Hipótesis del transcurrir monocompartimental.

Sin embargo, no siempre estos presupuestos recogen con una fidelidad aproximada lo que ocurre
realmente en el organismo. Por ejemplo, no todos los tejidos presentan la misma riqueza
en aporte sanguíneo, por lo que en unos la distribución del fármaco será más lenta que en otros.
Además, existen algunos tejidos (como por ejemplo el tejido del cerebro) que presentan una
verdadera barrera a la llegada de los fármacos, que será saltada con mayor o menor facilidad
dependiendo de las características del fármaco. De modo que, manteniendo los otros
condicionantes de proporcionalidad entre los distintos tejidos y de la velocidad de eliminación, el
organismo se podría comportar como dos compartimentos: uno al que podemos
llamar compartimento central que presenta una velocidad de distribución más elevada y
constituido por los órganos y sistemas más intensamente irrigados y un compartimento
periférico constituido por los órganos menos irrigados, quedando algunos tejidos como el cerebro
en una posición variable según la facilidad que presente el fármaco para atravesar la barrera que
lo separa de la sangre.

Este modelo bicompartimental será diferente considerando en cual compartimento se produce la

eliminación. Lo más frecuente es que la misma se produzca en el compartimento central, ya
que hígado y riñones son órganos muy bien irrigados. No obstante, puede darse la situación de
que la eliminación se realice desde el compartimento periférico o incluso desde ambos.
Obtenemos así al menos tres variedades de modelo bicompartimental, que sin embargo sigue sin
explicarnos todas las posibilidades.1

La realidad de que algunas de las enzimas responsables del metabolismo pueden saturarse, o de la
presencia de un mecanismo de eliminación activo independiente de la concentración del fármaco
en el plasma, son factores que impiden la aplicación del anterior modelo. Además, la situación real
es que cada tejido presenta sus propias características de distribución y que ninguna de ellas es
estrictamente lineal. Si llamamos VdF al volumen de distribución del fármaco en el organismo
y VdT al volumen de distribución del fármaco en un tejido dado, el primero vendrá dado por la
ecuación que tenga en cuenta a todos los tejidos que actúen de forma diferente, es decir:

Se presenta así un modelo policomportamental, de numerosas curvas que precisaría complicadas

ecuaciones para la obtención de una curva global. De hecho, existen complicados programas
informáticos para dar respuesta a la misma.1 Respuesta que de todas formas no es aún la realidad
debido a la dificultad previa de encontrar los verdaderos valores de distribución del fármaco, dado
que, como se verá más adelante, incluso el propio concepto de volumen de distribución es un
concepto relativo que ofrece solamente un reflejo de la realidad. Por tanto, la elección del modelo
va a depender de cuál sea el que ofrece el menor rango de error en función del tipo de fármaco
implicado.

Modelo monocompartimental[editar]

Artículo principal:  Farmacocinética lineal

Se le conoce como farmacocinética lineal porque al graficar la relación los distintos factores

implicados (dosis, concentraciones en el plasma sanguíneo, eliminación, etcétera) la
representación gráfica es una recta o una aproximación a ella. Es muy útil para fármacos que se
distribuyen con rapidez desde el plasma a otros fluidos y tejidos.
El cambio de concentración respecto al tiempo viene dado por C=Cinicial*E^(-kelt) que si se
representa lnC frente tiempo da lugar a una recta.

Modelos policompartimentales[editar]

Artículo principal:  Farmacocinética no lineal

Gráficas de absorción y eliminación bajo un modelo de farmacocinética no lineal.

Al graficar la relación entre los distintos factores, la imagen resultante es una curva, siendo
entonces necesario el cálculo de determinadas áreas bajo esa curva para hallar los resultados a las
interrelaciones presentadas. Por ello, estos modelos reciben también el nombre
de farmacocinética no lineal, y se basa de forma muy importante en la cinética de Michaelis-
Menten. Los factores de no linealidad de una reacción, serían, entre otros, los siguientes:

 Absorción polifásica: La absorción del fármaco sigue al menos dos picos de máxima
intensidad, con lo que mediatiza la linealidad de su llegada al plasma.

 La naturaleza del fármaco hace clara distinción entre tejidos de alta y baja irrigación.

 Saturación enzimática: En fármacos en los que su eliminación es dependiente de su

biotransformación, al aumentar la dosis, las enzimas responsables de su metabolismo se
saturan y la concentración plasmática del fármaco aumenta desproporcionalmente, por lo
que su depuración deja de ser constante.

 Inducción o inhibición enzimática: Algunos fármacos tienen la capacidad de inhibir o

estimular su propio metabolismo, en una reacción de retroalimentación. Tal es el caso
de fluvoxamina, fluoxetina y fenitoína. Al administrar mayores dosis de estos
medicamentos, las concentraciones plasmáticas de fármaco sin metabolizar aumenta y
el tiempo medio de eliminación aumenta con el tiempo. Por esa razón, para fármacos con
farmacocinética no lineal, es necesario ajustar la posología o régimen en casos de
incrementar la dosis.
  El riñón establece mecanismos activos de eliminación para algunos fármacos,
independientes de los niveles de concentración plasmática.

Como se puede apreciar, la no linealidad puede venir determinada por razones que afectan a toda
la secuencia farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y eliminación.

Biodisponibilidad[editar]

Artículo principal:  Biodisponibilidad

A efectos prácticos, se define la biodisponibilidad de un fármaco como la fracción del mismo que
alcanza la circulación sistémica del paciente. O dicho de otra manera, el porcentaje de fármaco
que aparece en plasma. Desde este prisma, la administración de un fármaco por vía
intravenosa presentaría la mayor biodisponibilidad posible, por lo que se considera la unidad (o el
100 %). A partir de aquí, la biodisponibilidad se calcula comparando la vía a estudiar con respecto
a la vía intravenosa («biodisponibilidad absoluta») o a un valor estándar de otras presentaciones
del fármaco en estudio («biodisponibilidad relativa»).

Conocida la biodisponibilidad de un fármaco, podremos calcular qué modificaciones hay que

realizar en su posología para alcanzar los niveles sanguíneos deseados. La biodisponibilidad es
pues una razón matemática individual para cada fármaco que actúa sobre la dosis administrada.
Mediante la fórmula  (en donde De es la dosis eficaz, B la biodisponibilidad y Da la dosis
administrada) podemos calcular la cantidad de fármaco en plasma que realmente tiene capacidad
para realizar su efecto.

Así, si tenemos un fármaco cuya biodisponibilidad es de 0,8 (o del 80 %) y se administra una dosis
de 100 mg, la ecuación se resolvería:

De = 0,8 x 100 mg = 80 mg

Es decir, de los 100 mg administrados, son realmente 80 mg los que tienen la capacidad para
realizar su efecto farmacológico.

Diferentes formas de comprimidos, los cuales conllevan diferentes comportamientos

farmacocinéticos después de su administración.

Este concepto depende de otra serie de factores inherentes a cada fármaco, como son: 2

 Forma galénica
  Forma química

 Vía de administración

 Estabilidad

 Metabolización

Estos conceptos, que pueden verse detalladamente en el artículo principal del epígrafe, pueden
cuantificarse matemáticamente y a su vez ser integrados para obtener una ecuación matemática
de los mismos:

donde Q sería la constante de pureza del fármaco. 2

siendo  la velocidad de administración del fármaco y  la constante que representa la velocidad a la
que el fármaco absorbido alcanza la circulación sistémica.

Finalmente, por la ecuación de Henderson-Hasselbalch, y sabiendo el  del fármaco (pH al cual

presenta equilibrio entre sus moléculas ionizadas y no ionizadas), podemos calcular la cantidad de
fármaco no ionizado, y, por tanto, la cantidad de fármaco objeto de la absorción:

Cuando dos fármacos tienen la misma biodisponibilidad se dice que son equivalentes biológicos
o bioequivalentes. Este concepto de bioequivalencia es importante porque en la actualidad es la
vara de medir para la autorización de los medicamentos genéricos en numerosos países.

El acrónimo LADME[editar]

Artículo principal:  ADME

Una vez que el fármaco entra en contacto con el organismo, suceden varias fases que se
reconocen con el acrónimo LADME:

 Liberación de la sustancia activa.

 Absorción de la misma por parte del organismo.

 Distribución por el plasma y los diferentes tejidos.

 Metabolización, es decir inactivación de una sustancia xenobiótica y, finalmente,

 Excreción o eliminación de la sustancia o de los productos de su metabolismo.

No obstante, muchos manuales engloban la primera fase dentro de la segunda, ya que en

numerosas ocasiones se administra el fármaco en forma de principio activo, con lo que esta fase
no existe. Otros hablan de una fase que engloba la distribución, metabolización y excreción que
sería la «fase de disposición». Finalmente también hay autores que incluyen el aspecto
toxicológico de cada fármaco en lo que se conocería como ADME-Tox o ADMET.

Cada una de las fases está sujeta a las interacciones físico-químicas entre fármaco y organismo,
que se pueden expresar de forma matemática. La farmacocinética, pues, se apoya en ecuaciones
matemáticas que permiten predecir el comportamiento del fármaco, y que dan cuenta, de una
forma preferente, de la relación que existe entre las concentraciones plasmáticas y el tiempo
transcurrido desde la administración.

Liberación[editar]

Artículo principal:  Liberación (farmacología)

La liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera el
contenido del principio activo administrado. El fármaco debe separarse del vehículo o
del excipiente con el que ha sido fabricado, y para algunos autores comprende tres pasos:
desintegración, disgregación y disolución. Se hace una especial referencia a la ionización de las
moléculas del fármaco como factor limitante de la absorción, debido a las propiedades de las
membranas celulares que dificultan el paso a su través de moléculas ionizadas. La recomendación
de masticar los comprimidos o tabletas realizada por muchos profesionales radica, precisamente,
en facilitar esta fase, en concreto la disgregación.

En todo caso, es necesario recordar que las características de los excipientes tienen un papel
fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente adecuado para que el
fármaco se absorba correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma dosis, pero de
distintas marcas comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, es decir, alcanzan
concentraciones plasmáticas distintas, y, por tanto, efectos terapéuticos diferentes.

Disolución[editar]

En una situación típica, al ingerir una tableta pasa por el esófago al estómago. Por razón de que el
estómago tiene un ambiente acuoso, es el primer lugar donde la tableta se disolverá. La velocidad
de disolución es un elemento clave en el control de la duración del efecto del fármaco, y por ello,
diferentes formas del mismo medicamento pueden tener los mismos ingredientes activos, pero
difieren en la velocidad de disolución. Si se administra un fármaco bajo una forma galénica que no
es rápidamente disuelta, el fármaco se absorberá más gradualmente en el tiempo, alcanzando una
más larga duración en su acción. La consecuencia es una mejora en su complianza, logrando en
definitiva, que el medicamento no tenga que ser tomado tan a menudo. Además, una forma de
liberación lenta mantendrá concentraciones en rangos terapéuticos aceptables por un período
más duradero a diferencia de las presentaciones de liberación rápida, que tienen picos de
concentraciones plasmáticas más pronunciados.

La velocidad de disolución se describe por la ecuación de Noyes-Whitney:

Donde:

  es la velocidad de disolución.

 A es la área superficial del sólido.

 C es la concentración del sólido en el medio de disolución principal.

  es la concentración del sólido en la capa de difusión que rodea al sólido.

 D es el coeficiente de difusión.

 L es el grosor de la capa de difusión.

Debido a que las soluciones ya están en un estado disuelto, no tienen necesidad de pasar por una
etapa de disolución antes de que se comience su absorción.

Ionización[editar]

Artículo principal:  Ionización

Las membranas celulares presentan una resistencia al paso de moléculas ionizadas superior a la
que presenta a las sustancias no ionizadas y liposolubles. Este hecho es de importancia sobre todo
con sustancias que son anfotéricamente débiles. El pH ácido del estómago y la posterior
alcalinización del mismo en el intestino, modifican los grados de ionización de ácidos y bases
débiles, dependiendo del pKa de cada sustancia.3 El pKa es el pH en el que una sustancia presenta
un equilibrio entre las moléculas ionizadas y las no ionizadas, y para su cálculo es importante
considerar la ecuación de Henderson-Hasselbalch.

Absorción[editar]

Artículo principal:  Absorción (farmacología)

La absorción significa atravesar algún tipo de barrera, diferente según la vía de administración
usada, pero que en último término se puede reducir al paso de barreras celulares. O dicho de otra
forma, la interacción de la molécula con una membrana biológica, donde las características
fisicoquímicas, tanto del fármaco como de la membrana, determinarán el resultado del proceso.

Membranas biológicas[editar]

Artículo principal:  Membrana citoplasmática

Esquema de una membrana celular

Es indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmática debido a su estrecha e

importante relación con la farmacocinética, que implica el pasaje de las drogas a través de las
membranas. La membrana citoplasmática consiste en una capa bimolecular de lípidos, con
moléculas de proteínas intercaladas, que adquiere un espesor de 75 a 80 Å (angstrom, unidad de
longitud).4

Los fosfolípidos son responsables de las características de permeabilidad de la membrana así como

eslabón importante en la cadena anabólica de numerosas sustancias de defensa
(prostaglandinas, leucotrienos,...). Suponen aproximadamente un 40 % a 45 % de los componentes
de la membrana.
Por su parte, las proteínas constituyen alrededor del 50 % de los constituyentes de las
membranas, y le dan la rigidez estructural necesaria a la misma. Además, se comportan como el
punto de inicio de las reacciones a las moléculas que llegan hasta la membrana (receptores), las
metabolizan (enzimas), transportan moléculas en contra del gradiente de concentración a ambos
lados de la membrana (bombas), o crean canales por donde puedan pasar estas moléculas
(proteínas canal).

Finalmente, nos podemos encontrar entre un 7 % y un 10 % de hidratos de

carbono (glucolípidos y glucoproteínas) que actúan como modulador de las proteínas receptores.

El receptor celular es el punto último del viaje del fármaco destinado a lograr un efecto sobre el
organismo humano. De las complejas interrelaciones entre ambos se encarga otra disciplina de la
farmacología: la farmacodinámica.

Vías de administración[editar]

Artículo principal:  Vías de administración de fármacos

Las barreras que ha de atravesar y las características de la absorción de cada sustancia vienen
determinadas por cual haya sido la vía por la que ha llegado la misma a entrar en contacto con el
organismo, o dicho de otro modo, de cual sea la vía de administración. Aquí se verá solamente una
breve tabla de las diferentes vías de administración, con las características especiales en cada caso
de cara a la absorción.

La vía oral es la vía recomendada para humanos. Desafortunadamente, no todos los productos
pueden adaptarse para su uso por esta vía. En la vía oral el fármaco llega al organismo
habitualmente después de la deglución. Una vez en el estómago, se somete a las características de
los jugos del mismo, que por su acidez favorece mucho la ionización del fármaco, lo que hace que
la absorción sea difícil. A pesar de todo, no son escasos los fármacos que se absorben a nivel de la
mucosa gástrica: los muy liposolubles, como el alcohol o ácidos débiles como los salicilatos o
los barbitúricos que presentan menores niveles de ionización a pH bajo. Cuando llega el fármaco al
intestino delgado cambia el pH luminal y se favorece bastante la absorción pasiva. De hecho,
prácticamente todos los fármacos, menos los ácidos y bases fuertes, se absorben a este nivel.
Además, en la mucosa intestinal hay numerosos mecanismos para realizar procesos de absorción
en contra de gradiente, aunque difícilmente se logran niveles plasmáticos suficientes para que
sean efectivos. Esta falta de absorción para algunos fármacos se aprovecha para utilizarlos a nivel
local (como la neomicina o los laxantes). Igualmente, por su similitud estructural, se utiliza este
efecto para administrar fármacos que no atraviesen la piel y que actúen a nivel local,
constituyendo lo que se conoce como vía dérmica o vía tópica.

La vía parenteral ofrece indudables ventajas sobre la vía oral: permite su uso en pacientes que no
pueden o no deben deglutir, permite el uso de sustancias polipeptídicas y otras que se inactivan
por los jugos gastrointestinales y evitan el primer paso hepático. Sin embargo precisa de
instrumental para su realización y presenta inconvenientes como
la infección local, tromboflebitis, neuralgias, necrosis dérmicas, etc. Desde el punto de vista
farmacodinámico, la principal ventaja es la facilidad para ajustar la dosis eficaz, ya que la
biodisponibilidad se considera del 100% en la mayoría de los casos.
Respecto a la vía respiratoria su interés fundamental es que brinda la posibilidad de la utilización
de sustancias en estado gaseoso (casi exclusivamente oxígeno o anestésicos generales). La
absorción sigue las leyes del intercambio de gases a nivel alveolar y tiene la ventaja de poner en
disposición una gran superficie de absorción. 3

Características de la absorción[editar]

Hay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican la absorción:

1. Solubilidad: la absorción del fármaco es más rápida cuando está en solución acuosa con
respecto a si está en solución oleosa, y, a su vez, ambas son más rápidas que la que
presentaría en forma sólida.

2. Cinética de disolución de la forma farmacéutica del medicamento. De la misma depende la

velocidad y la magnitud de la absorción del principio activo.

3. Concentración del fármaco: a mayor concentración, mayor absorción.

4. Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación, mayor absorción.

5. Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor absorción.

Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos por los cuales, independientemente de la vía
usada, se produce la absorción son los siguientes:

Absorción pasiva o difusión pasiva[editar]

Mecanismos de absorción.

El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a favor de gradientes de

concentración. Puede producirse a través de la membrana propiamente dicha o a través de ciertas
proteínas que forman poros.

 Difusión simple: depende del tamaño de las moléculas, y puede realizarse a través de la
bicapa lipídica de la membrana o a través de los poros acuosos constituidos por las
proteínas insertas en la misma. Las sustancias no ionizadas tienen mayor facilidad para la
misma, siguiendo la ley de Fick, por la cual

En donde C representa las concentraciones a ambos lados de la membrana, S es el área de

interacción, P el coeficiente de permeabilidad y E el espesor de la membrana. Ecuación de donde
se deduce que las sustancias tienden a ionizarse cuando el medio muestra un pH contrario a su
naturaleza.

 Difusión facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados de la membrana

para otras moléculas que tienen la propiedad de unirse al fármaco y arrastrarlo en su
migración. Son las moléculas facilitadoras, y se incluyen dentro de la difusión pasiva
debido a que no consumen energía en su trasiego. Sin embargo, a diferencia de la difusión
simple, este mecanismo es saturable, al depender del número de moléculas facilitadoras.

Absorción activa o transporte activo[editar]

El paso de la sustancia implica un gasto energético en forma de moléculas de ATP. Permite la

absorción contra gradiente y depende también de las moléculas facilitadoras, que en esta ocasión
no migran en función de un gradiente, sino gracias al gasto energético. Por tanto es un mecanismo
también saturable. Se realiza mediante las proteínas bomba de la membrana (ATP Binding
Cassete), teniendo especial transcendencia la MDR1 (del inglés MultiDrug Resistence tipo 1) que
exporta un gran número de fármacos y es factor clave de la resistencia de las células cancerosas a
los quimioterápicos.5

La endocitosis es un mecanismo propio de algunas células por el que mediante la formación de

vesículas originadas a partir de la membrana citoplásmica, introducen en su interior sustancias
externas a ellas. Es un mecanismo que consume gran cantidad de energía, pero tiene la ventaja de
introducir grandes cantidades de material al interior celular.

Distribución[editar]

Artículo principal:  Distribución (farmacología)

La distribución de los fármacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada y disposición
de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy importante, toda vez
que, según su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes del fármaco, el cual,
además, pasará allí tiempos variables.6

A la hora de hablar de la distribución, habrá que tener en cuenta los conceptos sobre
compartimentación del organismo vistos en el apartado de Modelos farmacocinéticos.

Factores que afectan la distribución[editar]

Son múltiples, pero siguiendo a Pascuzzo, los más importantes son los tres siguientes: los
volúmenes físicos del organismo, la tasa de extracción y la unión a proteínas plasmáticas y/o
tisulares.

Volúmenes físicos del organismo[editar]

Este concepto está relacionado con la multicompartimentalización. Considerando los fármacos

como solutos, los distintos tejidos con especificidad del organismo van a actuar como
los solventes que darán pie a las diferentes concentraciones del fármaco. Así, dependiendo de la
naturaleza química de éste, habrá una especial predisposición de las sustancias liposolubles por la
grasa corporal o de las hidrosolubles por el líquido extracelular. Este volumen de distribución (Vd)
de un fármaco en el organismo es tan solo aparente, pues conceptualmente se trataría del
volumen necesario para contener de forma homogénea en todo el organismo una cantidad
determinada de fármaco, que viene dada por el nivel de la concentración del mismo en el plasma.
Desde el punto de vista físico el Vd viene determinado por la siguiente fórmula:  en donde  es la
cantidad total de fármaco en el cuerpo y  la concentración plasmática del mismo.

Siendo la  conocida, pues es equivalente a la dosis de fármaco administrada, la fórmula nos indica
que la relación existente entre  y la  es una relación de proporcionalidad inversa. Es decir, que a
mayor  menor  y viceversa. O lo que es lo mismo, que los factores que aumenten la  disminuirán el
valor del . Esto nos pone sobre la pista de la importancia del conocimiento de las concentraciones
plasmáticas del fármaco y de los factores que lo modifican.

Aplicando a esta fórmula los conceptos aprendidos en el apartado de la biodisponibilidad,

podemos calcular la cantidad de fármaco a administrar para conseguir una determinada
concentración de fármaco en el organismo (dosis de carga):

Este concepto tiene interés clínico, pues a veces necesitamos alcanzar una determinada
concentración de fármaco que sabemos es la óptima para que realice sus efectos en el organismo
(caso de la digitalización de un paciente).

Tasa de extracción[editar]

Se refiere a la proporción del fármaco que es retirado de la circulación por cada órgano, una vez
que el flujo sanguíneo lo haya hecho pasar a través de dicho órgano. 6Este nuevo concepto integra
otros anteriores, ya que la tasa de extracción va a depender de distintos factores:

 Características del fármaco, entre ellas su pKa.

 Redistribución tisular: En algunos fármacos se produce una distribución rápida e intensa

en determinados tejidos, hasta llegar al equilibrio con la concentración plasmática. Sin
embargo otros tejidos más lentos continúan retirando fármaco del plasma, con lo que la
concentración en el primer tejido queda por encima de la plasmática y por tanto sale
fármaco del tejido hacia el plasma. Este fenómeno se sigue sucediendo durante un tiempo
hasta alcanzar el equilibrio definitivo. Se obtiene por tanto dos concentraciones del
fármaco en el tejido más sensible: una inicial más elevada y otra posterior consecuencia
de la redistribución tisular.

 Diferencial de concentración con los tejidos.

 Superficie de intercambio.

 Presencia de barreras naturales. Son obstáculos a la difusión similares a las encontradas

en la absorción. Las más interesantes son:

o Permeabilidad de los lechos capilares, que no es igual en todos los tejidos.

o Barrera hematoencefálica: está localizada entre el plasma sanguíneo de los vasos

cerebrales y el espacio extracelular del encéfalo. Dificulta la llegada de fármacos al
mismo.
 o Barrera placentaria: en la mujer embarazada, evita la llegada de gran cantidad de
fármacos al feto, que pudieran ser tóxicos para el mismo.

Unión a proteínas plasmáticas[editar]

Artículo principal:  Unión a proteínas plasmáticas

Algunos fármacos tienen la capacidad de unirse a distintos tipos de proteínas vehiculizadas en el

plasma sanguíneo. Esto es de gran importancia dado que, como sabemos, solamente el fármaco
que se encuentra diluido en el plasma será capaz de pasar a los tejidos. De esta manera la unión
del fármaco a las proteínas plasmáticas actúa como un reservorio del mismo dentro del organismo
y disminuye las concentraciones finales en los tejidos. La unión de fármacos y proteínas es poco
específica y usualmente lábil y reversible, generalmente a través de enlaces iónicos, puentes de
hidrógeno, fuerzas de Van der Waals y, con menos frecuencia, enlaces covalentes. Esto implica
que un fármaco puede ser desplazado de su unión a la proteína por otra sustancia (u otro
fármaco) y que en todo caso, la unión está sujeta a saturación. También, existe un equilibrio entre
el fármaco libre en el plasma y el unido a proteínas, por lo que la proporción de fármaco unido a
las mismas es estable, independientemente de su cantidad total en el plasma.

Por estudios realizados in vitro en condiciones ideales, el equilibrio entre la concentración

plasmática y tisular del fármaco solamente se ve alterado de forma significativa con índices de
fijación a proteínas plasmáticas superiores al 90 %. A partir de estos niveles se produce un
«secuestro» del fármaco que disminuye su presencia en los tejidos por debajo del 50 % del total.
Esto es importante a la hora de considerar las interacciones farmacológicas: un fármaco con un
índice de fijación a proteínas plasmáticas inferior al 90 %, si es desplazado de su unión a las
proteínas por otro fármaco no va a aumentar significativamente su presencia en los tejidos. Por el
contrario, con índices de unión a proteínas plasmáticas superiores al 95 %, pequeños
desplazamientos pueden originar importantes modificaciones de la concentración tisular y, por
tanto, mayor riesgo de toxicidad por exceso de su efecto en los tejidos.

De las proteínas plasmáticas quizás las de más interés sean las albúminas, por su cantidad y su
capacidad para unirse a otras sustancias. Otras proteínas de interés son las glicoproteínas,
las lipoproteínas y en menor medida las globulinas.

Como podrá comprenderse, situaciones clínicas que supongan modificación de los niveles de
proteínas plasmáticas (por ejemplo hipoalbuminemias secundarias a procesos renales) pueden
tener transcendencia en el efecto y toxicidad de un fármaco que presente índices de unión a
proteínas plasmáticas superiores al 90 % (o 0,9).12

Metabolismo o biotransformación[editar]

Artículos principales:  Metabolismo,  Citocromo P450  y  CYP3A4.

Muchos fármacos son transformados en el organismo debido a la acción de enzimas. Esta

transformación, destinada a contrarrestar el posible efecto perjudicial de una sustancia extraña al
organismo, es el concepto básico del metabolismo xenobiótico, siendo los fármacos las
sustancias xenobióticas por excelencia.
Diagrama del metabolismo hepático de fase I y II.

La transformación puede consistir en la degradación (oxidación, reducción o hidrólisis), donde el

fármaco pierde parte de su estructura, o en la síntesis de nuevas sustancias con el fármaco como
parte de la nueva molécula (conjugación). La oxidación se realiza fundamentalmente por
las isoenzimas del citocromo P450 en lo que se conoce como metabolismo de fase I. La
conjugación es la fase fundamental del metabolismo de fase II, pudiendo existir una tercera fase
o metabolismo de fase III, característica de los organismos pluricelulares.

En el humano y en la mayoría de los mamíferos, el metabolismo de los fármacos se realiza

fundamentalmente a nivel del hígado. Como resultado de la biotransformación se obtienen
nuevas sustancias que reciben el nombre de metabolitos. Los metabolitos pueden mantener la
capacidad del fármaco original para ejercer sus efectos, o bien haberla vista disminuida,
aumentada o incluso haber cambiado sus efectos por otros distintos. Por ello se habla de
metabolitos activos, o inactivos. Incluso, en ocasiones el fármaco no presenta actividad
farmacológica alguna, siendo alguno de sus metabolitos los que realmente ejercen su actividad. Se
habla en este caso de profármacos, y un ejemplo claro son
algunas estatinas (simvastatina y lovastatina). Evidentemente, los profármacos dependen del buen
funcionamiento del metabolismo para poder ejercer de forma adecuada sus efectos.

En ocasiones los propios fármacos o algunos de sus metabolitos son capaces de modificar la
capacidad metabólica de las enzimas, aumentando o disminuyendo su actividad.
Esta inducción o inhibición enzimática conlleva una mejoría o empeoramiento de la depuración de
los fármacos, y subsecuentemente un posible aumento de su toxicidad o bien una disminución de
su efecto. Este fenómeno es de gran trascendencia para algunas isoenzimas del citocromo p450,
siendo objeto de continua investigación la determinación de los sustratos y de los inductores o
inhibidores de las mismas.

Acetiladores lentos[editar]

La dotación enzimática viene determinada de forma genética, existiendo diferentes niveles de

actividad en función del genotipo.
Los acetiladores lentos son sujetos que poseen una carga enzimática con menor capacidad para la
metilación, por lo que en ellos son más frecuentes las interacciones y los casos de reacción
adversa al fármaco. Estos son casi el 90 % de la población japonesa mientras que entre los
europeos o los africanos están equilibrados con los acetiladores rápidos.
Otros ejemplos pueden ser los metiladores rápidos, intermedios o lentos.

La farmacocinética estudia los mecanismos mediante los cuales se producen estas

transformaciones, los tejidos en que ocurre, la velocidad de estos procesos y los efectos de las
propias drogas y sus metabolitos sobre los mismos procesos enzimáticos. A modo de ejemplo,
véase el diagrama del metabolismo hepático de los fármacos.

Excreción[editar]
Identificación del flujo renal a lo largo de la nefrona.

Artículo principal:  Excreción

Los fármacos son eliminados del organismo inalterados (moléculas de la fracción libre) o
modificados como metabolitos a través de distintas vías. El riñón es el principal órgano excretor,
aunque existen otros, como el hígado, la piel, los pulmones o estructuras glandulares, como
las glándulas salivales y lagrimales. Estos órganos o estructuras utilizan vías determinadas para
expulsar el fármaco del cuerpo, que reciben el nombre de vías de eliminación:

 Orina

 Lágrimas

 Sudor

 Saliva

 Respiración

 Leche materna

 Heces

 Bilis
En lo que respecta al riñón, los fármacos son excretados por filtración glomerular y por secreción
tubular activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo
intermedio. Así, los fármacos que filtran por el glomérulo sufren también los procesos de
la reabsorción tubular pasiva. Por filtración glomerular solo se eliminan los fármacos o los
metabolitos no ligados a las proteicas plasmáticas (fracción libre), y muchos otros (como los ácidos
orgánicos) son secretados activamente. En los túbulos proximal y distal las formas no ionizadas de
ácidos o bases débiles son reabsorbidas pasiva y activamente. Cuando el fluido tubular se hace
más alcalino, los ácidos débiles se excretan más fácilmente y esto disminuye la reabsorción pasiva.
Lo inverso ocurre con las bases débiles. Por eso en algunas intoxicaciones puede incrementarse la
eliminación del fármaco tóxico, alcalinizando la orina y forzando la diuresis.

En otras ocasiones los fármacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta el intestino. Allí
se unen a la fracción no absorbida del fármaco y se eliminan con las heces o bien pueden sufrir un
nuevo proceso de absorción y ser eliminados finalmente por el riñón.

Las otras vías tienen poca transcendencia, salvo para fármacos muy concretos, como la vía
respiratoria para el alcohol o los gases anestésicos, aunque en el caso de la leche materna es de
especial trascendencia. El recién nacido presenta todavía cierta inmadurez de hígado o riñones y
es más sensible a los efectos tóxicos del fármaco. Por ello hay que conocer qué fármacos pueden
eliminarse a través de la leche materna para evitarlos.

Parámetros farmacocinéticos de la excreción[editar]

La farmacocinética estudia la forma y velocidad de depuración de los fármacos y sus metabolitos

por los distintos órganos excretores, en relación con las concentraciones plasmáticas del fármaco.
Para ello precisa de la definición operativa de algunos conceptos relativos a la excreción.

Semivida[editar]

Artículo principal:  Semivida de eliminación

La semivida plasmática o semivida de eliminación es el tiempo necesario para eliminar el 50 % del
fármaco del organismo. O bien, el tiempo que tarda la concentración plasmática del fármaco en
reducirse a la mitad de sus niveles máximos.

Aclaramiento[editar]

Artículo principal:  Depuración (medicina)

Al medir la concentración plasmática de un fármaco antes de pasar por un órgano (sangre arterial)
y después de haber pasado por él (sangre venosa) si se encuentra una diferencia de
concentraciones se puede deducir que el órgano ha eliminado una parte del fármaco, aclarando la
concentración del mismo. Desde esta óptica, se considera el aclaramiento como el volumen
plasmático libre totalmente de fármaco por unidad de tiempo, por lo que se mide en unidades de
volumen por unidades de tiempo.

El aclaramiento, puede determinarse de una forma global («aclaramiento sistémico») o de forma

individualizada para cada vía (aclaramiento hepático, renal, etc.). La ecuación que recoge este
concepto sería:
En donde  es el aclaramiento del órgano,  la concentración plasmática en sangre arterial,  la
concentración plasmática en sangre venosa y  el flujo sanguíneo del órgano.

Es fácil comprender que cada órgano tendrá sus condicionantes del aclaramiento, en función de su
mecanismo de acción para realizar la depuración. En lo que respecta al «aclaramiento renal»,
viene determinado por factores como el grado de unión a proteínas plasmáticas del fármaco
(solamente se filtra el fármaco libre), saturación de los transportadores (la secreción activa
depende de proteínas transportadoras, que son saturables), o el número de nefronas funcionantes
(de donde la importancia de situaciones como la insuficiencia renal).

En el caso del hígado, el «aclaramiento hepático» es fruto del metabolismo y por tanto está
determinado por los factores que alteran el mismo así como por la cantidad
de hepatocitos funcionantes, lo que justifica la importancia clínica de la insuficiencia hepática.

Estado de equilibrio

El estado de equilibrio o concentración estable es aquel en el que los aportes plasmáticos de

fármaco se equilibran con la eliminación del mismo. Es fundamental su cálculo para decidir el
período entre dosis y la cantidad de fármaco en cada una de ellas, en tratamientos prolongados.