CUADRO 4171 Clasificación etiológica de la diabetes mellitus 2399

417 Diabetes mellitus: diagnóstico,

clasificación y fisiopatología
Alvin C. Powers
I. DM tipo 1 (destrucción de las células β, que habitualmente provoca déficit
absoluto de insulina)
A. Inmunitaria
B. Idiopática
II. DM tipo 2 (varía entre resistencia a la insulina predominante con déficit
relativo de insulina y defecto secretor de insulina predominante con resis-
La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metabólicos tencia a la insulina)
frecuentes que comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Existen varios
tipos diferentes de DM resultado de una interacción compleja entre genéti- III. Otros tipos específicos de diabetes
ca y factores ambientales. De acuerdo con la causa de la DM, los factores A. Defectos genéticos del desarrollo o de la función de las células beta
que contribuyen a la hiperglucemia pueden ser deficiencia de la secreción caracterizados por mutaciones en:
de insulina, disminución de la utilización de glucosa o aumento de la pro- 1. Factor de transcripción nuclear del hepatocito (HNF) 4α (MODY 1)
ducción de ésta. El trastorno de la regulación metabólica que acompaña a la 2. Glucocinasa (MODY 2)
DM provoca alteraciones fisiopatológicas secundarias en muchos sistemas 3. HNF-1α (MODY 3)
orgánicos, y supone una pesada carga para el individuo que padece la enfer-
4. Factor promotor de insulina (IPF-1; MODY 4)
medad y para el sistema sanitario. En Estados Unidos, la DM es la primera
causa de nefropatía en etapa terminal (ESRD, end-stage renal disease), de 5. HNF-1β (MODY 5)
amputaciones no traumáticas de extremidades inferiores y de ceguera en 6. NeuroD1 (MODY 6)
adultos. También predispone a enfermedades cardiovasculares. Dado que 7. DNA mitocondrial
está aumentando su incidencia en todo el mundo, seguirá siendo una de las 8. Subunidades del conducto de potasio sensible a ATP
primeras causas de morbilidad y mortalidad en el futuro próximo.
9. Proinsulina o insulina
10. Otros reguladores/proteínas del islote pancreático como KLF11,
CLASIFICACIÓN PAX4, BLK, GATA4, GATA6, SLC2A2 (GLUT2), RFX6, GLIS3
La DM se clasifica con base en el proceso patógeno que culmina en hiper- B. Defectos genéticos en la acción de la insulina
glucemia, a diferencia de criterios previos como edad de inicio o tipo de 1. Resistencia a la insulina de tipo A
tratamiento (fig. 417-1). Las dos categorías amplias de la DM se designan
tipo 1 y tipo 2 (cuadro 417-1). Sin embargo, cada vez se reconocen más 2. Leprechaunismo
otras formas de diabetes cuya patogenia se comprende mejor. Estas otras 3. Síndrome de Rabson-Mendenhall
formas de diabetes pueden compartir características de la DM tipo 1 o 2. 4. Síndromes de lipodistrofia
Tanto la DM tipo 1 como la tipo 2 van precedidas por una fase de homeos- C. Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatitis, pancreatectomía,
tasis anormal de la glucosa conforme progresan los procesos patogénicos. neoplasia, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalcu-

CAPÍTULO 417
La diabetes tipo 1 es resultado de la deficiencia completa o casi total de losa, mutaciones en el gen de lipasa de carboxil-éster
insulina, y la tipo 2 es un grupo heterogéneo de trastornos que se caracte- D. Endocrinopatías: acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma,
feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostatinoma,
aldosteronoma
Hiperglucemia E. Inducida por fármacos o agentes químicos: glucocorticoides, vacor
Prediabetes* Diabetes mellitus (un rodenticida), pentamidina, ácido nicotínico, diazóxido, agonistas
adrenérgicos β, tiazidas, calcineurina e inhibidores mTOR, hidantoína,
Alteraciones de No se Se necesita Se
Tolerancia la glucemia necesita insulina para necesita
asparaginasa, interferón α, inhibidores de proteasa, antipsicóticos (atípi-
Tipo de normal a en el ayuno o insulina control de insulina cos y otros), adrenalina

Diabetes mellitus: diagnóstico, clasificación y fisiopatología

diabetes la glucosa de la tolerancia la glucemia para la F. Infecciones: rubeola congénita, citomegalovirus, virus coxsackie
a la glucosa sobrevida
G. Formas infrecuentes de diabetes inmunitaria: síndrome del “hombre
Tipo 1
rígido”, anticuerpos contra el receptor de insulina
Tipo 2
Otros H. Otros síndromes genéticos que a veces se asocian a diabetes: síndrome
tipos de Wolfram, síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de
específicos Turner, ataxia de Friedreich, corea de Huntington, síndrome de
Diabetes Laurence-Moon-Biedl, distrofia miotónica, porfiria, síndrome de Prader-
gestacional Willi
Tiempo (años) IV. Diabetes mellitus gestacional (GDM)
FPG <5.6 mmol/L (100-125 mg/dL) ≥7.0 mmol/L Abreviatura: MODY, diabetes hereditaria juvenil de tipo 2.
(100 mg/dL) 7.8-11.0 mmol/L (126 mg/dL)
<7.8 mmol/L ≥11.1 mmol/L Fuente: Adaptado de la American Diabetes Association. Diabetes Care 37(Suppl 1):S514, 2014.
PG 2 h (140 mg/dL) (140-199 mg/dL) (200 mg/dL)

HbA1c <5.6% 5.7-6.4% ≥6.5%

rizan por grados variables de resistencia a la insulina, menor secreción de
FIGURA 4171. Espectro de la homeostasis de la glucosa y la diabetes mellitus dicha hormona y una mayor producción de glucosa. Diversos defectos
(DM). El espectro que va desde la tolerancia normal a la glucosa hasta las DM tipo genéticos y metabólicos en la acción, secreción o ambas funciones de la
1, DM tipo 2, otros tipos específicos de diabetes y diabetes gestacional se muestra
insulina causan el fenotipo común de hiperglucemia en la DM tipo 2 y
de izquierda a derecha. En la mayor parte de los tipos, el individuo atraviesa fases
que van desde tolerancia normal a la glucosa, pasando por alteración de la toleran- tienen grandes posibilidades terapéuticas en la época actual, en que se dis-
cia a la glucosa, hasta diabetes manifiesta (esto debe ser visto no como categorías pone de fármacos para corregir o modificar trastornos metabólicos espe-
abruptas sino como un espectro). Las flechas indican que en algunos tipos de cíficos. La DM tipo 2 es precedida por un periodo de homeostasis anormal
diabetes las variaciones en la tolerancia a la glucosa pueden ser bidireccionales. de la glucosa clasificado como intolerancia a la glucosa en ayuno (IFG,
Por ejemplo, los individuos con diabetes tipo 2 pueden volver a la categoría de impaired fasting glucose) o intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose
alteración de la tolerancia a la glucosa con la pérdida de peso; en la diabetes ges- tolerance).
tacional, la diabetes puede pasar a una alteración de la tolerancia a la glucosa o Dos características de la clasificación actual de la DM difieren de las
incluso a tolerancia normal a la glucosa después del parto. La glucosa plasmática clasificaciones previas. En primer lugar se han vuelto obsoletos los térmi-
en ayunas (FPG), la glucosa plasmática (PG) a las 2 h de una sobrecarga de glucosa
nos diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM, insulin-dependent diabetes
y la hemoglobina A1c (HbA1c) en los distintos grupos de tolerancia a la glucosa se
muestran en la parte inferior de la figura. Estos valores no son válidos para el diag- mellitus) y diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM, noninsu-
nóstico de diabetes gestacional. Algunos tipos de DM pueden o no requerir del lin-dependent diabetes mellitus). Debido a que muchos individuos con DM
uso de insulina para la sobrevida. * Algunos utilizan el término “riesgo aumentado tipo 2 acaban requiriendo tratamiento con insulina para el control de la
de diabetes” (ADA) o “hiperglucemia intermedia (WHO)” en lugar de prediabetes. glucemia, el empleo del término NIDDM generaba confusión considera-
(Adaptado de American Diabetes Association, 2014.) ble. Una segunda diferencia es que ha dejado de emplearse la edad como
 2400 criterio. Aunque la DM tipo 1 se desarrolla con
mayor frecuencia antes de los 30 años, puede
producirse un proceso de destrucción autoin-
munitaria de las células beta a cualquier edad.
De hecho, se estima que entre 5 y 10% de las
personas que padecen DM después de los 30
años tiene DM tipo 1. De modo similar, aunque
es más típico el desarrollo de DM tipo 2 con el
paso de los años, también se da en niños y adul-
tos jóvenes, en especial en adolescentes obesos.

OTROS TIPOS DE DM
Otras causas de DM son defectos genéticos es-
pecíficos de la secreción o acción de la insulina,
alteraciones metabólicas que trastornan la se-
creción de insulina, trastornos mitocondriales y
un sinnúmero de situaciones que alteran la tole- FIGURA 4172. Prevalencia mundial de diabetes mellitus. El cálculo mundial es de 382 millones de personas
rancia a la glucosa (cuadro 417-1). La diabetes con diabetes. Se muestran las estimaciones regionales del número de individuos con diabetes (20-79 años de
hereditaria juvenil de tipo 2 (MODY, maturity edad) (2013). (Usado con autorización del IDF Diabetes Atlas, the International Diabetes Federation, 2013.)
onset diabetes of the young) y la diabetes monogé-
nica son un subtipo de DM que se caracteriza
por transmitirse por herencia autosómica domi-
nante, inicio precoz de la hiperglucemia (por lo
común antes de los 25 años de edad; a veces en el periodo neonatal) y prevalencia). Los países con el mayor número de personas con diabetes en
trastorno de la secreción de insulina (que se revisa más adelante en este 2013 fueron China (98.4 millones), India (65.1 millones), Estados Unidos
capítulo). Las mutaciones del receptor de insulina causan un grupo de (24.4 millones), Brasil (11.9 millones) y la Federación Rusa (10.9 millo-
trastornos poco frecuentes caracterizados por resistencia grave a la mis- nes). Hasta 80% de los individuos con diabetes viven en países con ingre-
ma. sos bajos o intermedios. En la estimación más reciente para Estados
La DM puede resultar de enfermedad del páncreas exocrino cuando se Unidos (2012), los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) cal-
destruye gran parte de los islotes pancreáticos. La DM relacionada con fi- cularon que 9.3% de la población tenía diabetes (~28% de los individuos
brosis quística es de consideración importante en esta población de pa- diabéticos no estaban diagnosticados; se calcula que en todo el mundo
cientes. Las hormonas que antagonizan la acción de la insulina pueden más de 50% de los diabéticos no se ha diagnosticado). Los CDC calcularon
producir DM. Por tal motivo, la DM es a menudo una manifestación de que la incidencia y prevalencia de diabetes se duplicó entre 1990 y 2008,
PARTE 16

ciertas endocrinopatías, como acromegalia y síndrome de Cushing. La pero parece que se estabilizaron entre 2008 y 2012. La DM aumenta con la
destrucción de los islotes pancreáticos se ha atribuido a infecciones vira- edad. En 2012, la prevalencia calculada de DM en Estados Unidos era de
les, pero son una causa muy poco común de DM. En Japón se ha observa- 0.2% entre personas <20 años de edad y de 12% entre los mayores de esa
do una forma de diabetes tipo 1 de inicio agudo llamada fulminante y edad. En personas >65 años de edad, la prevalencia de DM fue 26.9%. La
pudiera vincularse con una infección de los islotes de Langerhans por un prevalencia es similar en varones y mujeres en la mayoría de los intervalos
virus. de edad (14 y 11%, respectivamente, en personas >20 años). En todo el
mundo, la mayoría de los individuos con diabetes tiene entre 40 y 59 años
de edad.
Endocrinología y metabolismo

DIABETES MELLITUS GESTACIONAL Existe una variación geográfica considerable en la incidencia de la DM

La intolerancia a la glucosa que se desarrolla durante el embarazo se clasi- tipo 1 y la de tipo 2. Escandinavia tiene la incidencia más alta de DM tipo
fica como diabetes gestacional (GDM, gestational diabetes mellitus). La 1; la más baja se encuentra en los países de la Costa del Pacífico, donde es
resistencia a la insulina relacionada con las alteraciones metabólicas del 20 a 30 veces menor. El norte de Europa y Estados Unidos tienen una tasa
final del embarazo aumenta las necesidades de insulina y puede provocar intermedia. Se piensa que buena parte del aumento del riesgo de DM tipo
IGT o diabetes. La GDM se presenta en alrededor de 7% (rango de 1 a 1 es el reflejo de la frecuencia de alelos de alto riesgo del antígeno leucocí-
14%) de los embarazos en Estados Unidos; la mayoría de las mujeres recu- tico humano (HLA, human leukocyte antigen) en grupos étnicos de dife-
pera una tolerancia a la glucosa normal después del parto, pero tienen un rentes zonas geográficas. La prevalencia de DM tipo 2 y su precursora, la
riesgo sustancial (35 a 60%) de padecer DM en los siguientes 10 a 20 años. IGT, es máxima en determinadas islas del Pacífico y en el Medio Oriente e
Los International Association Diabetes and Pregnancy Study Groups y la intermedia en países como India y Estados Unidos. Es probable que esta
American Diabetes Association (ADA) recomiendan que la diabetes diag- variabilidad se deba tanto a factores genéticos, conductuales y ambienta-
nosticada en la visita prenatal inicial, debe clasificarse como diabetes “ma- les. La prevalencia de la DM varía también entre las diferentes etnias den-
nifiesta” más que GDM. Con las tasas crecientes de obesidad, el número de tro de un país determinado, con las poblaciones indígenas que en general
mujeres con diagnóstico de GDM o diabetes manifiesta va en aumento en tienen mayor incidencia de diabetes que la población abierta del país. Por
todo el mundo. ejemplo, los CDC estimaron que la prevalencia de DM ajustada por edad
en Estados Unidos (personas mayores de 20 años; 2010-2012) era de 8% en
caucásicos no hispanos, 9% en asiáticos americanos, 13% en hispanos,
EPIDEMIOLOGÍA Y CONSIDERACIONES MUNDIALES 13% en individuos de raza negra no hispanos, y 16% en poblaciones de
La prevalencia mundial de la diabetes mellitus ha aumentado de nativos norteamericanos y de Alaska. El inicio de DM tipo 2 ocurre, en
manera impresionante en los últimos 20 años; en 1985 se calcu- promedio, a edad más temprana en los grupos étnicos distintos del caucá-
laba que había 30 millones de casos, en tanto que en el año 2013 sico no hispano. En Asia, la prevalencia de diabetes se está incrementando
se calculó en 382 millones (fig. 417-2). Con ajuste a las tendencias actuales, con rapidez y el fenotipo de diabetes parece ser diferente del de Estados
la International Diabetes Federation estima que para el año 2035 tendrán Unidos y Europa (el inicio es con menor BMI, edad más joven, mayor
diabetes 592 millones de personas (véase [Link] La pre- adiposidad visceral y capacidad secretora disminuida de insulina).
valencia de diabetes tipos 1 y 2 aumenta a nivel mundial, pero la del tipo 2 La diabetes es la causa principal de muerte, pero algunos estudios indi-
lo hace con mayor rapidez, al parecer por el incremento en la frecuencia de can que es probable que esta enfermedad no sea notificada con la frecuen-
obesidad y la disminución de actividad física conforme se industrializa un cia debida como causa de fallecimiento. En Estados Unidos en 2010 la
número cada vez mayor de países, y por el envejecimiento de la población. diabetes ocupó el séptimo lugar como causa de muerte. Un cálculo recien-
En 2013, la prevalencia de diabetes en personas de 20 a 79 años de edad te sugirió que la diabetes fue la causa de casi 5.1 millones de muertes, u 8%
fluctuó entre 23 y 37% en los 10 países con la prevalencia más alta (Tuvalu, de las muertes en todo el mundo en 2013. En dicho año se calculó que se
Estados Federados de Micronesia, Islas Marshall, Kiribati, Vanuatu, Islas gastaron 548 000 millones de dólares, 11% de los gastos mundiales en sa-
Cook, Arabia Saudita, Nauru, Kuwait y Qatar, en orden descendiente de lud, en personas con diabetes.
 CUADRO 4172 Criterios diagnósticos de la diabetes mellitus La homeostasis anormal de la glucosa (fig. 417-1) se define como: 1) 2401
FPG = 5.6 a 6.9 mmol/L (100 a 125 mg/100 mL) la cual se define como
• Síntomas de diabetes más concentración de glucemia al azar ≥11.1 mmol/L glucosa en ayuno anormal (IFG, impaired fasting glucose); 2) las concentra-
(200 mg/100 mL)a o bien ciones de glucosa en plasma entre 7.8 y 11 mmol/L (140 y 199 mg/100 mL)
• Glucosa plasmática en ayunas ≥7.0 mmol/L (126 mg/100 mL)b o bien posteriores a la prueba de tolerancia a la glucosa oral que se denomina
• Hemoglobina A1c ≥6.5%c o bien intolerancia a la glucosa (IGT, impaired glucose tolerance), o 3) HbA1c de
• Glucosa plasmática a las 2 h ≥11.1 mmol/L (200 mg/100 mL) durante una 5.7 a 6.4%. Un valor de HbA1c de 5.7 a 6.4%, IFG e IGT no identifican a los
prueba oral de tolerancia a la glucosad mismos individuos, pero las personas que están en los tres grupos tienen
a Se define como “al azar” la extracción sin tener en cuenta el tiempo transcurrido desde la mayor riesgo de progresar a DM tipo 2, tienen mayor riesgo de enferme-
última toma de alimento. b Se define como “ayunas” la ausencia de ingestión calórica por al dad cardiovascular y deben recibir asesoría sobre las medidas para reducir
menos 8 h. c La prueba de hemoglobina A1c debe realizarse en un laboratorio que use un estos riesgos (véase más adelante). Algunos usan los términos prediabetes,
método aprobado por el National Glycohemoglobin Standarization Program y correlacionado
con el análisis de referencia del Diabetes Control and Complications Trial. El valor de la hemo-
riesgo aumentado de diabetes o hiperglucemia intermedia (Organización
globina A1c en el punto de atención no debe usarse con fines diagnósticos. d Esta prueba Mundial de la Salud) para esta categoría. Estos valores para la glucosa plas-
debe realizarse con una carga de glucosa que contenga el equivalente a 75 g de glucosa mática en ayuno, la glucosa después de una carga de glucosa oral y la
anhidra disuelta en agua; no se recomienda en la práctica clínica sistemática. HbA1c son variables continuas y no categorías discretas. Los criterios ac-
Nota: En ausencia de hiperglucemia inequívoca y descompensación metabólica aguda, de- tuales para el diagnóstico de DM hacen énfasis en la HbA1c o la FPG como
berán confirmarse estos criterios mediante repetición de estos estudios en un día distinto.
las pruebas más confiables y convenientes para identificar la DM en perso-
Fuente: Adaptado de American Diabetes Association: Diabetes Care 37(Suppl 1):S14, 2014.
nas asintomáticas (sin embargo, algunos sujetos cumplen los criterios de
una prueba, pero no de la otra). La prueba de sobrecarga oral de glucosa,
DIAGNÓSTICO aunque sigue siendo un método válido de diagnóstico de DM, no se utiliza
La tolerancia a la glucosa se clasifica en tres categorías amplias: homeosta- con frecuencia en la atención sistemática.
sis normal de la glucosa, diabetes mellitus y homeostasis alterada de la El diagnóstico de DM tiene implicaciones profundas para el individuo
glucosa. La tolerancia a la glucosa se puede valorar utilizando la glucosa desde los puntos de vista médico y financiero. Por tanto, deben persistir las
plasmática en ayunas (FPG, fasting plasma glucose), la respuesta a una car- anomalías indicadoras de diabetes en estudios repetidos antes de estable-
ga oral de glucosa o la hemoglobina A1c (HbA1c). Una FPG <5.6 mmol/L cer el diagnóstico definitivo de la enfermedad, a menos que se encuentren
(100 mg/100 mL), una glucosa en plasma <140 mg/100 mL (11.1 mmol/L) trastornos metabólicos agudos o concentración plasmática de glucosa nota-
después de una reacción a una carga oral de glucosa y una HbA1c <5.7% se blemente elevada (cuadro 417-2). Los criterios revisados permiten, además,
considera que definen la tolerancia normal a la glucosa. El International eliminar el diagnóstico de DM en las situaciones en las que la intolerancia
Expert Committee con miembros designados por la American Diabetes As- a la glucosa se normaliza.
sociation, la European Association for the Study of Diabetes y la Internatio-
nal Diabetes Federation han formulado criterios diagnósticos para DM DETECCIÓN
(cuadro 417-2), con base en las siguientes premisas: 1) la FPG, la reacción Se recomienda el empleo generalizado de la FPG y de la HbA1c como prue-
a una carga oral de glucosa (prueba de tolerancia a la glucosa oral [OGTT, bas de detección de DM tipo 2 porque: 1) un gran número de los individuos

CAPÍTULO 417
oral glucosa tolerante test]), y HbA1c varían entre los individuos, y 2) la que satisfacen los criterios actuales de DM son asintomáticos y no se perca-
DM se define como el nivel de glucemia al que ocurren las complicaciones tan de que la padecen, 2) los estudios epidemiológicos sugieren que puede
específicas de la diabetes más que como desviaciones a partir de una me- existir DM tipo 2 hasta por un decenio antes de establecerse el diagnóstico,
dia basada en la población. Por ejemplo, la prevalencia de la retinopatía en 3) algunos individuos con DM tipo 2 tienen una o más complicaciones es-
los nativos estadounidenses (específicamente los indios pima) empieza a pecíficas de la diabetes al momento de su diagnóstico y 4) el tratamiento de
incrementarse a una FPG >6.4 mmol/L (116 mg/100 mL) (fig. 417-3). la DM tipo 2 puede alterar favorablemente la historia natural de la enferme-
La FPG ≥7.0 mmol/L (126 mg/100 mL), una glucosa >11.1 mmol/L dad, el diagnóstico de la prediabetes debe estimular los esfuerzos para pre-
(200 mg/100 mL) 2 h después de la reacción a la glucosa oral, o una HbA1c venir la diabetes. La ADA recomienda practicar estudios de detección
≥6.5%, justifican el diagnóstico de diabetes mellitus (cuadro 417-2). La inicial a toda persona >45 años, cada tres años, y hacer lo mismo en sujetos

Diabetes mellitus: diagnóstico, clasificación y fisiopatología

concentración de glucosa plasmática ≥11.1 mmol/L (200 mg/100 mL) to- en fase más temprana de la vida si tienen sobrepeso [índice de masa corpo-
mada en forma aleatoria y acompañada de los síntomas clásicos de DM ral (BMI, body mass index) >25 kg/m2 o una definición relevante desde el
(poliuria, polidipsia y pérdida de peso) también basta para el diagnóstico punto de vista étnico para sobrepeso] y además, un factor de riesgo para
de DM (cuadro 417-2). mostrar diabetes (cuadro 417-3). A diferencia de lo que sucede en la DM
tipo 2, es poco común que un individuo con diabetes tipo 1 tenga un perio-
do prolongado de hiperglucemia asintomática antes del diagnóstico. Se en-
A cuentran disponibles algunos inmunomarcadores de la diabetes tipo 1 (que
FPG
15 se revisan más adelante en este capítulo), pero en la actualidad se desacon-
PG 2 h
seja su empleo a la espera de identificar intervenciones que supongan bene-
A1c ficios clínicos en individuos con riesgo elevado de desarrollar DM tipo 1.
Retinopatía (%)

10

CUADRO 4173 Factores de riesgo de diabetes mellitus tipo 2

5 Antecedentes familiares de diabetes (p. ej., padres o hermanos con diabetes tipo 2)
Obesidad (BMI ≥25 kg/m2 o una definición relevante desde el punto de vista
étnico para sobrepeso)
0
Inactividad física habitual
FPG (mg/dL) 70 89 93 97 100 105 109 116 136 226 Raza o etnicidad (p. ej., estadounidense de raza negra, hispanoestadounidense,
americano nativo, ascendencia asiática, isleño del Pacífico)
PG 2 h (mg/dL) 38 94 106 116 126 138 156 185 244 364
IFG, IGT o una A1c de 5.7 a 6.4% previamente identificada
HbA1c (%) 3.4 4.8 5.0 5.2 5.3 5.5 5.7 6.0 6.7 9.5 Antecedentes de GDM o nacimiento de un niño con peso >4 kg
Hipertensión (presión arterial ≥140/90 mmHg)
FIGURA 4173. Relación entre una complicación específica de la diabetes y
tolerancia a la glucosa. Esta figura muestra la incidencia de retinopatía en los Concentración de colesterol de HDL <35 mg/100 mL (0.90 mmol/L), concentra-
americanos nativos Pima en función de la glucosa plasmática en ayunas (FPG), la ción de triglicéridos >250 mg/100 mL (2.82 mmol/L) o ambas situaciones
glucosa plasmática a las 2 h de una sobrecarga de glucosa de 75 g por vía oral (PG Síndrome de ovario poliquístico o acantosis nigricans
2 h), o la hemoglobina A1c (HbA1c). Obsérvese que la incidencia de retinopatía Antecedentes de enfermedad cardiovascular
aumenta de manera notable con una glucosa plasmática en ayunas >116 mg/100
mL, o una glucosa plasmática a las 2 h de 185 mg/100 mL, o una HbA1c>6.5%. (Las Abreviaturas: BMI, índice de masa corporal; GDM, diabetes mellitus gestacional; HDL, lipo-
concentraciones de glucemia se muestran en mg/100 mL; para convertir a mmol/L proteína de alta densidad; IFG, trastorno de la glucosa en ayunas; IGT, trastorno de la toleran-
se divide entre 18.) (Copyright 2002, American Diabetes Association. Tomado de cia a la glucosa.
Diabetes Care 25[Suppl1]: S5-S20, 2002.) Fuente: Adaptado de American Diabetes Association: Diabetes Care 37(Suppl 1):S14, 2014.
 2402 REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA que aparecen en los islotes de sujetos con diabetes tipo 2, y a veces se utiliza
un análogo para tratar las dos formas de diabetes. En la actualidad, la insu-
REGULACIÓN GENERAL DE LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA
lina humana se produce por tecnología de DNA recombinante; las modifi-
La homeostasis de la glucosa refleja un balance entre la producción hepá- caciones estructurales de uno o más residuos de aminoácidos son útiles
tica de glucosa, y la captación y utilización periféricas de la glucosa. La para variar sus características físicas y farmacológicas (cap. 418).
insulina es el regulador más importante de este equilibrio metabólico,
pero los impulsos neurales, las señales metabólicas y otras hormonas (p.
ej., glucagon) participan en el control integrado del suministro y utiliza- SECRECIÓN DE INSULINA
ción de la glucosa (fig. 417-4). Los órganos que regulan la glucosa y los La glucosa es el regulador esencial de la secreción de insulina por las célu-
lípidos se comunican por mecanismos neurales y humorales con la grasa y las beta pancreáticas, aunque también ejercen su influencia aminoácidos,
músculo que producen adipocinas, miocinas y metabolitos que influyen cetonas, diversos nutrientes, péptidos gastrointestinales y neurotransmi-
en la función hepática. En ayuno, la concentración baja de insulina eleva sores. Las concentraciones de glucosa mayores de 3.9 mmol/L (70 mg/100
la producción de glucosa porque favorece la gluconeogénesis hepática y la mL) estimulan la síntesis de insulina primordialmente al intensificar la
glucogenólisis, y reduce la captación de glucosa en tejidos sensibles a la in- traducción y el procesamiento de la proteína. La glucosa comienza a esti-
sulina (músculo esquelético y grasa), lo que favorece la movilización de mular la secreción de insulina cuando aquélla es introducida en la célula
precursores almacenados como aminoácidos y ácidos grasos libres (lipóli- beta por un transportador facilitador de glucosa (fig. 417-5). La fosforila-
sis). El glucagon, secretado por las células α del páncreas cuando las con- ción de la glucosa por glucocinasa es el paso limitante de la velocidad que
centraciones de glucosa o insulina son bajas, estimula la glucogenólisis y la controla la secreción de insulina regulada por glucosa. El metabolismo
gluconeogénesis en el hígado y la médula renal (cap. 420). Después de ulterior de la glucosa-6-fosfato por la vía de la glucólisis genera trifosfato
comer, la carga de glucosa induce un aumento de la insulina y descenso del de adenosina (ATP, adenosine triphosphate), que inhibe la actividad de un
glucagon, lo que revierte estos procesos. La insulina, una hormona anabó- conducto de K+ sensible a ATP. Este canal consiste en dos proteínas se-
lica, estimula el almacenamiento de carbohidrato y grasa, así como la sín- paradas: una es el receptor de ciertos hipoglucemiantes orales (p. ej., sul-
tesis de proteínas. La mayor parte de la glucosa posprandial se usa en el fonilureas, meglitinidas), y el otro es una proteína de conducto de K+
músculo esquelético, un efecto de captación de glucosa estimulado por la rectificadora hacia el interior (Kir6.2). La inhibición de este conducto de
insulina. Otros tejidos, en particular el cerebro, usan la glucosa de manera K+ induce la despolarización de la membrana de la célula beta, lo que abre
independiente de la insulina. Los factores secretados por los miocitos es- conductos de calcio dependientes de voltaje (con entrada consecuente de
queléticos (irisina), adipocitos (leptina, resistina, adiponectina, etc.) y el calcio en la célula) y estimula la secreción de insulina. Las características
hueso también influyen en la homeostasis de la glucosa. de la secreción de insulina revelan un modelo pulsátil de descarga de la
hormona, con ráfagas secretoras pequeñas aproximadamente cada 10 min
superpuestas a oscilaciones de mayor amplitud de 80 a 150 min. Las célu-
BIOSÍNTESIS DE LA INSULINA las neuroendocrinas de las vías gastrointestinales después de la ingestión
La insulina es producida por las células beta de los islotes pancreáticos. Al de alimentos liberan incretinas, y amplifican la secreción de insulina esti-
inicio se sintetiza como un polipéptido precursor con una única cadena de mulada por glucosa y suprimen la de glucagon. El péptido glucagonoide 1
86 aminoácidos, la preproinsulina. El procesamiento proteolítico posterior (GLP-1, glucagon-like peptide 1), que es la incretina más potente, es libera-
elimina el péptido señalizador amino terminal, generando la proinsulina, la do de las células L en el intestino delgado y estimula la secreción de insu-
PARTE 16

cual está emparentada de modo estructural con los factores de crecimiento lina sólo cuando la glucemia rebasa el nivel del ayuno. Los análogos de la
similares a las insulinas I y II, que se unen débilmente al receptor de la incretina o los fármacos que prolongan la actividad del GLP-1 intensifican
hormona. La escisión de un fragmento interno de la proinsulina de 31 resi- la secreción de insulina.
duos genera el péptido C y las cadenas A (de 21 aminoácidos) y B (30 ami-
noácidos) de la insulina, unidas entre sí por puentes disulfuro. La molécula ACCIÓN DE LA INSULINA
de insulina madura y el péptido C se almacenan juntos y se segregan de Una vez que se secreta la insulina hacia el sistema venoso portal, casi 50%
forma simultánea desde los gránulos secretores de las células beta. Como el de ella es removida y degradada en el hígado. La insulina que no extrae el
Endocrinología y metabolismo

péptido C es menos sensible a la degradación hepática que la insulina,

constituye un marcador útil de la secreción de insulina y permite diferen-
ciar a las insulinas de origen endógeno y exógeno en el estudio de la hipo-
glucemia (caps. 113 y 420). Las células beta del páncreas secretan
conjuntamente polipéptido de amiloide insular (IAPP, islet amyloid polypep-
tide) o amilina, un péptido de 37 aminoácidos, junto con la insulina. No se
ha definido completamente la función fisiológica del IAPP en el sujeto nor-
mal, pero constituye el componente principal de las fibrillas de amiloide

Cerebro

Hígado

Utilización de
Glucosa la glucosa

Producción,
almacenamiento Insulina
Glucagon Músculo, grasa
de glucosa FIGURA 4175. Mecanismos de secreción de insulina estimulada por glucosa y
anomalías en diabetes. La glucosa y otros nutrientes regulan la secreción de in-
sulina por la célula beta pancreática. La glucosa es transportada por un transporta-
dor de glucosa (GLUT1, GLUT2 o ambos en los humanos y GLUT2 en los roedores);
el metabolismo subsecuente de la glucosa por la célula beta modifica la actividad
Islote pancreático
del canal de iones, lo que tiene como consecuencia secreción de insulina. El recep-
tor SUR es el sitio de unión para fármacos que actúan como secretagogos de la in-
FIGURA 4174. Regulación de la homeostasis de la glucosa. Los órganos mos- sulina. Las mutaciones en los eventos o las hormonas cuyos nombres se han subra-
trados contribuyen a la utilización, producción o almacenamiento de glucosa. yado en la figura son causas de formas monogénicas de diabetes. ADP, difosfato de
Véase el texto respecto a la descripción de las comunicaciones (flechas), que adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico;
pueden ser neurales o humorales. IAPP, polipéptido de amiloide insular o amilina; SUR, receptor de sulfonilurea.
hígado llega a la circulación general, donde se une en receptores de sus pués del suceso desencadenante pero antes de que la enfermedad se mani- 2403
sitios blanco. La insulina que se une a su receptor estimula la actividad fieste en clínica. Después empieza a declinar la masa de las células beta y se
intrínseca de tirosincinasa, lo que da por resultado autofosforilación del trastorna en forma progresiva la secreción de insulina, a pesar de mante-
receptor y reclutamiento de moléculas de señalización intracelulares, nerse una tolerancia normal a la glucosa. La velocidad de declive de la
como los sustratos del receptor de insulina (IRS, insulin receptor substra- masa de células beta es muy variable de un individuo a otro, y algunos
tes). Estas proteínas adaptadoras y otras inician una cascada compleja de pacientes avanzan rápidamente al cuadro clínico de diabetes, mientras en
reacciones de fosforilación y desfosforilación, que en último término pro- otros la evolución es más lenta. Las características de la diabetes no se ha-
vocan los amplios efectos metabólicos y mitógenos de la insulina. Por cen evidentes sino hasta que se ha destruido la mayor parte de las células
ejemplo, la activación de la vía de la cinasa de fosfatidilinositol 3′ (phos- beta (alrededor de 70 a 80%). En este punto, todavía existen células beta
phatidylinositol-3′, PI-3-kinase) estimula la traslocación de los transporta- residuales, pero son insuficientes en número para mantener la tolerancia a
dores facilitadores de glucosa (p. ej., GLUT4) a la superficie celular, un la glucosa. Los sucesos que desencadenan la transición entre la intoleran-
suceso crucial para la captación de glucosa por el músculo esquelético y el cia a la glucosa y la diabetes franca se asocian a menudo a un aumento de
tejido adiposo. La activación de otras vías de señalización del receptor de las necesidades de insulina, como puede ocurrir durante las infecciones o
insulina induce la síntesis de glucógeno, la síntesis de proteínas, la lipogé- la pubertad. Luego de la presentación inicial de una DM tipo 1, puede
nesis y la regulación de diversos genes en células que reaccionan a la insu- haber una fase de “luna de miel” durante la cual es posible controlar la
lina. glucemia con dosis bajas de insulina o incluso, en raras ocasiones, prescin-
diendo de ésta. Sin embargo, esta fase fugaz de producción de insulina
PATOGENIA endógena por las células beta residuales desaparece y el sujeto sufre un
déficit completo de insulina. Muchos individuos con diabetes tipo 1 de
DIABETES MELLITUS TIPO 1 larga duración producen una pequeña cantidad de insulina (reflejado por
La DM tipo 1 es consecuencia de interacciones de factores genéticos, am- la producción de péptido C) y algunos sujetos con más de 50 años con DM
bientales e inmunológicos, que culminan en la destrucción de las células tipo 1 tienen células positivas a insulina en el páncreas al momento de la
beta del páncreas y la deficiencia de insulina. La DM tipo 1, que puede necropsia.
desarrollarse a cualquier edad, comienza con mayor frecuencia antes de
los 20 años de edad. En todo el mundo, la incidencia de DM tipo 1 au-
menta a un ritmo de 3 a 4% por año por razones desconocidas. Dicha CONSIDERACIONES GENÉTICAS
enfermedad es consecuencia de destrucción autoinmunitaria de las células En la susceptibilidad a la DM tipo 1 intervienen múltiples genes. La
mencionadas, y muchas personas que la tienen (no todas) expresan mani- concordancia de la DM tipo 1 en gemelos idénticos oscila entre 40 y
festaciones de autoinmunidad dirigida contra islotes. Algunos sujetos que 60%, lo que indica que debe haber otros factores modificadores que
presentan el fenotipo clínico de DM tipo 1 no tienen marcadores inmuno- contribuyen a determinar si se produce o no la diabetes. El principal gen
lógicos que denoten la presencia de un fenómeno autoinmunitario que de predisposición a la DM tipo 1 se localiza en la región HLA del cromo-
afecte a las células beta y carecen de marcadores genéticos de DM tipo 1. soma 6. Los polimorfismos en el complejo HLA parecen representar 40 a
Se piensa que tales pacientes terminan por mostrar deficiencia de insulina 50% del riesgo genético de padecer DM tipo 1. Esta región contiene genes

CAPÍTULO 417
por mecanismos no inmunitarios desconocidos y fácilmente presentan que codifican las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad
cetosis; muchos de ellos son descendientes de estadounidenses de raza ne- (MHC, major histocompatibility complex) clase II, que presentan el antíge-
gra o asiáticos. En la figura 417-6 se muestra de forma esquemática el no a los linfocitos T colaboradores y por tanto participan en el inicio de la
desarrollo temporal de la DM tipo 1 en función de la masa de células beta. reacción inmunitaria (cap. 373e). La capacidad de las moléculas del MHC
Los individuos con predisposición genética tienen una masa normal de clase II de presentar el antígeno depende de la composición de aminoáci-
células beta al momento del nacimiento, pero comienzan a perderla por dos de sus lugares de unión del antígeno. Las sustituciones de aminoácidos
destrucción inmunitaria a lo largo de meses o años. Se piensa que este pueden influir en la especificidad de la respuesta inmunitaria, alterando la
proceso autoinmunitario es desencadenado por un estímulo infeccioso o afinidad de los diferentes antígenos por las moléculas de clase II.
ambiental, y que es mantenido por una molécula específica de las células La mayoría de los pacientes con DM tipo 1 tienen el haplotipo HLA

Diabetes mellitus: diagnóstico, clasificación y fisiopatología

beta. En la mayoría de los individuos aparecen inmunomarcadores des- DR3, el HLA DR4, o ambos. La depuración de los procedimientos de ge-
notipificación de los loci HLA ha permitido demostrar que los haplotipos
DQA1*0301, DQB1*0302 y DQB1*0201 están más fuertemente asociados
con DM tipo 1. Estos haplotipos están presentes en 40% de los niños con
Inmunoactivador DM tipo 1, y sólo en 2% de la población normal de Estados Unidos. Sin
Anomalías inmunitarias
embargo, la mayoría de las personas con haplotipos predisponentes no
terminan por desarrollar diabetes.
Además de las asociaciones del MHC clase II, mediante estudios de
Predisposición
genética Trastorno progresivo de asociación del genoma se han identificado al menos 20 diferentes loci que
Masa de células beta (% del máximo)

100 la liberación de insulina contribuyen a la susceptibilidad de mostrar diabetes tipo 1 (polimorfismos

Diabetes manifiesta
en la región del promotor del gen de insulina, gen CTLA-4, el receptor de
interleucina 2, CTLA4 y PTPN22, etc.). También existen genes que brin-
dan protección contra el desarrollo de la enfermedad. El haplotipo
DQA1*0102, DQB1*0602 es muy raro en personas con DM tipo 1 (menos
de 1%) y al parecer protege contra tal forma de la enfermedad.
50
El riesgo de que aparezca DM tipo 1 aumenta 10 veces en parientes de
personas con la enfermedad, pero el riesgo es relativamente pequeño: 3 a
Sin diabetes 4% si el progenitor tiene DM tipo 1 y 5 a 15% en un hermano (según los
haplotipos de HLA compartidos). En consecuencia, muchos sujetos con
Diabetes
DM tipo 1 no tienen un pariente de primer grado con el trastorno.
0
0 Fisiopatología A pesar de que otros tipos de células de los islotes [células
(Nacimiento) Tiempo (años) alfa (productoras de glucagon), células delta (productoras de somatostatina),
o células PP (productoras de polipéptido pancreático)] son similares desde
FIGURA 4176. Modelo temporal del desarrollo de la DM tipo 1. Los individuos el punto de vista funcional y embriológico a las células beta y expresan la
genéticamente predispuestos están expuestos a un inmunoactivador que inicia mayor parte de las mismas proteínas que éstas, resultan indemnes del proce-
un proceso autoinmunitario cuya consecuencia es una disminución gradual de la so autoinmunitario. Desde el punto de vista anatomopatológico, las células
masa de células beta; la pendiente de descenso varía de un individuo a otro y de los islotes pancreáticos son infiltradas por linfocitos (un proceso denomi-
puede no ser continua. Este trastorno progresivo de la liberación de insulina nado insulitis). Se cree que después de la destrucción de las células β, el pro-
produce diabetes cuando se ha destruido alrededor de 80% de la masa de células ceso inflamatorio cede y los islotes se vuelven atróficos. Los estudios sobre la
beta. Se puede ver una fase de “luna de miel” en el año o los dos años que siguen
al inicio de la diabetes, que se asocia de disminución de las necesidades de insu-
insulitis en seres humanos y en modelos animales de DM tipo 1 (ratón NOD
lina. (Adaptado de ER Kaufman: Medical Management of type 1 Diabetes, 6th ed. y rata BB) han identificado las siguientes anomalías tanto en la rama humo-
American Diabetes Association, Alexandria, VA, 2012.) ral como en la celular del sistema inmunitario: 1) autoanticuerpos contra
 2404 células de los islotes; 2) linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfáti- fermedades con el fenotipo común de hiperglucemia. La mayor parte del
cos peripancreáticos y la circulación generalizada; 3) linfocitos T que proli- conocimiento actual (y la revisión que se presenta más adelante en este
feran cuando son estimulados con proteínas de los islotes, y 4) liberación de capítulo) de la fisiopatología y genética, se basa en estudios de individuos
citocinas en el seno de la insulitis. Las células β parecen ser en especial vul- de descendencia europea. Cada vez es más aparente que la DM en otros
nerables al efecto tóxico de algunas citocinas (factor de necrosis tumoral alfa grupos étnicos (asiáticos, africanos y latinoamericanos) tiene una fisiopa-
[TNF-α, tumor necrosis factor alpha], interferón gamma e interleucina 1 [IL- tología diferente pero aún no definida. En general, los latinos tienen ma-
1]). Se ignoran los mecanismos precisos de la muerte de las células beta, pero yor resistencia a la insulina y los individuos del sur y el oriente de Asia
tal vez participen formación de metabolitos del óxido nítrico, apoptosis y tienen mayor disfunción de las células β, pero ambos defectos existen en
efectos citotóxicos directos de los linfocitos T CD8+. La destrucción de islo- las dos poblaciones. Los habitantes del sur y el este de Asia parecen desa-
tes es mediada por linfocitos T y no por autoanticuerpos contra tal tejido rrollar DM tipo 2 a menor edad y con BMI más bajo. En algunos grupos,
insular, dado que los anticuerpos no reaccionan, en términos generales, con la DM que es propensa a cetosis (con frecuencia en obesos) o que es resis-
la superficie de las células insulares y no son capaces de transferir la diabetes tente a ésta (con frecuencia en delgados) se identifica.
a animales. Los esfuerzos para suprimir el proceso autoinmunitario al
momento del diagnóstico de la diabetes han sido inefectivos o sólo han teni- CONSIDERACIONES GENÉTICAS
do eficacia transitoria para enlentecer la destrucción de las células β. La DM tipo 2 posee un fuerte componente genético. La concordan-
Entre las moléculas del islote pancreático que constituyen objetivos del cia de este trastorno en gemelos idénticos se sitúa entre 70 y 90%.
proceso autoinmunitario se cuentan insulina, ácido glutámico descarboxila- Los individuos con un progenitor con DM tipo 2 tienen mayor ries-
sa (GAD [glutamic acid decarboxylase], la enzima biosintética del neuro- go de padecer diabetes; si ambos progenitores tienen DM tipo 2, el riesgo
transmisor del ácido aminobutírico gamma [GABA, gamma aminobutyric en la descendencia puede alcanzar 40%. En muchos familiares en primer
acid]), ICA-512/IA-2 (con homología con las tirosina fosfatasas) y un trans- grado no diabéticos de sujetos con DM tipo 2 existe resistencia a la insuli-
portador de cinc específico de las células beta (ZnT-8). La mayor parte de los na, demostrada por un menor uso de glucosa por el músculo esquelético.
autoantígenos no son específicos de las células beta, lo que suscita la interro- La enfermedad es poligénica y multifactorial, porque además de la suscep-
gante de cómo son destruidas éstas de manera selectiva. Las teorías actuales tibilidad genética, factores ambientales (como obesidad, nutrición y acti-
favorecen el inicio por un proceso autoinmunitario dirigido contra una mo- vidad física) modulan el fenotipo. El ambiente in utero también contribuye,
lécula de la célula beta, que después se propaga a otras moléculas del islote a y el peso aumentado o disminuido al nacimiento incrementan el riesgo de
medida que el proceso autoinmunitario destruye las células beta y crea una desarrollar DM tipo 2 en la vida adulta. No se han identificado por com-
serie de autoantígenos secundarios. Las células beta de quienes padecen DM pleto los genes que predisponen a la aparición de diabetes tipo 2, pero es-
tipo 1 no son diferentes de las células beta de las personas normales, porque tudios recientes de asociación de genoma completo han detectado un gran
los islotes trasplantados de un gemelo genéticamente idéntico son destrui- número de genes que conllevan un riesgo relativamente pequeño de que
dos por la recidiva del proceso autoinmunitario de la DM tipo 1. surja ese tipo de la enfermedad (>70 genes, cada uno con un riesgo relativo
Inmunomarcadores Los autoanticuerpos contra las células de los islotes de 1.06 a 1.5). De gran importancia es una variante del gen 2 similar al
(ICA, islet cell autoantibodies) son una combinación de varios anticuerpos factor 7 de transcripción, que se ha asociado en algunas poblaciones con
diferentes dirigidos contra moléculas del islote pancreático como GAD, DM tipo 2 y con la menor tolerancia a la glucosa en una población expues-
insulina, IA-2/ICA-512, y ZnT8, y sirven como marcadores del proceso ta al elevado riesgo de mostrar diabetes. También se han observado poli-
PARTE 16

autoinmunitario de la DM tipo 1. Se encuentran disponibles en el comercio morfismos asociados con la DM tipo 2 en los genes que codifican el
pruebas de autoanticuerpos contra GAD-65. La determinación de los ICA receptor gamma activado por proliferadores de peroxisoma, el conducto
puede ser útil para clasificar el tipo de diabetes como 1 e identificar indivi- de potasio de rectificación interna expresado en células beta, el transpor-
duos no diabéticos con riesgo de padecerla. Los ICA están presentes en la tador de cinc, IRS y calpaína 10. No se han identificado los mecanismos
mayoría (>85%) de los individuos con diagnóstico reciente de DM tipo 1, por los cuales tales loci genéticos incrementan la susceptibilidad a presen-
en una minoría significativa de diabéticos tipo 2 recién diagnosticados (5 tar DM tipo 2, pero la mayor parte se predice que altera la función o el
a 10%) y, en ocasiones, en GDM (<5%). En 3 a 4% de los familiares de desarrollo insular, o la secreción de insulina. Mientras la investigación de
primer grado de los sujetos con DM tipo 1 existen ICA. Junto con la pre- la susceptibilidad genética a la DM tipo 2 se encuentra bajo investigación
Endocrinología y metabolismo

sencia de un trastorno de la secreción de insulina en la prueba de toleran- activa (se estima que <10% del riesgo genético está determinado por loci
cia a la glucosa intravenosa, predicen un riesgo >50% de padecer DM tipo identificados hasta ahora), en la actualidad no es posible utilizar una com-
1 en los cinco años siguientes. En la actualidad la medición de los ICA en binación de loci genéticos conocidos para predecir DM tipo 2.
individuos no diabéticos es un instrumento limitado al campo de la inves- Fisiopatología La DM tipo 2 se caracteriza por secreción alterada de insu-
tigación, porque no se ha aprobado tratamiento alguno para evitar la ocu- lina, resistencia a la insulina, producción hepática excesiva de glucosa y
rrencia o el avance de la DM tipo 1. metabolismo anormal de la grasa. La obesidad, en particular la visceral o
Factores ambientales Se ha señalado que numerosos sucesos ambientales central (demostrada por el índice cintura-cadera), es muy frecuente en la
desencadenan el proceso autoinmunitario en sujetos genéticamente vulne- DM tipo 2 (≥80% de los pacientes tiene obesidad). En las etapas iniciales
rables; sin embargo, no se ha relacionado de manera concluyente ninguno del trastorno, la tolerancia a la glucosa se mantiene casi normal, a pesar de
de ellos con la diabetes. Ha resultado difícil identificar un desencadenante la resistencia a la insulina, porque las células β del páncreas compensan
ambiental porque el suceso puede preceder en varios años al desarrollo de mediante el incremento en la producción de insulina (fig. 417-7). Confor-
la diabetes (fig. 417-6). Entre los desencadenantes ambientales hipotéticos me avanzan la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensato-
se cuentan virus (en especial coxsackie, de la rubeola y enterovirus), proteí- ria, los islotes pancreáticos de ciertas personas son incapaces de mantener
nas de la leche de vaca y nitrosoureas. Cada vez hay más interés en el micro- el estado hiperinsulinémico. Entonces aparece la IGT, caracterizada por
bioma y la diabetes tipo 1 (cap. 86e). aumentos en la glucosa posprandial. Un descenso adicional en la secreción
de insulina y un incremento en la producción hepática de glucosa condu-
Prevención de la DM tipo 1 Varias intervenciones previenen la diabetes en cen a la diabetes manifiesta con hiperglucemia en ayuno. Al final sobrevie-
modelos animales. Ninguna de estas intervenciones ha tenido éxito para ne la falla celular β. Aunque tanto la resistencia a la insulina como la
prevenir la DM tipo 1 en humanos. Por ejemplo, el Diabetes Prevention secreción alterada de insulina contribuyen a la patogenia de la DM tipo 2,
Trial-type 1 concluyó recientemente que la administración de insulina por la contribución relativa de cada una varía de una persona a otra.
vía IV u oral a individuos que experimentaban un alto riesgo de desarro-
llar DM tipo 1, no impidió que la sufrieran después. Ésta es un área de Anomalías metabólicas  METABOLISMO ANORMAL DE MÚSCULO Y GRASA Un sig-
investigación clínica activa. no notable de la DM tipo 2 es la resistencia a la insulina, que es la menor
capacidad de la hormona para actuar eficazmente en los tejidos blanco (en
particular músculo, hígado y grasa) y es consecuencia de una combinación
DIABETES MELLITUS TIPO 2 de susceptibilidad genética y obesidad. La resistencia es relativa, porque las
La resistencia a la insulina y la secreción anormal de ésta son aspectos concentraciones supranormales de insulina circulante normalizan la gluce-
centrales del desarrollo de DM tipo 2. Aunque persisten las controversias mia plasmática. Las curvas dosis-respuesta de la insulina muestran un des-
en cuanto al defecto primario, en su mayor parte los estudios se inclinan a plazamiento hacia la derecha, que indica menor sensibilidad, y una
favor de que la resistencia a dicha hormona precede a los defectos de su respuesta máxima reducida, que refleja disminución global del empleo de
secreción, y que la diabetes se desarrolla sólo si la secreción de insulina se glucosa (30 a 60% inferior al de los sujetos normales). La resistencia a la
torna inadecuada. La DM tipo 2 probablemente abarca un espectro de en- acción de la insulina altera la utilización de glucosa por los tejidos sensibles
 nosensibilizante, y ello podría contribuir a la resistencia a la insulina, por 2405
parte del hígado. Los productos de los adipocitos y las adipocinas también
generan un estado inflamatorio, lo que podría explicar por qué aumentan
1 000 las concentraciones de marcadores de inflamación como IL-6 y la proteína
Secreción de insulina

C reactiva en la DM tipo 2. Además, se han identificado células inflamato-

rias que infiltran el tejido adiposo. La inhibición de las vías de señalización
(pmol/min)

inflamatorias como las del factor nuclear κB (NFκB, nuclear factor κB), al
parecer disminuyen la resistencia a la insulina y mejoran la hiperglucemia
B
en modelos animales, y están en pruebas en humanos.

C
NGT TRASTORNO DE LA SECRECIÓN DE INSULINA La secreción de insulina y la sensibi-
500 lidad a la misma están relacionadas entre sí (fig. 417-7). En la DM tipo 2, la
IGT A
D secreción de insulina aumenta inicialmente en respuesta a la insulinorresis-
DM tipo 2 tencia, con el fin de mantener una tolerancia normal a la glucosa. Al princi-
0 pio, el defecto en la secreción de insulina es leve y afecta de manera selectiva
0 50 100 la secreción de insulina estimulada por glucosa, con un descenso marcado
Sensibilidad a la insulina de la primera fase secretoria. Se conserva la respuesta a otros secretagogos
Valor de M (μmol/min/kg) distintos a la glucosa, como la arginina, pero la función general beta se reduce
hasta en 50% al inicio de la DM tipo 2. Las alteraciones en el procesamiento
FIGURA 4177. Cambios metabólicos que ocurren durante el desarrollo de la de la proinsulina se reflejan en un incremento de la secreción de proinsuli-
diabetes mellitus (DM) tipo 2. La secreción de insulina y la sensibilidad a ésta na en la DM tipo 2. Finalmente, el defecto de la secreción de insulina avanza.
se encuentran relacionadas, y conforme el individuo se hace más resistente a
La razón (o razones) del declive de la capacidad secretora de insulina en
dicha hormona (al pasar del punto A al punto B) se incrementa su secreción. La
incapacidad de compensar el problema mediante aumento de la secreción de la DM tipo 2 no está clara, a pesar de que se supone que un segundo defec-
insulina resulta, inicialmente, en trastorno de la tolerancia a la glucosa (IGT, punto to genético (superpuesto a la resistencia a insulina) lleva al fracaso de las
C) y en última instancia DM tipo 2 (punto D). NGT, tolerancia normal a la glucosa células beta. La masa de las células beta está disminuida en casi 50% en
(Adaptado de SE Kahn: J Clin Endocrinol Metab 86:4047, 2001; RN Bergman, M Ader: individuos con DM tipo 2 de larga evolución. El polipéptido amiloide de
Trends Endocrinol Metab 11:351, 2000.) los islotes, o amilina, es cosecretado por la célula beta y forma el depósito
de fibrillas amiloides que se encuentra en los islotes de individuos con
a insulina y aumenta la producción hepática de glucosa; ambos efectos con- diabetes tipo 2 de larga evolución. Se ignora si estos depósitos insulares de
tribuyen a la hiperglucemia de la diabetes. El aumento de la producción amiloide son un fenómeno primario o secundario. Asimismo, el ambiente
hepática de glucosa, de manera predominante se debe a los elevados niveles metabólico puede ejercer un efecto negativo sobre la función de los islotes.
de FPG, mientras que el decremento de la utilización periférica de glucosa Por ejemplo, la hiperglucemia crónica altera de manera paradójica la fun-
produce hiperglucemia posprandial. En el músculo esquelético existe un ción de los islotes (“toxicosis por glucosa”) y lleva a empeoramiento de la
trastorno mayor del uso no oxidativo de la glucosa (formación de glucóge- hiperglucemia. La mejora del control de la glucemia con frecuencia se

CAPÍTULO 417
no) que del metabolismo oxidativo de la glucosa por la glucólisis. El meta- acompaña de un mejor funcionamiento insular. Además, la elevación de
bolismo de la glucosa por los tejidos independientes de la insulina no está las concentraciones de ácidos grasos libres (“lipotoxicosis”) y la grasa de la
alterada en la DM tipo 2. dieta también empeora el funcionamiento de los islotes. Es probable que la
Aún no se conoce el mecanismo molecular preciso de la resistencia a la acción reducida de GLP-1 contribuya a disminuir la secreción de insulina.
insulina en la DM tipo 2. Los niveles de receptor de insulina y de actividad
AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSA Y LÍPIDOS En la DM tipo 2, la
de tirosincinasa en el músculo esquelético están disminuidos, pero lo más
resistencia hepática a la insulina refleja la incapacidad de la hiperinsuline-
probable es que tales alteraciones sean secundarias a la hiperinsulinemia y
mia de suprimir la gluconeogénesis, lo que produce hiperglucemia en ayu-
no un defecto primario. Por tanto, se cree que en la resistencia a la insulina
nas y disminución del almacenamiento de glucógeno en el hígado en el
el factor predominante lo constituyen los defectos posteriores al receptor

Diabetes mellitus: diagnóstico, clasificación y fisiopatología

periodo posprandial. El aumento de la producción hepática de glucosa
en la fosforilación/desfosforilación regulada por insulina. Las anormalida-
ocurre en una fase temprana de la evolución de la diabetes, aunque proba-
des incluyen la acumulación de lípidos en los miocitos esqueléticos, que
blemente es posterior al inicio de las alteraciones de la secreción insulínica
afecta la fosforilación oxidativa mitocondrial y reduce la producción mito-
y a la resistencia a la insulina en el músculo esquelético. Como resultado de
condrial de ATP estimulada por insulina. La oxidación alterada de los áci-
la resistencia a la insulina en tejido adiposo, la lipólisis y el flujo de ácidos
dos grasos y la acumulación de lípidos dentro de los miocitos esqueléticos
grasos libres (FFA, free fatty acid) desde los adipocitos aumenta y como
también pueden generar especies reactivas de oxígeno, como peróxidos de
consecuencia se incrementa la síntesis de lípidos [lipoproteínas de muy
lípidos. Cabe insistir en que no todas las vías de transducción de las seña-
baja densidad (VLDL, very low density lipoprotein) y de triglicéridos] en los
les de la insulina son resistentes a los efectos de esta hormona (p. ej., las
hepatocitos. Este almacenamiento de lípidos o esteatosis del hígado puede
que controlan el crecimiento y la diferenciación celulares y emplean la vía
ocasionar hepatopatía grasa no alcohólica (cap. 367e) y anomalías en las
de la proteína cinasa activada por mitógenos). Como consecuencia, la hi-
pruebas de función hepática. La situación anterior también ocasiona la dis-
perinsulinemia puede incrementar la acción de la insulina a través de estas
lipidemia que aparece en la DM tipo 2 [incremento de la concentración de
vías, lo que aceleraría en potencia los trastornos relacionados con la diabe-
triglicéridos, disminución de la lipoproteína de alta densidad (HDL, hi-
tes, como la aterosclerosis.
gh-density lipoprotein) e incremento del número de partículas densas pe-
La obesidad que acompaña a la DM tipo 2, en particular la obesidad
queñas de lipoproteína de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein)].
central o visceral, según se piensa, es una parte del proceso patógeno (cap.
415e). Además a estos depósitos de grasa blanca, ahora se reconoce que los Síndromes de resistencia a la insulina La resistencia a la insulina caracteriza
humanos tienen grasa parda, que tiene una capacidad termogénica mucho a un espectro de trastornos; entre ellos la hiperglucemia representa una de
mayor. Hoy en día se realizan esfuerzos para aumentar la actividad o canti- las características que se diagnostican con más facilidad. Síndrome meta-
dad de la grasa parda (p. ej., una miocina, la irisina, puede convertir la bólico, síndrome de resistencia a la insulina y síndrome X son términos
grasa blanca en parda). La mayor masa de adipocitos hace que aumenten empleados para describir una constelación de trastornos del metabolismo
las concentraciones de ácidos grasos libres circulantes, y de otros productos que incluye resistencia a la insulina, hipertensión, dislipidemia (concen-
de los adipocitos. Por ejemplo, dichas células secretan diversos productos tración baja de HDL y elevación de los triglicéridos), obesidad central o
biológicos (ácidos grasos libres no esterificados, proteína 4 que se une a visceral, DM tipo 2 o IGT con IFG, y enfermedad cardiovascular acelera-
retinol; leptina, TNF-α, resistina, IL-6 y adiponectina). Las adipocinas, da. Este síndrome se revisa en el capítulo 422.
además de regular el peso corporal, el apetito y el gasto de energía, también Diversas formas relativamente raras de resistencia grave a la insulina
modulan la sensibilidad a la insulina. La mayor producción de ácidos gra- abarcan características de la DM tipo 2 o IGT (cuadro 417-1). Las muta-
sos libres y de algunas adipocinas puede causar resistencia a la insulina en ciones en el receptor de insulina que interfieren con la unión o con la
músculo esquelético y en el hígado. Por ejemplo, los ácidos grasos mencio- transducción de señales son causas poco frecuentes de resistencia a la in-
nados disminuyen la utilización de glucosa por parte del músculo esquelé- sulina. Son también manifestaciones físicas frecuentes acantosis nigricans
tico, estimulan la producción de glucosa por el hígado y alteran la función y signos de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné y oligomenorrea en mu-
de las células beta. A diferencia de ello, en la obesidad disminuye la produc- jeres). Se han descrito en adultos dos síndromes definidos de resistencia
ción de adiponectina por parte de los adipocitos, que es un péptido insuli- grave a la insulina: 1) el tipo A, que afecta a mujeres jóvenes y se caracteri-
 2406 za por hiperinsulinemia grave, obesidad y datos de hiperandrogenismo, y para que las células beta perciban la glucosa (fig. 417-5) y para la utilización
2) el tipo B, que afecta a mujeres de mediana edad y se caracteriza por hi- de dicho carbohidrato por parte del hígado. Como consecuencia de muta-
perinsulinemia grave, rasgos de hiperandrogenismo y trastornos autoin- ciones de la glucocinasa, se necesitan mayores concentraciones de glucosa
munitarios. Los individuos con el síndrome de resistencia a la insulina de para desencadenar respuestas secretoras de insulina, y de este modo, se alte-
tipo A tienen un defecto no precisado en la vía de señalización de la insu- ra el punto prefijado para la secreción de la hormona. Los estudios de pobla-
lina; los pacientes con el tipo B poseen autoanticuerpos contra el receptor ciones con DM tipo 2 sugieren que las mutaciones de los genes relacionados
de insulina. Éstos pueden bloquear la unión de la insulina o estimular al con MODY son causa infrecuente de DM tipo 2 (<5%). Las mutaciones en el
receptor, provocando hipoglucemia intermitente. DNA mitocondrial se relacionan con diabetes y sordera.
El síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS, polycystic ovary syndrome) La diabetes transitoria o permanente del recién nacido comienza antes
es un trastorno frecuente que afecta a mujeres premenopáusicas y se ca- de los 12 meses de edad. La diabetes permanente del recién nacido puede
racteriza por anovulación crónica e hiperandrogenismo (cap. 412). En un ser causada por mutaciones genéticas, requiere la administración de insuli-
grupo significativo de mujeres con PCOS se observa resistencia a la insu- na y fenotípicamente es similar a la DM tipo 1. Las causas principales de
lina, y el trastorno aumenta notablemente el riesgo de DM tipo 2, con in- diabetes neonatal permanente son las mutaciones en las subunidades del
dependencia de los efectos de la obesidad. conducto de potasio sensible a ATP (Kir6.2 y ABCC8) y en el gen de insu-
lina (interfieren con el plegamiento y procesamiento de la proinsulina)
Prevención A la DM tipo 2 le precede un periodo de IGT o IFG y diversas (fig. 417-5). Las mutaciones activantes en las subunidades del conducto de
modificaciones del estilo de vida y varios fármacos previenen o retrasan su potasio sensible a ATP disminuyen la secreción de insulina estimulada por
inicio. Las personas con prediabetes o aumento del riesgo de diabetes glucosa, pero tales lactantes pueden reaccionar a las sulfonilureas y es posi-
deben referirse a un programa estructurado para reducir el peso corporal y ble tratarlos con dichos fármacos. Estas mutaciones se asocian con un es-
aumentar la actividad física, además de detectar enfermedad cardiovascu- pectro de la disfunción neurológica. MODY 4 es una variante rara causada
lar. El Diabetes Prevention Program (DPP) demostró que los cambios inten- por mutaciones en el factor promotor de la insulina (IPF, insulin promoter
sivos en el estilo de vida (dieta y ejercicio por 30 min/día cinco veces a la factor) 1, un factor de trascripción que regula el desarrollo pancreático y la
semana) de los individuos con IGT evitaron o retrasaron el desarrollo de la trascripción del gen de la insulina. Las mutaciones inactivantes homocigo-
DM tipo 2 en 58% de los casos en comparación con lo ocurrido en el grupo tas causan agenesia pancreática, mientras que las mutaciones heterocigotas
de placebo. Este efecto se observó en todos los casos señalados indepen- pueden causar DM. Las mutaciones en el factor de trascripción de GATA6
dientemente de edad, género o grupo étnico. En el mismo estudio, la met- son la causa más frecuente de agenesia pancreática. Las mutaciones homo-
formina evitó o retrasó la diabetes en 31% de los casos en comparación con cigotas en la glucocinasa producen una forma grave de diabetes neonatal.
lo observado en el grupo de placebo. Los sujetos del grupo de intervención
en el estilo de vida perdieron 5 a 7% del peso corporal durante los tres años
que duró el estudio. Los estudios realizados en poblaciones finlandesas y ESTUDIO DEL PACIENTE
chinas indicaron una eficacia semejante de la dieta y el ejercicio para evitar
o retrasar la DM tipo 2. Varios fármacos, incluidos los inhibidores de la Diabetes mellitus
glucosidasa α, metformina, tiazolidinedionas, modificadores de la vía del Una vez que se hace el diagnóstico de DM, la atención debe enfocarse
receptor para GLP-1 y orlistat, previenen o retrasan la DM tipo 2, pero no en los síntomas relacionados con la diabetes (agudos y crónicos) y en
están aprobados para esta indicación. Los individuos con antecedentes la clasificación del tipo de diabetes. La DM y sus complicaciones gene-
PARTE 16

familiares importantes de DM tipo 2 y las personas con IFG o IGT, deben ran una amplia variedad de síntomas y signos; los secundarios a la
ser alentados con firmeza para que conserven un índice de masa corporal hiperglucemia aguda pueden ocurrir en cualquier etapa de la enferme-
(BMI) normal y realicen actividad física con regularidad. En la actualidad dad, mientras que los relacionados a la hiperglucemia crónica empie-
es un aspecto controvertido la farmacoterapia en sujetos con prediabetes, zan a aparecer durante la segunda década de hiperglucemia (cap. 419).
porque se desconoce su rentabilidad y su perfil de inocuidad. El grupo por Las personas con DM tipo 2 no detectada antes pueden tener ya com-
consenso de ADA ha sugerido que podría utilizarse metformina en sujetos plicaciones crónicas de la enfermedad al momento del diagnóstico. El
con IFG e IGT que tienen un riesgo elevado de evolucionar hasta presentar interrogatorio y la exploración física permiten valorar los síntomas o
diabetes (<60 años, BMI ≥35 kg/m2, antecedente familiar de diabetes en un
Endocrinología y metabolismo

signos de la hiperglucemia aguda y deben examinarse en busca de

pariente de primer grado, y mujeres con antecedente de GDM). Los indivi- complicaciones crónicas y trastornos asociados con la DM.
duos con IFG, IGT o una HbA1c de 5.7 a 6.4% deben vigilarse anualmente
para determinar si están presentes los criterios diagnósticos de diabetes. INTERROGATORIO
Es preciso realizar un interrogatorio médico completo con énfasis espe-
cial en los aspectos relevantes de la DM, como peso, antecedente familiar
FORMAS MONOGÉNICAS GENÉTICAMENTE DEFINIDAS DE DIABETES de la enfermedad y sus complicaciones, factores de riesgo para enferme-
MELLITUS RELACIONADAS CON SECRECIÓN REDUCIDA DE INSULINA dad cardiovascular, ejercicio, tabaquismo y consumo de etanol. Los sín-
Se han identificado algunas formas monogénicas de diabetes mellitus. Más tomas de hiperglucemia incluyen poliuria, polidipsia, pérdida de peso,
de 10 variantes diferentes de MODY, causadas por mutaciones en los genes fatiga, debilidad, visión borrosa, infecciones superficiales frecuentes
que codifican los factores de transcripción insulares enriquecidos o la gluco- (vaginitis, infecciones cutáneas micóticas) y cicatrización lenta de lesio-
cinasa (fig. 417-5; cuadro 417-1) son transmitidos en la forma de trastornos nes cutáneas después de traumatismos menores. Los trastornos metabó-
autosómicos dominantes. Las MODY 1, MODY 3 y MODY 5 son causadas licos se relacionan sobre todo con la hiperglucemia (diuresis osmótica) y
por mutaciones en el factor de transcripción nuclear de hepatocitos (HNF, con el estado catabólico del paciente (pérdida urinaria de glucosa y calo-
hepatocyte nuclear transcription factor) 4α, HNF-1α y HNF-1β, respectiva- rías, pérdida muscular por degradación de proteínas y síntesis proteínica
mente. Como su nombre lo señala, los HNF son expresados en el hígado, reducida). La visión borrosa se debe a cambios en el contenido de agua
pero también en otros tejidos como los islotes pancreáticos y el riñón. Muy del cristalino y se resuelve cuando se controla la hiperglucemia.
probablemente los factores afectan el desarrollo insular o la expresión de En un paciente con DM establecida, la valoración inicial también
genes importantes en la secreción de insulina estimulada por glucosa o la debe incluir énfasis especial en la atención previa de la diabetes, como
conservación de la masa de células beta. Por ejemplo, los individuos con una el tipo de tratamiento, cifras previas de HbA1c, resultados de autovigi-
mutación de HNF-1α (MODY 3) muestran un deterioro progresivo en el lancia de la glucemia, frecuencia de la hipoglucemia, presencia de
control de la glucemia, pero reaccionan a las sulfonilureas. De hecho, al ini- complicaciones diabéticas y valoración del conocimiento del paciente
cio se pensó que algunos de tales pacientes tenían DM tipo 1, pero más tarde sobre la diabetes, el ejercicio y la nutrición. Las complicaciones de la
se observó que reaccionaban a una sulfonilurea y se interrumpió el uso de diabetes afectan varios sistemas orgánicos, y es probable que un pa-
insulina. Los individuos con una mutación en HNF-1β muestran deficiencia ciente tenga algunos, todos o ninguno de los síntomas relacionados
progresiva de la secreción de insulina, resistencia a la insulina hepática y con las complicaciones de la DM (cap. 419). Además, debe buscarse la
necesitan tratamiento con la hormona (respuesta mínima a las sulfoni- presencia de morbilidad concomitante (enfermedad cardiovascular,
lureas). Tales sujetos suelen tener otras anomalías como quistes renales, in- hipertensión, dislipidemia). Deben confirmarse los planes de embara-
suficiencia exocrina pancreática leve y anomalías en las pruebas de función zo de mujeres en edad reproductiva.
hepática. Las personas con MODY 2, resultado de mutaciones en el gen de EXPLORACIÓN FÍSICA
glucocinasa, tienen hiperglucemia leve a moderada aunque estable, que no Además de una exploración física completa, debe ponerse atención
mejora con los hipoglucemiantes orales. La glucocinasa cataliza la forma- especial en aspectos relevantes de la DM, como el peso o el BMI, exa-
ción de glucosa-6-fosfato a partir de la glucosa, reacción que es importante
men de la retina, presión sanguínea ortostática, exploración de los tornos relacionados con DM (p. ej., albuminuria, dislipidemia, disfun-
2407
pies, pulsos periféricos y sitios de inyección de insulina. La presión ción tiroidea).
sanguínea >140/80 mmHg se considera hipertensión en pacientes La clasificación del tipo de DM se facilita con los análisis de labora-
diabéticos. Como la enfermedad periodontal es más frecuente en la torio. Las mediciones de insulina sérica o péptido C a menudo no
DM, también deben examinarse los dientes y encías. permiten distinguir entre los tipos 1 y 2 de la enfermedad, pero una
El examen anual de los pies debe 1) valorar el flujo sanguíneo, sen- cifra baja de péptido C confirma la necesidad de insulina del paciente.
sibilidad (sensación vibratoria [diapasón de 128 MHz en la base del Muchas personas con DM tipo 1 de inicio reciente conservan cierta
primer dedo], capacidad para percibir el tacto con un monofilamento producción de péptido C. La medición de anticuerpos contra células
[monofilamento 5.07, 10-g], sensibilidad al pinchazo, prueba de refle- del islote al momento del inicio de la enfermedad puede ser útil si no
jos del tobillo y umbral de percepción de vibración con un biotesióme- está claro el tipo de DM con base en las características descritas antes.
tro), reflejos del tobillo y cuidado de las uñas; 2) buscar deformidades
del pie, como dedos en martillo o en garra y pie de Charcot, y 3)
identificar los sitios de ulceración potencial. La ADA recomienda la
detección anual de neuropatía simétrica distal desde el momento del
diagnóstico, y detección anual de neuropatía autonómica cinco años
después del diagnóstico de DM tipo 1 y al momento de diagnosticar la
DM tipo 2. Esto incluye pruebas para detectar la pérdida de sensibili-
dad protectora (LOPS, loss of protective sensation) con la prueba de
monofilamento más una de las siguientes pruebas: vibración, pincha-
zo, reflejos del tobillo o umbral de percepción vibratoria (con un bio-
tesiómetro). Si la prueba con el monofilamento o alguna de las otras
resulta anormal, se hace el diagnóstico de LOPS y se proporciona la
asesoría pertinente (cap. 419). 418 Diabetes mellitus: control
y tratamiento
Alvin C. Powers
CLASIFICACIÓN DE LA DM EN UN INDIVIDUO
La etiología de la diabetes en un individuo con enfermedad de recien-
te inicio casi siempre puede asignarse con base en criterios clínicos.
Las personas con DM tipo 1 tienden a tener las siguientes característi- PRINCIPIOS GENERALES
cas: 1) inicio de la enfermedad antes de los 30 años; 2) complexión Los objetivos del tratamiento de la DM tipo 1 o 2 son: 1) eliminar los sín-
corporal delgada; 3) requerimiento de insulina como tratamiento ini- tomas relacionados con la hiperglucemia; 2) eliminar o reducir las compli-
cial; 4) propensión a desarrollar cetoacidosis, y 5) mayor riesgo de caciones de microangiopatía o macroangiopatía a largo plazo (cap. 419), y
otros trastornos autoinmunitarios, como enfermedad tiroidea autoin- 3) permitir al paciente un estilo de vida tan normal como sea posible. Para
munitaria, insuficiencia suprarrenal, anemia perniciosa, enfermedad

CAPÍTULO 418
lograr estos objetivos, el médico debe identificar una meta de control glucé-
celiaca y vitíligo. En contraste, los sujetos con DM tipo 2 a menudo mico en cada paciente, proporcionarle los recursos de educación y fármacos
tienen las características siguientes: 1) desarrollan la enfermedad des- para lograr este nivel, y vigilar y tratar las complicaciones relacionadas con
pués de los 30 años de edad; 2) casi siempre son obesos (80% tiene la DM. Los síntomas de la diabetes suelen resolverse cuando la glucosa
obesidad, pero los pacientes ancianos pueden ser delgados); 3) es plasmática es <11.1 mmol/L (200 mg/100 mL), y por tanto la mayor parte
probable que no necesiten insulina como tratamiento inicial, y 4) pue- del tratamiento de la enfermedad se centra en lograr el segundo y tercer
den tener trastornos relacionados, como resistencia a la insulina, hi- objetivos. Este capítulo revisa primero el tratamiento constante de la dia-
pertensión, enfermedad cardiovascular, dislipidemia o PCOS. En la betes en condiciones ambulatorias y luego discute la terapéutica de la hi-
DM tipo 2, la resistencia a la insulina a menudo se asocia con obesidad perglucemia grave, así como el tratamiento de la diabetes en pacientes
abdominal (a diferencia de la obesidad en cadera y muslos) e hipertri-

Diabetes mellitus: control y tratamiento

hospitalizados.
gliceridemia. Aunque la mayoría de las personas con diagnóstico de La atención del paciente con DM tipo 1 o 2 requiere un equipo interdis-
DM tipo 2 tienen edad avanzada, la edad al momento del diagnóstico ciplinario. Para el éxito de este equipo es fundamental la participación del
va en descenso y existe un aumento notable entre los niños y adoles- paciente, de sus aportaciones y de su entusiasmo, todos ellos esenciales
centes con sobrepeso. Algunos individuos con DM tipo 2 fenotípica se para un tratamiento óptimo de la diabetes. Los miembros del equipo de
presentan con cetoacidosis diabética, pero carecen de marcadores au- salud incluyen el médico de atención primaria, el endocrinólogo o diabe-
toinmunitarios y es probable que más tarde se traten con fármacos tólogo, o ambos, un educador en diabetes certificado, un especialista en
orales reductores de la glucosa, no con insulina (este cuadro clínico a nutrición y un psicólogo. Además, cuando surgen las complicaciones de la
menudo se refiere como DM tipo 2 proclive a la cetosis). Por otra parte, diabetes son fundamentales subespecialistas con experiencia en las com-
algunas personas (5-10%) con la apariencia fenotípica de DM tipo 2 no plicaciones de la enfermedad (como neurólogos, nefrólogos, cirujanos
tienen deficiencia absoluta de insulina, pero tienen marcadores au- vasculares, cardiólogos, oftalmólogos y podólogos).
toinmunitarios (autoanticuerpos contra GAD y otros ICA) sugestivos
de DM tipo 1 (llamada diabetes autoinmunitaria latente del adulto). ASPECTOS DE LA ATENCIÓN INTEGRAL DE LA DIABETES
Estos individuos tienen mayor probabilidad de ser menores de 50
años, delgados y tener antecedente personal o familiar de otra enfer- Los diferentes enfoques de la atención de la diabetes a veces reciben dife-
medad autoinmunitaria en comparación con los diabéticos tipo 2. Es rentes denominaciones, como insulinoterapia intensiva, control glucémi-
mucho más probable que requieran insulina antes de cinco años. Las co intensivo y “control estricto”. Sin embargo, en este capítulo y en otras
formas monogénicas de diabetes (descritas antes) deben considerarse fuentes se utiliza el término atención integral de la diabetes para resaltar el
en pacientes con inicio de la enfermedad antes de los 30 años, con hecho de que el tratamiento óptimo de la enfermedad implica algo más
patrón hereditario autosómico de la diabetes y con falta de deficiencia que el control de la glucosa plasmática y los medicamentos. Aunque el
de insulina casi total. A pesar de los avances recientes en la compren- control de la glucemia es fundamental en el tratamiento ideal de la diabe-
sión de la patogenia de la diabetes, aún es difícil clasificar a algunos tes, la atención integral en la DM tipo 1 o 2 debe detectar y tratar las com-
pacientes de manera inequívoca. Los individuos que se desvían del plicaciones específicas de la enfermedad (cap. 419) y modificar los factores
perfil clínico de la DM tipos 1 y 2, o que tienen otros defectos relacio- de riesgo de las enfermedades asociadas a la DM. Los elementos clave de
nados como sordera, enfermedad pancreática exocrina y otros trastor- la atención integral de la diabetes se resumen en el cuadro 418-1. Además
nos endocrinos, deben clasificarse en consecuencia (cuadro 417-1). de los aspectos físicos de la DM pueden tener también un impacto en la
asistencia de esta enfermedad otros de tipo social, familiar, económico,
PRUEBAS DE LABORATORIO cultural y laboral. La International Diabetes Federation (IDF), después de
La valoración de laboratorio debe confirmar primero si el paciente aceptar que los recursos disponibles para la enfermedad varían amplia-
cumple los criterios diagnósticos para DM (cuadro 417-2) y luego va- mente en todo el mundo, ha publicado directrices para la atención siste-
lorar el grado de control de la glucemia (cap. 418). Además de las mática (una base de servicios perfectamente desarrollada y con sistemas
pruebas de laboratorio estándar, debe hacerse la detección de los tras- de financiamiento asistencial, consumen una porción importante del pre-
supuesto nacional); atención mínima (situaciones asistenciales en que son
 2408 CUADRO 4181 Guías para la atención médica continua e integral EDUCACIÓN DEL PACIENTE SOBRE DM, NUTRICIÓN Y EJERCICIO
de pacientes con diabetes El paciente con DM tipo 1 o 2 debe recibir educación sobre nutrición,
ejercicio, atención a la diabetes durante otras enfermedades y fármacos
• Control glucémico óptimo e individualizado que disminuyen la glucosa plasmática. Además de mejorar el cumplimien-
• Autovigilancia de la glucemia (con frecuencia individualizada) to, la educación del paciente permite a los diabéticos asumir mayores cuo-
• Pruebas de HbA1c (2-4 veces al año) tas de responsabilidad en su autocuidado. La educación del paciente debe
• Educación del paciente en el control de la diabetes (anual); educación para el concebirse como un proceso continuado en el tiempo con visitas regulares
autotratamiento de la enfermedad y apoyo de refuerzo, y no como algo que termina después de una o dos consultas
con una enfermera educadora o un especialista en nutrición. La ADA se
• Terapia nutricional médica y educación (anual)
refiere a la educación sobre el plan terapéutico para el paciente como edu-
• Examen ocular (cada 1 o 2 años, cap. 419) cación para el autocontrol de la diabetes (DSME, diabetes self-management
• Examen de los pies (1-2 veces/año por parte del médico, diario por parte del education) y apoyo para el autocontrol de la diabetes (DSMS, diabetes
paciente; cap. 419) self-management support). El DSME y el DSMS son maneras de mejorar el
• Detección de nefropatía diabética (anual, cap. 419) conocimiento, habilidades y capacidades del paciente necesarias para el
• Medición de la presión sanguínea (trimestral) autocontrol de la enfermedad, y deben hacer énfasis en los aspectos psico-
• Perfil de lípidos y creatinina sérica (GFR calculada) (anual, cap. 419) sociales y el bienestar emocional. El control de la glucemia mejora gracias
al contacto frecuente entre la persona y el grupo encargado del tratamien-
• Inmunizaciones para gripe (influenza), neumococos y hepatitis B
to de la enfermedad (p. ej., medios electrónicos y teléfono).
• Considera tratamiento antiplaquetario (cap. 419)
Educación de diabetes El educador en diabetes es un profesional de la
Abreviaturas: GFR, tasa de filtración glomerular; HbA1c, hemoglobina A1c.
salud (enfermera, dietista o farmacéutico) con cualidades especializadas
en educación de pacientes, certificado en educación en diabetes (p. ej., de
muy escasos los recursos), y atención integral (situaciones asistenciales en la American Association of Diabetes Educators). Entre los temas importan-
que se cuenta con recursos considerables). El presente capítulo brinda tes para la asistencia óptima de la diabetes se encuentran autovigilancia de
orientación respecto al nivel integral de asistencia de diabéticos. Los obje- la glucosa en sangre, vigilancia de las cetonas urinarias (DM tipo 1), admi-
tivos terapéuticos para los pacientes diabéticos se resumen en el cuadro nistración de insulina, guías de referencia para el tratamiento de la diabe-
418-2 y deben individualizarse. tes durante enfermedades concurrentes, tratamiento y prevención de la
hipoglucemia (cap. 420), cuidado de los pies y la piel, asistencia de la dia-
betes antes del ejercicio, durante éste y una vez terminado, y actividades
DETECCIÓN Y PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES DE LA DIABETES que modifican los factores de riesgo.
Las tasas de morbilidad y mortalidad de las complicaciones diabéticas
(cap. 419) pueden reducirse mucho con procedimientos de vigilancia Aspectos psicosociales Como el individuo con DM puede enfrentar desa-
oportunos y consistentes (cuadro 418-1). Estos procedimientos de detec- fíos que afectan muchos aspectos de la vida diaria, la valoración y terapéu-
ción están indicados para todas las personas con DM, pero muchas perso- tica psicosociales son una parte crucial de la atención integral para la
nas con diabetes no reciben una atención integral. Un optometrista u diabetes. El individuo con DM debe aceptar que puede desarrollar compli-
PARTE 16

oftalmólogo calificados deben realizar un examen ocular completo. Como caciones. Incluso con un esfuerzo considerable, la normoglucemia puede
muchas personas con DM tipo 2 han tenido diabetes asintomática por va- ser un objetivo elusivo, y es probable que las soluciones a la agravación del
rios años antes del diagnóstico, la American Diabetes Association (ADA) control glucémico no sean fáciles de identificar. El paciente debe conside-
recomienda el siguiente programa de examen oftalmológico: 1) los indivi- rarse a sí mismo como un miembro esencial del equipo para atención de la
duos con DM tipo 1 deben someterse a un examen ocular inicial en los diabetes y no como alguien atendido por el equipo terapéutico. El estrés
cinco años siguientes al diagnóstico; 2) a las personas con DM tipo 2 se les emocional puede inducir un cambio en el comportamiento, de manera
debe practicar un examen ocular inicial al momento de diagnosticar la que las personas ya no cumplen con el régimen dietético, de ejercicio o
enfermedad; 3) las mujeres con DM embarazadas y que planean un emba- terapéutico. Esto deriva en la aparición de hiperglucemia o hipoglucemia.
Endocrinología y metabolismo

razo deben someterse a un examen ocular antes de la concepción y duran- Los trastornos de la alimentación, como la ingestión compulsiva, la buli-
te el primer trimestre, y 4) si la exploración oftalmológica es normal, se mia y la anorexia nerviosa parecen más frecuentes en personas con DM
repite dos o tres años después. tipo 1 o 2.
Nutrición El tratamiento nutricional médico (MNT, medical nutrition the-
rapy) es un término empleado por la ADA para describir la coordinación
CUADRO 4182 Objetivos terapéuticos en adultos con diabetesa
óptima del consumo calórico con otros aspectos del tratamiento de la dia-
Índice Cifra como objetivo betes (insulina, ejercicio, pérdida de peso). La prevención primaria en el
Control de la glucemiab MNT se orienta a evitar o retrasar el inicio de DM tipo 2 en sujetos de alto
riesgo (obesos o con prediabetes), al alentar la pérdida de peso. El trata-
HbA1c <7.0%c miento médico de la obesidad es un terreno en evolución rápida y se expo-
Glucosa plasmática capilar en fase 4.4-7.2 mmol/L (80-130 mg/dL) ne en el capítulo 416. Las medidas de prevención secundaria del MNT se
preprandial orientan a evitar o retrasar las complicaciones propias de la diabetes en los
Glucosa plasmática capilar en fase <10.0 mmol/L (<180 mg/dL) enfermos de este mal al mejorar el control de la glucemia. Las medidas de
posprandial (pico)d prevención terciaria se dirigen a tratar las complicaciones propias de la
Presión arterial <140/90 mmHge diabetes (enfermedad cardiovascular, nefropatía). El MNT en personas
con diabetes y enfermedades cardiovasculares debe incorporar principios
Lipidosf dietéticos propios de pacientes no diabéticos, con enfermedades cardio-
Lipoproteína de baja densidad <2.6 mmol/L (100 mg/dL)g vasculares. Aunque las recomendaciones para los tres tipos de MNT se
Lipoproteína de alta densidad >1 mmol/L (40 mg/dL) en varones superponen, en este capítulo se subrayan las medidas de MNT para la pre-
vención secundaria. En pacientes elegibles se deben considerar algunos
>1.3 mmol/L (50 mg/dL) en mujeres
métodos farmacológicos que faciliten la pérdida de peso y la cirugía bariá-
Triglicéridos <1.7 mmol/L (150 mg/dL) trica (caps. 415e y 416).
a Como recomienda la ADA; es importante individualizar objetivos para cada paciente (con- En general los componentes del MNT óptimo son similares para indi-
sultar el texto), pues dichos objetivos pueden ser diferentes en algunas poblaciones de enfer- viduos con DM tipo 1 o 2 y semejante para sujetos de población abierta
mos. b HbA1c es el objetivo primario. c Prueba basada en el Diabetes Control and Complications (frutas, verduras, alimentos con fibra y pocas grasas; cuadro 418-3). Un
Trial. d 1-2 h después de iniciar una comida. e El objetivo <130/80 mmHg puede ser adecuado
para las personas más jóvenes. f En orden decreciente de prioridad. Los lineamientos recientes
componente importante de la atención integral es la enseñanza sobre
del American College of Cardiology y la American Heart Association ya no sugieren objetivos MNT y debe reforzarse por orientación regular al enfermo. Históricamen-
específicos para LDL y HDL (véanse también los caps. 291e y 419). g Objetivo <1.8 mmol/L te, la nutrición ha impuesto dietas restrictivas y complicadas al paciente.
(70 mg/100 mL) puede ser adecuado para personas con enfermedad cardiovascular. Las costumbres actuales han cambiado en gran medida, aunque muchos
Abreviatura: HbA1c, hemoglobina A1c. pacientes y profesionales sanitarios siguen viendo a la dieta diabética
Fuente: Adaptado de la American Diabetes Association: Diabetes Care 38(Suppl 1):S1, 2015. como monolítica y estática. Por ejemplo, en el caso de los diabéticos tipo 2
 CUADRO 4183 Recomendaciones nutricionales para adultos con diabetes lar, reducción de la grasa corporal y pérdida de peso. Tanto en la DM tipo 2409
o prediabetesa 1 como en la DM tipo 2, el ejercicio también es útil para disminuir la glu-
cosa plasmática (durante el ejercicio y después de él) y aumentar la sensi-
Dieta para pérdida ponderal (en prediabetes y DM tipo 2) bilidad a la insulina. En los pacientes con diabetes, la ADA recomienda
• Dieta hipocalórica baja en carbohidratos cada semana 150 min (distribuidos como mínimo en tres días) de ejerci-
Grasa en la dieta (se desconoce el % óptimo de la dieta, debe ser individualizado) cios aeróbicos sin pausas mayores de dos días. El régimen de ejercicio tam-
• Consumo mínimo de grasa trans bién debe incluir entrenamiento de resistencia.
A pesar de los beneficios que produce, el ejercicio plantea desafíos a los
• Puede ser mejor una dieta estilo mediterráneo, rica en ácidos grasos
monoinsaturados
individuos que experimentan DM porque carecen de los mecanismos gluco-
rreguladores normales (la insulina disminuye y el glucagon aumenta duran-
Carbohidratos en la dieta (se desconoce el % óptimo de la dieta, debe ser indi-
te el ejercicio). El músculo esquelético es un lugar importante de consumo
vidualizado)
de combustible metabólico en reposo, y con el aumento de la actividad mus-
• Vigilar el consumo de carbohidratos respecto a las calorías cular durante el ejercicio aerobio enérgico las necesidades de combustible
• Pueden consumirse alimentos que contengan sacarosa, con ajustes en la aumentan mucho. Los individuos con diabetes tipo 1 son propensos tanto a
dosis de insulina, pero debe minimizarse su ingestión la hiperglucemia como a la hipoglucemia durante el ejercicio, dependiendo
• La cantidad de carbohidratos se determina mediante el cálculo de gramos de las concentraciones de glucosa plasmática previas al ejercicio, las concen-
de carbohidratos en la dieta (DM tipo 1) traciones de insulina circulante y el nivel de catecolaminas inducido por el
• Usar el índice glucémico para predecir cómo el consumo de un alimento ejercicio. Si el valor de insulina es demasiado bajo, el incremento de las cate-
particular puede afectar la glucemia colaminas puede aumentar de manera excesiva la glucosa plasmática, pro-
• Es preferible la fructosa sobre la sacarosa o el almidón mover la formación de cetonas y, posiblemente, provocar cetoacidosis. Por el
Proteína en la dieta (se desconoce el % de la dieta, debe ser individualizado) contrario, cuando las concentraciones de insulina circulante son excesivas,
Otros componentes esta hiperinsulinemia relativa puede disminuir la producción hepática de
• Fibra dietética, verduras, frutas, cereales integrales, productos lácteos e inges- glucosa (reducir la glucogenólisis, disminuir la gluconeogénesis) y aumentar
tión de sodio según las recomendaciones para la población general la entrada de glucosa en el músculo, provocando hipoglucemia.
• Edulcorantes sin calorías
Para evitar la hiperglucemia o la hipoglucemia que ocurre después de
ejercicio, las personas con DM tipo 1 deben: 1) cuantificar su glucemia
• No se recomiendan suplementos habituales de vitaminas, antioxidantes u oli-
antes del ejercicio, durante el mismo y después de realizado; 2) diferir la
goelementos
práctica de ejercicio si la glucemia es >14 mmol/L (250 mg/100 mL) y apa-
a Véase el texto respecto a las diferencias para pacientes con diabetes tipos 1 y 2. recen cetonas; 3) si la glucemia es <5.6 mmol/L (100 mg/100 mL), se ingie-
Fuente: Adaptado a partir de American Diabetes Association: Diabetes Care 37(Suppl 1):S14, ren carbohidratos antes del ejercicio; 4) vigilar la concentración de glucosa
2014. en sangre durante el ejercicio e ingerir carbohidratos para evitar la hipo-
glucemia; 5) disminuir las dosis de insulina (con base en la experiencia
precedente) previo al ejercicio e inyectarse insulina en una zona que no sea

CAPÍTULO 418
ejercitada, y 6) aprender a conocer las respuestas individuales de la gluco-
el MNT actual incluye alimentos con sacarosa y trata de modificar otros sa a los diferentes tipos de ejercicio y aumentar la ingestión de alimentos
factores de riesgo como hiperlipidemia e hipertensión, en lugar de cen- por hasta 24 h después de éste, dependiendo de su intensidad y duración.
trarse exclusivamente en la pérdida de peso. El índice glucémico es un esti- En la DM tipo 2 las hipoglucemias relacionadas con el ejercicio son menos
mado del incremento posprandial de la glucemia cuando la persona frecuentes, pero pueden suceder tanto en sujetos tratados con insulina
consume una cantidad precisa de glucosa. El consumo de alimentos con como en los que reciben secretagogos de insulina.
bajo índice glucémico al parecer disminuye las oscilaciones posprandiales A pesar de que la enfermedad cardiovascular asintomática aparece a
de la glucemia y mejora el control de la misma. Es útil emplear alimentos una menor edad en la DM tipos 1 y 2, no se ha demostrado que la detec-
hipocalóricos y edulcorantes no nutritivos. En la actualidad, la evidencia ción habitual de enfermedad coronaria sea efectiva y no se recomienda

Diabetes mellitus: control y tratamiento

no apoya el uso de suplementos de la alimentación con vitaminas, antioxi- (cap. 419). La retinopatía proliferativa no tratada es una contraindicación
dantes (vitaminas C y E) o micronutrientes (cromo) en diabéticos. relativa del ejercicio vigoroso, puesto que podrían producirse hemorragia
El objetivo del MNT en el diabético tipo 1 es coordinar y acompañar el hacia el cuerpo vítreo y desprendimiento de retina.
aporte calórico, tanto en el tiempo como en la cantidad, con la dosis apro-
piada de insulina. El MNT y la autovigilancia de la glucosa se deben inte- VIGILANCIA DEL GRADO DE CONTROL DE LA GLUCEMIA
grar en la DM tipo 1 para definir el régimen óptimo de insulina. La ADA La vigilancia óptima del control de la glucemia implica la realización de
alienta a los enfermos y a quienes los cuidan a utilizar el recuento de carbo- mediciones de glucosa plasmática por el paciente y la valoración del con-
hidratos o sistemas de intercambio para calcular el contenido de nutrientes trol a largo plazo por el médico (determinación de la hemoglobina A1c
de una comida o un bocadillo. Con base en el estimado del contenido de [HbA1c] y revisión de las cuantificaciones de glucosa realizadas por el pa-
carbohidratos de una comida, hecho por el propio paciente, por empleo de ciente). Tales determinaciones son complementarias: las llevadas a cabo
la proporción de insulina/carbohidratos, se calcula la dosis de la hormona por el paciente proporcionan una panorámica del control glucémico a cor-
para administrar en forma directa, correspondiente a una comida o un bo- to plazo, mientras que la HbA1c refleja el control promedio de la glucemia
cadillo. El MNT debe ser lo suficientemente flexible para permitir el ejerci- a lo largo de los dos a tres meses previos.
cio, y la pauta de insulina debe permitir desviaciones en el aporte calórico.
Un componente importante del MNT en la DM tipo 1 es reducir al mínimo Autovigilancia de la glucemia La autovigilancia de la glucemia (SMBG,
el aumento de peso que a menudo se asocia al tratamiento intensivo. self-monitoring of blood glucose) es la norma de la atención de la diabetes y
Los objetivos del MNT en la DM tipo 2 deben enfocarse en la pérdida permite al paciente controlar su glucemia en cualquier momento. En la
de peso y abordar la prevalencia mucho mayor de factores de riesgo (hi- SMBG basta una gota de sangre y una reacción enzimática fácil de detectar
pertensión, dislipidemia, obesidad) y de enfermedad cardiovascular en para cuantificar la glucosa plasmática capilar. Muchos dispositivos de
esta población. La mayoría de estos individuos son obesos, y se sigue acon- determinación automática de la glucosa pueden cuantificar este carbohi-
sejando encarecidamente la pérdida de peso, que debe continuar siendo drato de manera rápida y precisa (calibrado para generar una cifra de glu-
un objetivo importante. Las dietas hipocalóricas y la pérdida discreta de cosa plasmática a pesar de que se cuantifique la glucemia), en pequeñas
peso (5 a 7%) con frecuencia provocan un descenso rápido e impresionan- cantidades de sangre (3 a 10 μL) obtenida de la punción de la yema del
te de la glucosa en individuos con DM tipo 2 de inicio reciente. Sin embar- dedo; otros sitios de obtención de sangre (p. ej., antebrazo) son menos
go, numerosos estudios documentan que es poco común la pérdida de fiables, en particular si la glucemia cambia rápidamente (fase pospran-
peso a largo plazo. El MNT en la DM tipo 2 debe hacer énfasis en reduc- dial). Se dispone de muy diversos dispositivos glucométricos y el orienta-
ción discreta de las calorías (pocos carbohidratos) y aumento de la activi- dor certificado en diabetes tiene máxima importancia para que la persona
dad física. El aumento del consumo de fibra soluble dietética puede escoja el aparato óptimo y aprenda a utilizarlo de la mejor manera. Al
mejorar el control de la glucemia en individuos con diabetes tipo 2. La combinar las cuantificaciones de glucosa con antecedentes dietéticos,
pérdida de peso y ejercicio mejoran la resistencia a la insulina. cambios de fármacos y antecedentes ergométricos, el médico y el paciente
mejorarán el programa terapéutico.
Ejercicio Éste tiene múltiples beneficios, entre ellos disminución del ries- Se debe individualizar la frecuencia de la SMBG adaptándola a los ob-
go cardiovascular y de la presión arterial, conservación de la masa muscu- jetivos del tratamiento. Los pacientes con DM tipo 1 o 2, que utilizan múl-
 2410 tiples inyecciones de insulina, deben cuantificar su glucemia entre tres y también incluye fármaco(s) reductores de la glucemia. Este capítulo des-
más veces al día para calcular y seleccionar los bolos de insulina de acción cribe las clases de esos fármacos, pero no todos los medicamentos para
corta de las comidas y modificar las dosis de insulina de acción prolonga- reducir la glucosa disponibles en todo el mundo. El primer paso es elegir
da. La mayoría de los diabéticos tipo 2 requieren determinaciones menos un objetivo glucémico individualizado para el paciente.
frecuentes, si bien no se ha determinado con precisión la frecuencia ópti-
ma de autovigilancia. Los diabéticos tipo 2 quienes se están administrando
insulina deben utilizar SMBG con frecuencia en comparación de los que ESTABLECIMIENTO DEL NIVEL DE CONTROL GLUCÉMICO DESEADO
están ingiriendo otros fármacos. En la DM tipo 2 que se trata con fárma- Como las complicaciones de la DM se relacionan con el control de la glu-
cos orales se realiza autovigilancia como método para valorar la eficacia de cemia, el objetivo deseable es lograr la normoglucemia o una glucemia
su medicación y dieta. Como los valores de glucosa plasmática varían me- cercana a la normal, pero para la mayoría de los pacientes es difícil de al-
nos en estos sujetos, puede bastar una o dos determinaciones por día (o canzar. La normalización o casi normalización de la glucosa plasmática
menos en enfermos que reciben fármacos orales o que se controlan con por periodos prolongados es difícil en extremo, como lo demuestran el
dieta). Es importante hacer casi todas las cuantificaciones en personas DCCT y el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Sin im-
con uno u otro tipo de diabetes antes de una comida, y complementarlas con portar el grado de hiperglucemia, la mejora del control glucémico dismi-
las cuantificaciones posprandiales, a fin de obtener los objetivos de gluce- nuirá el riesgo de complicaciones diabéticas (cap. 419).
mia posprandial (cuadro 418-2). El objetivo de control glucémico (reflejado por la HbA1c) se debe indi-
En Estados Unidos la FDA aprobó dispositivos para la cuantificación vidualizar, y el profesional de la salud debe establecer las metas del trata-
continua de la glucemia (CGM, continuous glucose monitoring) y otros es- miento junto con el paciente después de considerar varios aspectos
tán en diversas fases de desarrollo. Estos dispositivos no sustituyen la médicos, sociales y del estilo de vida. La ADA llama a esto una estrategia
necesidad de las cuantificaciones usuales de la glucemia y es preciso cali- centrada en el paciente, y otras organizaciones como la IDF y la American
brarlos con la SMBG. La tecnología mencionada en evolución rápida obli- Association of Clinical Endocrinologists (AACE) también sugieren un con-
ga a contar con enorme experiencia por parte del grupo asistencial de la trol glucémico individualizado. Los factores importantes que se deben te-
diabetes y el paciente. Los sistemas CGM actuales cuantifican a la glucosa ner en cuenta son edad del paciente, su capacidad de comprender y poner
en el líquido intersticial, que está en equilibrio con la glucemia. Estos dis- en práctica un tratamiento complejo, presencia y gravedad de complica-
positivos proporcionan información útil a corto plazo sobre los patrones ciones de la diabetes, enfermedad cardiovascular conocida (CVD, cardio-
de cambios en la glucosa y mejoran la capacidad de detectar episodios de vascular disease), habilidad para reconocer los síntomas de la hipoglucemia
hipoglucemia. Los sistemas de alarma avisan al paciente si la glucemia dis- y la presencia de otras enfermedades o tratamientos que puedan alterar la
minuye dentro de los límites hipoglucémicos. La experiencia clínica con respuesta al tratamiento, estilo de vida y ocupación (p. ej., las posibles con-
tales dispositivos va en aumento; éstos son útiles en individuos con hipo- secuencias de sufrir una hipoglucemia en el trabajo) y nivel de apoyo por
glucemia “inconsciente”, personas con hipoglucemia frecuente o en aque- parte de la familia y los amigos.
llos que no han alcanzado metas glucémicas a pesar de grandes esfuerzos. En general, la ADA sugiere que el objetivo glucémico es alcanzar HbA1c
No se ha determinado la utilidad de la CGM en la unidad de cuidados lo más cercana a lo normal, como sea posible, minimizando el riesgo de
intensivos (ICU). hipoglucemia significativa. En términos generales, la cifra por alcanzar
con HbA1c debe ser <7.0% (cuadro 418-2) con otro objetivo más exigente
Valoración del control de la glucemia a largo plazo La determinación de la en algunos enfermos. Por ejemplo, el objetivo de HbA1c para un adulto
PARTE 16

glucohemoglobina es el método habitual de valoración del control glucé- joven con DM tipo 1 puede ser 6.5%; una cifra más alta puede ser adecua-
mico a largo plazo. Cuando la glucosa plasmática está elevada de manera da para las personas muy jóvenes o ancianos, o para personas con esperan-
sistemática, aumenta la glucosilación no enzimática de la hemoglobina; tal za de vida limitada o enfermedades concomitantes. Por ejemplo, un
alteración refleja la historia de la glucemia en los dos o tres meses previos, objetivo apropiado de HbA1c en ancianos con múltiples enfermedades
porque la sobrevida media de los hematíes es de 120 días (la glucemia del crónicas y dificultad para las actividades de la vida diaria sería 8.0% u
mes previo contribuye con sólo 50% al valor de HbA1c). La medición de 8.5%. Una consideración relevante es la frecuencia y gravedad de la hipo-
HbA1c en el “punto o estación de enfermería” permite una retroalimenta- glucemia, ya que ésta se vuelve más frecuente cuando se establece un obje-
ción más rápida y puede ser útil para ajustar el tratamiento.
Endocrinología y metabolismo

tivo de HbA1c más estricto.

La HbA1c debe medirse en todos los diabéticos durante su valoración El control más estricto de la glucemia (HbA1c ≤6%) no es provechoso, y
inicial y como parte de la atención integral. Como predictor fundamental puede ser nocivo, para los pacientes con DM tipo 2 y riesgo alto de CVD.
de las complicaciones a largo plazo de la diabetes, la HbA1c debería refle- Grandes estudios clínicos (UKPDS, Action to Control Cardiovascular Risk
jar, hasta cierto punto, las mediciones a corto plazo de la SMBG. Las dos in Diabetes [ACCORD], Action in Diabetes and Vascular Disease; Preterax
determinaciones son complementarias, porque las enfermedades intercu- and Diamicron MR Controlled Evaluation [ADVANCE], Veterans Affairs
rrentes pueden afectar las determinaciones de la autovigilancia pero no la Diabetes Trial [VADT], cap. 419) han examinado el control de la glucemia
HbA1c. De manera similar, la hiperglucemia posprandial y nocturna pue- en personas con DM tipo 2 y riesgo bajo de CVD, riesgo alto de CVD o
de no ser detectada por la SMBG de la glucosa plasmática capilar en ayu- con CVD establecida, y encontraron que el control más intenso de la glu-
nas y preprandial, pero se reflejará en la HbA1c. En estudios estandarizados, cemia no es provechoso y en algunas poblaciones de pacientes puede tener
el valor de la hemoglobina HbA1c se aproxima a los siguientes valores de la un impacto negativo en algunos resultados. Estos resultados divergentes
glucosa plasmática: una HbA1c de 6% equivale a 7.0 mmol/L (126 mg/100 subrayan la necesidad de objetivos glucémicos personalizados con base en
mL); una de 7%, a 8.6 mmol/L (154 mg/100 mL); de 8%, a 10.2 mmol/L los siguientes lineamientos generales: 1) en la etapa temprana de la evolu-
(183 mg/100 mL); de 9%, a 11.8 mmol/L (212 mg/100 mL); de 10%, a 13.4 ción de la DM tipo 2, cuando el riesgo de CVD es menor, es probable que
mmol/L (240 mg/100 mL); de 11%, a 14.9 mmol/L (269 mg/100 mL), y de el control más estricto de la glucemia mejore el resultado cardiovascular,
12%, a 16.5 mmol/L (298 mg/100 mL). Para los pacientes que logran la pero este beneficio se obtiene más de una década después del periodo de
concentración ideal de glucosa, la ADA recomienda medir la HbA1c dos control glucémico mejorado; 2) el control glucémico intenso en personas
veces al año. Se justifican las determinaciones más frecuentes (cada tres con CVD establecida o riesgo alto de CVD no aporta ventajas, y puede ser
meses) cuando el control de la glucemia no es el adecuado o cuando ha nocivo, luego de un seguimiento de tres a cinco años; un objetivo de HbA1c
cambiado el tratamiento. Ya se establecieron estándares de laboratorio <7.0% no es apropiado para esta población; 3) debe evitarse la hipogluce-
para la prueba de HbA1c y deben correlacionarse con la prueba de referen- mia en poblaciones con riesgo tan alto (ancianos, CVD), y 4) el mejor
cia del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Los trastornos control de la glucemia reduce las complicaciones microvasculares de la
clínicos, como las hemoglobinopatías, anemias, reticulocitosis, transfusio- diabetes (cap. 419), incluso si no mejora las complicaciones macrovascu-
nes y uremia, interfieren con el resultado de HbA1c. El grado de glucosila- lares, como la CVD.
ción de otras proteínas, como la albúmina, puede usarse como indicador
alternativo del control glucémico cuando el resultado de HbA1c es inexac-
to. La prueba de fructosamina (cuantifica la albúmina glucosilada) refleja DIABETES MELLITUS TIPO 1
el estado glucémico de las dos semanas previas. Generalidades En el cuadro 418-2 se resumen las recomendaciones de la
ADA en cuanto a las metas de glucemia en ayunas y al acostarse y de HbA1c.
El objetivo es diseñar y poner en marcha pautas de insulinoterapia que imi-
TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DE LA DIABETES ten la secreción fisiológica de insulina. Dado que en la DM tipo 1 se carece
La atención integral de la DM tipos 1 y 2 requiere mucha atención en la de producción endógena parcial o total de ésta, la administración de insulina
nutrición, ejercicio y vigilancia del control glucémico, pero por lo general basal es esencial para regular la degradación de glucógeno, la gluconeogéne-
sis, la lipólisis y la cetogénesis. De manera similar, el tratamiento sustitutivo CUADRO 4184 Propiedades de las preparaciones de insulinaa 2411
con insulina posprandial debe ser adecuado para la ingestión de carbohidra-
tos y promover un empleo y almacenamiento normales de la glucosa. Cronología de acción
Efecto
Tratamiento intensivo Éste tiene como finalidad lograr la euglucemia o máximo Duración
una glucemia casi normal. Este criterio requiere múltiples recursos, entre Preparado Inicio, h (pico), h efectiva, h
ellos educación profunda y sostenida del paciente, registro preciso de las
De acción corta
cuantificaciones de la glucosa plasmática y la alimentación del individuo y
régimen de insulina variable que equipare la ingestión de glucosa con la Aspart <0.25 0.5-1.5 2-4
dosis de insulina. Los regímenes de insulina suelen consistir en muchos Glulisina <0.25 0.5-1.5 2-4
componentes, múltiples inyecciones al día (MDI, multiple daily injections) Lispro <0.25 0.5-1.5 2-4
o dispositivos de goteo continuo de esta hormona exógena (cada uno de
Simple (regular) 0.5-1.0 2-3 3-6
éstos se revisa más adelante en este capítulo).
Los beneficios del tratamiento intensivo de la diabetes y la mejoría del De acción larga
control glucémico comprenden disminución de las complicaciones mi- Detemir 1-4 —b 12-24c
croangiopáticas de la DM y disminución de las complicaciones asociadas Glargina 2-4 —b 20-24
a la diabetes. Desde el punto de vista psicológico, el paciente experimenta NPH 2-4 4-10 10-16
un mayor control sobre su DM y a menudo nota un aumento de su sensa-
ción de bienestar, una mayor flexibilidad en el horario y la composición de Combinaciones de insulinad
las comidas, y la capacidad de modificar la dosis de insulina con el ejerci- El esquema 75/25 <0.25 Duale 10-16
cio. Además, el tratamiento intensivo de la diabetes previo y durante el incluye 75% de lispro
embarazo, disminuye el riesgo de malformaciones fetales y de morbilidad. protamina y 25% de lis-
En pacientes con DM tipo 1 recién diagnosticada se recomienda encareci- pro
damente el tratamiento intensivo porque puede prolongar el periodo de El esquema 70/30 <0.25 Duale 15-18
producción de péptido C, lo que suele redundar en un mejor control glu- incluye 70% de aspart
cémico y reducción en el riesgo de hipoglucemia grave. Aunque los bene- protamina y 30% de
aspart
ficios del tratamiento intensivo son impresionantes, su costo personal y
económico es considerable y no es adecuado en todos los individuos. El esquema 50/50 <0.25 Duale 10-16
incluye 50% de lispro
Preparaciones de insulina Hoy los preparados de insulina son producidos protamina con 50% de
por tecnología de DNA recombinante y su secuencia de aminoácidos es la lispro
de la insulina humana o sus variantes. En Estados Unidos, casi toda la insu- El esquema 70/30 0.5-1 Duale 10-16
lina se formula como U-100 (100 unidades/mL). También se encuentra incluye 70% de NPH y
disponible la insulina regular en fórmula de U-500 (500 unidades/mL) y en 30% de insulina simple

CAPÍTULO 418
ocasiones es útil en pacientes con resistencia grave a la insulina. También se a Preparaciones disponibles de insulina en Estados Unidos; hay otras disponibles en el Reino
ha producido una tecnología aplicada de la insulina humana con aspectos Unido y Europa. b Glargina y detemir tienen un pico mínimo de actividad. c La duración de-
farmacocinéticos peculiares o genéticamente modificada, para que se ase- pende de la dosis (más corta con menores dosis). d Existen otras combinaciones de insulina.
e Doble; dos picos, uno en 2-3 h y el segundo varias horas después.
meje lo más cercanamente posible a la secreción fisiológica de insulina. Las
insulinas se clasifican en hormonas de acción corta o de acción larga (cua- Fuente: Adaptado a partir de FR Kaufman: Medical Management of Type 1 Diabetes, 6th edition.
Alexandria, VA: American Diabetes Association, 2012.
dro 418-4). Por ejemplo, una preparación de insulina de acción corta, la
insulina lispro, es un análogo de insulina en el que los aminoácidos 28 y 29
(lisina y prolina) en la insulina de las cadenas B están invertidos por tec- cular las preparaciones de acción corta). Por ejemplo, la absorción de lispro
nología de DNA recombinante. Otros análogos de la insulina modificados

Diabetes mellitus: control y tratamiento

se retrasa si se mezcla con NPH. La alteración en la absorción de insulina
genéticamente y con propiedades semejantes a las de la lispro son la insu- cuando el paciente mezcla diferentes presentaciones de ella no debe desalen-
lina aspart y la insulina glulisina. Los tres análogos tienen plena actividad tar a la mezcla de estas hormonas. Sin embargo, hay que cumplir con algu-
biológica pero menor tendencia a la autoagregación, con lo cual su absor- nas directrices como: 1) mezclar en la jeringa las diversas presentaciones de
ción e inicio de acción son más rápidas y la duración de ésta es más corta. insulina inmediatamente antes de inyectarlas (la inyección se hará en térmi-
Tales características son en especial ventajosas para la capacitación en la no de 2 min después de la mezcla); 2) no se almacenará la insulina una vez
inyección de insulina y para la acción cuando la glucemia se eleve después mezclada; 3) se cumplirán las mismas normas en términos de mezclado de
de las comidas. La duración más corta de la acción parece ir acompañada de insulina y administración para estandarizar la respuesta fisiológica a la hor-
un descenso del número de episodios de hipoglucemia, fundamentalmen- mona inyectada, y 4) no se mezclará insulina glargina o detemir con otras
te porque el declive de la acción de la lispro parece corresponder mejor formas de la hormona. La capacidad de mezclado de las insulinas regulares
con el descenso de la glucosa plasmática después de una comida. De este humana y NPH permite lograr combinaciones de insulinas que contienen
modo la insulina aspart, lispro o glulisina se prefiere sobre la regular para 70% de NPH y 30% de insulina simple (70/30) o mezclas iguales de una y
cobertura prandial. La insulina glargina es una forma humana biosintética otra variantes (50/50). Al incluir algún análogo de insulina mezclado con
de acción prolongada que difiere de la insulina normal en que la asparagi- protamina, dichas combinaciones tienen un perfil de acción corta y de ac-
na está sustituida por glicina en el aminoácido 21, y se han añadido dos ción larga (cuadro 418-4). Aunque son más cómodas para el paciente (sólo
residuos de arginina en el extremo C terminal de la cadena B. Cuando se se aplican dos inyecciones al día), las presentaciones en combinación no
compara con la insulina NPH, el comienzo de la acción de la insulina glar- permiten el ajuste independiente de la actividad breve y de la larga. Algunas
gina es más tardío, la duración de la acción más prolongada (casi 24 h) y se presentaciones de insulina se distribuyen con dispositivos en forma de plu-
presenta un pico menos pronunciado. Se ha reportado que la insulina glar- ma, que pudieran ser más cómodas para algunos pacientes. En fecha recien-
gina ocasiona una menor incidencia de hipoglucemia, en especial por la te se aprobó la administración de insulina por inhalación, pero aún no está
noche, cuando se comparaba con NPH. La evidencia más reciente no res- disponible. Hay otras insulinas en desarrollo, como aquella cuyo efecto dura
palda una relación entre la insulina glargina y un aumento en el riesgo de varios días, pero aún no están disponibles en Estados Unidos.
cáncer. La insulina detemir posee una cadena lateral de ácidos grasos que
prolongan su acción al lentificar su absorción y su catabolismo. En ocasio- Regímenes de insulina En la figura 418-1 se presentan ejemplos de diver-
nes se necesitan dos inyecciones al día de insulina glargina o detemir para sos regímenes de insulina que pueden utilizarse para tratar la DM tipo 1.
proporcionar cobertura por 24 h. La insulina simple (regular) y la NPH Aunque los perfiles de insulina se ilustran como curvas “suaves” y simétri-
poseen la secuencia original de aminoácidos de la hormona. cas, hay variaciones considerables de un paciente a otro respecto al nivel
Las necesidades basales de insulina se cubren gracias a las presentaciones máximo y la duración. En todos los regímenes, las insulinas de acción pro-
de acción prolongada (insulina NPH, insulina glargina o insulina detemir). longada (NPH, glargina o detemir) ofrecen las concentraciones basales
Por lo común se les administra junto con una insulina de acción corta, en un necesarias, en tanto que los tipos regular, aspart, glulisina y lispro propor-
intento de simular la liberación fisiológica de la hormona, con los alimentos. cionan la insulina prandial. Los análogos de insulina de acción corta deben
Muy a menudo se mezclan las insulinas NPH y la de acción corta, pero tal inyectarse poco antes (antes de 10 min) de una comida, o exactamente des-
combinación quizá modifique el perfil de absorción de la insulina (en parti- pués de ella; la insulina simple se aplica 30 a 45 min antes de la comida. A
 2412 Comienzo Comienzo Comienzo
de la Medio- de la de la
Mañana Mediodía noche Noche

Efecto de la insulina
Mañana noche Noche Mañana Mediodía noche Noche
Efecto de la insulina
día

Efecto de la insulina
Análogo Análogo Análogo Análogo Análogo
de de de
insulina* insulina* insulina* de insulina* de insulina* Bolo Bolo Bolo
Simple Simple
Infusión basal
Insulina de acción NPH
prolongada^ NPH

B L S HS B B L S HS B B L S HS B

Comidas Comidas Comidas

A B C

FIGURA 4181. Regímenes representativos de insulina para el tratamiento de la diabetes. En lo que toca a cada gráfico, el eje de las ordenadas señala el grado
del efecto de la insulina y el eje de las abscisas, los momentos del día. B, desayuno (breakfast); L, comida de mediodía (lunch); S, cena (supper); HS, hora de acostarse
(bedtime). * Se pueden usar lispro, glulisina o insulina aspart. La hora de inyección de la insulina se señala con una flecha vertical y el tipo de la hormona se inscribe
por arriba de cada curva de insulina. A. Un régimen con múltiples componentes consiste en insulina de acción prolongada (∧ una inyección de glargina o detemir)
para lograr la cobertura basal de insulina y tres inyecciones de glulisina, lispro o insulina aspart, para la protección glucémica que cubra cada comida. B. La aplicación
de dos inyecciones de insulina de acción prolongada (NPH) y un análogo de la insulina de acción corta [glulisina, lispro, insulina aspart (línea gruesa roja) o insulina
regular (línea verde de guiones)]. Se utiliza sólo una presentación de insulina de acción corta. C. Se muestra la administración por medio de un aparato de goteo, con
la insulina basal y una inyección rápida (en bolo) en cada comida. La tasa de insulina basal disminuye durante la noche y aumenta un poco antes que la persona se
despierte por la mañana. Glulisina, lispro o insulina aspart se utilizan con la bomba de insulina. [Con autorización de H Lebovitz (ed): Therapy for Diabetes Mellitus. American
Diabetes Association, Alexandria, VA, 2004.]

veces, los análogos de insulina de acción corta se inyectan justo después de de comidas y su contenido varían, o si aumenta la actividad física, puede
una comida (gastroparesia, ingestión impredecible de alimentos). surgir hiperglucemia o hipoglucemia. El cambio de la insulina de acción
Un inconveniente de los regímenes actuales de insulina es que ésta pe- larga, y en vez de aplicarla antes de la cena, hacerlo a la hora de acostarse,
netra inmediatamente en la circulación general, mientras que la insulina podría evitar la hipoglucemia nocturna y aportar más insulina porque las
endógena se segrega en el sistema venoso porta. concentraciones de glucosa aumentan en las primeras horas de la mañana
Por tanto, la insulina exógena expone al hígado a dosis infrafisiológicas (el llamado fenómeno del amanecer). La dosis de insulina en estos regíme-
de insulina. Ninguna dosificación de insulina reproduce con precisión el nes debe ajustarse con base en los resultados de SMBG, y para ello se parte
modelo secretor del islote pancreático. Sin embargo, las pautas más fisio- de las suposiciones generales siguientes: 1) la concentración de glucosa en
lógicas entrañan un mayor número de inyecciones, mayor dependencia de el ayuno depende de manera predominante de la insulina de acción pro-
las insulinas de acción corta y determinaciones más frecuentes de glucosa longada aplicada en la noche anterior; 2) la glucosa antes de la comida de
plasmática capilar. En general, los diabéticos tipo 1 requieren 0.5 a 1 U de mediodía está en función de la insulina de acción corta de la mañana; 3) la
insulina/kg/día repartida en varias dosis, y alrededor de 50% de la insulina concentración de glucosa antes de la cena está en función de la insulina de
PARTE 16

se da como insulina basal. acción prolongada aplicada en la mañana, y 4) la glucosa a la hora de acos-
El término regímenes insulínicos con múltiples componentes denota la tarse está en función de la insulina de acción corta, antes de la cena; el
combinación de insulina basal y la que se administra de manera inmediata anterior no es un régimen óptimo para la persona con DM tipo 1, pero en
en bolos (insulina de acción corta, preprandial). El horario y la dosis de la ocasiones se utiliza en la que tiene DM tipo 2.
presentación preprandial de acción corta se modifican para acomodar los La infusión subcutánea continua de insulina (CSII, continuous subcuta-
resultados de SMBG, el consumo previsto de alimentos y la actividad física. neous insulin infusion) constituye un régimen muy eficaz para la persona
Dichos regímenes hacen que la persona con DM tipo 1 tenga mayor flexibi- con DM tipo 1 (fig. 418-1C). A la aplicación basal por infusión se adminis-
lidad en su estilo de vida y mejores posibilidades de alcanzar una situación tra insulina preprandial (“inyección directa o en bolo”), por medio del dis-
Endocrinología y metabolismo

cercana a la normoglucemia. Un régimen de este tipo que se incluye en la positivo de infusión de insulina, basada en las instrucciones que el médico
figura 418-1B consiste en insulina basal con glargina o detemir y lispro pre- reciba del paciente, que utilizará un algoritmo individualizado que incor-
prandial, glulisina o insulina aspart. La dosis de insulina aspart, glulisina o pore las cifras de glucemia preprandial y el consumo previsto de carbohi-
lispro se basa en algoritmos individualizados que integran elementos como la dratos. Estos dispositivos completos para la infusión de insulina expulsan
glucosa preprandial y el consumo previsto de carbohidratos. Para calcular el con precisión dosis pequeñas de la hormona (microlitros por hora) y tienen
componente de alimentos propio de la dosis de insulina preprandial el pa- algunas ventajas: 1) es posible programar velocidades diversas de goteo bá-
ciente utiliza una razón insulina/carbohidrato (una razón frecuente es 1 a 1.5 sicas para incluir las necesidades de insulina nocturnas, en comparación
unidades/10 g de carbohidrato, pero tal cifra debe calcularse para cada perso- con las basales diurnas; 2) es posible alterar en los periodos de ejercicio la
na). A la dosis anterior de insulina se agrega la hormona complementaria o velocidad de goteo básica; 3) las cifras diferentes de goteo, con la adminis-
de corrección basada en la glucemia preprandial [una fórmula utiliza 1 uni- tración rápida que se relaciona con una comida permiten ajustar mejor las
dad de insulina por cada 2.7 mmol/L (50 mg/100 mL), en exceso de la cifra dosis de insulina, de acuerdo con la composición de la comida, y 4) los al-
de glucosa preprandial prefijada; otra fórmula utiliza (el peso corporal en kg) goritmos programados toman en consideración la administración previa
× (la glucemia – la cifra deseada de glucosa en mg/100 mL)/1 500]. Otro ré- de la hormona así como las cifras de glucemia, para calcular la dosis de la
gimen con múltiples componentes consiste en utilizar insulina NPH a la misma. Los dispositivos obligan a la participación de un profesional con
hora de acostarse, una dosis pequeña de la misma insulina en el desayuno experiencia considerable en los aparatos de goteo insulínico e interacciones
(20 a 30% de la dosis nocturna) y una insulina preprandial de acción corta. frecuentes del paciente con el grupo de tratamiento de la diabetes. Los apa-
Se utilizan variaciones de este régimen, pero tienen la desventaja de que ratos de goteo presentan problemas peculiares como la infección en el sitio
NPH alcanza un pico significativo de tal forma que se torna más frecuente la de penetración de la hormona, hiperglucemia no explicada porque el equi-
aparición de hipoglucemia. En todos los tipos de regímenes insulínicos es en po de goteo se obstruye, o cetoacidosis diabética en caso de desconexión de
absoluto esencial practicar frecuentemente SMBG (más de tres veces al día). la bomba. La mayoría de los médicos utilizan lispro, glulisina o insulina
En el pasado, un régimen de uso frecuente consistió de inyecciones de aspart en CSII, pero la corta semivida de tales preparaciones culmina a muy
NPH dos veces al día, mezclada con una insulina de acción corta, antes del breve plazo en deficiencia de insulina si se interrumpe el sistema de admi-
desayuno y la cena (fig. 418-1B). En estos regímenes por lo común se apli- nistración. Un aspecto esencial para el empleo seguro de los dispositivos de
can dos tercios de la dosis diaria total en la mañana (aproximadamente infusión es la enseñanza integral del enfermo en cuanto a la función de la
dos tercios se administran en la forma de insulina de acción larga, y un bomba y la práctica frecuente de SMBG. No se han interrumpido los inten-
tercio de acción corta) y un tercio antes de la cena (en promedio la mitad tos para crear un sistema de asa cerrada en que los datos provenientes de la
se aplica en la forma de insulina de acción prolongada y la otra mitad de cuantificación de glucosa regulen la velocidad de goteo de la insulina.
corta acción). El inconveniente del régimen anterior es que plantea un
programa rígido al paciente, en término de actividades de la vida diaria Otros fármacos que mejoran el control de la glucemia No se ha dilucidado la
y del contenido y horario de comidas. El régimen es una forma sencilla y importancia de la amilina, un péptido de 37 aminoácidos secretado conjun-
eficaz de evitar la hiperglucemia profunda, pero no genera un control cer- tamente con insulina por las células β del páncreas, en la homeostasis normal
cano a lo normal en muchas personas con DM tipo 1. Además, si el orden de la glucosa. Sin embargo, con base en el dato teórico de que los sujetos con
deficiencia insulínica también muestran deficiencia de la amilina, se creó un BIGUANIDAS La metformina es representativa de esta clase de fármacos; 2413
análogo de esta última (pramlintida), y se observó que disminuía las oscila- disminuye la producción hepática de glucosa y mejora ligeramente la uti-
ciones glucémicas posprandiales en los pacientes con DM tipos 1 y 2 que lización periférica de ese azúcar (cuadro 418-5). La metformina activa a la
recibían insulina. La pramlintida inyectada poco antes de una comida retrasa cinasa de proteínas dependiente de AMP e ingresa a la célula a través de
el vaciamiento del estómago y suprime la acción del glucagon, pero no modi- transportadores de cationes orgánicos (los polimorfismos de éstos pueden
fica las concentraciones de insulina; en Estados Unidos se le ha aprobado influir en la respuesta a la metformina). La evidencia reciente indica que el
para usar en individuos que reciben insulina y que tienen DM tipos 1 y 2. La mecanismo de la metformina para reducir la producción hepática de glu-
adición de dicho producto causa una pequeña disminución en HbA1c y al cosa es contrarrestar la capacidad del glucagon para generar cAMP en los
parecer disminuye las oscilaciones de la glucosa vinculadas con las comidas. hepatocitos. Reduce asimismo la glucosa plasmática y la insulina en ayu-
En la diabetes tipo 1, la pramlintida se inicia como inyección SC de 15 μg nas, mejora el perfil lipídico y promueve una discreta pérdida de peso. Se
antes de cada comida y se titula hasta un máximo de 30 a 60 μg según se cuenta con una forma de liberación extendida y pudiera generar menos
tolere. En la DM tipo 2 se inicia como inyección SC de 60 μg antes de cada efectos adversos del tubo digestivo (diarrea, anorexia, náusea y sabor me-
comida y puede titularse hasta un máximo de 120 μg. Los principales efectos tálico). Dado su inicio de acción relativamente lento y los síntomas diges-
secundarios son náusea y vómito y es importante titular lentamente la dosis tivos que se producen con las dosis superiores, la dosis inicial debe ser baja
para evitar las reacciones adversas. La pramlintida retrasa el vaciamiento y se debe incrementar en forma gradual cada dos a tres semanas con base
gástrico y por ello puede influir en la absorción de otros fármacos, por lo que en las mediciones de SMBG. La metformina es eficaz como monoterapia y
no debe utilizarse en combinación con otros medicamentos que lentifican la puede utilizarse en combinación con otros fármacos orales o con insulina.
motilidad del tubo digestivo (GI). La dosis de insulina de acción corta, apli- El principal efecto tóxico de la metformina, la acidosis metabólica, es poco
cada antes de la comida se disminuirá al inicio, para evitar la hipoglucemia, común y se puede evitar seleccionando de manera cuidadosa a los pacien-
y después se harán ajustes en ella conforme se manifiesten los efectos de la tes. Las concentraciones de vitamina B12 disminuyen casi 30% durante el
pramlintida. Otro fármaco que puede utilizarse en personas con DM tipo 1 tratamiento con metformina. Este fármaco no se debe emplear en pacien-
son los inhibidores de glucosidasa α (véase más adelante en este capítulo). tes con insuficiencia renal (GFR <60 mL/min), cualquier forma de acido-
sis, insuficiencia cardiaca congestiva inestable, hepatopatía o hipoxemia
DIABETES MELLITUS TIPO 2 grave. Algunos consideran que estos lineamientos son demasiado estrictos
Generalidades Los objetivos del tratamiento para controlar la glucemia en y previenen que los individuos con daño renal leve a moderado reciban un
la DM tipo 2 son similares a los de DM tipo 1. Aunque el control glucémi- tratamiento seguro con metformina. El National Institute for Health and
co suele dominar el tratamiento de la DM tipo 1, la atención del paciente Clinical Excellence en el Reino Unido sugiere usar la metformina con una
tipo 2 debe prestar atención también al tratamiento de los trastornos aso- GFR >30 mL/min, con dosis reducida cuando la GFR sea <45 mL/min. La
ciados con este tipo de diabetes ([Link]., obesidad, hipertensión, dislipide- metformina debe suspenderse en pacientes hospitalizados, en quienes no
mia, patología cardiovascular) y a la detección y tratamiento de las toleren la vía oral y en los que reciben material de contraste radiográfico.
complicaciones específicas de la diabetes (fig. 418-2). Tiene importancia Se debe administrar insulina hasta poder reiniciar la metformina.
capital la reducción del riesgo cardiovascular, porque ésta es la primera
causa de muerte en tales pacientes. SECRETAGOGOS DE INSULINA: FÁRMACOS QUE AFECTAN AL CONDUCTO DE K+ SENSIBLE A
ATP Los secretagogos de insulina estimulan la secreción de ésta a través de

CAPÍTULO 418
El tratamiento de la DM tipo 2 debe comenzar con MNT (expuesto en
párrafos anteriores). También se iniciará un régimen de ejercicios para me- la interacción con el conducto de potasio sensible a trifosfato de adenosina
jorar la sensibilidad a la insulina y estimular la pérdida de peso. Entre las (ATP) de la célula beta (cap. 417). Estos fármacos son más eficaces en la DM
estrategias farmacológicas para tratar la DM tipo 2 se encuentran los fárma- tipo 2 de inicio relativamente reciente (<5 años), que tienen una producción
cos hipoglucemiantes orales, insulina y otros medicamentos que mejoren el endógena residual de insulina. Las sulfonilureas de primera generación
control de la glucemia; muchos médicos y enfermos prefieren hipogluce- (clorpropamida, tolazamida, tolbutamida) tienen semivida más prolongada,
miantes orales como fármacos de primera línea. Cualquier tratamiento que mayor incidencia de hipoglucemia e interacciones farmacológicas más fre-
mejore el control glucémico aminora la “toxicidad por glucosa” para las cé- cuentes; ya no se usan. Las sulfonilureas de segunda generación tienen inicio
lulas beta y mejora la secreción de insulina endógena. Sin embargo, la DM de acción más rápido y una mejor cobertura del ascenso posprandial de la
glucosa, pero la semivida más corta de algunos de estos fármacos hace nece-

Diabetes mellitus: control y tratamiento

tipo 2 es una enfermedad progresiva que al final obliga a utilizar múltiples
fármacos terapéuticos y a menudo insulina en la mayoría de los pacientes. saria más de una dosis al día. Las sulfonilureas reducen tanto la glucosa en
ayunas como la posprandial, y el tratamiento se debe iniciar con dosis bajas,
Fármacos hipoglucemiantes Los progresos en el tratamiento de la DM tipo incrementándolas a intervalos de una a dos semanas con base en la autovi-
2 han generado enorme entusiasmo por los hipoglucemiantes orales que gilancia; en general, aumentan la insulina de manera inmediata y por tanto
actúan en diversos procesos fisiopatológicos en ese tipo de DM. Con base deben tomarse poco antes de las comidas; con el tratamiento crónico, la li-
en sus mecanismos de acción, estos fármacos se dividen en compuestos beración de insulina es más prolongada. La glimepirida y la glipizida se pue-
que aumentan la secreción de insulina, los que reducen la producción de den administrar en una sola dosis al día y se les prefiere en vez de la
glucosa, los que aumentan la sensibilidad a la insulina, los que intensifican gliburida, sobre todo en los ancianos. La repaglinida, la nateglinida y la mi-
la acción de GLP-1 y los que inducen la excreción urinaria de glucosa tiglinida no son sulfonilureas pero también interactúan con el conducto de
(cuadro 418-5). Los hipoglucemiantes aparte de la insulina (con excep- potasio sensible a ATP. A causa de su semivida corta, suelen administrarse
ción de los inhibidores de glucosidasa α y un análogo amilínico) no son con cada comida o inmediatamente antes, para reducir las oscilaciones de la
eficaces en la DM tipo 1 y será mejor no utilizarlos para tratar a personas glucosa relacionadas con las tomas de alimento.
en muy grave estado con DM tipo 2. En ocasiones el hipoglucemiante ini- Los secretagogos de insulina, en especial los de acción prolongada, tie-
cial es la insulina en la DM tipo 2. nen el potencial de provocar hipoglucemia profunda y persistente, parti-
cularmente en ancianos. La hipoglucemia suele estar relacionada con
retraso en las comidas, aumento en la actividad física, consumo de alcohol
o insuficiencia renal. Los individuos que ingieren una sobredosis de estos
Tratamiento de fármacos presentan una hipoglucemia prolongada y grave y deben vigilar-
la DM tipo 2
se en forma estrecha en el hospital (cap. 420). Gran parte de las sulfonil-
ureas se metabolizan en el hígado a compuestos (algunas activas) que se
eliminan por el riñón. Por tanto, no es aconsejable su empleo en pacientes
Control 5SBUBNJFOUP
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USBUBNJFOUP

con disfunción hepática o renal importante. El aumento de peso, un efecto
glucémico USBTUPSOPT
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secundario del tratamiento con sulfonilureas, es resultado del incremento
individualizado
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de las concentraciones de insulina y del mejor control glucémico. Algunas


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sulfonilureas tienen interacciones farmacológicas importantes con el alco-
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DBSEJPWBTDVMBS
hol y algunos medicamentos como warfarina, ácido acetilsalicílico, keto-
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/FGSPQBUÎB
conazol, inhibidores de la glucosidasa α y fluconazol. En el miocardio y el
r
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encéfalo existe una isoforma afín de conductos de potasio sensibles a ATP.
r
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Los fármacos mencionados, salvo la gliburida, tienen poca afinidad por


DPNQMJDBDJPOFT
dicha isoforma. A pesar de la preocupación de que ésta pudiera afectar la
respuesta del miocardio a la isquemia y de que estudios observacionales
FIGURA 4182. Elementos esenciales de la atención integral de la DM tipo 2. sugieren que las sulfonilureas agravan el riesgo cardiovascular, los estudios
 2414 CUADRO 4185 Fármacos para el tratamiento de diabetes tipo 1 o 2
Reducción
Mecanismo de HbA1c Ventajas específicas Desventajas específi-
de acción Ejemplosa (%)b del fármaco cas del fármaco Contraindicaciones
Orales
Biguanidasc* ↓ Producción hepá- Metformina 1-2 Neutral en peso, no Diarrea, náusea, aci- Creatinina sérica >1.5
tica de glucosa causa hipogluce- dosis láctica mg/100 mL (varones),
mia, costo bajo, >1.4 mg/100 mL (muje-
amplia experien- res) (véase el texto); CHF,
cia, ↓ eventos CV estudios con contraste
radiográfico, pacientes
hospitalizados, acidosis
Inhibidores de glucosi- ↓ Absorción de glu- Acarbosa, miglitol, 0.5-0.8 Reduce glucemia Flatulencia, pruebas Enfermedad renal o hepá-
dasa αc** cosa voglibosa posprandial de función hepáti- tica
cas
Inhibidores de dipeptidil Prolongan la acción Alogliptina, anaglip- 0.5-0.8 Bien tolerados, no Menor dosis en enferme-
peptidasa IVc*** de GLP-1 endó- tina, gemiglip- causan hipoglu- dad renal; una se asocia
geno tina, linagliptina, cemia con mayor riesgo de
saxagliptina, sita- insuficiencia cardiaca;
gliptina, teneli- posible asociación con
gliptina, vidaglip- angioedema inducida
tina por inhibidor de ACE
Secretagogos de insu- ↑ Secreción de insu- Glibornurida, glicla- 1-2 Inicio de acción Hipoglucemia, Enfermedad renal o hepá-
lina: sulfonilureasc* lina zida, glimepirida, rápido, menor aumento de peso tica
glipizida, gliqui- glucosa pos-
dona, gliburida, prandial, bajo
glucopiramida costo
Secretagogos de insu- ↑ Secreción de insu- Nateglinida, repagli- 0.5-1.0 Inicio de acción Hipoglucemia Enfermedad renal o hepá-
lina: no sulfonil- lina nida, mitiglinida rápido, menor tica
ureasc*** glucosa pos-
prandial
Inhibidores del cotrans- ↑ Excreción urinaria Canagliflozina, 0.5-1.0 Independiente de Infecciones urinarias y Experiencia clínica limitada,
portador 2 de de glucosa dapagliflozina, la secreción y vaginales, deshi- insuficiencia renal
sodio-glucosa*** empagliflozina acción de la dratación, aumenta moderada
insulina tendencia a hiper-
PARTE 16

potasemia
Tiazolidinedionasc*** ↓ Resistencia a la Rosiglitazona, piogli- 0.5-1.4 Reduce requeri- Edema periférico, CHF, enfermedad hepática
insulina tazona mientos de insu- CHF, aumento de
↑ Utilización de glu- lina peso, fracturas,
cosa edema macular
Parenterales
Agonistas de amilinac,d*** Enlentece el vacia- Pramlintida 0.25-0.5 Reduce glucemia Inyección, náusea, Fármacos que también
miento gástrico, posprandial, pér- ↑ riesgo de hipo- reducen la motilidad GI
Endocrinología y metabolismo

↓ glucagon dida de peso glucemia con

insulina
Agonistas del receptor ↑ Insulina, ↓ gluca- Exenatida, liraglu- 0.5-1.0 Pérdida de peso, no Inyección, náusea, Enfermedad renal, fárma-
GLP-1c*** gon, retrasa el tida, dulaglutida causa hipogluce- ↑ riesgo de hipo- cos que también redu-
vaciamiento gás- mia glucemia con los cen la motilidad GI, car-
trico, saciedad secretagogos de cinoma medular de la
insulina tiroides
Insulinac,d**** ↑ Utilización de la glu- Véase texto y cua- No limitado Perfil de seguridad Inyección, aumento
cosa, ↓ producción dro 418-4 conocido de peso, hipoglu-
hepática de glu- cemia
cosa, otras accio-
nes anabólicas
Tratamiento nutricio- ↓ Resistencia a la insu- Dieta baja en calo- 1-3 Otros beneficios Difícil de cumplir,
nal médico y activi- lina, ↑ secreción de rías, baja en para la salud éxito bajo en el
dad físicac* insulina grasa, ejercicio largo plazo
aLos ejemplos están aprobados en al menos un país, pero muchos no están disponibles en Estados Unidos o en todos los países. Los ejemplos no incluyen todos los fármacos de la clase.
b Lareducción de HbA1c (absoluta) depende en parte de la HbA1c inicial. c Se usa para tratamiento de diabetes tipo 2. d Se usa junto con insulina para el tratamiento de la diabetes tipo 1. Costo
de los fármacos: * bajo, ** moderado, *** alto, **** variable.
Nota: Algunos fármacos usados para el tratamiento de la DM tipo 2 no se incluyen en el cuadro (véase texto).
Abreviaturas: ACE, enzima convertidora de angiotensina; CHF, insuficiencia cardiaca congestiva; CV, cardiovascular; GI, gastrointestinal; HbA1c, hemoglobina A1c.

no han mostrado una mayor cifra de mortalidad de origen cardiaco con la glucemia, como las sulfonilureas, etc.). Un análogo de GLP-1 es la exena-
gliburida u otros compuestos de esta clase. tida, versión sintética de un péptido detectado originalmente en la saliva
del monstruo de Gila (exendina 4). A diferencia de GLP-1 nativo que tiene
SECRETAGOGOS DE INSULINA: FÁRMACOS QUE INTENSIFICAN LAS SEÑALES DEL RECEPTOR una semivida >5 min, las diferencias en la secuencia de aminoácidos de la
GLP1 Las “incretinas” amplifican la secreción de insulina estimulada por exenatida la tornan resistente a la enzima que degrada GLP-1 (dipeptidil
la glucosa (cap. 417). Los fármacos que actúan como agonistas del receptor peptidasa IV o DPP-IV). De este modo, la exenatida tiene una acción pro-
para GLP-1 o intensifican la actividad de GLP-1 endógena están aprobados longada similar a GLP-1, al unirse a los receptores de GLP-1 que están
para el tratamiento de la DM tipo 2 (cuadro 418-5). Los fármacos en esta en los islotes pancreáticos, vías gastrointestinales y el encéfalo. La liraglu-
clase no ocasionan hipoglucemia por la naturaleza dependiente de glucosa tida, otro agonista del receptor GLP-1, es casi idéntica a la GLP-1 nativa,
de la secreción de insulina estimulada por incretina (a menos que se esté excepto por una sustitución de aminoácido y la adición de un grupo acilo
utilizando de manera concomitante un fármaco que pueda ocasionar hipo- graso (acoplado con un espaciador del ácido gamma glutámico) que pro-
mueve la unión a albúmina y proteínas plasmáticas, y prolonga su semivi- zona, fue retirado del mercado de Estados Unidos luego de que hubo in- 2415
da. Los agonistas al receptor de GLP-1 intensifican la secreción de insulina formes de hepatotoxicidad y de una asociación con una reacción hepática
estimulada por glucosa, suprimen el glucagon y lentifican el vaciamiento idiosincrásica que culminaba a veces en insuficiencia hepática. Aunque la
gástrico. Dichos productos no estimulan el incremento ponderal; de hecho, rosiglitazona y la pioglitazona no parecen inducir las anomalías hepáticas
muchos pacientes presentan pérdida de peso moderado e inhibición del que se observan con la troglitazona, la FDA recomienda efectuar pruebas
apetito. El tratamiento con estos fármacos debe iniciar con una dosis baja de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con estos fármacos.
para evitar los efectos adversos iniciales; el factor limitante es la náusea. Los La rosiglitazona incrementa levemente las concentraciones de LDL,
agonistas del receptor para GLP-1, disponibles en formulaciones inyecta- HDL y triglicéridos. La pioglitazona hace que aumenten HDL en grado
bles dos veces al día, una vez al día y semanal, pueden usarse en regímenes mayor, y LDL en grado menor, pero disminuye los triglicéridos. Se desco-
combinados con metformina, sulfonilureas y tiazolidinedionas. Algunos noce la importancia clínica de los cambios de lípidos con los fármacos en
pacientes que toman secretagogos de la insulina requieren una dosis menor cuestión y pudiera ser difícil identificarlos, porque muchos pacientes de
de esos fármacos para prevenir la hipoglucemia. Los principales efectos DM tipo 2 también reciben estatinas.
colaterales son náusea, vómito y diarrea. Algunas formulaciones llevan una Las tiazolidinedionas se asocian con incremento ponderal (2 a 3 kg), dis-
advertencia en recuadro de la FDA por el mayor riesgo de tumores de célu- minución pequeña en el valor hematocrito y aumento leve en el volumen
las C tiroideas en roedores, y están contraindicados en personas con carci- plasmático; el edema periférico y la CHF son más frecuentes en personas
noma medular de la tiroides o neoplasia endocrina múltiple. Los agonistas tratadas con estos medicamentos. Dichos fármacos están contraindicados
de los receptores de GLP-1 retrasan el vaciamiento gástrico, por lo que in- en sujetos con hepatopatía o CHF (clase III o IV). En Estados Unidos la
fluyen en la absorción de otros fármacos. No se sabe si estos fármacos pro- FDA planteó una advertencia de que pacientes muy ocasionales que reci-
longan la sobrevida de células beta, estimulan su proliferación o alteran el ben tales fármacos pueden presentar empeoramiento del edema macular
curso natural de la DM tipo 2. Otros agonistas de los receptores de GLP-1 y de tipo diabético; en mujeres se observa un mayor peligro de fracturas. Se
sus presentaciones se encuentran en fase de desarrollo. ha demostrado que las tiazolidinedionas inducen la ovulación en mujeres
Los inhibidores de DDP-IV inhiben la degradación de GLP-1 nativo y premenopáusicas que padecen síndrome de ovario poliquístico. Es nece-
por tanto intensifican el efecto de las incretinas. El DPP-IV se expresa am- sario advertir a las mujeres sobre los riesgos del embarazo con las tiazoli-
pliamente en las superficies celulares endoteliales y de algunos linfocitos, y dinedionas, puesto que no se ha establecido la seguridad de estos fármacos
degrada un gran número de péptidos (no específicos de GLP-1). Los inhibi- durante la gestación.
dores de DPP-IV estimulan la secreción de insulina en ausencia de hipoglu- Las preocupaciones sobre el aumento del riesgo cardiovascular asocia-
cemia o incremento ponderal y al parecer tienen un efecto preferente en la do con la rosiglitazona dieron lugar a restricciones considerables para su
glucemia posprandial. Los efectos del GLP-1 en el paciente son mayores con uso y a que la FDA emitiera una advertencia “en recuadro” en 2007. Sin
los agonistas del receptor para GLP-1 que con los inhibidores de DPP-IV. embargo, con base en información nueva, la FDA revisó sus lineamientos
Éstos se usan solos o combinados con otros medicamentos orales en la DM y clasificó la rosiglitazona como similar a otros fármacos para DM tipo 2.
tipo 2. Deben administrarse dosis bajas a los pacientes con insuficiencia re- Debido a un posible aumento en el riesgo de cáncer vesical, pioglitazona es
nal. Las preocupaciones iniciales sobre los efectos colaterales pancreáticos parte de una revisión de seguridad por parte de la FDA.
de los agonistas del receptor para GLP-1 y los inhibidores de DPP-IV (pan-
Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SLGT2) Estos fármacos

CAPÍTULO 418
creatitis, posibles lesiones premalignas) parecen infundadas.
(cuadro 418-5) reducen la glucemia por inhibición selectiva de este cotrans-
INHIBIDORES DE LA GLUCOSIDASA α Los inhibidores de la glucosidasa α reducen portador, que se expresa casi de manera exclusiva en el túbulo contorneado
la hiperglucemia posprandial retrasando la absorción de glucosa; no afectan proximal de los riñones. Esto inhibe la reabsorción de glucosa, disminuye
a la utilización de glucosa ni a la secreción de insulina (cuadro 418-5). La el umbral renal para glucosa y aumenta la excreción urinaria de glucosa.
hiperglucemia posprandial, secundaria al trastorno de la eliminación hepá- Por tanto, el efecto hipoglucémico es independiente de la insulina y no se
tica y periférica de la glucosa, contribuye de manera significativa al estado acompaña de cambios en la sensibilidad o secreción de la insulina. Como
hiperglucémico en la DM tipo 2. Estos fármacos, tomados inmediatamente estos fármacos son la clase más nueva para tratar la DM tipo 2 (cuadro
antes de cada comida, reducen la absorción de glucosa inhibiendo la enzi- 418-5), la experiencia clínica es limitada. Debido al aumento de la glucosa
urinaria, son más frecuentes las infecciones urinarias o vaginales, y el efec-

Diabetes mellitus: control y tratamiento

ma que desdobla los oligosacáridos en azúcares simples en la luz intestinal.
El tratamiento se debe iniciar con una dosis baja con la comida de la tarde to diurético puede reducir el volumen intravascular. Como parte de la
aumentándolo a una dosis máxima a lo largo de semanas a meses. Los prin- aprobación de la canagliflozina por parte de la FDA en 2013, se realizan
cipales efectos secundarios (diarrea, flatulencia, distensión abdominal) es- estudios posteriores a la comercialización sobre los resultados cardiovas-
tán relacionados con el aumento de la llegada de oligosacáridos al colon y culares y para la vigilancia del riesgo de cáncer vesical y urinario.
se pueden disminuir hasta cierto punto con un incremento gradual de la
OTROS TRATAMIENTOS PARA LA DM TIPO 2
dosis. Los inhibidores de la glucosidasa α pueden aumentar las concentra-
Resinas fijadoras de ácidos biliares La evidencia indica que los ácidos biliares, a
ciones de sulfonilureas e incrementar la incidencia de hipoglucemia. Se
través de su señalización con receptores nucleares, pueden tener una fun-
debe tratar de evitar el tratamiento simultáneo con resinas fijadoras de áci-
ción en el metabolismo. El metabolismo de los ácidos biliares es anormal
dos biliares y antiácidos. Tales fármacos no se deben utilizar en pacientes
en la DM tipo 2. La resina fijadora de ácidos biliares, colesevelam, se apro-
con enfermedad inflamatoria intestinal, gastroparesia o creatinina sérica
bó para el tratamiento de DM tipo 2 (ya aprobada para el tratamiento de la
>177 μmol/L (2 mg/100 mL). Este grupo de fármacos no es tan potente
hipercolesterolemia). Se desconoce la forma en que las resinas fijadoras de
como otros para disminuir la HbA1c, pero es único porque reduce la eleva-
ácidos biliares disminuyen la glucemia, debido a que estas resinas se ab-
ción de la glucemia posprandial, incluso en los individuos con diabetes tipo
sorben poco en la circulación general. Los efectos secundarios más comu-
1. Si la hipoglucemia ocurre mientras se están tomando dichos medica-
nes son los gastrointestinales (constipación, dolor abdominal y náusea).
mentos, el paciente deberá recibir glucosa porque estarán retardadas la de-
Las resinas fijadoras de ácidos biliares pueden aumentar los triglicéridos en
gradación y la absorción de los carbohidratos complejos.
plasma y deben utilizarse con precaución en pacientes con tendencia a la
TIAZOLIDINEDIONAS Estos fármacos (cuadro 418-5) reducen la resistencia a hipertrigliceridemia. La función de esta clase de fármacos en el tratamien-
la insulina mediante la unión al receptor nuclear (que forma un heterodí- to de la DM tipo 2 no se ha definido.
mero con el receptor de retinoides X) PPAR-γ (receptor activado por el Bromocriptina La FDA aprobó para el tratamiento de la DM tipo 2 una formu-
proliferador de peroxisoma gamma [peroxisome proliferator activated re- lación del agonista de los receptores de dopamina, bromocriptina (Cycloset).
ceptor-gamma]). El receptor PPAR-γ se encuentra en sus máximas concen- Sin embargo, su función en el tratamiento de la DM tipo 2 es incierta.
traciones en los adipocitos, pero se expresa a concentraciones más bajas en
muchos otros tejidos. Los agonistas de este receptor regulan muy diversos INSULINOTERAPIA EN LA DM TIPO 2 Se debe considerar la insulina como trata-
genes, estimulan la diferenciación de adipocitos, aminoran la acumula- miento inicial en la DM tipo 2, sobre todo en sujetos delgados o en los que
ción de grasa en hígado y estimulan el almacenamiento de ácidos grasos. sufrieron una pérdida de peso intensa, en personas con nefropatía o hepa-
Las tiazolidinedionas estimulan una redistribución de grasa, de sitios cen- topatía de base, que impiden el empleo de antidiabéticos orales, en sujetos
trales a los periféricos. Las concentraciones de insulina circulante dismi- hospitalizados o en pacientes con enfermedad aguda. La insulinoterapia
nuyen cuando se administran tiazolidinedionas, lo que indica reducción termina siendo necesaria en un porcentaje sustancial de diabéticos tipo 2
de la resistencia a esa hormona. Aunque no se han realizado comparacio- por la naturaleza progresiva del trastorno y el déficit relativo de insulina
nes directas, las dos tiazolidinedionas disponibles en la actualidad parecen que se desarrolla en la DM de larga evolución. La aversión del médico y del
tener eficacia semejante. El prototipo de esta clase de fármacos, la troglita- paciente suele retrasar el comienzo de la insulinoterapia, pero con ella me-
 2416 joran el control de la glucosa y el bienestar del enfermo, en aquellos en que
no se ha alcanzado el objetivo glucémico. Sujeto con DM tipo 2
Debido a que la secreción de insulina endógena continúa y puede ejercer
cierta cobertura para la ingestión calórica en las comidas, la insulina casi
siempre se inicia en una sola dosis de insulina de acción prolongada (0.3 a Objetivos glucémicos individualizados
0.4 U/kg al día), aplicada por la noche (NPH) o justo antes de acostarse
(NPH, glargina, determir). Como la hiperglucemia en ayunas y la produc-
ción hepática incrementada de glucosa son aspectos prominentes de la DM
tipo 2, en los estudios clínicos la insulina administrada a la hora de dormir Tratamiento médico
nutricional
ha tenido más eficacia que la dosis matutina única. La insulina glargina a la
Mayor actividad física,
hora de dormir causa menos hipoglucemia nocturna que la NPH. Algunos pérdida de peso
médicos prefieren una dosis inicial fija relativamente baja de insulina de + metformina
acción larga (5 a 15 U) o en dosis basada en el peso (0.2 U/kg). A continua-
ción podrá ajustarse la posología de la insulina en incrementos de 10% con Cuantificar de
base en los resultados de las valoraciones de glucosa realizadas por el pro- nuevo HbA1c
pio paciente. Puede emplearse la insulina de acción larga tanto matutina
como a la hora de dormir en combinación con fármacos orales reductores
de la glucosa. En el comienzo quizá baste la insulina básica, pero suele ser Combinación de tratamientos:
necesaria la protección insulínica prandial con inyecciones múltiples de in- metformina + segundo fármaco
sulina conforme evolucione la diabetes (véase regímenes de insulina utili-
zados en DM tipo 1). A veces se utilizan en personas con DM tipo 2 otras Cuantificar de
presentaciones que incluyen una combinación de insulinas de acción corta nuevo HbA1c
y larga (cuadro 418-4), por comodidad, pero no permiten el ajuste de cada
una de las insulinas, es decir, por separado y con frecuencia no se alcanza el
mismo grado de control glucémico que los regímenes de insulina basal y en Combinación de
bolo. En individuos escogidos con DM tipo 2, cabe pensar en el uso de tratamientos: Cuantificar de Insulina + metformina
metformina + otros dos nuevo HbA1c
aparatos de goteo continuo de insulina.
fármacos
ELECCIÓN DEL HIPOGLUCEMIANTE INICIAL El nivel de hiperglucemia y el objeti-
vo individualizado del paciente (véase “Establecimiento del nivel de con-
trol glucémico deseado”) influyen en la elección del tratamiento inicial. Si
FIGURA 4183. Tratamiento de la glucemia en DM tipo 2. Consúltese el texto
se supone que se ha logrado un beneficio máximo del tratamiento nutri- para obtener datos del tratamiento de la hiperglucemia grave o la sintomática.
cional médico (MNT) y del aumento de la actividad física, los pacientes Entre los fármacos que se combinan con metformina están los secretagogos de
con hiperglucemia leve a moderada [FPG <11.1 a 13.9 mmol/L (200 a 250 insulina, las tiazolidinedionas, los inhibidores de la glucosidasa α, los inhibidores
mg/100 mL)] suelen responder bien a un solo hipoglucemiante oral. Quie- de DPP-IV, los agonistas del receptor de GLP-1, los inhibidores de SLGT2, y la insu-
PARTE 16

nes experimentan hiperglucemia más grave [FPG >13.9 mmol/L (250 lina. HbA1c, hemoglobina HbA1c.
mg/100 mL)] pueden responder de manera parcial, pero es poco probable
que logren la normoglucemia con monoterapia oral. Puede aplicarse un
criterio escalonado que consiste en empezar con un solo fármaco y añadir res de DPP-IV, tiazolidinedionas e inhibidores de SLGT2 reducirán las
otro para lograr la glucemia deseada (véase “Tratamiento de combinación complicaciones de la DM al mejorar el control de la glucemia, pero aún no
con fármacos hipoglucemiantes”, más adelante en este capítulo). Se puede existen datos de largo plazo. En teoría, las tiazolidinedionas son atractivas
utilizar insulina como fármaco terapéutico inicial en los individuos que porque se dirigen a una alteración fundamental en la DM tipo 2, la resis-
experimentan hiperglucemia grave [FPG <13.9 a 16.7 mmol/L (250 a 300
Endocrinología y metabolismo

tencia a la insulina. Sin embargo, todos estos fármacos son más costosos
mg/100 mL)] o en los que tienen síntomas por la hiperglucemia. Este cri- que la metformina y las sulfonilureas.
terio se basa en la suposición de que el control más rápido de la glucemia Los algoritmos terapéuticos de varias sociedades profesionales (ADA/
reducirá la “toxicidad de la glucosa” para las células insulares, mejorará la European Association of the Study of Diabetes [EASD], IDF, AACE) sugie-
secreción de insulina endógena y posiblemente permitirá que los fármacos ren la metformina como el tratamiento inicial por su eficacia, perfil cono-
hipoglucemiantes orales sean más eficaces. Si sucede así, podrá interrum- cido de efectos colaterales y bajo costo (fig. 418-3). Las ventajas de la
pirse la administración de insulina. metformina son que favorece una pérdida ligera de peso, reduce la con-
Los secretagogos de insulina, biguanidas, inhibidores de la glucosidasa, centración de insulina y mejora un poco el perfil de lípidos. Con base en
tiazolidinedionas, agonistas del receptor GLP-1, inhibidores DPP-IV e in- los resultados de SMBG y la HbA1c, la dosis de metformina debe elevarse
sulina están aprobados como monoterapia de la DM tipo 2. Aunque cada hasta lograr el objetivo glucémico o llegar a la dosis máxima. Si la metfor-
grupo de antidiabéticos orales tiene ventajas y desventajas peculiares (cua- mina no es tolerable, es razonable iniciar el tratamiento con un secretago-
dro 418-5), son válidas ciertas generalizaciones: 1) los secretagogos de insu- go de insulina o inhibidor de DPP-IV.
lina, biguanidas, agonistas del receptor GLP-1 y tiazolidinedionas mejoran
el control de la glucemia en un grado similar (reducción de la HbA1c de 1 TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN CON FÁRMACOS HIPOGLUCEMIANTES Diversas com-
a 2%) y son más eficaces que los inhibidores de la glucosidasa α, los inhibi- binaciones de fármacos terapéuticos logran buenos resultados en la DM
dores DPP-IV y los inhibidores de SLGT2; 2) suponiendo un grado similar tipo 2 (metformina + un segundo agente oral, metformina + agonista del
de mejoría de la glucemia, no se ha demostrado que un grupo de fármacos receptor de GLP-1, o metformina + insulina), y sus dosis en combinación
concreto tenga ventajas, y cualquier tratamiento que mejore el control de la son las mismas que cuando se usan solos. Los mecanismos de acción del
glucemia es beneficioso; 3) los secretagogos de insulina, los agonistas del primer y del segundo fármaco deben ser diferentes, razón por la cual el
receptor GLP-1, los inhibidores DPP-IV y los inhibidores de la glucosidasa efecto en el control de la glucemia suele ser aditivo. Hay pocos datos para
α comienzan a disminuir la glucemia de inmediato, mientras que los efec- apoyar la elección de una combinación sobre otra. Los costos de los medi-
tos hipoglucemiantes de biguanidas y tiazolidinedionas se retrasan varias camentos son muy variables (cuadro 418-5), lo que a menudo influye en la
semanas; 4) no todos los fármacos son eficaces en todos los pacientes con elección del fármaco. Existen varias combinaciones en dosis fijas de fár-
DM tipo 2; 5) biguanidas, inhibidores de la glucosidasa α, agonistas del macos orales, pero no hay evidencia de que sean mejores que la titulación
receptor GLP-1, inhibidores de DPP-IV, tiazolidinedionas e inhibidores de de un solo fármaco hasta la dosis máxima con adición posterior de un se-
SLGT2, no provocan hipoglucemia directamente; 6) la mayoría de los pa- gundo compuesto. Si no se logra el control adecuado con la combinación
cientes terminará por necesitar más de un grupo de antidiabéticos orales o de dos fármacos (con base en una nueva medición de HbA1c cada tres
insulina, lo que refleja la naturaleza progresiva de la DM tipo 2; 7) la dura- meses), debe agregarse un tercer compuesto oral o insulina basal (fig. 418-
ción del control glucémico es discretamente menor con gliburida en com- 3). Las estrategias terapéuticas varían mucho de un país a otro. Por ejem-
paración con metformina o rosiglitazona. plo, los inhibidores de la α-glucosidasa se usan a menudo en el sur de Asia
La experiencia clínica acumulada con sulfonilureas y metformina es (India), pero pocas veces en Estados Unidos o Europa. No está claro si esto
considerable, porque han estado disponibles por varios decenios. Se asu- representa una diferencia subyacente en la enfermedad o la preferencia del
me que los inhibidores de la glucosidasa α, agonistas de GLP-1, inhibido- médico.
 La insulinoterapia se torna necesaria conforme la DM tipo 2 entra en la es la hipoglucemia, y en el capítulo 420 se revisa su tratamiento con glu- 2417
fase de deficiencia relativa de dicha hormona (como se observa en la DM de cosa oral o una inyección de glucagon. La hipoglucemia profunda y repe-
larga duración) y es anunciada por el control glucémico inadecuado, con titiva obliga a revisión del régimen terapéutico y del objetivo glucémico
uno o dos hipoglucemiantes orales. Se utiliza la insulina sola o en combina- para el paciente individual. Hay incremento ponderal con muchos regíme-
ción en individuos que no alcanzan el objetivo glucémico. Por ejemplo, una nes terapéuticos (insulina, secretagogos de insulina o tiazolidinedionas),
sola dosis de insulina de acción prolongada aplicada a la hora de acostarse aunque no con todas las modalidades (metformina, inhibidores de gluco-
es eficaz en combinación con metformina. En cambio, los secretagogos de sidasa α, agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores DPP-IV) que mejo-
insulina tienen poca utilidad una vez que se inicia la administración de ran el control de la glucemia. Ello se debe en parte a los efectos anabólicos
insulina. La experiencia con el uso de fármacos tipo incretina e insulina es de la insulina y la disminución de la glucosuria. Como resultado de con-
limitada. Dado que la producción endógena de insulina disminuye aún troversias recientes sobre la meta glucémica óptima y la preocupación
más, se necesitan múltiples inyecciones de las insulinas de acción larga y acerca de la seguridad, la FDA ahora solicita información sobre el perfil de
corta para controlar las oscilaciones de la glucemia posprandial. Los regí- riesgo cardiovascular como parte de su nueva valoración para el trata-
menes insulínicos son idénticos a las combinaciones de insulinas de acción miento de la DM tipo 2.
larga y corta que se revisan en la DM tipo 1. Debido a que la hiperglucemia
de la DM tipo 2 tiende a ser “más estable”, los regímenes se pueden modifi- TRASTORNOS AGUDOS RELACIONADOS CON HIPERGLUCEMIA GRAVE
car en incrementos de 10% cada dos a tres días, para lo cual se utilizan los
resultados de la glucemia en ayunas. El aumento de peso y la hipoglucemia En las personas con DM tipo 1 o tipo 2 e hiperglucemia grave (>16.7
son los principales efectos adversos del tratamiento con insulina. La dosis mmol/L [300 mg/100 mL]) debe valorarse la estabilidad clínica, incluido
de insulina diaria necesaria puede alcanzar gran magnitud (1 a 2 U/kg al estado mental e hidratación. Según el paciente y la rapidez y duración de
día), conforme disminuya la producción endógena de insulina y persista la la hiperglucemia grave, algunos individuos requieren un tratamiento más
resistencia a dicha hormona. Se debe considerar a los sujetos que necesitan intenso y rápido para reducir la glucemia. Sin embargo, muchos pacientes
más de 1 U/kg de peso al día de insulina de acción prolongada para emplear con diabetes mal controlada e hiperglucemia tienen pocos síntomas. El
alguna combinación con metformina o una tiazolidinediona. La adición de médico debe valorar si el paciente se encuentra estable o si considera que
uno u otro fármaco puede disminuir las dosis necesarias de insulina en al- existe cetoacidosis diabética o un estado hiperosmolar hiperglucémico.
gunas personas con DM tipo 2, en tanto conserva o incluso mejora el con- Las cetonas, un indicador de la cetoacidosis diabética, deben cuantificarse
trol de la glucemia. La insulina y además una tiazolidinediona estimulan el en personas con DM tipo 1 cuando la glucosa plasmática sea >16.7 mmol/L
incremento ponderal y a veces se acompañan de edema periférico. La adi- (300 mg/100 mL), durante alguna enfermedad intercurrente o con síntomas
ción de una tiazolidinediona al régimen insulínico puede obligar a dismi- como náusea, vómito o dolor abdominal. Es preferible la cuantificación de
nuir la dosis de la hormona, para evitar hipoglucemia. Los pacientes que β-hidroxibutirato que las pruebas urinarias basadas en nitroprusiato que
requieren grandes dosis de insulina (>200 unidades/día) pueden tratarse sólo cuantifican acetoacetato y acetona.
con una forma más concentrada de insulina, U-500. La cetoacidosis diabética (DKA, diabetic ketoacidosis) y el estado hiper-
glucémico hiperosmolar (HHS, hyperglycemic hyperosmolar state) son
trastornos agudos y graves relacionados de manera directa con la diabetes.

CAPÍTULO 418
TRATAMIENTOS NOVEDOSOS Antes, la DKA se consideraba un rasgo distintivo de la DM tipo 1, pero
El trasplante de páncreas completo (que por lo común se realiza de forma también ocurre en personas que carecen de las manifestaciones inmunita-
simultánea al trasplante renal) normaliza la tolerancia a la glucosa y cons- rias de la DM tipo 1 y que a veces pueden tratarse con hipoglucemiantes
tituye una opción terapéutica importante en la DM tipo 1 con ESRD, pero orales (estos sujetos obesos con DM tipo 2 a menudo tienen ascendencia
requiere experiencia considerable y va acompañado de los efectos secun- hispana o afroamericana). El HHS se observa sobre todo en personas con
darios de la inmunodepresión. El trasplante de los islotes pancreáticos tie- DM tipo 2. Ambos trastornos se asocian con deficiencia absoluta o relativa
ne innumerables limitaciones en cuanto al aislamiento de dicho tejido y la de insulina, hipovolemia y trastornos acidobásicos. La DKA y el HHS exis-
sobrevida del injerto, y aún sigue siendo un área de investigación clínica. ten en un continuo de hiperglucemia, con o sin cetosis. Las similitudes
Muchas personas con DM tipo 1 de larga duración producen aun cantida- metabólicas y diferencias entre DKA y HHS se resaltan en el cuadro 418-6.

Diabetes mellitus: control y tratamiento

des muy pequeñas de insulina o tienen células insulinopositivas en el pán- Ambos trastornos se relacionan con complicaciones que pueden ser gra-
creas; ello sugiere regeneración lenta de las células beta, pero son ves si no se diagnostican y tratan pronto.
destruidas de modo rápido por el proceso autoinmunitario. De este modo,
se encuentran en marcha intentos para suprimir el proceso autoinmunita-
rio y estimular la regeneración de células beta, al momento del diagnóstico CUADRO 4186 Valores de laboratorio en la cetoacidosis diabética (DKA)
y en los años después de que se diagnosticó DM tipo 1. Las bombas de ci- y en los estados hiperosmolares hiperglucémicos (HHS)
clo cerrado que inyectan la cantidad adecuada de insulina en respuesta a (valores representativos al momento de la presentación)
las concentraciones cambiantes de glucosa son potencialmente factibles
ahora que se ha desarrollado la tecnología de vigilancia continua de la DKA HHS
glucosa. Las bombas bihormonales que suministran insulina y glucagon Glucosa,ammol/L 13.9-33.3 (250-600) 33.3-66.6 (600-1 200)
están en desarrollo. Los nuevos tratamientos en proceso para la DM tipo 2 (mg/100 mL)
incluyen activadores de la glucocinasa, inhibidores de la 11 β-hidroxieste- Sodio, meq/L 125-135 135-145
roide deshidrogenasa-1, agonistas de GPR40, anticuerpos monoclonales
para reducir la inflamación y salsalato. Potasio,a,b Normal a ↑ Normal
La cirugía bariátrica para pacientes obesos con DM tipo 2 parece muy Magnesioa Normal Normal
alentadora, a veces con resolución drástica de la diabetes o grandes reduc-
Cloruroa Normal Normal
ciones en la dosis necesaria de fármacos hipoglucemiantes (cap. 416). Va-
rios estudios clínicos extensos no cegados demostraron una eficacia Fosfato,a,b Normal Normal
mucho mayor de la cirugía bariátrica que del tratamiento médico en la DM Creatinina Ligeramente ↑ Moderadamente ↑
tipo 2; se desconoce la durabilidad de la reversión o mejoría de la diabetes.
Las guías clínicas de la ADA establecen que debe considerarse dicha ciru- Osmolalidad, mOsm/mL 300-320 330-380
gía en individuos con DM y BMI >35 kg/m2. Cetonas plasmáticasa ++++ +/–
Bicarbonato sérico,a <15 Normal o ligeramente ↓
meq/L
EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS
pH arterial 6.8-7.3 >7.3
Como sucede con cualquier tratamiento, es necesario ponderar los bene-
ficios de los esfuerzos del control de la glucemia contra los riesgos del tra- PCO2 arterial,a mmHg 20-30 Normal
tamiento (cuadro 418-5). Entre los efectos secundarios del tratamiento Desequilibrio aniónicoa ↑ Normal o ligeramente ↑
intensivo se encuentra aumento de la frecuencia de hipoglucemia grave, [Na – (Cl + HCO3)]
ganancia de peso, costo más alto y mayores exigencias para el paciente. En aSe producen grandes variaciones durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética.
el DCCT, la calidad de vida fue muy similar en los grupos de tratamiento bAunque las concentraciones plasmáticas pueden ser normales o estar elevadas en el mo-
intensivo y ordinario. La complicación más grave del tratamiento con DM mento de la presentación, las reservas corporales suelen estar disminuidas.
 2418 CETOACIDOSIS DIABÉTICA triglicéridos y VLDL en el hígado, pero en la DKA la hiperglucagonemia
Manifestaciones clínicas En el cuadro 418-7 se indican los signos y sínto- altera el metabolismo hepático favoreciendo la formación de cuerpos ce-
mas físicos de la DKA, que suelen desarrollarse en plazo de 24 h. La DKA tónicos, a través de la activación de la enzima carnitina palmitoiltransfera-
puede ser el complejo sintomático inicial que culmina en el diagnóstico de sa I. Esta enzima es crucial para la regulación del transporte de ácidos
DM tipo 1, pero ocurre con mayor frecuencia en personas que experimen- grasos al interior de las mitocondrias, donde ocurre la oxidación beta y la
tan diabetes establecida. A menudo la náusea y vómito son prominentes, y biotransformación en cuerpos cetónicos. En el pH fisiológico, los cuerpos
su presencia en un individuo diabético justifica la valoración de laborato- cetónicos existen en forma de cetoácidos, que son neutralizados por bicar-
rio en busca de DKA. El dolor abdominal puede ser intenso y simular bonato. Al agotarse los depósitos de bicarbonato sobreviene la acidosis
pancreatitis aguda o estallamiento de víscera. La hiperglucemia produce metabólica. A ella contribuye también el aumento de la producción de
glucosuria, disminución de volumen y taquicardia. Puede ocurrir hipo- ácido láctico. El incremento de los ácidos grasos libres aumenta la produc-
tensión a causa de la deficiencia de volumen combinada con vasodilata- ción hepática de triglicéridos y VLDL. La eliminación de estas últimas
ción periférica. Dos signos clásicos de este trastorno son respiración de también se encuentra disminuida por la menor actividad de la lipasa de
Kussmaul y aliento afrutado (por acidosis metabólica y aumento de los lipoproteína sensible a insulina en el músculo y en el tejido adiposo. La
cuerpos cetónicos). El letargo y depresión del sistema nervioso central intensidad de la hipertrigliceridemia puede ser suficiente para provocar
pueden evolucionar hasta el coma en caso de DKA grave, pero deben pancreatitis.
inducir de inmediato la valoración en busca de otros motivos del trastorno El desencadenante de la DKA es el aumento de las necesidades de insu-
del estado mental (p. ej., infección, hipoxia). En niños se observa con lina, como sucede en caso de enfermedades concomitantes (cuadro 418-7).
mayor frecuencia edema cerebral, que es una complicación extremada- La falla para aumentar el tratamiento con insulina con frecuencia agrava el
mente grave de la DKA. En la exploración física deben buscarse signos de problema. La omisión completa o la administración inadecuada de insulina
infección, que pueden desencadenar DKA, incluso en ausencia de fiebre. por el paciente o el personal sanitario (en un diabético de tipo 1 hospitali-
Otro factor desencadenante es la isquemia tisular (cardiaca, cerebral). La zado) pueden desencadenar DKA. Los pacientes que emplean dispositivos
omisión de la insulina por un trastorno de la alimentación, trastornos de infusión de insulina con insulina de acción corta tienen más potencial
mentales o un ambiente psicosocial inestable a veces desencadena la DKA. de DKA, porque incluso una breve interrupción del suministro de insulina
(p. ej., a causa de una avería mecánica) provoca rápidamente un déficit de
Fisiopatología La DKA es el resultado de déficit relativo o absoluto de insulina.
insulina combinado con exceso de hormonas antagonistas (glucagon,
catecolaminas, cortisol y hormona del crecimiento). Para que se desarrolle Anomalías de laboratorio y diagnóstico Es fundamental diagnosticar a
una DKA es especialmente necesaria la combinación de déficit de insulina tiempo la DKA, lo que permite iniciar el tratamiento con rapidez. La DKA
y exceso de glucagon. El descenso de la proporción entre insulina y gluca- se caracteriza por hiperglucemia, cetosis y acidosis metabólica (con
gon incrementa la gluconeogénesis, glucogenólisis y formación de cuerpos aumento del desequilibrio aniónico) además de algunas otras alteraciones
cetónicos en el hígado, además de incrementar el suministro al hígado de metabólicas secundarias (cuadro 418-6). En ocasiones está elevada sólo en
sustratos procedentes de la grasa y el músculo (ácidos grasos libres, ami- grado mínimo la glucosa sérica. Es frecuente que el bicarbonato sérico sea
noácidos). Los marcadores de inflamación (citocinas, proteína C reactiva) <10 mmol/L, y el pH arterial oscile entre 6.8 y 7.3, dependiendo de la gra-
están elevados tanto en DKA como en HHS. vedad de la acidosis. A pesar del déficit de potasio corporal total es frecuen-
PARTE 16

La combinación de déficit de insulina e hiperglucemia disminuye las te que en el momento de la presentación el potasio sérico esté ligeramente
concentraciones de fructosa-2,6-fosfato en el hígado, lo que altera la acti- elevado, como consecuencia de la acidosis. También están disminuidas las
vidad de la fosfofructocinasa y de la fructosa-1,6-bisfosfatasa. El exceso de reservas totales de sodio, cloruro, fósforo y magnesio, pero su valor sérico
glucagon disminuye la actividad de piruvatocinasa, mientras que el déficit no lo refleja con precisión debido a la hipovolemia y la hiperglucemia. La
de insulina aumenta la actividad de fosfoenolpiruvato carboxicinasa. Tales disminución del volumen intravascular se refleja en un ascenso del nitró-
alteraciones hepáticas desplazan la manipulación del piruvato hacia la sín- geno ureico sanguíneo (BUN, blood urea nitrogen) y de la creatinina séri-
tesis de glucosa y lo apartan de la glucólisis. Las concentraciones aumen- ca. Las determinaciones de creatinina sérica pueden estar falsamente
tadas de glucagon y catecolaminas en caso de concentraciones bajas de elevadas por una interferencia provocada por el acetoacetato. También se
Endocrinología y metabolismo

insulina promueven la glucogenólisis. La deficiencia de insulina reduce encuentran a menudo leucocitosis, hipertrigliceridemia e hiperlipoprotei-
también las concentraciones del transportador de glucosa GLUT4, lo que nemia. La hiperamilasemia puede sugerir diagnóstico de pancreatitis,
trastorna la captación de glucosa por el músculo esquelético y el tejido sobre todo si se acompaña de dolor abdominal. No obstante, en la DKA la
graso y reduce el metabolismo intracelular de este azúcar. amilasa suele ser de origen salival y no es diagnóstica de pancreatitis. Si se
La cetosis es el resultado de un incremento notable de los ácidos grasos sospecha pancreatitis debe realizarse determinación de la lipasa sérica.
libres procedentes de los adipocitos, con el resultado de un desplazamien- Las concentraciones de sodio sérico están disminuidas como conse-
to hacia la síntesis hepática de los cuerpos cetónicos. El descenso de los cuencia de la hiperglucemia [el sodio sérico reduce 1.6 mmol/L (1.6 meq)
valores de insulina, combinado con elevaciones de catecolaminas y hor- por cada 5.6 mmol/L (100 mg/100 mL) de ascenso de la glucosa sérica]. Las
mona del crecimiento, aumenta la lipólisis y la liberación de ácidos grasos concentraciones normales de sodio en caso de DKA indican déficit de agua
libres. Normalmente, estos ácidos grasos libres son biotransformados en más profundo. En unidades “convencionales”, la osmolalidad sérica calcu-
lada [2 × (sodio sérico + potasio sérico) + glucosa plasmática (mg/100
mL)/18 + BUN/2.8] está ligera a moderadamente elevada, aunque en un
CUADRO 4187 Manifestaciones de la cetoacidosis diabética grado menor que en caso de HHS (véase más adelante en este capítulo).
En la DKA, el cuerpo cetónico hidroxibutirato β se sintetiza tres veces
Síntomas Datos exploratorios más rápido que el acetoacetato; sin embargo, es éste el que se detecta de
Naúseas y vómito Taquicardia manera preferencial con un reactivo de uso frecuente en la detección de ce-
tosis (nitroprusiato). Existen concentraciones importantes de cetonas séri-
Sed y poliuria Deshidratación e hipotensión
cas (por lo común positivas a una dilución de 1:8 o más). A menudo se
Dolor abdominal Taquipnea, respiración de Kussmaul utiliza una pastilla o barra de nitroprusiato para detectar cetonas en orina;
y dificultad respiratoria ciertos fármacos, como captoprilo o penicilamina, pueden provocar reac-
Disnea
Sucesos desencadenantes Sensibilidad abdominal a la palpa- ciones falsamente positivas. Los valores séricos o plasmáticos de hidroxibu-
ción (puede simular pancreatitis tirato β son los preferidos porque reflejan con más precisión el verdadero
Administración inadecuada de aguda o abdomen agudo qui- valor corporal de cetonas.
insulina rúrgico) El espectro de alteraciones metabólicas de la DKA comienza con acido-
Infección (neumonía, UTI, gastroen- Letargo, embotamiento, edema sis ligera, en la cual una hiperglucemia moderada evoluciona hacia pará-
teritis, septicemia) cerebral, posiblemente coma metros de mayor gravedad. No necesariamente existe correlación estrecha
Infarto (cerebral, coronario, mesen- entre el grado de acidosis y la hiperglucemia, porque diversos factores in-
térico, periférico) fluyen en el nivel de hiperglucemia (ingestión oral, glucosuria). La cetone-
Drogas (cocaína) mia es un dato consistente en la DKA, y la diferencia de la hiperglucemia
simple. El diagnóstico diferencial de la cetoacidosis diabética incluye ce-
Embarazo
toacidosis por inanición, cetoacidosis alcohólica (bicarbonato >15 meq/L)
Abreviatura: UTI, infección de vías urinarias. y otras acidosis con aumento del desequilibrio aniónico (cap. 66).
 cutáneo los análogos de insulina de acción corta. Debe proseguirse con 2419
TRATAMIENTO CETOACIDOSIS DIABÉTICA la insulina por vía IV hasta que se resuelva la acidosis y se estabilice al
En el cuadro 418-8 se muestra el tratamiento de la DKA. Una vez ins- paciente desde el punto de vista metabólico. Al irse resolviendo la aci-
taurados la reposición de líquidos por vía IV y el tratamiento con insu- dosis y la resistencia a la insulina asociadas con la DKA, podrá reducirse
lina, se debe buscar y tratar en forma enérgica el agente o suceso que la velocidad de la administración intravenosa de insulina (a un ritmo de
desencadenó el episodio de DKA. Si el paciente está vomitando o su 0.05 a 0.1 unidades/kg/h). En cuanto el paciente vuelve a tomar alimen-
nivel de conciencia está alterado, es necesario introducir una sonda tos por vía oral se debe administrar insulina de acción prolongada junto
nasogástrica para evitar la aspiración de contenido gástrico. Para el con la insulina de acción corta SC (subcutánea), porque esto facilita la
éxito del tratamiento de la DKA es crucial vigilar de cerca al paciente y transición a un régimen de insulina ambulatoria y acorta la estancia
revalorarlo con frecuencia, a fin de asegurarse de la mejoría del pacien- hospitalaria. Es fundamental continuar el goteo continuo de insulina
te y de las alteraciones metabólicas. Se deben registrar en una gráfica hasta lograr valores adecuados por vía SC. Incluso breves periodos de
las variaciones cronológicas de las constantes vitales, los ingresos y administración inadecuada de la hormona en esta fase de transición
egresos de líquidos y los parámetros analíticos en función de la insulina pueden ocasionar la recidiva de la cetoacidosis diabética.
administrada. La hiperglucemia suele mejorar a un ritmo de 4.2 a 5.6 mmol/L (75
Después del bolo inicial de solución salina normal se realiza la repo- a 100 mg/100 mL) por hora como resultado de la eliminación de gluco-
sición del déficit de sodio y de agua libre durante las 24 h siguientes sa mediada por insulina, disminución de la liberación hepática de glu-
(con frecuencia el déficit es de 3 a 5 L). Una vez lograda la estabilidad cosa y rehidratación. Esta última disminuye las catecolaminas, aumenta
hemodinámica y una diuresis adecuada, se cambia el líquido intrave- la pérdida de glucosa por la orina y expande el volumen intravascular.
noso a solución salina a 0.45% dependiendo del déficit de volumen La reducción de la glucosa plasmática en la primera o las primeras 2 h
calculado. Este cambio ayuda a reducir la tendencia a la hipercloremia puede ser más rápida, y está relacionada, fundamentalmente, con la
de las fases posteriores de la DKA. Como alternativa, el uso inicial de expansión de volumen. Cuando la glucosa plasmática alcanza 13.9
solución intravenosa de Ringer con lactato puede reducir la hiperclore- mmol/L (250 mg/100 mL) se debe añadir glucosa al goteo de solución
mia que se observa a menudo con la solución salina normal. salina a 0.45% para mantener la glucosa plasmática en el orden de 8.3 a
Se administra de inmediato un bolo intravenoso (0.1 unidades/kg) 13.9 mmol/L (150 a 250 mg/100 mL), y se debe mantener la infusión de
de insulina de acción corta (cuadro 418-8), y el tratamiento subsecuente insulina. La cetoacidosis empieza a resolverse porque la insulina reduce
debe proporcionar concentraciones continuas y suficientes de insulina la lipólisis, aumenta la utilización periférica de las cetonas por el cuerpo,
circulante. Se prefiere la administración intravenosa (0.1 unidades/kg de suprime la formación hepática de cuerpos cetónicos y promueve la re-
insulina regular/h) porque garantiza una distribución rápida y permite generación de bicarbonato. Sin embargo, la acidosis y la cetosis se re-
el ajuste de la tasa de infusión conforme el paciente responde al trata- suelven más lentamente que la hiperglucemia. A medida que mejora la
miento. En los episodios leves de DKA se pueden utilizar en plano sub- cetoacidosis, el hidroxibutirato β se biotransforma en acetoacetato.
Puede parecer que aumentan las concentraciones de cuerpos cetónicos
con los métodos de laboratorio basados en la reacción del nitroprusia-
CUADRO 4188 Tratamiento de la cetoacidosis diabética to, que sólo detectan los valores de acetoacetato y acetona. La mejoría

CAPÍTULO 418
de la acidosis y del desequilibrio aniónico como resultado de la regene-
1. Confirmar el diagnóstico (glucosa plasmática elevada, cetonas séricas posi- ración de bicarbonato y del descenso de los cuerpos cetónicos se refle-
tivas, acidosis metabólica)
ja en el valor de bicarbonato sérico y del pH arterial. Dependiendo del
2. Ingreso en el hospital; puede ser necesario el internamiento en la unidad
de cuidados intensivos para la vigilancia frecuente o si el pH es <7.00 o el ascenso del cloruro sérico se normaliza el desequilibrio aniónico (pero
paciente ha perdido el estado de alerta no el bicarbonato). A menudo sobreviene acidosis hiperclorémica [bi-
3. Valorar: carbonato sérico de 15 a 18 mmol/L (15 a 18 meq/L)] después del trata-
Electrolitos séricos (K+, Na+, Mg2+, Cl–, bicarbonato, fosfato) miento con buenos resultados, y se resuelve de manera gradual
Estado acidobásico (pH, HCO3–, PCO2, hidroxibutirato β) conforme los riñones regeneran el bicarbonato y excretan cloruro.
Función renal (creatinina, excreción urinaria) Las reservas de potasio se agotan en caso de DKA [el déficit calcula-

Diabetes mellitus: control y tratamiento

4. Remplazar líquidos: 2 a 3 L de solución salina a 0.9% durante las primeras 1 do es de 3 a 5 mmol/kg (3 a 5 meq/kg)]. Durante el tratamiento con
a 3 h (10 a 20 mL/kg/h); de manera subsecuente, solución salina a 0.45% a insulina y líquidos, diversos factores contribuyen al desarrollo de hipo-
la dosis de 250 a 500 mL/h; cambiar a solución glucosada a 5% con solu-
potasemia. Entre ellos están el transporte de potasio al interior de las
ción salina a 0.45% a la dosis de 150 a 250 mL/h cuando la glucosa plasmá-
tica llegue a 250 mg/100 mL (13.9 mmol/L) células mediado por insulina, la resolución de la acidosis (que también
5. Administrar insulina de acción corta: IV (0.1 unidades/kg) y acto seguido 0.1 promueve la entrada de potasio al interior de las células) y la pérdida
unidades/kg/h en solución IV continua; aumentar dos a tres veces la dosis de sales potásicas de ácidos orgánicos por la orina. Así, la reposición de
si no hay reacción en un plazo de 2 a 4 h. Si la concentración sérica inicial potasio debe iniciar en cuanto se demuestre diuresis adecuada y pota-
de potasio es <3.3 mmol/L (3.3 meq/L), no administrar insulina hasta que la sio sérico normal. Si las concentraciones séricas de potasio están eleva-
concentración de potasio se haya corregido das, la reposición de éste debe aplazarse hasta que se normalice. Es
6. Valorar al paciente: investigar qué precipitó la crisis (no cumplió con el tra- razonable incluir 20 a 40 meq de potasio en cada litro de líquido intra-
tamiento, infección, traumatismo, infarto, consumo de cocaína). Inicia la venoso, pero pueden ser necesarios más complementos. Para reducir
investigación apropiada del suceso precipitante (cultivos, CXR, ECG) la cantidad de cloruro administrado se puede emplear fosfato o aceta-
7. Cuantificar la glucosa capilar cada 1 a 2 h; cuantificar los electrolitos (en
particular K+, bicarbonato, fosfato) y el desequilibrio aniónico cada 4 h las
to potásicos en lugar de cloruro potásico. El objetivo es mantener el
primeras 24 h potasio sérico >3.5 mmol/L (3.5 meq/L).
8. Vigilar la presión arterial, pulso, respiraciones, estado mental e ingreso y A pesar del déficit de bicarbonato, no suele ser necesario restituir
egreso de líquidos cada 1 a 4 h este ion. De hecho, se ha planteado que la administración de bicarbo-
9. Remplazar K+: 10 meq/h cuando el K+ plasmático sea <5.0 a 5.2 meq/L (o nato y la corrección de la acidosis con rapidez pueden afectar la fun-
de 20 a 30 meq/L de líquidos de infusión), se normalicen el ECG, la excre- ción cardiaca, reducir la oxigenación hística y propiciar hipopotasemia.
ción de orina y la creatinina urinaria; administrar 40 a 80 meq/h cuando el Los resultados de la mayor parte de los estudios no se inclinan a favor
K+ plasmático sea <3.5 meq/L o si se administra bicarbonato. Si el potasio de la restitución sistemática de bicarbonato, y en un estudio en niños
sérico inicial es >5.2 mmol/L (5.2 meq/L), no complementar el K+, hasta que se encontró que la administración de bicarbonato se asocia con au-
se corrija el potasio
10. Ver el texto para la suplementación de bicarbonato y fosfato
mento del riesgo de edema cerebral. Sin embargo, en presencia de
11. Continuar con todo lo anterior hasta que el paciente se estabilice, se acidosis grave (pH arterial <7.0), la ADA recomienda administrar bicar-
obtenga la glucemia deseada 8.3 a 13.9 mmol/L (150 a 250 mg/100 mL) y bonato [50 mmol/L (meq/L) en la forma de bicarbonato sódico en 200
se haya resuelto la acidosis. La posología de la insulina puede disminuirse mL de agua estéril con 10 meq/L de KCl/h durante 2 h, hasta que el pH
hasta 0.05 a 0.1 U/kg/h sea >7.0]. La hipofosfatemia puede ser consecuencia del mayor consu-
12. Administrar insulina de acción prolongada tan pronto como el paciente mo de glucosa, pero investigaciones clínicas con asignación al azar no
vuelva a comer. Permitir la superposición entre la venoclisis de solución de han mostrado que la reposición de fosfato sea beneficiosa en casos de
insulina y la inyección subcutánea de ésta DKA. Si el fosfato sérico es <0.32 mmol/L (1.0 mg/100 mL) se debe
Abreviaturas: CXR, radiografía de tórax (chest x-ray); ECG, electrocardiograma. considerar la administración de suplementos de fosfato y vigilar el
Fuente: Adaptado de M Sperling, en Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, Ameri- calcio sérico. En el transcurso de la cetoacidosis es posible que se pre-
can Diabetes Association, Alexandria, VA, 1998; y AE Kitabchi et al.: Diabetes Care 32:1335, 2009. sente hipomagnesemia, que también puede requerir suplementos.
 2420 Con tratamiento adecuado, la mortalidad de la DKA es baja (<1%) y so de insulina. Es necesario buscar y tratar en forma enérgica proble-
está más relacionada con el suceso subyacente o desencadenante, mas de base o desencadenantes. En caso de HHS, las pérdidas de
como infección o infarto de miocardio. En ocasiones la DKA se compli- líquidos y la deshidratación son más intensas que en caso de DKA, a
ca con trombosis venosa, hemorragia de tubo digestivo y síndrome causa de la duración más prolongada de la enfermedad. El paciente
apneico del adulto. La principal complicación no metabólica de la DKA con HHS suele ser de mayor edad y es más probable que presente un
es el edema cerebral, que ocurre más a menudo en niños a medida que estado mental alterado, y por tanto es más propenso a sufrir un suceso
se resuelve la DKA. No están bien establecidos la etiología y el trata- potencialmente letal con los procesos comórbidos asociados. Incluso
miento óptimo del edema cerebral, pero se debe evitar la reposición con tratamiento adecuado, la mortalidad del HHS es sustancialmente
excesiva de agua libre. más elevada que la de la DKA (hasta 15% en algunas series clínicas).
Tras el éxito del tratamiento de la DKA, el médico y el paciente de- Al principio, la reposición de volumen debe estabilizar el estado
ben revisar la secuencia de sucesos que condujeron a ella para evitar hemodinámico del paciente (1 a 3 L de solución salina normal a 0.9%
recidivas futuras. La educación del paciente sobre los síntomas de la en el transcurso de las primeras 2 a 3 h). Como el déficit de líquidos del
DKA, sus factores desencadenantes y el tratamiento de la diabetes HHS se ha acumulado a lo largo de un periodo de días a semanas,
durante las enfermedades concomitantes tiene gran importancia. En la rapidez de la corrección del estado hiperosmolar debe equilibrar la
las enfermedades, o cuando existen dificultades de consumo oral, los necesidad de reponer agua libre y el riesgo de que una corrección ex-
pacientes deben: 1) medir a menudo la glucemia capilar; 2) cuantificar cesivamente rápida empeore el estado neurológico. Si el sodio sérico
las cetonas en orina cuando la glucosa sérica es >16.5 mmol/L (300 es mayor de 150 mmol/L (150 meq/L) se debe emplear solución salina
mg/100 mL); 3) ingerir líquidos para mantener la hidratación; 4) conti- a 0.45%. Una vez lograda la estabilidad hemodinámica, la administra-
nuar o aumentar la insulina, y 5) pedir ayuda médica si ocurren deshi- ción de líquidos intravenosos se orienta a compensar el déficit de agua
dratación, vómito persistente o hiperglucemia incontrolada. Aplicando libre empleando líquidos hipotónicos (inicialmente solución salina a
tales estrategias es posible detectar y tratar en forma adecuada una 0.45% y después dextrosa a 5% en agua [D5W, 5% dextrose in water]). El
DKA temprana en el paciente ambulatorio. déficit de agua libre calculado (que en promedio es de 9 a 10 L) debe
corregirse por uno a dos días (velocidades de infusión de soluciones
hipotónicas de 200 a 300 mL/h). Suele ser necesario reponer potasio,
guiándose por determinaciones séricas repetidas. En aquellos pacien-
ESTADO HIPEROSMOLAR HIPERGLUCÉMICO tes que toman diuréticos el déficit de potasio puede ser bastante gran-
Manifestaciones clínicas El paciente prototípico en estado hiperosmolar de e ir acompañado de déficit de magnesio. En el transcurso del
hiperglucémico (HHS) es un anciano con DM tipo 2 con antecedentes de tratamiento es posible la hipomagnesemia, que puede mejorar con el
varias semanas de duración con poliuria, pérdida de peso y disminución uso de KPO4 y la instauración de medidas de nutrición.
del consumo oral que culminan en confusión mental, letargo o coma. Los Como en la DKA, la rehidratación y la expansión de volumen dismi-
datos de la exploración física reflejan deshidratación grave e hiperosmola- nuyen inicialmente la glucosa plasmática, pero también se necesita
lidad así como hipotensión, taquicardia y trastorno del estado mental. Es insulina. Un régimen razonable de HHS inicia con la administración
notable la ausencia de síntomas como náusea, vómito, dolor abdominal y endovenosa rápida de insulina (en bolo) de 0.1 unidades/kg seguidas
la respiración de Kussmaul característica de la DKA. Con frecuencia el por goteo endovenoso, con un ritmo constante de 0.1 unidades/kg/h.
HHS es precipitado por una enfermedad concurrente grave, como infarto
PARTE 16

Si no hay disminución de la hiperglucemia se aumenta al doble la velo-

del miocardio o apoplejía. Otros factores precipitantes frecuentes son sep- cidad de goteo de la solución con insulina. Al igual que ocurre en DKA,
ticemia, neumonía y otras infecciones, y se debe investigar su presencia. se agrega glucosa a la solución IV si la glucemia disminuye a 13.9
Asimismo pueden contribuir al desarrollo de este trastorno padecimien- mmol/L (250 mg/100 mL) y se reduce la velocidad de goteo de la insu-
tos debilitantes (apoplejía previa o demencia) o situaciones sociales que lina a 0.05 a 0.1 unidades/kg/h. La infusión de insulina se continúa
obstaculizan el consumo de agua. hasta que el paciente reinicia la dieta y puede recibir un régimen de
Fisiopatología El déficit relativo de insulina y el aporte insuficiente de insulina subcutánea. El paciente debe ser dado de alta con tratamiento
líquidos son las causas que subyacen al HHS. El déficit de insulina aumen- insulínico, aunque en algunos casos se puede intentar más tarde la
Endocrinología y metabolismo

ta la producción hepática de glucosa (a través de la glucogenólisis y gluco- administración de antidiabéticos orales.

neogénesis) y altera la utilización de glucosa en el músculo esquelético
(véase antes DKA). La hiperglucemia induce una diuresis osmótica que
provoca disminución del volumen intravascular, que se exacerba aún más
por el aporte insuficiente de líquidos. No se comprende por completo la TRATAMIENTO DE LA DIABETES EN UN PACIENTE HOSPITALIZADO
ausencia de cetosis en el HHS. Es posible que el déficit insulínico sea sólo Todas las subespecialidades médicas y quirúrgicas participan en la aten-
relativo y menos grave que en el caso de la DKA. En algunos estudios se ción de los pacientes hospitalizados con diabetes. La hiperglucemia en un
han encontrado concentraciones más bajas de hormonas contrarregulado- paciente con o sin diagnóstico conocido de diabetes parece un factor pre-
ras y de ácidos grasos libres en el HHS que en la DKA. También es posible dictivo de mal pronóstico en pacientes hospitalizados. La anestesia gene-
que el hígado sea menos capaz de sintetizar cuerpos cetónicos o que el ral, cirugía, infección o enfermedad concurrente eleva las concentraciones
cociente insulina/glucagon no favorezca la cetogénesis. de hormonas contrarreguladoras (cortisol, hormona del crecimiento, cate-
colaminas y glucagon) y citocinas que generan resistencia transitoria a la
Anomalías de laboratorio y diagnóstico En el cuadro 418-6 se resumen las
insulina e hiperglucemia. Estos factores aumentan los requerimientos de
características de laboratorio del HHS. Las más destacadas son la hiper-
insulina porque incrementan la producción de glucosa y afectan la utiliza-
glucemia marcada [la glucosa plasmática puede ser >55.5 mmol/L (1 000 ción de la misma, lo que agrava el control de la glucemia. La enfermedad
mg/100 mL)], la hiperosmolalidad (>350 mosm/L) y la hiperazoemia pre- concurrente o la intervención quirúrgica pueden hacer que la absorción
rrenal. El sodio sérico cuantificado puede ser normal o ligeramente bajo a de insulina sea variable y también impiden que el paciente diabético coma de
pesar de la notable hiperglucemia. El sodio sérico corregido suele estar manera normal, lo que puede ocasionar hipoglucemia. El control de la glu-
aumentado [se añade 1.6 meq al sodio cuantificado por cada 5.6 mmol/L cemia debe valorarse mediante HbA1c al momento del ingreso, así como
(100 mg/100 mL) de incremento en la glucosa sérica]. A diferencia de lo
los electrolitos, función renal y estado del volumen intravascular. Por la
que sucede en la DKA, no suele haber acidosis ni cetonemia, o éstas son
elevada prevalencia de CVD en personas diabéticas (en particular con DM
leves. Puede haber una discreta acidosis con desequilibrio aniónico secun-
tipo 2), se requiere una evaluación cardiovascular preoperatoria (cap.
dario al aumento del ácido láctico. Si existe cetonuria moderada se debe a
419).
la inanición.
Los objetivos del control de la diabetes durante la hospitalización son
una glucemia cercana a la normal, prevención de hipoglucemia y regreso
al régimen terapéutico ambulatorio de la diabetes. Desde el ingreso al hos-
TRATAMIENTO ESTADO HIPEROSMOLAR HIPERGLUCÉMICO pital debe iniciarse la vigilancia frecuente de la glucemia, al igual que la
La disminución de volumen y la hiperglucemia son características des- planeación para el control de la diabetes después del egreso. El control de
tacadas tanto en el HHS como en la DKA. En consecuencia, en el trata- la glucemia parece mejorar los resultados clínicos en diversas situaciones,
miento de ambos procesos existen varios elementos compartidos pero no se han definido por completo los objetivos óptimos de la glucemia
(cuadro 418-8). En ambos es crucial la vigilancia cuidadosa del estado para el paciente hospitalizado. En varios estudios transversales de pacien-
de hidratación, valores de laboratorio y velocidad del goteo intraveno- tes con diabetes, un mayor grado de hiperglucemia se relacionó con peores
resultados cardiacos, neurológicos e infecciosos. En algunos estudios, los insulina), un complemento correctivo de insulina podría ser una unidad 2421
pacientes sin diabetes preexistente, pero con aumentos modestos de la glu- por cada 2.7 mmol/L (50 mg/100 mL) por arriba de la glucemia deseada.
cemia durante la hospitalización, parecen beneficiarse con el logro de una Si el paciente es obeso y resistente a la insulina, la insulina complementaria
glucemia casi normal mediante insulina. Sin embargo, un extenso estudio debe ser de 2 unidades por cada 2.7 mmol/L (50 mg/100 mL) sobre la glu-
clínico aleatorizado (NICE-SUGAR, Normoglycemia in Intensive Care cemia deseada. Es crucial individualizar el régimen y ajustar con frecuen-
Evaluation Survival Using Glucose Algorithm Regulation) en pacientes de la cia la dosis de insulina basal o “programada” según la insulina correctiva
ICU (la mayoría de los cuales se mantenía con ventilación mecánica) en- necesaria. Un plan dietético para diabetes con carbohidratos consistentes
contró una mayor tasa de mortalidad y mayor número de episodios de para los pacientes hospitalizados proporciona una cantidad predecible de
hipoglucemia grave con el control muy estricto de la glucemia (glucemia carbohidratos para cada comida particular del día (pero no siempre la
deseada 4.5 a 6 mmol/L, 81 a 108 mg/100 mL) en comparación con indi- misma cantidad en el desayuno, comida y cena). La dieta del hospital debe
viduos con un objetivo más moderado para el control glucémico (glucosa estar planeada por un nutriólogo; ya no se usan términos como dieta de la
sanguínea media 8 mmol/L o 144 mg/100 mL). En la actualidad, la mayo- ADA o dieta baja en azúcar.
ría de los datos sugiere que el control muy estricto de la glucemia en pa- Las personas con DM tipo 1 programadas para anestesia general y ciru-
cientes con enfermedades agudas parece agravar los resultados y aumenta gía, o que se encuentran graves deben recibir insulina continua, ya sea
la frecuencia de hipoglucemia. La ADA sugiere los siguientes objetivos mediante infusión IV de insulina o por administración SC de una dosis
glucémicos para pacientes hospitalizados: 1) en pacientes graves: glucosa reducida de insulina de acción prolongada. La insulina de acción corta
de 7.8 a 10.0 mmol/L o 140 a 180 mg/100 mL; 2) en pacientes no graves, sola es insuficiente. No son infrecuentes la prolongación de un procedi-
glucemia preprandial <7.8 mmol/L (140 mg/100 mL) y glucemia en otros miento quirúrgico o el retraso en la sala de recuperación y pueden generar
momentos <10 mmol/L (180 mg/100 mL). periodos con deficiencia de insulina que conducen a la DKA. La infusión
Los aspectos cruciales para la atención óptima de la diabetes en el hos- de insulina es el método preferido para controlar a los pacientes con DM
pital incluyen los siguientes. 1) Se necesita una estrategia del sistema hos- tipo 1 en el periodo perioperatorio o en presencia de una enfermedad con-
pitalario para tratar la hiperglucemia y evitar la hipoglucemia. Cada vez currente grave (0.5-1 unidades/h de insulina regular). Si el procedimiento
son más frecuentes los equipos intrahospitalarios para tratamiento de la diagnóstico o quirúrgico es breve y se realiza con anestesia local o regio-
diabetes consistentes en personal de enfermería y médicos. 2) Los planes nal, puede bastar con una dosis baja de insulina SC de acción prolongada
terapéuticos para la diabetes deben enfocarse en la transición de la ICU y (reducción de 30 a 50%, con omisión o reducción de la insulina de acción
la transición de la atención intrahospitalaria a la ambulatoria. 3) Es nece- corta). Esta estrategia facilita el regreso a la insulina de acción prolongada
sario un ajuste del régimen terapéutico para el egreso de pacientes cuya después del procedimiento. Puede infundirse glucosa para prevenir la hi-
diabetes estaba mal controlada al momento del ingreso (según la HbA1c). poglucemia. La glucosa sanguínea debe vigilarse con frecuencia durante la
El médico que atiende al paciente con diabetes en el periodo periopera- enfermedad o en el periodo perioperatorio.
torio, durante episodios de infección o enfermedades físicas graves, o que Los individuos con DM tipo 2 pueden tratarse con infusión de insulina
sólo cuando el paciente ayuna para algún procedimiento diagnóstico, debe o insulina SC de acción prolongada (reducción de 25 a 50%, según la situa-
vigilar de cerca la glucosa plasmática, ajustar el régimen terapéutico para ción clínica) más insulina preprandial de acción corta. Los hipogluce-
la diabetes y suministrar una infusión de glucosa en caso necesario. La miantes orales deben suspenderse al momento del ingreso y no son útiles

CAPÍTULO 418
hipoglucemia es frecuente en pacientes hospitalizados y muchos de estos para regular la glucemia en situaciones en las que los requerimientos de
episodios son evitables. Los sistemas hospitalarios deben tener un proto- insulina y la ingestión de glucosa varían con rapidez. Además, estos fárma-
colo terapéutico para la diabetes a fin de evitar la hipoglucemia intrahos- cos orales pueden ser peligrosos si el paciente ayuna (p. ej., hipoglucemia
pitalaria. Las medidas para reducir o prevenir la hipoglucemia incluyen con las sulfonilureas). La metformina debe suspenderse cuando se planea
vigilancia frecuente de la glucosa y anticipación de las posibles modifica- administrar medios de contraste radiográfico o en presencia de CHF ines-
ciones en la administración de insulina y glucosa debidas a los cambios en table, acidosis o declive de la función renal.
la situación clínica o el tratamiento (p. ej., reducción gradual de glucocor-
ticoides) o interrupción de las infusiones enterales o parenterales, o de la CONSIDERACIONES ESPECIALES EN LA DIABETES MELLITUS
ingestión oral.

Diabetes mellitus: control y tratamiento

Según la gravedad de la enfermedad del paciente y de la institución NUTRICIÓN PARENTERAL TOTAL
hospitalaria, el médico puede usar una infusión de insulina o insulina SC. (Véase también el cap. 98e) La nutrición parenteral total (TPN, total pa-
Las infusiones de insulina son preferibles en la ICU o en situaciones de renteral nutrition) aumenta mucho las necesidades de insulina. Además,
inestabilidad clínica. La absorción de la insulina SC puede ser variable en las personas sin diagnóstico previo de DM pueden desarrollar hipergluce-
tales situaciones. Las infusiones de insulina también controlan bien la glu- mia durante la TPN y requieren tratamiento con insulina. La infusión de
cosa plasmática en el periodo perioperatorio y cuando el paciente es inca- insulina IV es el tratamiento preferido para la hiperglucemia, y la titula-
paz de ingerir cualquier cosa. Para la infusión IV se utiliza insulina regular ción rápida hasta la dosis necesaria de insulina es más eficiente si se usa
en lugar de análogos de la insulina porque es menos costosa y su efectivi- una infusión separada con insulina. Después de calcular la dosis total de
dad es la misma. El médico debe considerar con cuidado la situación clíni- insulina, ésta puede agregarse de manera directa a la solución de TPN o,
ca en la que se usará la infusión de insulina, incluso si se dispone del de preferencia, administrarse en una infusión separada o por vía subcutá-
personal auxiliar adecuado para vigilar la glucemia con frecuencia y si nea. A menudo, los pacientes que reciben TPN o nutrición enteral reciben
pueden ajustar el ritmo de la infusión de insulina para mantener la glucosa la carga calórica de manera continua, sin “horas de comida”; los regímenes
plasmática en el intervalo óptimo. Los algoritmos para infusión de insuli- de insulina SC deben ajustarse en consecuencia.
na deben integrar la sensibilidad a la insulina del paciente, vigilancia fre-
cuente de la glucosa sanguínea y la tendencia de los cambios en la glucemia GLUCOCORTICOIDES
para determinar el ritmo de infusión de insulina. Se recomiendan algorit- Los glucocorticoides aumentan la resistencia a la insulina, reducen la uti-
mos para infusión de insulina desarrollados en conjunto e implementados lización de la glucosa, aumentan la producción hepática de glucosa y afec-
por el personal de enfermería y los médicos. Debido a la semivida corta de tan la secreción de insulina. Estos cambios agravan el control glucémico
la insulina regular IV, es necesario administrar insulina de acción prolon- en pacientes con DM y pueden desencadenar la diabetes en otras personas
gada antes de suspender la infusión de insulina (2 a 4 h antes de suspen- (“diabetes por esteroides”). Los efectos de los glucocorticoides en la ho-
derla) para evitar un periodo con deficiencia de insulina. meostasis de la glucosa se relacionan con la dosis, casi siempre son rever-
En pacientes que no están graves o no están en la ICU, se administra sibles y son más pronunciados en el periodo posprandial. Si la FPG es
insulina de acción prolongada basal o “programada” por vía SC, comple- cercana al intervalo normal, los fármacos orales antidiabéticos (p. ej., sul-
mentada con dosis prandial o “correctiva” de insulina de acción corta (se fonilureas, metformina) pueden bastar para reducir la hiperglucemia. Si la
prefieren los análogos de insulina). El uso de insulina de acción corta sola FPG es >11.1 mmol/L (200 mg/100 mL), los medicamentos orales casi
en una “escala deslizante”, en la que no se aplica insulina a menos que la nunca son eficaces y se requiere insulina. Es probable que se necesite insu-
glucemia esté elevada, es inadecuada para el control intrahospitalario de lina de acción corta para complementar la de acción prolongada y contro-
la glucosa y no debe usarse. La dosis preprandial de insulina de acción lar las excursiones posprandiales de la glucemia.
corta incluye la cobertura para el consumo de alimentos (con base en la
ingestión anticipada de carbohidratos) más la insulina correctiva o com- ASPECTOS REPRODUCTIVOS
plementaria basada en la sensibilidad a la insulina del paciente y la gluce- La capacidad reproductiva de los varones y mujeres con DM parece nor-
mia. Por ejemplo, si el paciente es delgado (y probablemente sensible a la mal. Es posible que los ciclos menstruales se relacionen con alteraciones
 2422 en el control de la glucemia en mujeres con DM. El embarazo se acompaña
de intensa resistencia a la insulina; los mayores requerimientos de insulina
a menudo desencadenan DM y conducen al diagnóstico de diabetes melli-
tus gestacional (GDM, gestational diabetes mellitus). La glucosa, que en
concentraciones altas es teratógena para el feto en desarrollo, cruza con
419 Diabetes mellitus: complicaciones
Alvin C. Powers
facilidad la placenta, pero la insulina no. Por tanto, la hiperglucemia de la
circulación materna estimula la secreción de insulina en el feto. Los efec- Las complicaciones relacionadas con la diabetes afectan a numerosos sis-
tos anabólicos y de crecimiento de la insulina causan macrosomía. La temas e influyen de manera importante sobre la morbilidad y la mortali-
GDM complica ~7% (intervalo 1-14%) de los embarazos. La incidencia de dad asociada con la enfermedad. De manera sorprendente, en Estados
GDM aumenta mucho en ciertos grupos étnicos, como el afroamericano y Unidos la diabetes es la causa principal de ceguera en adultos, de insufi-
el latino, consistente con un aumento similar en el riesgo de DM tipo 2. ciencia renal y de amputaciones no traumáticas de extremidades inferio-
Las recomendaciones actuales incluyen vigilancia de la tolerancia a la glu- res. Las complicaciones relacionadas con esta patología no aparecen hasta
cosa entre las 24 y 28 semanas de embarazo en mujeres con riesgo alto de la segunda década de hiperglucemia. Debido a que la diabetes mellitus
GDM (≥25 años; obesidad; antecedente familiar de DM; grupo étnico lati- (DM) tipo 2 a menudo tiene un periodo asintomático de hiperglucemia
no, nativo norteamericano, asiático, afroamericano o de las islas del Pací- antes de ser diagnosticada, muchos individuos afectados ya presentan
fico). El tratamiento para la GDM es similar al de personas con diabetes complicaciones cuando se realiza el diagnóstico. Por fortuna es posible
durante el embarazo e incluye MNT e insulina, si la hiperglucemia persis- prevenir o retrasar la progresión de gran parte de dichas complicaciones
te. Los hipoglucemiantes orales no están aprobados para el uso en el em- mediante la detección temprana, un control glucémico agresivo y esfuer-
barazo, pero los estudios con metformina o gliburida mostraron eficacia y zos para minimizar el riesgo de complicaciones.
no encontraron efectos tóxicos. Sin embargo, muchos médicos utilizan Las complicaciones de la diabetes se dividen en vasculares y no vascu-
insulina para tratar la GDM. Con las prácticas actuales, las tasas de morbi- lares y son similares en los tipos 1 y 2 (cuadro 419-1). Las que involucran
lidad y mortalidad de la madre con GDM y el feto no difieren de las de la a los vasos sanguíneos se dividen en microvasculares (retinopatía, neuropa-
población no diabética. Las personas que desarrollan GDM tienen un ries- tía y nefropatía) y macrovasculares (cardiopatía coronaria [CHD, coronary
go mucho más alto de desarrollar DM tipo 2 en el futuro y deben someter- heart disease], arteriopatía periférica [PAD, peripheral arterial disease] y
se a detección periódica de DM. La mayoría de las pacientes con GDM enfermedad vascular cerebral). Las complicaciones microvasculares son
recuperan la tolerancia normal a la glucosa después del parto, aunque al- características de la DM, mientras que las macrovasculares pueden pre-
gunas continúan con diabetes manifiesta o alteración de la tolerancia a la sentarse en otros padecimientos aunque ocurren con mayor frecuencia en
glucosa después del parto. Además, los hijos de mujeres con GDM parecen personas diabéticas. Las complicaciones no vasculares incluyen gastropa-
tener riesgo de obesidad e intolerancia a la glucosa, además de un riesgo resia, infecciones, alteraciones cutáneas y pérdida de la audición. Aún no
mayor de diabetes en la adolescencia tardía. está claro si la DM tipo 2 incrementa el riesgo de experimentar demencia
El embarazo en personas con DM diagnosticada requiere una planea- o alteraciones de las funciones cognitivas.
ción meticulosa y cumplimiento de estrictos regímenes terapéuticos. El
tratamiento intensivo de la diabetes y la normalización de la HbA1c son CONTROL DE LA GLUCEMIA Y COMPLICACIONES
esenciales para las pacientes con DM que planean un embarazo. El perio- Las complicaciones microvasculares de la DM tipos 1 y 2 son resultado de
PARTE 16

do más crucial de control glucémico es poco después de la fecundación. El hiperglucemia crónica (fig. 419-1). Las evidencias que implican a esta
riesgo de malformaciones fetales es cuatro a 10 veces mayor en personas condición como agente causal en el desarrollo de complicaciones macro-
con DM no controlada al momento de la concepción; el objetivo debe ser vasculares son menos concluyentes. Los eventos de CHD y la tasa de mor-
mantener la glucosa plasmática normal durante el periodo previo a la con- talidad son de dos a cuatro veces mayores en pacientes con DM tipo 2 y se
cepción y durante los periodos de desarrollo orgánico en el feto. correlacionan con las concentraciones de glucosa plasmática posprandial

DIABETES MELLITUS LIPODISTRÓFICA CUADRO 4191 Complicaciones relacionadas con la diabetes

Endocrinología y metabolismo

La lipodistrofia, o pérdida del tejido adiposo subcutáneo, puede ser gene- Microvasculares
ralizada en ciertos trastornos genéticos, como el leprechaunismo. La lipo-
Enfermedades oculares
distrofia generalizada se relaciona con resistencia grave a la insulina y a
menudo se acompaña de acantosis nigricans y dislipidemia. La lipodistro- Retinopatía (no proliferativa/proliferativa)
fia localizada asociada con las inyecciones de insulina se ha reducido mu- Edema macular
cho con el uso de insulina humana. Neuropatía
Sensorial y motora (mononeuropatía y polineuropatía)
Inhibidores de la proteasa y lipodistrofia Los inhibidores de la proteasa usa-
Autónoma
dos en el tratamiento de la infección por VIH (cap. 226) se asocian con
acumulación centrípeta de grasa (visceral y en la región abdominal), acu- Nefropatía (albuminuria y deterioro de la función renal)
mulación de grasa en la región dorsocervical, pérdida de grasa en las Macrovasculares
extremidades, disminución de la sensibilidad a la insulina (aumento de la Coronariopatía
insulina en ayuno y menor tolerancia a la glucosa en la prueba de toleran- Arteriopatía periférica
cia a glucosa IV) y dislipidemia. Aunque muchos aspectos de la apariencia
Enfermedad vascular cerebral
física de estos individuos son semejantes a los del síndrome de Cushing, la
concentración alta de cortisol no explica la apariencia. Existe la posibili- Otras
dad de que esto se relacione con la infección por VIH por algún mecanis- Gastrointestinales (gastroparesia y diarrea)
mo no definido, ya que algunos rasgos del síndrome se observaron antes Genitourinarias (uropatía/disfunción sexual)
de la introducción de los inhibidores de la proteasa. No hay un tratamien- Dermatológicas
to establecido para la lipodistrofia relacionada con VIH.
Infecciosas
Cataratas
Glaucoma
Síndrome de movilidad articular limitadaa
Enfermedad periodontal
Pérdida de la audición
Otras condiciones comórbidas relacionadas con diabetes (donde la relación
con hiperglucemia es incierta): depresión, apnea obstructiva del sueño,
hígado graso, fracturas de la cadera, osteoporosis (en diabetes tipo 1), dete-
rioro cognitivo o demencia y bajas concentraciones de testosterona en
varones
a Engrosamiento cutáneo y disminución de la movilidad articular.
 24 cimiento cardiovascular) en una media de seguimiento de 17 años, aunque 2423

Tasa de progresión de retinopatía

Media de HbA1c = 11% 10% su control glucémico subsiguiente fue el mismo que el de los individuos
20 9% incluidos en el grupo de manejo convencional desde los 6.5 hasta los 17
16
años. Durante la fase del EDIC, menos de 1% de la cohorte había quedado
ciego, perdido una extremidad por amputación o requirió diálisis.
12 El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) valoró la evo-
8% lución de más de 5 000 individuos con DM tipo 2 durante más de 10 años.
8 Este estudio utilizó múltiples regímenes de tratamiento y monitorizó los
efectos del control intensivo de la glucemia y del tratamiento de factores
4 7%
de riesgo sobre el desarrollo de complicaciones de la diabetes. Individuos
0 recién diagnosticados con DM tipo 2 se asignaron al azar a 1) manejo inten-
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 sivo utilizando diversas combinaciones de insulina, una sulfonilurea o me-
Años de seguimiento tformina o a 2) tratamiento convencional con modificación de la dieta y
farmacoterapia, con el objetivo de prevenir los síntomas. Además, los in-
FIGURA 4191. Relación entre el control glucémico y la duración de la diabe-
dividuos se asignaron al azar a diferentes regímenes antihipertensivos. Las
tes y la retinopatía diabética. Gráfica que muestra la progresión de retinopatía
en individuos incluidos en el Diabetes Control and Complications Trial en función de personas en el grupo de tratamiento intensivo lograron una concentración
la longitud del periodo de seguimiento, con diferentes curvas para distintos niveles de 7% de HbA1c comparadas con 7.9% de HbA1c en el grupo de tratamien-
de hemoglobina A1c (HbA1c). (Adaptado de The Diabetes Control and Complications to convencional. El UKPDS demostró que la disminución de cada punto
Trial Research Group: Diabetes 44:968, 1995.) porcentual en el nivel de HbA1c estaba asociada con una reducción de 35%
en la incidencia de complicaciones microvasculares. De igual manera que
en el DCCT, hubo una relación continua entre el control glucémico y el
y en ayuno y de hemoglobina A1c (HbA1c). Otros factores, como la dislipi-
desarrollo de complicaciones. La mejoría en el control glucémico también
demia y la hipertensión, también participan de manera importante en el
disminuyó la tasa de eventos cardiovasculares en el periodo de seguimien-
desarrollo de complicaciones macrovasculares.
to, que duró más de 10 años.
El Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) proporcionó evi-
Uno de los principales hallazgos del UKPDS fue que el control estricto de
dencias definitivas de que la reducción de la hiperglucemia crónica es capaz
la presión arterial redujo de manera significativa la aparición de complicacio-
de prevenir numerosas complicaciones de la DM tipo 1 (fig. 419-1). En este
nes macrovasculares y microvasculares. De hecho, los beneficios de dicha
ensayo clínico de asignación aleatoria a gran escala participaron más de
medida terapéutica fueron mayores que los del control de la glucemia. La
1 400 individuos con DM tipo 1, quienes se sometieron a control intensivo o
reducción de la presión arterial a cifras moderadas (144/82 mmHg) disminu-
a manejo convencional de DM, y se evaluó de manera prospectiva el desa-
yó el riesgo de muerte por DM, apoplejía, eventos microvasculares, retinopa-
rrollo de complicaciones relacionadas con la enfermedad durante una me-
tía e insuficiencia cardiaca (reducciones de riesgo de entre 32 y 56 por ciento).
dia de seguimiento de 6.5 años. Los individuos en el grupo de control
En un estudio pequeño que incluyó individuos japoneses esbeltos con
intensivo de la diabetes recibieron diariamente múltiples administraciones
DM tipo 2, asignados de manera aleatoria a recibir control glucémico in-
de insulina (mediante inyección o bombeo) junto con extenso apoyo educa-

CAPÍTULO 419
tensivo o terapia estándar con insulina, también se observaron disminucio-
tivo, sicológico y médico. A los pacientes en el grupo de manejo convencio-
nes similares en el riesgo de desarrollar retinopatía y nefropatía (estudio
nal de la diabetes se les administraron inyecciones de insulina dos veces al
Kumamoto). Estos resultados demostraron la eficacia de un control de la
día y se les realizó una evaluación clínica, educativa y nutricional cada tres
glucemia más adecuado en individuos de diferente etnicidad y, quizá, con
meses. El objetivo en el primer grupo fue lograr un estado de glucemia nor-
una etiología diferente de DM (p. ej., fenotípicamente distintos de las perso-
mal, mientras que en el segundo grupo la meta fue prevenir los síntomas de
nas incluidas en el DCCT y el UKPDS). Los estudios Action to Control Car-
la diabetes. Las personas del grupo de manejo intensivo de la diabetes logra-
diovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y Action in Diabetes and Vascular
ron un nivel mucho menor de HbA1c (7.3%) que los pacientes incluidos en
Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE)
el grupo de manejo convencional de la diabetes (9.1%). Después de que se
también encontraron que un mejor control de la glucemia reduce la ocu-
publicaron los resultados del DCCT en 1993, se continuó la monitorización

Diabetes mellitus: complicaciones

rrencia de complicaciones microvasculares.
de los participantes en el estudio Epidemiology of Diabetes Intervention and
Así, estos ensayos clínicos a gran escala sobre DM de los tipos 1 y 2 in-
Complications (EDIC), el cual en fecha reciente completó 30 años de segui-
dican que la hiperglucemia crónica es un agente causal importante en la
miento (DCCT + EDIC). Al final de la fase del DCCT, a los participantes del
patogénesis de las complicaciones microvasculares de la enfermedad. En
estudio en ambos grupos de tratamiento, intensivo y convencional, se les
los estudios DCCT y UKPDS, la ocurrencia de eventos cardiovasculares
ofreció terapia intensiva. No obstante, durante el seguimiento subsiguiente
disminuyó en un seguimiento de más de 10 años, a pesar de que no se
de más de 18 años, la separación inicial en el control de la glucemia desapare-
mantuvo un control de la glucemia adecuado. Al impacto positivo de un
ció en ambos grupos manteniendo una media de HbA1c de ocho por ciento.
periodo de glucemia mejorada que perdura en etapas posteriores de la
La fase del DCCT demostró que la mejoría del control de la glucemia
enfermedad se le denomina efecto de legado o memoria metabólica.
redujo la incidencia de retinopatía tanto proliferativa como no proliferativa
Un resumen de las características importantes de las complicaciones
(disminución de 47%), microalbuminuria (reducción de 39%), nefropatía
relacionadas con la diabetes son: 1) la duración y el grado de hipergluce-
clínica (decremento de 54%) y neuropatía (reducción de 60%) y también
mia están correlacionados con las complicaciones, 2) el control intensivo
lentificó la progresión de complicaciones tempranas de la diabetes. Duran-
de la glucemia es benéfico en todas las formas de DM, 3) el manejo de la
te la fase del DCCT, la ganancia de peso (4.6 kg) y la hipoglucemia grave
presión arterial es crítico (en particular en la DM tipo 2), 4) la sobrevida en
(que requería de la ayuda de otra persona para ser tratada) fueron más co-
pacientes con DM tipo 1 está mejorando mientras las complicaciones rela-
munes en el grupo de terapia intensiva. Las ventajas de un mejor control de
cionadas con dicha enfermedad disminuyen y 5) no todos los individuos
la glucemia ocurrieron en todo el rango de los valores de concentración de
con DM experimentan complicaciones. Otros factores que no están defi-
HbA1c (fig. 419-1), indicando los beneficios de dicha medida en cualquier
nidos por completo parecen modular el desarrollo de complicaciones. Por
nivel de HbA1c. Los resultados del DCCT predijeron que los individuos en
ejemplo, a pesar de padecer DM de larga evolución, algunos individuos
el grupo de control intensivo de la diabetes obtendrían 7.7 años adicionales
nunca padecen nefropatía o retinopatía. El control de la glucemia de mu-
de visión, 5.8 años más sin nefropatía en etapa terminal (ESRD, end-stage
chos de estos pacientes no se distingue del de aquellas personas que expe-
renal disease) y 5.6 años sin necesidad de amputaciones de extremidades
rimentan complicaciones microvasculares, lo cual sugiere que existe cierta
inferiores. Si se combinaran todas la complicaciones de la DM, los indivi-
susceptibilidad genética para condiciones particulares.
duos en el grupo de control intensivo de la diabetes vivirían 15.3 años más
sin complicaciones neurológicas o microvasculares secundarias a la enfer-
medad, en comparación con personas tratadas de forma convencional. Esto MECANISMOS DE LAS COMPLICACIONES
se traduce en una expectativa de vida 5.1 años mayor para los pacientes Aunque la hiperglucemia crónica es un factor etiológico importante de
incluidos en el grupo de control intensivo. Los datos del seguimiento de 30 complicaciones de DM, aún se desconocen los mecanismos mediante los
años obtenidos de dicho grupo mostraron una disminución continua en la cuales provoca tal diversidad de disfunción celular y de órganos. Una nue-
incidencia de retinopatía, nefropatía y enfermedades cardiovasculares. Por va hipótesis sugiere que la hiperglucemia induce cambios epigenéticos
ejemplo, las personas incluidas en el grupo de terapia intensiva tuvieron (cap. 82) que influyen sobre la expresión génica en células afectadas, lo
una reducción de 42 a 57% en eventos cardiovasculares (infarto del miocar- cual podría explicar, por ejemplo, el efecto de legado o la memoria meta-
dio [MI, myocardial infarction] no fatal, apoplejía o muerte por un aconte- bólica antes mencionadas.
 2424 Cuatro teorías, que no se excluyen mutuamente, sobre la manera en la por cambios en el calibre de las venas, anomalías microvasculares intrarreti-
cual la hiperglucemia puede provocar complicaciones crónicas de DM in- nianas y abundantes microaneurismas y hemorragias. Los mecanismos pato-
cluyen los siguientes mecanismos. 1) El exceso de glucosa intracelular in- fisiológicos de la retinopatía no proliferativa incluyen pérdida de los pericitos
duce la formación de productos finales de glucosilación avanzada, los retinianos, aumento de la permeabilidad vascular, alteraciones del flujo san-
cuales se unen a un receptor de la superficie celular (mediante la glucosila- guíneo y microvasculatura anormal, de los cuales todos pueden provocar is-
ción no enzimática de proteínas intracelulares y extracelulares) provocan- quemia de la retina. Un concepto reciente explica que la patología involucra
do entrecruzamiento de proteínas, aterosclerosis acelerada, disfunción procesos inflamatorios en la unidad neurovascular de la retina (formada por
glomerular y endotelial, así como alteraciones en la composición de la neuronas, glía, astrocitos, células de Müller y vasculatura especializada).
matriz extracelular. 2) La hiperglucemia incrementa el metabolismo de La neovascularización en respuesta a la hipoxia retiniana es la base de
la glucosa a través de la vía del sorbitol relacionada a la enzima reductasa la retinopatía diabética proliferativa (fig. 419-2). Estos vasos de reciente
de aldosas. Sin embargo, las pruebas de esta teoría en humanos utilizando formación aparecen cerca del nervio óptico y/o de la mácula y tienden a
inhibidores de la reductasa de aldosas no han demostrado efectos benéfi- romperse con facilidad, induciendo hemorragia vítrea, fibrosis y por últi-
cos. 3) La hiperglucemia aumenta la formación de diacilglicerol y en con- mo desprendimiento de la retina. No todos los individuos con retinopatía
secuencia promueve la activación de proteincinasa C, la cual altera la no proliferativa desarrollan la variedad proliferativa. Sin embargo, entre
transcripción de los genes que codifican la fibronectina, la colágena tipo más grave sea la primera, mayor será la probabilidad de evolucionar a re-
IV, las proteínas contráctiles y las proteínas de la matriz extracelular en las tinopatía proliferativa en un lapso de cinco años. Esto permite detectar y
células endoteliales y en las neuronas. 4) La hiperglucemia incrementa el tratar de manera oportuna la retinopatía diabética. Puede presentarse ede-
flujo a través de la vía de las hexosaminas, que genera fructosa-6-fosfato ma macular clínicamente significativo en casos de retinopatía proliferativa
(un sustrato para la glucosilación ligada a O) y la formación de proteoglu- o no proliferativa. La angiografía con fluoresceína y la tomografía de cohe-
canos, alterando la función (mediante glucosilación) de proteínas como la rencia óptica son procedimientos útiles para detectar edema macular, el
sintasa de óxido nítrico endotelial o mediante cambios en la expresión gé- cual se asocia con una probabilidad de 25% de experimentar pérdida mo-
nica del factor de crecimiento transformante β (TGF-β, transforming growth derada de la visión en un periodo de tres años. La duración de la DM y el
factor β) o del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1. grado de control de la glucemia son los mejores predictores del desarrollo
Los factores de crecimiento pueden tener una función importante en de retinopatía; la hipertensión y la nefropatía también son factores de ries-
algunas complicaciones relacionadas con la diabetes, y su producción in- go. Muchos individuos que han padecido DM durante más de 20 años
crementa a través de la mayoría de estas vías propuestas. La producción de sufren de retinopatía no proliferativa. Aunque hay susceptibilidad genéti-
factor de crecimiento del endotelio vascular tipo A (VEGF-A, vascular ca para desarrollar esta condición, dicho factor tiene menos influencia que
endotelial growth factor A) incrementa de manera local en la retinopatía la duración de la DM o el grado de control de la glucemia.
proliferativa diabética y disminuye después de procedimientos de fotocoa-
gulación con láser. El TGF-β aumenta en la nefropatía diabética y estimula
la producción de colágena en la membrana basal y de fibronectina en las
TRATAMIENTO RETINOPATÍA DIABÉTICA
células mesangiales. Un posible mecanismo unificador sugiere que la hi- La terapia más efectiva para la retinopatía diabética es la prevención. El
perglucemia promueve la producción de especies reactivas de oxígeno o control intensivo de la glucemia y de la presión arterial retrasará el de-
superóxido en las mitocondrias; estos compuestos son capaces de activar sarrollo o lentificará la progresión de la retinopatía en individuos con
PARTE 16

las cuatro vías que se describieron con anterioridad. Aunque la hiperglu- diabetes tipo 1 o 2. De forma paradójica, durante los primeros seis a 12
cemia actúa como iniciador para las complicaciones de la diabetes, todavía meses después de mejorar el control de la glucemia, la retinopatía dia-
se desconoce si los mismos procesos patofisiológicos operan en todas las bética establecida puede empeorar de forma transitoria. Por fortuna
complicaciones o si algunas vías predominan en ciertos órganos. esta progresión es temporal y, a largo plazo, el mejor control de la glu-
cemia está asociado con una menor incidencia de retinopatía diabética.
COMPLICACIONES OFTALMOLÓGICAS DE LA DIABETES MELLITUS Los individuos con retinopatía diagnosticada pueden ser candidatos
La DM es la principal causa de ceguera entre los 20 y los 74 años de edad en para la fotocoagulación profiláctica con láser cuando inicia la terapia
Estados Unidos. La gravedad de este problema se refleja en el hecho de que intensiva. Una vez que hay retinopatía avanzada, el control mejorado de
Endocrinología y metabolismo

individuos con DM tienen 25 veces más probabilidad de desarrollar ceguera la glucemia confiere menor beneficio, aunque un cuidado oftalmológi-
que las personas sin DM. La pérdida grave de la visión es en primera instan- co adecuado puede prevenir la mayoría de los casos de ceguera.
cia el resultado de la retinopatía diabética progresiva y del edema macular Para todos los individuos con DM, las examinaciones regulares y
clínicamente significativo. La retinopatía diabética se clasifica en dos etapas: extensas son esenciales (cuadro 418-1). Es posible tratar de manera
no proliferativa y proliferativa. La primera por lo general aparece al final de exitosa la mayoría de los casos de retinopatía diabética, si se detectan
la primera década o al inicio del segundo decenio de la enfermedad y se ca- de manera oportuna. Los exámenes sistemáticos de los ojos (sin dilata-
racteriza por microaneurismas vasculares retinianos, hemorragias en forma ción) realizados por médicos de atención primaria o por especialistas
de mancha y exudados algodonosos (fig. 419-2). La retinopatía no prolifera- en diabetes, son inadecuados para detectar trastornos oculares secun-
tiva leve en ocasiones progresa a una enfermedad más extensa caracterizada darios a dicha enfermedad, los cuales requieren de la atención de un
oftalmólogo capacitado. La fotocoagulación con láser es muy eficaz
para preservar la visión. El tratamiento de la retinopatía proliferativa
por lo común consiste en fotocoagulación panretiniana con láser,
mientras que el edema macular se trata con fotocoagulación focal con
láser y terapia con anticuerpos contra el factor de crecimiento del en-
dotelio vascular (mediante inyección ocular). El tratamiento con ácido
acetilsalicílico (650 mg/día) no parece tener efecto sobre la evolución
natural de la retinopatía diabética.

COMPLICACIONES RENALES DE LA DIABETES MELLITUS

La nefropatía diabética es la principal causa de nefropatía crónica (CKD,
chronic kidney disease), ESRD y CKD que requiere de trasplante renal. Ade-
más, el pronóstico de los pacientes diabéticos que requieren diálisis es poco
prometedor, con una sobrevida comparable a la de muchas formas de cán-
cer. La albuminuria en individuos con DM se asocia con un mayor riesgo
de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Los individuos con nefropa-
tía diabética por lo general padecen retinopatía diabética.
Como en otras complicaciones microvasculares, la patogénesis de la
nefropatía diabética está relacionada con la hiperglucemia. Los mecanis-
FIGURA 4192. La retinopatía diabética produce hemorragias en forma de
mancha, exudados amarillentos y neovascularización. Este paciente tiene
mos mediante los cuales la hiperglucemia crónica provoca nefropatía dia-
vasos nuevos proliferando del disco óptico y que requieren fotocoagulación bética, aunque no están definidos por completo, involucran efectos de los
panretiniana con láser urgente. factores solubles (factores de crecimiento, angiotensina II, endotelinas,
productos finales de glucosilación avanzada [AGE, advanced glycation end 2425
Anualmente
products]), alteraciones hemodinámicas en la microcirculación renal (hi-
perfiltración o hiperperfusión glomerular y aumento de la presión capilar –
glomerular) y cambios estructurales en los glomérulos (exceso de matriz Examen para microalbuminuria
extracelular, engrosamiento de la membrana basal, expansión mesangial y (muestra de una sola micción)
fibrosis). Algunos de estos efectos pueden ser mediados por los receptores +
de angiotensina II. Fumar acelera el deterioro del funcionamiento renal.
Puesto que sólo de 20 a 40% de los pacientes con diabetes desarrolla nefro- Excluir condiciones que
patía diabética, aún no se han identificado factores ambientales o genéti- incrementen de manera
cos adicionales que incrementen la susceptibilidad. Los factores de riesgo transitoria la excreción
de albúmina
conocidos incluyen la raza y antecedentes heredofamiliares de nefropatía
diabética. La nefropatía diabética y la ESRD secundaria a DM se desarro-
Repetir el examen para
llan con mayor frecuencia en personas de raza negra, en gente nativa de microalbuminuria en
Norteamérica y en individuos hispanos. un periodo de 3-6 meses
La evolución natural de la nefropatía diabética se caracteriza por una se-
cuencia bastante predecible de eventos que se definió al inicio en individuos
con DM tipo 1 pero que parece ser similar en las personas con DM tipo 2 Dos o tres exámenes
No Sí
(fig. 419-3). La hiperperfusión glomerular y la hipertrofia renal ocurren en para microalbuminuria Iniciar el
los primeros años posteriores a la aparición de la DM y se asocian con un positivos tratamiento
incremento de la tasa de filtración glomerular (GFR, glomerular filtration
rate). Durante los primeros cinco años de evolución de la DM, la membrana
basal glomerular se engrosa, ocurre hipertrofia glomerular y el volumen me- FIGURA 4194. La monitorización en busca de microalbuminuria se debe
realizar en pacientes con diabetes tipo 1 de más de cinco años de evolución, en
sangial se expande conforme la GFR regresa a la normalidad. Después de pacientes con diabetes tipo 2 y durante el embarazo. Condiciones no relaciona-
cinco a 10 años de padecer DM tipo 1, muchos individuos comienzan a ex- das con la diabetes capaces de incrementar la microalbuminuria incluyen infec-
cretar pequeñas cantidades de albúmina en la orina. La American Diabetes ciones de las vías urinarias, hematuria, insuficiencia cardiaca, enfermedades febri-
Association (ADA) sugirió en fecha reciente que los términos usados con les, hiperglucemia e hipertensión graves y ejercicio vigoroso. (Adaptado de RA
anterioridad para referirse al exceso de proteínas urinarias (microalbuminu- DeFranzo, en Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 3a ed. American
ria definida como una concentración de 30 a 299 mg/día en orina recolecta- Diabetes Association, Alexandria VA, 1998.)
da en 24 horas o de 30 a 299 μg/mg de creatinina en una muestra de una sola
micción o macroalbuminuria definida como >300 mg/24 h) sean remplaza-
dos por las frases “albuminuria persistente (30-299 mg/24 h)” y “albuminu- mendable cuantificar de manera anual la creatinina en suero para calcular
ria persistente (≥300 mg/24 h)” para reflejar de manera más adecuada la la GFR. Se recomienda una evaluación anual de microalbuminuria (co-
naturaleza continua de la excreción de albúmina en la orina como factor de ciente albúmina/creatinina en una micción) en individuos con DM tipo 1

CAPÍTULO 419
riesgo para desarrollar nefropatía y enfermedad cardiovascular (CVD, car- o 2 (fig. 419-4). La cuantificación de proteínas urinarias en un análisis
diovascular disease). En este capítulo se utilizan los términos microalbuminu- sistemático no detecta concentraciones bajas de excreción de albúmina. La
ria y macroalbuminuria. Aunque la aparición de albuminuria en individuos monitorización en búsqueda de albuminuria debe comenzar cinco años
con DM tipo 1 es un factor de riesgo importante para la progresión a macro- después del inicio de la enfermedad en casos de DM tipo 1 y en el momen-
albuminuria, sólo cerca de 50% de los individuos progresa a macroalbumi- to del diagnóstico en pacientes con DM tipo 2.
nuria en los 10 años siguientes. En algunos individuos con diabetes tipo 1 y La acidosis tubular renal tipo IV (hipoaldosteronismo hiporreninémi-
microalbuminuria de corta duración, la microalbuminuria remite. Esta con- co) puede ocurrir en DM tipo 1 o 2. Estos individuos son propensos a
dición también es un factor de riesgo para CVD. Una vez que la macroalbu- desarrollar hiperpotasemia y edema, condiciones que pueden exacerbarse
minuria se establece, ocurre una declinación constante de la GFR y alrededor por medicamentos (en particular inhibidores de la enzima convertidora

Diabetes mellitus: complicaciones

de 50% de los individuos desarrolla ESRD en siete a 10 años. Una vez que se de la angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina
presenta macroalbuminuria, la presión arterial aumenta de forma moderada [ARB, angiotensin receptor blockers] y espironolactona). Los pacientes con
y los cambios patológicos son potencialmente irreversibles. DM tienen predisposición a nefrotoxicidad inducida por medios de con-
La nefropatía que se desarrolla en la DM tipo 2 difiere de la nefropatía traste radiactivos; los factores de riesgo son nefropatía preexistente y de-
de la DM tipo 1 en los siguientes aspectos: 1) puede presentarse microal- pleción de volumen. Los individuos con DM sometidos a procedimientos
buminuria o macroalbuminuria cuando se diagnostica la DM tipo 2, lo radiográficos con medios de contraste radiactivos tienen que estar bien
cual refleja el periodo asintomático tan largo; 2) la microalbuminuria y la hidratados antes y después de la exposición al marcador y hay que moni-
macroalbuminuria se acompañan con mayor frecuencia de hipertensión en torizar la creatinina sérica durante 24 a 48 horas después del procedimien-
la DM tipo 2, y 3) la microalbuminuria puede ser menos predictiva de nefro- to. Debe interrumpirse el tratamiento con metformina si así se indica.
patía diabética y de la probabilidad de progresión a macroalbuminuria en
DM tipo 2, en gran parte debido al incremento de la mortalidad por causas
cardiovasculares en esta población. Por último, cabe destacar que la albumi-
TRATAMIENTO NEFROPATÍA DIABÉTICA
nuria en la DM tipo 2 en ocasiones es secundaria a factores no relacionados La terapia óptima para la nefropatía diabética es la prevención, me-
con la enfermedad, como hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva diante el control de la glucemia (en el cap. 418 se exponen los obje-
(CHF, congestive heart failure), enfermedades prostáticas o infecciones. tivos y el abordaje para controlar la glucemia). Intervenciones
Como parte del cuidado integral de la diabetes (cap. 418), es necesario eficaces que demuestran la progresión de la albuminuria incluyen 1)
detectar la albuminuria en una etapa temprana cuando pueden instaurarse mejoría del control de la glucemia, 2) manejo estricto de la presión ar-
terapias eficaces. Puesto que algunos individuos con DM tipo 1 o 2 expe- terial y 3) administración de inhibidores de la ECA o de ARB. También
rimentan una disminución de la GFR en ausencia de albuminuria, es reco- es necesario tratar las dislipidemias.

Años desde el inicio

de la diabetes 0 3 5 10 15 20 25

Microalbuminuria Microalbuminuria
(30-299 mg/24 h) (>300 mg/24 h)

GFR, mL/min 120 150 150 120 60 <10

Creatinina sérica, mg/100 mL 1.0 0.8 0.8 1.0 >2.0 >5

FIGURA 4193. Evolución del desarrollo de nefropatía diabética. Se muestra la relación entre el tiempo de inicio de la diabetes, la tasa de filtración glomerular (GFR)
y la creatinina sérica. (Adaptado de RA DeFranzo, en Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 3a ed. American Diabetes Association, Alexandria VA, 1998.)
 2426 Un control eficiente de la glucemia reduce la tasa a la cual aparece y sensación quemante que comienzan en los pies y se dispersan de manera
progresa la microalbuminuria en pacientes con DM tipo 1 o 2. Sin embar- proximal. Algunos de estos individuos experimentan dolor neuropático
go se desconoce si el manejo eficaz de la glucemia lentifica la progresión que en ocasiones es precedido por la mejoría del control de su glucemia. El
de la nefropatía una vez que se presenta la albuminuria. Durante la fase dolor por lo general involucra las extremidades inferiores, se presenta de
tardía de la declinación renal, los requerimientos de insulina pueden forma típica durante el reposo y empeora en la noche. Se han descrito
disminuir dado que el riñón es un sitio de degradación de insulina. tanto la forma aguda de neuropatía diabética dolorosa (con una duración
Conforme disminuye la GFR con la nefropatía progresiva, hay que reva- menor a 12 meses) como la crónica. La primera en ocasiones está relacio-
lorar el uso y la dosis de agentes hipoglucemiantes (cuadro 418-5). nada con el tratamiento y ocurre cuando se perfecciona el control de la
Algunos medicamentos hipoglucemiantes (las sulfonilureas y la metfor- glucemia. Conforme progresa la neuropatía diabética, el dolor remite y
mina) están contraindicados en casos de insuficiencia renal avanzada. eventualmente desaparece; sin embargo, persiste un déficit sensorial en las
Muchos individuos con DM tipo 1 o 2 desarrollan hipertensión. extremidades inferiores. La exploración física revela pérdida de la sensibi-
Numerosos estudios en ambos tipos de DM han demostrado la efecti- lidad y de los reflejos tendinosos profundos de los tobillos y sensación
vidad de un control estricto de la presión arterial para reducir la excre- anormal de la posición.
ción de albúmina y prolongar el inicio del deterioro de la función renal. La polirradiculopatía diabética es un síndrome caracterizado por dolor
La presión arterial debe mantenerse en menos de 140/90 mmHg en grave e incapacitante en la distribución de una o más raíces nerviosas,
pacientes diabéticos. acompañado en ocasiones de debilidad motora. La radiculopatía troncal o
Es necesario utilizar inhibidores de la ECA o ARB para reducir la albu- intercostal genera dolor en el tórax y el abdomen. La implicación del plexo
minuria y la declinación concomitante de la GFR en pacientes con DM lumbar o del nervio femoral puede provocar dolor intenso en los muslos o
tipo 1 o 2 (véase el apartado de “Hipertensión”, más adelante). Aunque la cadera y en ocasiones está asociada con debilidad de los músculos flexo-
faltan comparaciones directas entre los inhibidores de la ECA y los ARB, res o extensores de la cadera (amiotrofia diabética). Afortunadamente, las
la mayoría de los expertos cree que las dos clases de medicamentos polirradiculopatías diabéticas por lo general se limitan a sí mismas y remi-
actúan de manera equivalente en pacientes con diabetes. Los ARB se ten en un lapso de seis a 12 meses.
utilizan como alternativa en pacientes que desarrollan angioedema o La mononeuropatía (disfunción de nervios periféricos o craneales ais-
tos asociados a los inhibidores de la ECA. Después de dos a tres meses lados) es menos común que la polineuropatía en la DM y se presenta con
de terapia en pacientes con microalbuminuria, la dosis del medica- dolor y debilidad motora en la distribución de un solo nervio. Las mono-
mento se incrementa hasta lograr la dosis máxima tolerable. Estudios neuropatías pueden ocurrir en sitios de atrapamiento, como el túnel carpia-
recientes no reportan beneficios de dicha intervención antes de la no, o ser no compresivas. Se sugiere que las mononeuropatías no compresivas
aparición de la microalbuminuria. La combinación de un inhibidor de tienen una etiología vascular; no obstante, se desconoce la patogénesis. Es
la ECA y un ARB es poco recomendable e incluso parece ser perjudicial. muy común la implicación del tercer nervio craneal precedida por diplopía.
Si no es posible utilizar alguno de los medicamentos antes menciona- La exploración física revela ptosis y oftalmoplejía con contracción normal
dos, o la presión arterial no se controla, entonces se deben utilizar de la pupila en respuesta a estímulos luminosos. En ocasiones se afectan
diuréticos, antagonistas de los conductos de calcio (no dihidropiridi- otros nervios craneales, como el IV, el VI o el VII (parálisis de Bell). Es pro-
nas) o bloqueadores β. Estos efectos favorecedores son mediados por bable que ocurran mononeuropatías periféricas o la implicación simultánea
la reducción de la presión intraglomerular y la inhibición de las vías de más de un nervio (mononeuropatía múltiple).
PARTE 16

esclerosantes inducidas por la angiotensina, en parte a través de la in-

hibición de las vías mediadas por el TGF-β. Neuropatía autónoma Algunos individuos con DM tipo 1 o 2 de larga
La ADA no sugiere restringir la ingestión de proteínas en individuos evolución presentan síntomas de disfunción autónoma que involucra los
diabéticos con albuminuria dado que no se ha podido demostrar un sistemas colinérgico, noradrenérgico y peptidérgico (implicando péptidos
beneficio con dicha medida terapéutica. como el polipéptido pancreático, la sustancia P, etc.). La neuropatía autó-
Debe considerarse referir al paciente con un nefrólogo cuando apare- noma relacionada con DM puede involucrar a varios sistemas, incluyendo
ce la albuminuria y cuando la GFR sea menor a 60 mL/min por 1.743 m2. al cardiovascular, al gastrointestinal, al genitourinario, al sudomotor y al
En comparación con individuos no diabéticos, la hemodiálisis en pacien- metabólico. Las neuropatías autónomas que afectan al sistema cardiovas-
cular inducen taquicardia en reposo e hipotensión ortostática. Algunos
Endocrinología y metabolismo

tes con DM se asocia con complicaciones más frecuentes, como hipoten-

sión (debida a neuropatía autónoma o pérdida de taquicardia refleja), informes de muerte súbita también se han atribuido a neuropatía autóno-
difícil acceso vascular y progresión acelerada de la retinopatía. Las causas ma. La gastroparesia y las anomalías del vaciado vesical a menudo son
principales de muerte en individuos diabéticos con nefropatía son com- causadas por la neuropatía autónoma que se observa en la DM (como se
plicaciones de aterosclerosis, por lo que la hiperlipidemia debe tratarse explica más adelante). La hiperhidrosis de las extremidades superiores y la
de manera agresiva. La terapia preferida es el trasplante renal de un pa- anhidrosis de las piernas son resultado de la disfunción del sistema ner-
riente vivo, sin embargo se requiere de inmunosupresión crónica. Un vioso simpático. La anhidrosis de los pies genera sequedad de la piel con
trasplante combinado de páncreas y riñón puede restablecer niveles formación de fisuras, que incrementan el riesgo de desarrollar úlceras en
normales de glucemia y restringir la necesidad de diálisis. los pies. La neuropatía autónoma es capaz de reducir la liberación contra-
rreguladora de hormonas (en particular de las catecolaminas), lo cual pro-
voca incapacidad para percibir la hipoglucemia de manera adecuada
NEUROPATÍA Y DIABETES MELLITUS (desconocimiento de hipoglucemia; cap. 420), expone al paciente a un
La neuropatía diabética ocurre en cerca de la mitad de los individuos con mayor riesgo de experimentar hipoglucemia grave y complica los esfuer-
DM tipo 1 o 2 de larga evolución. En ocasiones se manifiesta como poli- zos para mejorar el control de la glucemia.
neuropatía, mononeuropatía y/o neuropatía autónoma. Como en otras
complicaciones de DM, el desarrollo de neuropatía se correlaciona con la
duración de la diabetes y el control de la glucemia. El índice de masa cor- TRATAMIENTO NEUROPATÍA DIABÉTICA
poral (BMI, body mass index) (cuyo incremento es directamente propor-
El tratamiento de la neuropatía diabética es poco satisfactorio. Es im-
cional al riesgo de experimentar neuropatía) y el tabaquismo son factores
portante optimizar el control de la glucemia de manera agresiva para
de riesgo adicionales. La presencia de CVD, hipertrigliceridemia e hiper-
favorecer la velocidad de la conducción nerviosa; sin embargo, los sín-
tensión también se asocia con neuropatía diabética periférica. Se pierden
tomas no siempre mejoran. Los esfuerzos por controlar la glucemia en
las fibras nerviosas tanto mielinizadas como no mielinizadas. Puesto que
casos de diabetes de larga evolución pueden confundirse con neuropa-
las características clínicas de la neuropatía diabética son similares a las de
tía autónoma y desconocimiento de hipoglucemia. Es necesario tratar
otras neuropatías, el diagnóstico se debe realizar sólo después de excluir
los factores de riesgo de neuropatía, como hipertensión e hipertriglice-
otras etiologías probables (cap. 459).
ridemia. Las bases principales de la terapia consisten en evitar las neu-
Polineuropatía/mononeuropatía La forma más común de neuropatía dia- rotoxinas (alcohol) y el tabaquismo, promover la suplementación de
bética es la polineuropatía distal simétrica. Se presenta con mayor fre- vitaminas para impedir posibles deficiencias (B12 y folato; cap. 96e) y el
cuencia con pérdida sensorial distal y dolor, pero hasta 50% de los tratamiento sintomático. La pérdida de sensibilidad en algún pie incre-
pacientes no presenta síntomas de neuropatía. También puede haber hipe- menta el riesgo de desarrollar ulceraciones y sus secuelas; en conse-
restesia, parestesia y disestesia. Es probable que ocurra cualquier combi- cuencia, la prevención de dichos problemas es de vital importancia. Los
nación de estos síntomas conforme la neuropatía progresa. Entre los pacientes con signos o síntomas de neuropatía tienen que revisar diario
síntomas se incluyen adormecimiento, hormigueo, hipersensibilidad o sus pies y tomar precauciones (como usar calzado adecuado) para im-
pedir la formación de callos y ulceraciones. Si hay deformidades de los La terapia para la cistopatía diabética consiste en vaciado programa- 2427
pies, es necesario involucrar a un podólogo. do o cateterización por parte del paciente. Los fármacos que inhiben la
La neuropatía diabética crónica y dolorosa es difícil de tratar, sin fosfodiesterasa tipo 5 son efectivos para la disfunción eréctil, pero su
embargo puede responder a duloxetina, amitriptilina, gabapentina, efecto en individuos con DM es un poco menor que en la población no
valproato, pregabalina u opioides. Dos agentes, la duloxetina y la pre- diabética (cap. 67). La disfunción sexual femenina mejora con el uso
gabalina, están aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de lubricantes vaginales, el tratamiento de vulvovaginitis y la terapia de
de Estados Unidos para tratar dolor asociado con neuropatía diabética, restitución de estrógenos sistémica o local.
pero no hay tratamientos satisfactorios. No hay comparaciones direc-
tas entre diferentes fármacos, y es razonable cambiar los medicamen-
tos si no hay respuesta o si se presentan efectos colaterales. Es MORBILIDAD Y MORTALIDAD CARDIOVASCULARES
probable requerir la asistencia de un centro de manejo del dolor. Dado La incidencia de CVD aumenta en individuos con DM, sea de tipo 1 o 2.
que el dolor de la neuropatía diabética aguda puede remitir con el El Framingham Heart Study reveló un marcado incremento en PAD, coro-
paso del tiempo, es posible descontinuar la medicación conforme ocu- nariopatías, MI y CHF (el riesgo subió de una a cinco veces) en personas
rre el daño neuronal progresivo de la DM. con DM. Además, el pronóstico para individuos con DM y enfermedad
El tratamiento de la hipotensión ortostática secundaria a neuropatía coronaria o MI concomitantes resultó ser menos favorable que para perso-
autónoma también representa un reto. Una variedad de agentes tienen nas no diabéticas. Es más probable que la CHD involucre múltiples vasos
un éxito limitado (fludrocortisona, midodrina, clonidina, octreótido y yo- en individuos con la enfermedad. Además de CHD, la incidencia de enfer-
himbina), no obstante todos tienen efectos colaterales significativos. Las medades vasculares cerebrales aumenta en individuos con DM (tres veces
maniobras no farmacológicas (ingestión adecuada de sodio, prevención más en casos de apoplejía). En consecuencia, después de controlar todos
de la deshidratación, restricción de antidiuréticos y uso de medias de los factores de riesgo cardiovascular conocidos, la DM tipo 2 incrementa
soporte para las extremidades inferiores) pueden ofrecer cierto beneficio. la tasa de muerte por causas cardiovasculares dos veces en varones y cua-
tro veces en mujeres.
La American Heart Association catalogó a la DM como un “equivalente
DISFUNCIÓN GASTROINTESTINAL/GENITOURINARIA de riesgo de CHD”. Los pacientes con DM tipo 2 sin un MI previo tienen un
La DM, tipos 1 y 2, de larga evolución es capaz de afectar la motilidad y el riesgo para experimentar eventos relacionados con las arterias coronarias
funcionamiento de los sistemas gastrointestinal (GI) y genitourinario. Los similar al de los individuos no diabéticos que han padecido un MI previo.
síntomas gastrointestinales más prominentes son vaciado gástrico lento Sin embargo, la evaluación del riesgo cardiovascular en casos de DM tipo 2
(gastroparesia) y alteraciones de la motilidad de los intestinos grueso y debe tener un abordaje flexible. El riesgo de CVD es menor en un individuo
delgado (constipación o diarrea). La gastroparesia se presenta en ocasio- joven con DM tipo 2 de evolución breve que en una persona mayor con
nes con síntomas de anorexia, náusea, vómito, saciedad temprana y dis- diabetes tipo 2 de larga duración. Debido a la extremadamente elevada pre-
tención abdominal. Por lo general hay complicaciones microvasculares valencia de CVD subyacentes en personas con diabetes (en particular de
(retinopatía y neuropatía). Es posible documentar el vaciado gástrico len- tipo 2), es necesario buscar evidencias de enfermedad vascular ateroscleró-
to con una gammagrafía posterior a la ingestión de alimentos marcados tica ([Link]., mediante la prueba de estrés cardiaco) en individuos con diabe-

CAPÍTULO 419
con radiactividad, pero puede no correlacionarse con los síntomas del pa- tes y síntomas sugestivos de isquemia cardiaca o enfermedad arterial
ciente. Se han desarrollado “pruebas de aliento” incruentas posteriores a la periférica o de la carótida. No se recomienda monitorizar CHD en indivi-
ingestión de alimentos marcados con radiactividad, sin embargo aún no se duos asintomáticos con diabetes, incluso con una escala de factores de ries-
validan. Aunque la disfunción parasimpática secundaria a hiperglucemia go, debido a que estudios recientes no han demostrado beneficios clínicos.
crónica es importante en el desarrollo de gastroparesia, la hiperglucemia La ausencia de dolor torácico (“isquemia silenciosa”) es común en pacien-
por sí misma también dificulta el vaciado gástrico. La diarrea nocturna, tes con diabetes y es necesaria una evaluación cardiaca exhaustiva antes de
alternada con constipación, es característica de la neuropatía GI autónoma realizar procedimientos quirúrgicos mayores.
secundaria a diabetes. Es importante evaluar estos síntomas en pacientes El incremento en las tasas de morbilidad y mortalidad cardiovasculares
con DM tipo 1 para descartar esprue celiaco, dada su creciente frecuencia. en personas con diabetes parece relacionarse con la sinergia entre la hiper-

Diabetes mellitus: complicaciones

Es posible que se presente disfunción esofágica en casos de DM de larga glucemia y otros factores de riesgo cardiovascular. Los factores de riesgo
evolución, pero por lo general es asintomática. de enfermedades macrovasculares en individuos diabéticos incluyen disli-
La neuropatía diabética autónoma es capaz de inducir disfunción geni- pidemia, hipertensión, obesidad, sedentarismo y tabaquismo. Factores de
tourinaria, incluyendo cistopatía y disfunción sexual femenina (disminu- riesgo adicionales más prevalentes en personas con diabetes incluyen mi-
ción del deseo sexual, dispareunia y lubricación vaginal escasa). Los síntomas croalbuminuria, macroalbuminuria, elevación de la creatinina sérica, fun-
de cistopatía diabética comienzan con incapacidad para sentir una vejiga ción plaquetaria anormal y disfunción endotelial. Datos obtenidos de
llena y para vaciarla por completo. Conforme la contractilidad de la vejiga se individuos no diabéticos que demuestran que concentraciones mayores de
deteriora, aumenta la capacidad de ésta y la acumulación de residuos, provo- insulina en el suero (indicativos de resistencia a la insulina) relacionadas
cando síntomas como tenesmo vesical, disminución de la frecuencia de va- con un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovasculares sugie-
ciado, incontinencia e infecciones recurrentes de las vías urinarias. La ren el potencial aterogénico de la insulina. No obstante, en este estudio el
evaluación diagnóstica incluye cistometría y estudios urodinámicos. tratamiento con insulina y con sulfonilureas no incrementó el riesgo de
En pacientes con DM son muy comunes la disfunción eréctil y la eyacu- CVD en pacientes con DM tipo 2.
lación retrógrada y pueden ser de los signos más tempranos de neuropatía
diabética (cap. 67). La disfunción eréctil, cuya frecuencia incrementa con
la edad y la duración de la diabetes, a veces ocurre en ausencia de otros
TRATAMIENTO ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
signos de neuropatía diabética autónoma. En general, el tratamiento de la coronariopatía es igual para los pacien-
tes diabéticos (cap. 293). Los procesos de revascularización para tratar
CHD, incluyendo la intervención coronaria percutánea (PCI, percuta-
TRATAMIENTO DISFUNCIÓN GASTROINTESTINAL/ neous coronary interventions) y la revascularización coronaria (CABG, co-
GENITOURINARIA ronary artery bypass grafting), pueden ser menos eficaces en las personas
diabéticas. Las tasas de éxito iniciales de PCI en individuos diabéticos son
Las terapias actuales para estas complicaciones de DM son inadecuadas. similares a las de la población que no padece dicha patología. Por otra
La mejoría del control de la glucemia es uno de los objetivos principales, parte, los pacientes con DM tienen tasas mayores de reestenosis e índi-
puesto que algunos aspectos logran mejorar (como la neuropatía y la ces menores de permeabilidad a largo plazo y de sobrevida en estudios
función gástrica). Comidas más pequeñas y frecuentes que sean de anteriores.
fácil digestión (liquidas) y con bajo contenido de grasas y fibra pueden Es necesario individualizar en todos los individuos con DM la modi-
minimizar los síntomas de la gastroparesia. Se utiliza metoclopramida; ficación agresiva del riesgo cardiovascular y el control de la glucemia,
sin embargo, su administración ahora se restringe en Estados Unidos y como se discute en el capítulo 418. En pacientes con CHD diagnostica-
Europa y no se recomienda su uso a largo plazo. Hay dispositivos eléc- da y DM tipo 2, hay que considerar el uso de un inhibidor de la ECA (o
tricos de estimulación gástrica disponibles, pero no están aprobados. de un ARB), una estatina y ácido acetilsalicílico (ASA, acetylsalicylic
La diarrea diabética en ausencia de crecimiento bacteriano excesivo se acid). La controversia pasada sobre el uso de bloqueadores β en indivi-
trata de manera sintomática (cap. 349). duos con diabetes no debe impedir la administración de estos agentes
 2428 debido a que su beneficio después de un MI en pacientes con DM es para disminuir las concentraciones de LDL. Es posible instaurar una tera-
claro. En sujetos con CHF hay que evitar el uso de tiazolidinedionas pia combinada con un inhibidor de la reductasa de HMG-CoA y un fibra-
(cap. 418). Sin embargo, es posible administrar metformina a pacien- to o algún otro agente hipolipemiante (ezetimiba o ácido nicotínico); sin
tes con CHF estable si la función renal es adecuada. embargo, se incrementa la posibilidad de experimentar efectos colaterales,
La terapia antiplaquetaria reduce la incidencia de eventos cardio- como miositis, y no se han demostrado los beneficios de dicha medida
vasculares en individuos con DM que padecen CHD y su aplicación es terapéutica. El ácido nicotínico aumenta de manera eficaz la concentra-
recomendable. Las sugerencias actuales de la ADA incluyen el uso de ción de HDL y puede utilizarse en pacientes con diabetes, pero es capaz de
ASA para la prevención primaria de eventos coronarios en individuos declinar el control glucémico e incrementar la resistencia a la insulina y no
diabéticos con una probabilidad mayor a 10% en un lapso de 10 años se ha demostrado que proporcione más beneficios que la monoterapia con
(con al menos un factor de riesgo como hipertensión, tabaquismo, estatinas. Se recomienda evitar las resinas de unión a los ácidos biliares si
antecedentes heredofamiliares, albuminuria o dislipidemia en varones hay hipertrigliceridemia. En ensayos clínicos a gran escala, el uso de esta-
mayores de 50 años o en mujeres de más de 60 años de edad). El ASA tina está asociado con un incremento leve del riesgo de desarrollar DM
no se recomienda para la prevención primaria en personas con un tipo 2. El mayor riesgo lo tienen individuos con otros factores de riesgo
riesgo cardiovascular menor a 10% en un periodo de 10 años. La dosis para DM tipo 2 (cap. 417). No obstante, los beneficios cardiovasculares de
de ácido acetilsalicílico es igual para individuos no diabéticos que para las estatinas superan el riesgo un poco mayor de desarrollar diabetes.
personas sin la enfermedad.
HIPERTENSIÓN La hipertensión es capaz de acelerar otras complicaciones
de DM, en especial CVD, nefropatía y retinopatía. Para lograr mantener la
presión arterial por debajo de 140/80 mmHg, la terapia se debe enfocar en
Factores de riesgo cardiovascular  DISLIPIDEMIA Los individuos con DM
primera instancia en modificar el estilo de vida, incluyendo pérdida de
pueden padecer diversas formas de dislipidemia (cap. 421). Debido al
peso, ejercicio, manejo del estrés y restricción de la ingesta de sodio. La
riesgo cardiovascular adicional que confieren la hiperglucemia y la hiper-
presión arterial ideal es diferente para cada individuo. En algunas personas
lipidemia, es importante evaluar de manera agresiva las anomalías del me-
jóvenes el objetivo es mantener la presión por debajo de 130/80 mmHg.
tabolismo de las grasas y tratar a éstas como parte del cuidado integral de la
Teniendo en cuenta que por lo general se requiere más de un agente para
diabetes (cap. 418). El patrón más común de dislipidemia incluye hipertri-
lograr el propósito, la ADA recomienda que todos los pacientes con diabetes
gliceridemia y bajas concentraciones de colesterol unido a lipoproteínas de
e hipertensión se traten con un inhibidor de la ECA o un ARB. Después hay
alta densidad (HDL, high-density lipoproteins). La DM por sí misma no au-
que incorporar al régimen fármacos que disminuyan el riesgo de eventos
menta la concentración de lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density
cardiovasculares (bloqueadores β, diuréticos tiazídicos y antagonistas de
lipoproteins). No obstante, las partículas densas y pequeñas de LDL que se
los conductos de calcio). Los inhibidores de la ECA y los ARB tienen quizá
encuentran en sujetos con DM tipo 2 son más aterogénicas debido a que se
efectos equivalentes en la mayoría de los pacientes con diabetes y nefropa-
glucosilan con mayor facilidad y son susceptibles a la oxidación.
tía. Es necesario monitorizar el potasio sérico y la función renal.
Casi todos los estudios sobre el tratamiento de la dislipidemia se han
Por la elevada prevalencia de aterosclerosis en personas con DM tipo 2,
realizado en individuos con DM tipo 2, dado que en este grupo de pacien-
es importante considerar la posibilidad de hipertensión renovascular
tes la frecuencia de dislipidemia es mayor. Los ensayos que incluyen inter-
cuando la presión arterial no se controla de inmediato.
venciones han demostrado que los efectos benéficos de la reducción de
PARTE 16

LDL con estatinas son similares en poblaciones de diabéticos y de indivi- COMPLICACIONES DE LAS EXTREMIDADES INFERIORES
duos sin dicha enfermedad. Estudios prospectivos a gran escala de interven-
La DM es la causa principal de amputaciones de extremidades inferiores en
ciones primaria y secundaria para CHD han incluido a algunos individuos
Estados Unidos. Las úlceras y las infecciones de los pies también son causas
con DM tipo 2 y análisis de subgrupos encontraron de manera consistente
importantes de morbilidad en personas afectas por dicha enfermedad. Las
que la disminución de LDL reduce los eventos cardiovasculares y la mor-
razones del incremento de la incidencia de estos trastornos en individuos
bilidad en individuos con DM. Ningún ensayo prospectivo se ha enfocado
con DM involucran la interacción de numerosos factores patogénicos: neu-
en responder cuestiones similares en personas con DM tipo 1. Puesto que
ropatía, biomecánica anormal de los pies, PAD y cicatrización deficiente.
la frecuencia de CVD es baja en niños y en adultos jóvenes con diabetes, la
La neuropatía sensorial periférica interfiere con los mecanismos protecto-
Endocrinología y metabolismo

evaluación del riesgo cardiovascular debe incorporarse a los lineamientos

res normales y permite que el paciente continúe sufriendo traumatismos
que se explican más adelante.
mayores o lesiones menores constantes en los pies, a menudo sin saberlo.
Con base en las normas proporcionadas por la ADA, las prioridades en
La cinestesia alterada provoca carga desigual del peso corporal durante la
el tratamiento de la dislipidemia son las siguientes: 1) disminuir las con-
marcha y la formación subsiguiente de callos y ulceraciones. La neuropatía
centraciones de colesterol LDL, 2) elevar la concentración de colesterol
sensorial y motora induce movimientos mecánicos musculares anormales
HDL y 3) reducir los triglicéridos. Una estrategia terapéutica depende del
y cambios estructurales en los pies (dedo en martillo, dedos en garra, cabe-
patrón de anomalías en las lipoproteínas. La terapia inicial para todas las
zas metatarsianas prominentes y articulación de Charcot). La neuropatía
formas de dislipidemia debe incluir cambios en la dieta y las mismas mo-
autónoma genera anhidrosis y alteraciones del flujo sanguíneo superficial
dificaciones en el estilo de vida recomendadas a la población no diabética
en los pies, lo cual produce resequedad cutánea y formación de fisuras. La
(dejar de fumar, controlar la presión arterial, perder peso e incrementar la
PAD y la cicatrización deficiente impiden la resolución de lesiones mínimas
actividad física). Las recomendaciones dietéticas para individuos con DM
de la piel, permitiendo que éstas se extiendan e infecten.
incluyen aumento en la ingestión de grasas monoinsaturadas y carbohi-
Muchos individuos con DM tipo 2 desarrollan una úlcera en algún pie
dratos y reducción en el consumo de grasas saturadas y colesterol (cap.
(el primer ortejo y el área metatarsofalángica son las regiones más comu-
421). Según las normas de la ADA, los valores ideales de lípidos en perso-
nes) y un subgrupo significativo al final requerirá amputación (riesgo de 14
nas diabéticas (mayores de 40 años de edad) sin CVD son los siguientes:
a 24% por la úlcera actual o por ulceraciones subsiguientes). Los factores de
LDL <2.6 mmol/L (100 mg/100 mL); HDL >1 mmol/L (40 mg/100 mL) en
riesgo para la formación de úlceras en los pies o amputaciones incluyen
varones y >13 mmol/L (50 mg/100 mL) en mujeres y triglicéridos <1.7
sexo masculino, diabetes de más de 10 años de evolución, neuropatía peri-
mmol/L (150 mg/100 mL). En pacientes mayores a 40 años, la ADA reco-
férica, anormalidades estructurales de los pies (deformaciones óseas, callos
mienda la adición de alguna estatina, sin importar la concentración de
y uñas engrosadas), PAD, tabaquismo, ulceraciones o amputaciones pre-
LDL, en pacientes con CHD y en individuos sin CHD con factores de ries-
vias, deterioro visual y control deficiente de la glucemia. Los callos grandes
go para CHD. Las normas que publicaron en fecha reciente el American
a menudo son precursores de ulceraciones o se generan sobre ellas.
College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA) difie-
ren muy poco y recomiendan que los individuos diabéticos de entre 40 y
75 años de edad sin CHD, y una concentración de LDL de 70 a 189 mg/100
mL, reciban terapia “de intensidad moderada” con estatinas (cap. 291e). TRATAMIENTO COMPLICACIONES DE LAS EXTREMIDADES
La optimización del control glucémico disminuirá los triglicéridos y tiene
un modesto efecto benéfico al elevar la cantidad de HDL.
INFERIORES
Si se sabe que el paciente tiene CHD, la ADA recomienda una meta de La terapia óptima para las úlceras y las amputaciones de los pies es la
LDL <18 mmol/L (70 mg/100 mL) como “opción” (con base en las eviden- prevención, mediante la identificación de sujetos con riesgo elevado, la
cias que indican que dicho objetivo es benéfico en personas no diabéticas educación de los pacientes y el establecimiento de medidas para evitar
con CHD [cap. 421]). Las normas de la ACC/AHA no mencionan una la formación de úlceras. Hay que identificar a las personas con alto ries-
concentración específica de LDL para la terapia con estatinas. Los inhibi- go durante la examinación anual sistemática de los pies, que debe rea-
dores de la reductasa de HMG-CoA son los agentes de primera elección lizarse en todos los pacientes con DM (véase el apartado “Aspectos de
la atención integral de la diabetes” en el cap. 418). Si la prueba del Es posible tratar infecciones leves, o que no representan riesgo para 2429
monofilamento o alguno de los otros exámenes es anormal, al paciente la extremidad, con antibióticos orales para eliminar en primera instancia
se le diagnostica pérdida de la sensación protectora (LOPS, loss of pro- estafilococos susceptibles a la meticilina y estreptococos (p. ej., dicloxa-
tective sensation; cap. 417). Se recomienda la búsqueda de PAD asinto- cilina, cefalosporinas o amoxicilina con ácido clavulánico). No obstante,
mática en individuos mayores de 50 años de edad que padezcan la creciente prevalencia de MRSA a menudo requiere el uso de clindami-
diabetes y tengan otros factores de riesgo, utilizando el índice tobi- cina, doxiciclina o trimetoprim-sulfametoxazol. El último tiene una co-
llo-brazo en individuos con riesgo alto (cap. 302). En la educación de los bertura menos confiable contra estreptococos que los lactámicos β y en
pacientes es necesario enfatizar 1) la selección cuidadosa del calzado; ocasiones los pacientes diabéticos presentan efectos adversos que in-
2) la inspección diaria para detectar signos tempranos que indiquen cluyen daño renal agudo e hiperpotasemia. Son cruciales la desbrida-
que el calzado es inapropiado o traumatismos menores; 3) la higiene ción quirúrgica del tejido necrótico, el cuidado local de la herida (libe-
diaria de los pies para mantener la piel limpia y humectada; 4) evitar el ración de peso sobre la lesión) y la vigilancia estrecha del progreso de
autotratamiento de anomalías de los pies y comportamientos de alto la infección. Infecciones más graves requieren la administración de an-
riesgo (por ejemplo, caminar descalzo), y 5) consultar al médico de tibióticos por vía IV, reposo en cama y cuidado local de la úlcera. A veces
forma oportuna si surge algún problema. La evaluación por parte de se necesita desbridar la úlcera de forma urgente por medios quirúrgi-
un podólogo es productiva en pacientes con alto riesgo de ulceración cos. La optimización del control de la glucemia es un objetivo funda-
o amputación, quien puede tratar los callos y las deformidades de las mental. Los antibióticos por vía IV necesitan ser de amplio espectro e
uñas. Las modificaciones de los factores de riesgo incluyen el uso de incluir actividad contra Staphylococcus aureus, MRSA, estreptococos,
dispositivos y calzado ortopédicos, el manejo de los callos, el cuidado organismos aerobios gramnegativos y bacterias anaerobias. Los regí-
de las uñas y medidas profilácticas para reducir el exceso de presión menes antimicrobianos iniciales incluyen vancomicina combinada con
sobre la piel causado por una arquitectura ósea anormal. Asimismo, es un lactámico β/inhibidor de lactamasa β o carbapenem o vancomicina
importante brindar atención a otros factores de riesgo de enfermeda- más una combinación de quinolona y metronidazol. Es posible sustituir
des vasculares (tabaquismo, dislipidemias e hipertensión) y mejorar el la daptomicina, la ceftarolina o la linezolida por vancomicina. Si la infec-
control de la glucemia. ción circundante no mejora con el tratamiento con antibióticos por vía
A pesar de las medidas preventivas, las ulceraciones y las infecciones IV, se reevalúa la cobertura de los antibióticos y hay que considerar la
de los pies son comunes y representan un problema grave. Dada la necesidad de desbridación quirúrgica o revascularización. Si hay mejo-
patogénesis multifactorial de las úlceras de las extremidades inferiores, ría clínica, es posible continuar con antibióticos de administración por
el manejo es multidisciplinario y a menudo demanda experiencia en vía oral y cuidado ambulatorio de la herida con seguimiento estrecho.
ortopedia, cirugía vascular, endocrinología, podología e infectología.
La superficie plantar es el área más común de ulceraciones. Éstas pue-
den ser neuropáticas en primera instancia (sin un proceso infeccioso) o INFECCIONES
presentar osteomielitis o celulitis circundante. También es frecuente la Las personas con DM padecen infecciones más graves y con mayor fre-
presencia de celulitis sin ulceración y requiere tratamiento con antibió- cuencia que las personas sin la enfermedad, debido a vascularidad dismi-
ticos de amplio espectro que incluyan cobertura contra bacterias anae- nuida y a anomalías (aún no definidas por completo) en la inmunidad

CAPÍTULO 419
robias (véase más adelante). celular y la función fagocítica relacionadas con la hiperglucemia. El exceso
Una úlcera infectada es un diagnóstico clínico, puesto que un cultivo de glucosa en la sangre promueve la colonización y el crecimiento de una
superficial de cualquier lesión puede contener múltiples especies bac- variedad de organismos (como Candida y otras especies de hongos). Una
terianas. Con frecuencia las infecciones que rodean a las úlceras son gran cantidad de infecciones comunes es más frecuente y grave en la po-
causadas por múltiples organismos, siendo los más comunes los cocos blación diabética, mientras que otras infecciones poco comunes se obser-
aerobios grampositivos (estafilococos como el estafilococo resistente a van casi de manera exclusiva en la población diabética. Ejemplos de esta
la meticilina [MRSA, methicillin resistant S. aureus] y estreptococos de los última categoría incluyen mucormicosis rinocerebral, infecciones enfise-
grupos A y B) y bacilos aerobios gramnegativos y/o anaerobios obliga- matosas de la vesícula biliar y de las vías urinarias, y otitis externa invasiva
dos como patógenos concomitantes. o “maligna”. La otitis externa por lo general es provocada por colonización

Diabetes mellitus: complicaciones

En ocasiones se produce gangrena gaseosa en ausencia de bacterias de P. aeruginosa en el tejido blando que rodea al conducto auditivo exter-
del género Clostridium. Los cultivos superficiales no son de gran ayuda; no; por lo general comienza con dolor y secreción y puede progresar con
un cultivo de la base desbridada de la úlcera o del drenaje purulento o rapidez a osteomielitis y meningitis. Hay que tratar estas infecciones, en
de aspiración de la herida es de mucha utilidad. La profundidad de la particular en pacientes con hiperglucemia grave (cap. 418).
úlcera se determina mediante la inspección o con una sonda estéril de En la población diabética son más comunes la neumonía y las infeccio-
punta roma. Se deben realizar radiografías del pie para valorar osteo- nes de las vías urinarias, de la piel y de los tejidos blandos. En general, los
mielitis en úlceras crónicas que no responden al tratamiento. La MRI es organismos que producen infecciones pulmonares son similares a aquellos
la más específica; sin embargo, se pueden realizar escaneos de medici- que se encuentran en la población no diabética; no obstante es más común
na nuclear y estudios con leucocitos marcados como alternativas. A encontrar organismos gramnegativos, S. aureus y Mycobacterium tubercu-
menudo se requiere desbridar por medios quirúrgicos. losis. Las infecciones de las vías urinarias (sean de la región inferior o pielo-
La osteomielitis se trata mejor mediante la administración prolonga- nefritis) son causadas por agentes bacterianos comunes, como Escherichia
da de antibióticos (primero por vía intravenosa [IV] y después por vía coli, aunque se observan con frecuencia muchas especies de hongos (Can-
oral) y/o desbridando el hueso infectado. Hay que considerar la partici- dida y Torulopsis glabrata). Entre las complicaciones de las infecciones de
pación probable de insuficiencia vascular en todos los pacientes. Los las vías urinarias se incluyen pielonefritis enfisematosa y cistitis enfisema-
procedimientos de derivación arterial periférica con frecuencia son tosa. A menudo ocurre bacteriuria en individuos con cistopatía diabética.
efectivos para promover la cicatrización de las heridas y evitar la ampu- Asimismo incrementa la susceptibilidad a furunculosis, infecciones super-
tación de un miembro isquémico (cap. 302). ficiales por Candida y vulvovaginitis. El control inadecuado de la glucemia
Un documento consensuado de la ADA identificó seis intervencio- es un común denominador en individuos afectados por estas infecciones.
nes eficaces para tratar lesiones de pie diabético: 1) liberación de peso, Los pacientes con DM también tienen mayor riesgo de colonización de los
2) desbridación, 3) cobertura de las heridas, 4) uso adecuado de anti- pliegues cutáneos y de las narinas por S. aureus y más probabilidades de
bióticos, 5) revascularización y 6) amputación limitada. La liberación de desarrollar infecciones de heridas quirúrgicas en el periodo posoperatorio.
peso consiste en eliminar por completo la presión sobre la úlcera, re-
moviendo así el traumatismo mecánico que retrasa la cicatrización. El MANIFESTACIONES DERMATOLÓGICAS
reposo en cama y una variedad de dispositivos ortopédicos o férulas Las expresiones cutáneas más comunes de la DM son xerosis y prurito, que
limitan la carga de peso en heridas o puntos de presión. La desbrida- por lo general se resuelven con la aplicación de lociones humectantes.
ción quirúrgica es importante y efectiva; sin embargo, se necesita de- Otras complicaciones frecuentes son cicatrización lenta y ulceraciones cu-
mostrar la eficacia de otras modalidades para mejorar la cicatrización táneas. La dermopatía diabética (en ocasiones denominada pápulas preti-
(enzimas, humectación e hidroterapia con irrigación). La cobertura de biales pigmentadas o “manchas cutáneas diabéticas”) comienza como una
las heridas, por ejemplo con apósitos hidrocoloides, promueve la cica- mácula o pápula eritematosa que evoluciona para formar un área de hiper-
trización al proteger y crear un ambiente húmedo. Hay que evitar el pigmentación circular. Estas lesiones resultan de traumatismos mecánicos
uso de agentes antisépticos. Los antibióticos tópicos tienen un valor menores en la región pretibial y son más comunes en varones de edad
limitado. Es necesario referir a los pacientes a terapia física, evaluación avanzada con DM. También se observan enfermedades bulosas, como bu-
ortopédica y rehabilitación una vez que se controla la infección. llosa diabeticorum (ulceraciones superficiales o erosiones en la región pre-
 2430 tibial). La necrobiosis lipoídica diabeticorum es un trastorno poco común CUADRO 4201 Causas de hipoglucemia en adultos
que se presenta por lo general en mujeres diabéticas jóvenes. De manera
típica comienza en la región pretibial como una placa eritematosa o pápu- Persona en estado grave o tratada con fármacos
las (por lo común dolorosas) que crecen y se oscurecen de manera gradual 1. Fármacos
y desarrollan bordes irregulares con centros atróficos y ulceración central. Insulina o secretagogo insulínico
El vitíligo se presenta con mayor frecuencia en personas con DM tipo 1. La Alcohol
acantosis nigricans (placas aterciopeladas hiperpigmentadas en el cuello, Otras
las axilas y las superficies extensoras) es a menudo una característica de 2. Enfermedades muy graves
resistencia grave a la insulina y diabetes concomitante. El granuloma anu- Insuficiencia hepática, renal o cardiaca
lar local o generalizado (placas eritematosas en las extremidades o en el Septicemia
tronco) y la esclerodermia (áreas de engrosamiento cutáneo en la espalda o Inanición
en el cuello en sitios de infecciones superficiales previas) son más comunes 3. Deficiencias hormonales
en la población diabética. Puede haber lipoatrofia o lipohipertrofia en los Cortisol
sitios donde se inyecta la insulina; sin embargo, ahora dichas condiciones Glucagon y adrenalina (en diabetes insulinodeficiente)
son inusuales con el uso de insulina humana. 4. Tumor que no es de células de los islotes
Sujeto aparentemente sano
5. Hiperinsulinismo endógeno
Insulinoma
Trastornos funcionales de células beta (nesidioblastosis)
Hipoglucemia pancreatógena no insulinómica

420 Hipoglucemia
Philip E. Cryer, Stephen N. Davis
Hipoglucemia después de derivación gástrica
Hipoglucemia autoinmunitaria insulínica
Anticuerpos contra insulina
Anticuerpos contra el receptor insulínico
Secretagogo de insulina
La hipoglucemia muy a menudo es causada por fármacos para tratar la Otras
diabetes mellitus, o por el contacto de la persona con otros productos de 6. Hipoglucemia accidental, subrepticia o dolosa
diverso tipo, incluido el alcohol. Sin embargo, pueden causarla otros trastor-
Fuente: De PE Cryer et al.: J Clin Endocrinol Metab 94:709, 2009. © The Endocrine Society,
nos que incluyen insuficiencia crítica de órganos, septicemia e inanición, 2009.
deficiencias hormonales, tumores que no son de células beta, insulinoma y
alguna operación realizada previamente en el estómago (cuadro 420-1).
La hipoglucemia se puede corroborar convincentemente si se detecta la forma de ácidos grasos y glicerol que constituye un precursor gluconeogé-
llamada tríada de Whipple: 1) síntomas consistentes con hipoglucemia; 2) nico. Los ácidos grasos constituyen otra fuente de energía oxidativa a los
concentración plasmática baja de glucosa, cuantificada por algún método tejidos distintos del cerebro (que necesita glucosa).
PARTE 16

exacto (y no simplemente dispositivos de vigilancia diaria), y 3) alivio de El estado de equilibrio de la glucosa (conservación de la glucemia normal)
los síntomas una vez que aumenta la glucemia. El límite inferior de la gluce- se logra por intervención de una “red” de hormonas, señales nerviosas y efec-
mia con el sujeto en ayunas es de 70 mg/100 mL (3.9 mmol/L), normalmen- tos de sustratos que regulan la producción endógena de glucosa y la utiliza-
te, pero también en circunstancias corrientes pueden surgir concentraciones ción de ella por tejidos distintos del cerebro (cap. 417). Entre los factores
mucho menores en la sangre venosa, en etapa tardía después de la inges- reguladores la insulina tiene una función predominante (cuadro 420-2; fig.
tión de una comida, durante el embarazo y durante el ayuno prolongado 420-1). Conforme disminuyen las cifras de glucemia dentro de los límites fi-
(>24 h). La deficiencia de glucosa también puede ocasionar complicacio- siológicos en el sujeto en ayunas, se reduce la secreción de insulina por parte
nes graves y si es intensa y duradera puede ser letal. Se debe sospechar en de las células beta del páncreas, con lo cual aumenta la glucogenólisis del hí-
Endocrinología y metabolismo

todo individuo con episodios de confusión, lipotimia o alteración del co- gado y la gluconeogénesis de dicha glándula y de los riñones. La hipoinsuli-
nocimiento o una convulsión. nemia también disminuye la utilización de glucosa en los tejidos periféricos
y ello induce la lipólisis y la proteólisis, con lo cual se liberan los precursores
EQUILIBRIO SISTÉMICO Y CONTRARREGULACIÓN DE GLUCOSA gluconeogénicos. Por todo lo señalado, la disminución de la secreción de
La glucosa es un carbohidrato indispensable para el metabolismo energé- insulina constituye el primer mecanismo de defensa contra la hipoglucemia.
tico del cerebro, en circunstancias fisiológicas; dicho órgano no la sintetiza Conforme disminuye la glucemia por debajo de los límites fisiológicos, se
ni la almacena, y en la forma de glucógeno la reserva sólo dura unos cuan- liberan hormonas contrarreguladoras (que aumentan el nivel de glucemia)
tos minutos, razón por la cual se necesita el aporte ininterrumpido de la (cuadro 420-2; fig. 420-1). Entre ellas interviene en forma primaria e indis-
glucosa por parte de la sangre arterial. Conforme disminuye la concentra- pensable el glucagon de las células α del páncreas, que estimula la glucoge-
ción del carbohidrato en dicha sangre por debajo de los límites fisiológi- nólisis en el hígado. El glucagon constituye el segundo elemento de defensa
cos, el transporte de glucosa hematoencefálica se torna insuficiente para contra la hipoglucemia. Normalmente la adrenalina de la médula suprarre-
conservar el metabolismo energético, así como la función cerebral. Sin nal, que estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis del hígado (y tam-
embargo, los mecanismos contrarreguladores redundantes normalmente bién esta última en los riñones) no es indispensable. Sin embargo, se torna
impiden o corrigen con gran celeridad la hipoglucemia. insustituible cuando hay deficiencia de glucagon. La adrenalina constituye el
Las cifras de glucemia normalmente se conservan dentro de límites rela- tercer elemento de defensa contra la hipoglucemia. Si la hipoglucemia per-
tivamente estrechos, es decir, 70 a 110 mg/100 mL (3.9 a 6.1 mmol/L) en siste más de 4 h en promedio, el cortisol y la hormona de crecimiento tam-
ayunas, con oscilaciones transitorias y mayores después del consumo de una bién apoyarán la producción de glucosa y restringirán la utilización de ella
comida, a pesar de las amplias variaciones en el aporte de glucosa exógena en grado limitado (20%, aproximadamente, en comparación con la adrena-
proveniente de alimentos y en la utilización endógena del carbohidrato, por lina). Por tal razón, el cortisol y la hormona de crecimiento no participan de
ejemplo, al hacer ejercicio muscular. En los periodos interprandiales y du- modo alguno en la defensa contra la hipoglucemia aguda.
rante el ayuno las cifras de glucemia se conservan por la producción endóge- Conforme disminuyen todavía más las concentraciones de glucosa
na de la glucosa, la glucogenólisis hepática y la gluconeogénesis de hígado y plasmática los síntomas inducen la defensa conductual contra la hipoglu-
riñones (fig. 420-1). Las reservas de glucógeno hepático por lo común bas- cemia, que comprende la ingestión de alimentos (cuadro 420-2; fig. 420-1).
tan para conservar la glucemia aproximadamente 8 h, pero este lapso puede En el cuadro 420-2 se incluyen las cifras umbral (límite) de glucemia nor-
ser menor si aumenta la necesidad de glucosa por factores como el ejercicio mal para las respuestas a la disminución de la concentración de la glucosa
o si se agotan las reservas de glucógeno por alguna enfermedad o inanición. plasmática. Sin embargo, las cifras umbral son dinámicas y cambian a con-
En circunstancias normales para la gluconeogénesis se necesitan con- centraciones de glucosa mayores de lo normal en el caso de la diabetes mal
centraciones bajas de insulina y presencia de hormonas antiinsulínicas o controlada, sujetos que pueden presentar síntomas de hipoglucemia cuan-
contrarreguladoras, junto con el aporte coordinado de precursores prove- do las concentraciones de glucosa disminuyen hacia límites normales
nientes del músculo y el tejido adiposo, al hígado y los riñones. Los múscu- (pseudohipoglucemia).
los aportan ácido láctico y ácido pirúvico, alanina, glutamina y otros ami- Por otra parte, tales cifras llegan a rangos de glucosa menores de lo nor-
noácidos. Los triglicéridos en el tejido adiposo son degradados hasta la mal en sujetos con hipoglucemia repetitiva, por ejemplo, los que se someten