Asociación de Endocrinología,
Metabolismo y Nutrición de Guatemala
METFORMINA
Dr Ronaldo Arturo González Orellana
INTRODUCCIÓN
La metformina es un medicamento ampliamente utilizado en pacientes con diabetes tipo
2, sola o acompañada por otros fármacos. Otros usos del medicamento son como
coadyuvante en ovarios poliquísticos, en paciente que utilizan antidepresivos para
disminuir la posibilidad de aumento de peso, también, aunque más discutible, para perder
peso. (1)
El fármaco se descubrió en 1922 y el doctor Jean Sterne inició estudios en
humanos en la década de los 50, siendo introducida en Francia en 1957 y en Estados
Unidos en 1995. En el 2019 fue el cuarto medicamento más prescrito en Estados Unidos,
generando alrededor de 85 millones de recetas. Actualmente es el medicamento
antidiabético más prescrito y está en la lista de medicamentos esenciales de la
Organización Mundial de la Salud.(1)
Generalmente la metformina es bien tolerada, tiene pocas probabilidades de
provocar hipoglicemia y sus principales efectos secundarios son gastrointestinales, aunque
el más temido es acidosis láctica, cuya frecuencia es mayor en situaciones especiales. El
mecanismo de acción reconocido es la disminución de la producción hepática de glucosa,
aumentar ligeramente la sensibilidad tisular a la insulina y más reticentemente se ha
descrito la reducción de GDF15, lo cual reduce el apetito y la ingesta calórica (2).
El presente documento se centrará en algunos de los muchos aspectos
importantes de metfomina, la cual, a pesar de ser un medicamento muy antiguo, aún
tiene muchas sorpresas reservadas. Los temas a tratar serán: mecanismo de acción, su
acción en diabetes, su lugar en las guías de tratamiento, efectos secundarios y secundarios
serios y finalmente una parte relacionada con prevención de envejecimiento.
MECANISMO DE ACCIÓN
El mecanismo de acción de metformina básicamente es la reducción de la
producción hepática de insulina, así como promover cierta mejoría tisular para la acción
insulínica (2). La forma en la cual la metformina ejercía su acción fue desconocida por
mucho tiempo, hasta que se descubrió que la acción es primariamente a nivel de
mitocondria, específicamente a la acción sobre AMPK, secundario a inhibición del
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complejo mitocondrial 1. Pequeñas elevaciones de AMPK provocan la reducción de la
liberación de glucagón, así como la activación del adenilato ciclasa. Ambos mecanismos
son muy prometedores para explicar los efectos variados en el metabolismo celular de
metformina (2).
METFORMINA Y FUNCIÓN MITOCONDRIAL
Dado que la mitocondria tiene funciones críticas en el metabolismo oxidativo y a que se
ha relacionado sus alteraciones con obesidad, resistencia a la insulina, promoviendo la
formación de intermediarios tóxicos. Se ha establecido en varios estudios que la
disfunción mitocondrial juega un papel importante en la diabetes, por lo que la mejoría de
su funcionamiento a través del uso de metformina, explicaría la mejoría provocada por el
fármaco, aún a dosis bajas (1,2). Interesantemente se ha encontrado que la expresión de
transportadores catiónicos, determina la absorción intestinal de metformina su posterior
distribución en el organismo e incluso su excreción (2). Estos transportadores varían en su
actividad, siendo algunos de ellos relacionados al efecto hipoglicemiante del fármaco y
otros con propiedades antiedad (1).
METFORMINA Y DIABETES
La metformina es uno de los medicamentos básicos para la Organización Mundial de la
Salud para el tratamiento de pacientes diabéticos tipo 2. Su distribución prácticamente
universal, el costo accesible y la facilidad de administración han posicionado al
medicamento como el fármaco antidiabético más utilizado en el mundo (1).
La frecuencia de efectos gastrointestinales (que ocurren entre 20 y 30 % de los pacientes),
la cual es dosis dependiente y que generalmente no contraindica su uso, constituye el
efecto secundario del medicamento, este usualmente remite con el uso continuado del
medicamento. Po otro lado se estima que entre 6 y 30 % de los usuarios de metformina,
pueden llegar a desarrollar deficiencia de vitamina B12, por lo que se recomienda la
medición periódica en personas que la utilicen crónicamente (1,3).
El uso de metformina aumentó considerablemente en el mundo a partir de la publicación
del estudio UKPDS en 1998, en el cual se demostraron los beneficios cardiovasculares en
pacientes diabéticos. Se ha asumido que el beneficio se debe fundamentalmente a efectos
hepáticos, sin embargo, más recientemente se ha establecido que parte del beneficio de
la metformina ocurre por efectos intestinales, por medio de la modulación el GLP-1 a nivel
duodenal, así como regulando la microbiota intestinal (2).
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El desarrollo de guías de tratamiento a partir del 2006, fue un intento de normar el
tratamiento de los pacientes diabéticos, procurando utilizar los mejores medicamentos
según cada escenario en particular. Debe mencionarse que la metformina ha sido desde la
primera guía hasta la actual, el medicamento indicado en primera línea en el tratamiento
farmacológico de DM2 en adultos, como coadyuvante a dieta y actividad física. A pesar de
la explosión de medicamentos antidiabéticos orales iniciada en 1997, de las diferentes
familias de fármacos desarrollados con mecanismos de acción novedosos, todos ellos se
combinan con metformina para optimizar su acciones (1,3).
EFECTOS SECUNDARIOS
Es importante mencionar que metformina no es para todos los pacientes, la frecuencia de
efectos gastrointestinales es aproximadamente de 25 %, siendo los más comunes
distensión abdominal, gases, diarrea, dolor abdominal y constipación. Los efectos
secundarios se minimizan si la dosis de metformina es titulada progresivamente. La dosis
farmacológica de metformina es 2000 mg, sin embargo, hay efectos benéficos a partir de
500 mg. No tiene caso utilizar más de 2000 mg, el beneficio terapéutico es insignificante,
pero los efectos gastrointestinales aumentan mucho. Debe aclararse que la dosis de
metformina debe ser la máxima tolerada a de 2000 mg, lo que sea adecuado para el
paciente(3,5)
Con relación a su uso de acuerdo a la función renal, está claramente establecido que no
hay contraindicación en pacientes que tienen aclaramiento de creatinina mayor de 30
ml/min/mt2. En pacientes con compromiso renal y polifarmacia, debe verificarse el
metabolismo de los otros medicamentos utilizados y la posibilidad de alterar la
farmacocinética de uno otro fármaco, para disminuir la posibilidad de acumulación de
medicamentos y posibles efectos secundarios (3,5).
EFECTOS SECUNDARIOS SERIOS DE METFORMINA
Los efectos secundarios serios más importantes son: acidosis láctica, deficiencia de
vitamina B12 e hipoglicemia. Se presentan los datos actuales acerca de tales condiciones.
Acidosis láctica
La frecuencia de esta complicación es muy baja (menos de 10 por 100,000 pacientes/año),
cuando se demuestra su asociación con metformina se denomina MALA (metformina
associated lactic acidosis). Típicamente se requiere que el paciente tenga algunas o todas
de las condiciones siguientes para aumentar el riesgo de MALA: cirrosis, sepsis, hipoxemia,
esto en el contexto de insuficiencia renal moderada o severa. Conforme se ha reconocido
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tal asociación se ha tenido más cuidado en limitar el uso de la metformina, ya que la
MALA aunque rara, tiene una mortalidad arriba del 50 % (4)
Deficiencia de vitamina B12
Ya desde 1969 se describió la deficiencia de vitamina B12 por el uso de metformina (6), sin
embargo no se realizaron seguimientos para tal condición, siendo que no recibió la
atención merecida, a pesar que dicha deficiencia puede asociarse con anemia y
neuropatía periférica. El estudio DPP y el DPPOS representan dos de los estudios más
largos de exposición a metformina, por lo tanto, sus resultados son muy valiosos, el
seguimiento fue de 5 y 13 años en cada estudio. Al final del estudio DPP se encontró que
la deficiencia de vitamina B12 era 10 % mayor en el grupo de metformina. En el estudio
DPPOS la deficiencia fue encontrada en 9.3 % al final del seguimiento. Se pudo establecer
en ambos grupos que el único riesgo estadísticamente significativo fue la exposición a
metformina(6).
La posibilidad de que metformina pueda causar hipoglicemia es muy baja, ya que no tiene
efecto sobre la producción pancreática de insulina. Sin embargo, un paciente muy
descontrolado podría presentar síntomas adrenérgicos por reducciones de glucosa por
debajo de lo que está acostumbrado, situación que no debe minimizarse. El verdadero
riesgo de hipoglicemia lo tienen aquellos pacientes que utilizan metformina en conjunto
con otros fármacos que si pueden causarla (insulina, sulfonilureas los más probables), por
lo tanto, debe ponerse atención al mecanismo de acción del fármaco asociado para
evitarlas (5,6).
METFOMINA COMO DROGA ANTIENVEJECIMIENTO.
El uso de metformina por más de sesenta años como tratamiento hipoglicemiante y el
hallazgo casual inicial de mejoría en aspectos como sobrevida, mortalidad cardiovascular y
cáncer hicieron necesario la realización es estudios formales para establecer si la relación
existe o no (7).
Los sistemas de señales del ciclo celular, reparación de DNA, mitocondria, inmunidad,
señales de nutrición y efecto de IFG -1 han sido estudiados, tanto en salud como en
procesos de enfermedad. Resulta relevante el papel del IGF-1 elevado en diabetes, cáncer
y envejecimiento. Se ha demostrado una desregulación del IGF-1, así como disminución de
la AMPK, que pueden mejorarse con el uso de metformina, aún en ausencia de diabetes o
prediabetes. Por lo anterior se ha propuesto el papel regulador de la metformina en
ambas anormalidades, funcionando como un medicamento anti edad.
El efecto de metformina tiene otra faceta diferente de la hepática: la intestinal. Se ha
detectado el fármaco en las heces, siendo claro ahora que tiene acción intestinal,
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aumentado la síntesis de GLP-1, siendo este aspecto el que influye en su acción
hipoglicemiante. La interacción de metformina y la microbiota intestinal puede explicar la
variabilidad del efectos gastrointestinales o sobre la pérdida de peso (7).
En cuanto al aspecto nutricional, AMPK funciona como un sensor nutricional, lo cual
explicaría el aumento de peso con la edad, ya que su actividad disminuye con ella.
Metformina aumenta significativamente su nivel, promoviendo una ingesta calórica
reducida (7).
De la misma manera las acciones antiinflamatorias y de protección de disfunción vascular
de la metformina protegen el sistema nervioso central, protegiendo de los efectos del
envejecimiento. A pesar de la evidencia presentada, es importante hacer notar que por el
momento su uso es asociado a estilo de vida saludable y en ningún momento podría
tomarse como una tableta milagrosa a prueba de malos hábitos de salud (7)
BIBLIOGRAFIA
[Link] NM et al 2016 Ann Int Med 164 (11) 740-751.
[Link] AP et al, feb 2020 Nature 578 (7995): 444-448
[Link], Julie Web MD, June 12,2020.
[Link] Fronzo R Metabolism 2016 Feb;65(2) 20-9.
5. ADA Diabetes Standards of Care 2022, update march 14,2022.
6. Aroda et al J Clin Endocrinol Metab 2016; 101 (4): 754-61
7. Mohammed I et al Frontiers in Endocrinology, August 2021, Volume 12, article 718942
