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Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12e

Capítulo 1: Invención de fármacos e industria farmacéutica

ORIGEN DE LOS FÁRMACOS
Las moléculas pequeñas son la tradición

Con excepción de unas cuantas hormonas naturales, como la insulina, la mayor parte de los fármacos eran moléculas orgánicas pequeñas (por lo
común <500 daltones [Da]) hasta que la tecnología de DNA recombinante permitió la síntesis de proteínas por diversos microorganismos (bacterias,
levaduras) y células de mamífero, procedimiento que inició en el decenio de 1980. El método habitual para la invención de fármacos de moléculas
pequeñas consiste en la revisión de un grupo de compuestos químicos (“biblioteca”) para compuestos con las características deseadas. Una
alternativa consiste en sintetizar y centrarse en compuestos químicos muy relacionados de una sustancia que se sabe participa en reacciones
biológicas de interés (p. ej., moléculas similares de sustratos enzimáticos específicos elegidos por ser posibles inhibidores de una reacción
enzimática), una estrategia de particular importancia en el descubrimiento de fármacos antineoplásicos.

Los descubrimientos de fármacos en el pasado a menudo eran consecuencia de observaciones casuales de los efectos de extractos de plantas o
compuestos químicos individuales administrados a animales o ingeridos por el hombre, pero los métodos actuales se basan en la detección de
bibliotecas que contienen cientos o miles, incluso millones de compuestos por su capacidad para interactuar con objetivos moleculares específicos o
para desencadenar una respuesta biológica específica (véase la sección “Sitio de acción del fármaco” más adelante en este capítulo). Las bibliotecas
químicas se sintetizan utilizando métodos modernos de síntesis de compuestos orgánicos usando química de combinación para crear grandes
colecciones de compuestos químicos relacionados, que pueden analizarse para conocer su actividad con el uso de sistemas de alto rendimiento. Los
métodos de síntesis de orientación diversa también son de utilidad o vía, mientras los productos naturales (colecciones de plantas o animales
marinos) son fuentes de estructuras químicas novedosas y en ocasiones extremadamente complejas.

Los procedimientos de revisión automática utilizan sistemas robóticos que pueden procesar cientos o incluso miles de muestras en unos cuantos
días. Las reacciones se llevan a cabo en contenedores pequeños con una matriz de frascos pequeños (por lo común 384 o 1 536). Los reactivos y
muestras a las cuales se les realizará la prueba se cubren en placas o se distribuyen por medio de robots utilizando tecnología de inyección de tinta. Se
utilizan volúmenes pequeños y de esta forma se conservan las muestras químicas. El análisis debe ser sensible, específico y diseñado para producir
resultados fácilmente detectables utilizando un cambio en la absorción o en la emisión de luz (fluorescencia, luminiscencia, fosforescencia) o la
alteración de un sustrato radiactivo. Puede surgir la señal por la interacción de un compuesto químico estudiado con una proteína específica, por
ejemplo una enzima o una proteína que actúa como receptor biológico y que se espera que se inhiba o active con un fármaco. Puede emplearse otro
método en el que se utilizan mecanismos de detección de alto desempeño utilizando células. Por ejemplo, puede modificarse una célula por
ingeniería genética para que emita una señal fluorescente cuando entre Ca2+ a la célula como consecuencia de la interacción entre un ligando y un
receptor. La ingeniería genética celular se lleva a cabo al introducir por transfección los genes necesarios hacia la célula, con lo que se permite que
realice la fusión de interés. Es de gran utilidad que la proteína específica estudiada en un análisis o las moléculas utilizadas para la ingeniería genética
de una célula en pruebas de alto desempeño sean de origen humano, obtenidas por transcripción y traducción de genes humanos clonados. Los
fármacos potenciales que se identifican con estos blancos reaccionan con proteínas humanas y no con su compuesto relacionado (ortólogo)
contenido de un ratón o de otra especie animal.

Diversas variables afectan la frecuencia de reacciones positivas obtenidas con estos métodos. Entre las más importantes se encuentran la posibilidad
de que un compuesto modifique de alguna manera el sitio donde ejerce su efecto (drugability) y la dificultad del estudio en términos de la
concentración de los compuestos que se están analizando. Esto se refiere en términos generales a la facilidad con la cual la función de un sitio efector
puede alterarse en la forma deseada por medio de una molécula orgánica pequeña. Si la proteína estudiada tiene un sitio de unión bien definido para
una molécula pequeña (p. ej., un sitio catalítico o alostérico), es excelente la posibilidad que se obtenga la respuesta deseada. Si el objetivo es utilizar
una molécula pequeña para simular o alterar la interacción entre las proteínas, el reto es mucho mayor.
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ORIGEN DE LOS FÁRMACOS, Suzanne M. Rivera; Alfred Goodman Gilman
Del hallazgo al éxito Page 1 / 3
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Rara vez una detección inicial da origen a un fármaco susceptible de ser comercializado. Los compuestos descubiertos por primera vez a menudo
tienen escasa afinidad por el objetivo farmacológico y carecen de la especificidad y propiedades farmacológicas de un fármaco exitoso. Los químicos
Diversas variables afectan la frecuencia de reacciones positivas obtenidas con estos métodos. Entre las más importantes se encuentran la posibilidad
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de que un compuesto modifique de alguna manera el sitio donde ejerce su efecto (drugability) y la dificultad del estudio en términos de la
concentración de los compuestos que se están analizando. Esto se refiere en términos generales a la facilidad con la cual la función de un sitio efector
puede alterarse en la forma deseada por medio de una molécula orgánica pequeña. Si la proteína estudiada tiene un sitio de unión bien definido para
una molécula pequeña (p. ej., un sitio catalítico o alostérico), es excelente la posibilidad que se obtenga la respuesta deseada. Si el objetivo es utilizar
una molécula pequeña para simular o alterar la interacción entre las proteínas, el reto es mucho mayor.

Del hallazgo al éxito

Rara vez una detección inicial da origen a un fármaco susceptible de ser comercializado. Los compuestos descubiertos por primera vez a menudo
tienen escasa afinidad por el objetivo farmacológico y carecen de la especificidad y propiedades farmacológicas de un fármaco exitoso. Los químicos
farmacólogos expertos sintetizan derivados de estos productos iniciales, realizando sustituciones de posiciones accesibles e iniciando de esta forma
la definición de las relaciones entre la estructura química y la actividad biológica. Muchos parámetros podrían requerir optimización, lo que incluye la
afinidad por el sitio de unión, actividad agonista/antagonista, permeabilidad a través de las membranas celulares, absorción y distribución en el
cuerpo, metabolismo del fármaco y efectos indeseables. Este método dependía en el pasado en gran medida de procedimientos de ensayo y error,
pero los métodos modernos para el desarrollo de fármacos con frecuencia toma ventaja del análisis de la estructura de alta resolución de un posible
fármaco unido a su sitio de acción. La cristalografía de rayos X ofrece información estructural más detallada si la proteína a la cual se unirá el fármaco
puede cristalizarse con el fármaco unido a ella. Utilizando técnicas de modelado molecular y química computacional, la estructura proporciona al
químico información con respecto a las sustituciones que probablemente mejorarían la afinidad del fármaco con el sitio con el que se unirá (y tal vez
mejor en la selectividad del fármaco de manera simultánea). La espectroscopia por resonancia magnética nuclear (NMR, nuclear magnetic resonance)
es otra técnica útil para conocer la estructura del complejo farmacorreceptor. Los estudios de NMR se realizan en solución, lo que tiene la ventaja de
que el complejo no debe ser cristalizado. Sin embargo, las estructuras obtenidas por espectroscopia por NMR por lo general no son tan precisas como
las obtenidas por cristalografía de rayos X y la proteína estudiada no debe tener un tamaño mayor de 35 a 40 kDa.

El Santo grial de este método para la invención de fármacos se logrará cuando sea posible la creación completamente exitosa por medio de
ordenadores. Podría imaginarse una base de datos que contenga información química detallada con respecto a millones de compuestos químicos y
una segunda base de datos que contenga información estructural detallada con respecto a todas las proteínas humanas. El método por ordenador
compara todos los compuestos químicos con las proteínas de interés para encontrar aquellos con interacciones de alta afinidad. El sueño se torna
más audaz si se adquiere la capacidad de comparar los compuestos químicos que se unen al sitio de interés sobre todas las demás proteínas humanas
para descartar compuestos que poseen interacciones indeseables. Por último, se desea predecir las consecuencias estructurales y funcionales de la
unión de fármacos a su sitio efector (un reto mayor) así como todas las propiedades farmacológicas relevantes de las moléculas de interés. Aún se
encuentra muy lejana la posibilidad de hacer realidad este sueño fabuloso; sin embargo, se ha avanzado lo suficiente para imaginar y notar que esto
podría ser una realidad algún día. Los métodos de análisis por ordenador han sugerido nuevos usos para fármacos antiguos y han ofrecido
explicaciones para fracasos de nuevos fármacos en etapas avanzadas de desarrollo clínico (p. ej., torcetrapib; véase adelante) (Kim et al., 2010;
Kinnings et al., 2009; Xie et al., 2007, 2009).

Las moléculas grandes cada vez son más importantes

El tratamiento con proteínas era poco común hasta el advenimiento de la tecnología de DNA recombinante. La insulina se introdujo en la medicina
clínica para el tratamiento de la diabetes después de los experimentos realizados por Banting y Best en 1921. La insulina se producía en grandes
cantidades por la purificación de páncreas porcino o bovino obtenido de mataderos. Estas insulinas tenían actividad en seres humanos, aunque los
anticuerpos contra proteínas extrañas en ocasiones constituían un problema.

La hormona del crecimiento, utilizada para el tratamiento del enanismo hipofisario, es un caso de especificidad más estricta entre especies: sólo
puede utilizarse la hormona humana obtenida de hipófisis recolectadas durante autopsias. El riesgo de este método se hizo más evidente en
pacientes que sufrieron enfermedad de Creutzfeldt­Jakob (el equivalente en seres humanos de la enfermedad de vacas locas) después de haber
recibido hormona humana. Ésta es una enfermedad neurológica degenerativa causada por priones que contaminaban las preparaciones
farmacológicas. Gracias a la clonación de genes y la capacidad de producir grandes cantidades de proteínas por las bacterias clonadas con genes y
cultivadas en biorreactores enormes (30 000 L), las proteínas terapéuticas utilizadas hoy en día son preparaciones altamente purificadas de proteínas
humanas (o humanizadas). Hoy en día es posible producir proteínas poco comunes en grandes cantidades con reducción de las acciones
inmunitarias. Pueden diseñarse, ajustarse y optimizarse proteínas utilizando métodos de ingeniería genética. También pueden utilizarse otros tipos
de macromoléculas con fines terapéuticos. Por ejemplo, se utilizan oligonucleótidos no codificantes para bloquear la transcripción o traducción
génica como los RNA pequeños de interferencia (siRNA).

Las proteínas utilizadas con fines terapéuticos incluyen diversas hormonas, factores de crecimiento (p. ej., eritropoyetina, factor estimulador de las
colonias de granulocitos) y citocinas así como un número creciente de anticuerpos monoclonales que hoy en día se utilizan ampliamente en el
tratamiento de cáncer y enfermedades autoinmunitarias. Los anticuerpos murinos monoclonales pueden “humanizarse” (al sustituir secuencias de
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aminoácidos murinas por humanas). Otro método consiste en realizar ingeniería genética en ratones al sustituir genes murinos críticos con sus
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equivalentes humanos, de forma que pueden producir anticuerpos completamente humanos. Las proteínas terapéuticas se administran por vía
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parenteral y sus receptores o sitios efectores deben encontrarse accesibles en el espacio extracelular.
de macromoléculas con fines terapéuticos. Por ejemplo, se utilizan oligonucleótidos no codificantes para bloquear la transcripción o traducción
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génica como los RNA pequeños de interferencia (siRNA).

Las proteínas utilizadas con fines terapéuticos incluyen diversas hormonas, factores de crecimiento (p. ej., eritropoyetina, factor estimulador de las
colonias de granulocitos) y citocinas así como un número creciente de anticuerpos monoclonales que hoy en día se utilizan ampliamente en el
tratamiento de cáncer y enfermedades autoinmunitarias. Los anticuerpos murinos monoclonales pueden “humanizarse” (al sustituir secuencias de
aminoácidos murinas por humanas). Otro método consiste en realizar ingeniería genética en ratones al sustituir genes murinos críticos con sus
equivalentes humanos, de forma que pueden producir anticuerpos completamente humanos. Las proteínas terapéuticas se administran por vía
parenteral y sus receptores o sitios efectores deben encontrarse accesibles en el espacio extracelular.

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