[Link].
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El Residente
INVESTIGACIÓN - ORIGINAL
Estado procoagulante, inflamación
e inmunidad en mieloma múltiple
Alma Italia Guerrero Martínez,* Lilia Aguilar López,* Benjamín Rubio Jurado*,**
Resumen. El mieloma múltiple (MM) es un padecimiento caracterizado por la proliferación clonal de células
plasmáticas y la presencia de una proteína monoclonal (proteína M de los tipos IgG, IgA, IgD o IgE) y cadenas
ligeras (kappa/lambda) en suero o en orina. La incidencia es de 0.2 a 5.1 casos por cada 100,000 habitantes-
año, corresponde a 1-2% de todas las neoplasias y a 10% de las neoplasias hematológicas. Existen alteraciones
de la inmunidad en estos pacientes, la función del linfocito T afecta a otros componentes celulares; algunas
citocinas como IL-2 e IL-6 implicadas en la proliferación y la diferenciación con linfocitos B intervienen en la
fisiopatología del mieloma múltiple. Los pacientes con mieloma múltiple tienen mayor riesgo de tromboem-
bolismo venoso (TEV), particularmente los tratados con inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida) en
combinación con esteroides (dexametasona), quimioterapia o eritropoyetina, con una incidencia que puede ser
hasta de un 35%. La fisiopatología del estado procoagulante en mieloma múltiple se relaciona con la elevación
del factor VIII, factor von Willebrand y resistencia adquirida a la proteína C activada. Es importante conocer
la relación de los sistemas biológicos de inflamación, inmunidad y hemostasia con esta neoplasia y su activa-
ción como marcadores de un espectro clínico del padecimiento.
Palabras clave: Hemostasia, inmunidad, inflamación, mieloma múltiple, trombofilia.
Abstract. Multiple myeloma (MM) is a disorder characterized by clonal proliferation of plasma cells and the
presence of a monoclonal protein (M protein) (IgG, IgA, IgD or IgE) and light chains (kappa/lambda) in serum
or urine. The incidence is 0.2 to 5.1 cases per 100,000 population per year, corresponding to 1-2% of all ma-
lignancies and 10% of hematologic malignancies. There impaired immunity in these patients, T lymphocyte
function affects other cellular components, some cytokines such as IL-2, IL-6 involved in the proliferation and
differentiation of B cells involved in the pathophysiology of multiple myeloma. Patients with multiple myelo-
ma are at increased risk of venous thromboembolism (VTE), particularly as treated with immunomodulators
(thalidomide, lenalidomide) in combination with steroids (dexamethasone), chemotherapy or erythropoietin,
with an incidence that can be up to 35%. The pathophysiology of procoagulant state in multiple myeloma is
related to the elevation of factor VIII, von Willebrand factor and acquired resistance to activated protein C. It
is important to know the relationship of biological systems of inflammation, immunity and hemostasis with
this neoplasm and its activation as markers of a clinical spectrum.
Key words: Haemostasis, immunity, inflammation, multiple myeloma, thrombophilia.
* Servicio de Hematología.
** Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica, UMAE.
Hospital de Especialidades CMNO, IMSS.
Dirección para correspondencia:
[Link]
Dr. en C. Benjamín Rubio Jurado. Hematólogo
Av. Belisario Domínguez, No. 1000, Col. Independencia, CP 44340, Guadalajara, Jalisco, México.
E-mail: rubiojb@[Link]
Recibido: 27 de junio del 2012
Aceptado con modificaciones: 17 de octubre del 2012
Este artículo puede ser consultado en versión completa en [Link]
Vol. VII Número 3-2012: 88-92
Guerrero Martínez AI y cols.
Introducción implicadas en la fisiopatología del MM, éstas son
producidas por células de tipo T que están impli-
El mieloma múltiple (MM) es un padecimien- cadas en la proliferación y la diferenciación de
to caracterizado por la proliferación clonal de linfocitos B.1
células plasmáticas y la presencia de una para- La disregulación en la secreción de citocinas
proteína en el suero, orina o en ambas. Sus ma- se relaciona con el desarrollo de enfermedades
nifestaciones clínicas son hipercalcemia, insufi- linfoproliferativas de células tipo B y se vincu-
ciencia renal, anemia y lesiones osteolíticas que la con la producción de interleucina-2 (IL-2) e
condicionan fracturas patológicas.1 La incidencia interleucina-6 (IL-6) por linfocitos T. La IL-6 es
reportada internacionalmente varía de 0.2 a 5.1 responsable de la señalización en células plas-
casos por cada 100,000 habitantes-año, corres- máticas y condiciona una hipermutación en el
pondiendo de 1 a 2% de todas las neoplasias y a centro germinal, genera en los pacientes con
10% de las neoplasias hematológicas.2 MM una respuesta proliferativa defectuosa que
El estado hipercoagulable en MM es dado por puede ser atribuida a la producción defectuosa
la presencia de factores adquiridos predominan- de IL-2 o expresión disminuida de su receptor.2
temente y no excluye la presencia de factores Las células del mieloma tienen receptores
hereditarios, el estado clínico y el tratamiento para citocinas que promueven el crecimiento,
como factores importantes en la patogenia de la como IL-6, IL-11, oncostatinas-M, factor inhibi-
trombosis. dor de leucemia (LIF), factor estimulante de las
El MM se caracteriza por una proliferación colonias de granulocitos (G-CSF), factor de célu-
de células plasmáticas y células linfoides B en las madre (SCF), interferón alfa (INF-alfa) e IL-
el último estadio de maduración en la médula 10, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa),
ósea. Esta proliferación compite y sobrepasa el factores de crecimiento insulínico (IGF-1 e IGF-
número de células hematopoyéticas normales en II). Los anticuerpos contra a IL-6, sindecan-1 so-
la médula ósea, lo que genera en el paciente una luble y altas concentraciones de interferón-alfa
pancitopenia y cúmulos de células plasmáticas inhiben el crecimiento celular en líneas celulares
en los huesos, produciendo pequeños tumores: del mieloma.3
los plasmocitomas.3 La expresión de moléculas de adhesión celu-
Se detecta una proteína monoclonal (proteí- lar como CD44, CD49d (VLA-4), CD54 (ICAM-
na M) en el suero que es de tipo IgG en el 53% 1), CD56 (NCAM) y CD183 (sindecan-1) son
de los casos, IgA en el 25%, IgD e IgE en menos importantes para mediar la adherencia celular
del 3% y la presencia de cadenas ligeras kappa y del mieloma al estroma de la medula ósea, esta
lambda. En un 20% de los casos aparece también interacción genera la secreción de IL-6.4
en orina la proteína de Bence-Jones, formada La inflamación se encuentra implicada en la
por cadenas ligeras de tipo kappa o lambda.4 biología del cáncer, se describen algunos biomar-
cadores relacionados como: ciclooxigenasa-2,
Inmunidad e inflamación lipooxigenasa-5, moléculas de adhesión celular,
implicada en la fisiopatología IL-1, IL-6, metaloproteasas y factor de creci-
del mieloma múltiple miento endotelial vascular. La IL-6 es regulada
[Link]
La trombosis venosa no necesariamente requie-
por el factor nuclear potenciador de las cadenas
ligeras kappa de las células B activadas (NFkB,
re de daño endotelial para presentarse, la infla- por sus siglas en inglés), y actúa como factor de
mación y estasis son factores importantes en su crecimiento tumoral a través de la sobrerregu-
aparición. lación del transductor de señal y activador de
Las alteraciones en las funciones del linfo- la transcripción 3 (STAT3, por sus siglas en in-
cito T afectan otros componentes celulares del glés), la sobreproducción de IL-6 correlaciona
sistema inmunológico. Algunas citocinas están con los niveles de proteína C reactiva (PCR) en
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Estado procoagulante, inflamación e inmunidad en mieloma múltiple
pacientes con MM al momento del diagnóstico y MM, se detecta la producción de IL-2 por linfo-
se asocia con alto riesgo.3 citos T normal, mientras la secreción IL-6 está
La IL-6 induce a los receptores tipo Toll y ge- aumentada.8
nera crecimiento, proliferación y supervivencia El control transcripcional de las células plas-
de células plasmáticas; en líneas celulares con máticas incluyen diferentes factores, entre los
activación de los receptores tipo Toll se demues- más importantes están: MITF (asociado a miem-
tra supresión de apoptosis secundaria a dexame- bros de la familia 3-microphthlamia-1), PAX-5
tasona y adriamicina.5 (paired box protein 1) y BLIMP (proteína madu-
Existe aumento en la angiogénesis en MM, ra por linfocito B), que son las responsables de
la alta densidad de microvasos se relaciona con la diferenciación o muerte de las células plasmá-
un pronóstico pobre. Factores angiogénicos ticas; estos factores de transcripción se encuen-
como el factor de crecimiento endotelial vas- tran sobreexpresados.9
cular 1 (VEGF-1) se expresa en las células del El inmunofenotipo de las células plasmáticas
mieloma y hay receptores para VEGF (Flt-1) de la médula ósea normal se expresa en su su-
en las células endoteliales. La actividad anti- perficie CD38 brillante, CD56 y CD138, puede
tumoral de la talidomida en alrededor de un presentar células plasmáticas aberrantes (aPC);
tercio de los pacientes con enfermedad muy estas poblaciones expresan CD38 débil, CD56, la
avanzada puede ser relacionada con mecanis- falta de CD19 o ausencia de CD45.10
mos antiangiogénicos por regulación negativa Los reguladores del ciclo celular están impli-
de VEGF.6 cados en el mecanismo de proliferación de las
La progresión del mieloma está biológica- células plasmáticas, como son las cinasas de-
mente relacionado al microambiente medular. pendientes de ciclinas (CDKs), actualmente son
Las células B clonales circulantes, presentes objeto de estudio para terapia en MM, ya que
incluso en las etapas tempranas de la enfer- confieren proliferación de las células plasmáti-
medad (incluyendo el plasmocitoma solita- cas y pérdida del control del ciclo celular.11 Por
rio), se adhieren al estroma medular median- ejemplo: NVP-LCQ195/AT9311 (LCQ195) inhibe
te moléculas de adhesión. La supervivencia CDK1, CDK2, CDK3, CDK5 y CDK95. LCQ195
de estas células se incrementa por señales de es la encargada de detener el ciclo celular indu-
crecimiento elaboradas por los distintos com- cido y la muerte celular programada en células
ponentes del microambiente medular. La com- del MM, aun en concentraciones sub-mol/L, ven-
plejidad genómica única entre las neoplasias ce la protección conferida a células de MM por
de células B le confiere a la célula del mieloma el estroma o citocinas del entorno de la médula
típicamente hipoproliferante un grado inusual ósea.12
de resistencia a las señales tanto endógenas En células de MM, LCQ195 provoca una am-
como exógenas (terapéuticas) que inducen la plitud en las señales de trascripción con oncogé-
apoptosis. En la fase final de la enfermedad se nesis; por ejemplo, Myc, HIF-1 e IRF4, por lo que
adquieren rangos hiperproliferantes debido a genera una producción incontrolada de células
mutaciones de los genes represores del ciclo plasmáticas.13
celular o por medio de translocaciones que
Trombofilia
afectan a los activadores del ciclo celular, tales
como la ciclina D1.7
[Link]
Los linfocitos T de pacientes con MM mues- Los pacientes con MM tienen mayor riesgo de
tran una alteración funcional con una respuesta tromboembolismo venoso (TEV) con una inci-
defectuosa. Condicionando una hipermutación dencia hasta de 35%, especialmente en pacientes
de la inmunoglobulina H (IgH) e inmunoglo- que reciben inmunomoduladores (talidomida,
bulina L (IgL) y la secuencia V(D)J. Posterior lenalidomida), poliquimioterapia, drogas antian-
al estímulo de las lectinas en los pacientes con giogénicas y esteroides.15
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Guerrero Martínez AI y cols.
El estado protrombótico relacionado con MM tro Médico Nacional de Occidente del Instituto
se asocia a la presencia de factores como visco- Mexicano del Seguro Social. Se registraron los
sidad, los niveles de las inmunoglobulinas ele- datos demográficos, características clínicas y
vadas, procoagulantes y citocinas proinflamato- pruebas bioquímicas correspondientes a la acti-
rias. Clínicamente representa mayor riesgo de vidad tumoral.
presentar enfermedad tromboembólica.16
La fisiopatología del MM incluye que estos pa- Resultados
cientes presenten un aumento en los niveles de
factor VIII, factor de von Willebrand y presencia Se incluyeron 29 casos, la media de edad fue 50
de resistencia a la proteína C activada.17 años (28-78, mínimo-máximo); 15 fueron hom-
El mecanismo por el cual se incrementan los bres y 14, mujeres. Etapa clínica (D&S), IA: 2
niveles de factor VIII y factor de von Willebrand (4%), IIA: 5 (19%), IIB: 6 (22%), IIIA: 6 (22%) y
no está claro, se relaciona con una sobreexpre- IIIB: 9 (33%).
sión de citocinas del estroma de la médula ósea Se realizó electroforesis de proteínas e inmu-
que induce un aumento de los mismos. La pro- nofijación en 15/29 de los casos: IgG 13 (66%),
teína S se encuentra disminuida significativa- IgA 2 (13%). Cadenas ligeras en suero en 20/29
mente y es dependiente de la estadificación de de los casos: kappa 14 (70%), lambda 6 (30%).
MM, según el ISS.17 Proteínas de Bence-Jones en 10/29 de los casos:
Los eventos tromboembólicos se han obser- kappa 7 (70%), lambda 3 (30%). Se encontró que
vado mayormente en la quimioterapia de in- 23 casos (70%) se presentaron con síndrome
ducción, por lo que se debe usar tromboprofi- anémico y hemoglobina < 8 g/dL, y creatinina >
laxis, particularmente en pacientes que reciben 2 mg/dL en 15 casos (66%).
talidomida. El aumento de los factores procoa- Respecto al tratamiento, 82% de los pacientes
gulantes también puede reflejar una reacción recibieron quimioterapia y múltiples protocolos
inflamatoria. La resistencia adquirida a la pro- que incluyen a las drogas: melfalán, prednisona,
teína C activada se observa en pacientes con vincristina, epirrubicina, dexametasona y doxo-
MM, y ésta puede desaparecer durante la tera- rrubicina liposomal. Se realizó radioterapia en
pia y asociarse a un riesgo mayor de tromboem- cinco casos (20%). En otros, con talidomida en
bolismo venoso.18 13 pacientes (44%) y ácido zoledrónico en siete
La paraproteína tiene un papel en la trombo- (24%).
sis en pacientes con MM; los mecanismos suge- La mediana de supervivencia libre de enfer-
ridos son la viscosidad de sangre aumentada y medad
Este fue de 42 meses
documento (10-74,por
es elaborado mínimo-máximo).
Medigraphic
los factores procoagulantes con la formación de La mediana de supervivencia global fue de 46
anticuerpos. Los niveles elevados de interleuci- meses (13-80, mínimo-máximo).
na-6, proteína C activada y el factor de necrosis El seguimiento tuvo una mediana de 29 me-
tumoral se relacionan con el mecanismo patogé- ses. Se reportaron dos defunciones (7%).
nico de tromboembolismo venoso en el MM.18 El presente trabajo muestra que el MM es
En un estudio descriptivo realizado en esta una neoplasia frecuente en esta Unidad. Los
Unidad, el MM es el quinto lugar como motivo pacientes reciben tratamientos de primera lí-
[Link]
de ingreso a nuestro servicio.
El objetivo de este trabajo fue determinar
nea con esquemas que se consideran conven-
cionales. En este grupo de pacientes no existe
en pacientes con MM, las características clíni- registro de eventos trombóticos. Para hacer un
co-laboratoriales y la repuesta al tratamiento. uso eficiente de los recursos, se requiere estra-
Se obtuvo la información del expediente clíni- tificar a los pacientes en riesgo con el apoyo
co. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de de estudio citogenético y poder protocolizarlos
MM recibidos en el Servicio de Hematología de con el uso de nuevas drogas de manera costo-
la UMAE, Hospital de Especialidades del Cen- beneficio-efectividad.
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Estado procoagulante, inflamación e inmunidad en mieloma múltiple
Conclusión la proteína C activada. Los pacientes tratados
con quimioterapia y talidomida son los que tie-
Se describe un estado protrombótico de esta neo- nen el riesgo más alto de desarrollar un evento
plasia relacionado con el incremento del factor trombótico.
de von Willebrand, factor VIII y disminución Es importante conocer la relación de los sis-
de la proteína S. También está implicada la temas biológicos de inflamación, inmunidad y
hiperviscosidad, la fibrinólisis disminuida, la hemostasia con esta neoplasia y su activación
producción de anticuerpos procuagulantes, ci- como marcadores de un espectro clínico del pa-
tocinas inflamatorias y resistencia adquirida a decimiento.
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