ESTRUCTURA DEL GLOMERULO
➔ Muchas de las manifestaciones clínicas de las glomerulopatías son
consecuencia de alteraciones de los componentes específicos del
ovillo glomerular, por lo que antes comentaremos las principales
estructuras anatómicas del glomérulo.
Los glomérulos están formados por:
- una red de capilares anastomosados revestidos por un endotelio
fenestrado y que se rodea de dos capas de células epiteliales. Las células
epiteliales viscerales (habitualmente llamadas podocitos) se incorporan
a la pared capilar y se convierten en una parte intrínseca de esta
separadas de las células endoteliales por la membrana basal. El epitelio
parietal, situado en la cápsula de Bowman, recubre el espacio urinario,
la cavidad en la que se recoge primero el plasma filtrado.
Glomérulos renales (20.1). END, endotelio; EP, células epiteliales viscerales con
podocitos; LC, luz capilar; MES, mesangio.
. Representación esquemática de un lóbulo glomerular.
La pared del capilar glomerular es la membrana de filtración y
está formada por las siguientes estructuras
1. Una capa fina de células endoteliales fenestradas, cuyas
fenestraciones miden cada una entre 70 y 100 nm de diámetro.
2. Una membrana basal glomerular (MBG) con una capa central gruesa
electrodensa, la lámina densa, y otras capas periféricas más finas y
electrotransparentes, la lámina rara interna y lámina rara externa. La
MBG contiene colágeno (principalmente de tipo IV), laminina,
proteoglucanos polianiónicos (principalmente sulfato de heparano),
fibronectina, entactina y otras glucoproteínas. El colágeno de tipo IV
forma una supraestructura en red a la que se unen otras
glucoproteínas. El bloque de construcción (monómero) de esta red es
una molécula de triple hélice compuesta por uno o más de seis tipos
de cadenas α (de α 1 a α 6 , o de COL4A1 a COL4A6), siendo las más
frecuentes. Cada molécula contiene un dominio 7S en el extremo N
terminal, un dominio de triple hélice en la zona central y un dominio
globular no colágeno (NC1) en el extremo C terminal. El dominio NC1
es importante para la formación de la hélice y para el ensamblaje de
los monómeros de colágeno en la supraestructura de la membrana
basal. Las glucoproteínas (laminina, entactina) y los proteoglucanos
(sulfato de heparano, perlecano) se unen a la supraestructura de
colágeno. Las propiedades bioquímicas de estos componentes
estructurales son críticas para entender las glomerulopatías. Por
ejemplo, como veremos más adelante, los antígenos del dominio NC1
son las dianas de los anticuerpos en la nefritis anti-MBG. Los defectos
genéticos de las cadenas α son la base de algunas formas de nefritis
hereditaria y el contenido de proteoglucanos de la MBG contribuye a
sus características de permeabilidad.
3. Las células epiteliales
viscerales (podocitos) poseen
prolongaciones embebidas y
adheridas a la lámina rara externa
de la membrana basal
(v. fig. 20.1 ). Los pedicelos están
separados por unas hendiduras de
filtración de 20-30 nm de ancho,
que se salvan mediante un fino
diafragma (v. fig. 20.2 ).
Fig 20.2
Filtro glomerular formado por, de abajo arriba, endotelio fenestrado, membrana basal
y prolongaciones de los podocitos de las células epiteliales. Obsérvense las hendiduras
de filtración (flechas) y el diafragma situado entre las prolongaciones. Obsérvese
también que la membrana basal consiste en una lámina densa central rodeada
por dos capas más laxas, la lámina rara interna y la lámina rara externa.
➔ Todo el ovillo glomerular se apoya en el mesangio, el tejido situado
entre los capilares, compuesto de matriz mesangial que forma una red
en la que se encuentran inmersas las células mesangiales (v. fig. 20.1 ).
Esas células, de origen mesenquimatoso, son contráctiles, fagocíticas
y capaces de proliferar, apoyándose en la matriz y en el colágeno y
segregan varios mediadores biológicamente activos. Biológicamente,
son más parecidos a las células del músculo liso vascular y a los
eritrocitos. Son importantes en muchas formas de glomerulonefritis.
EL GLOMÉRULO NORMAL
Es muy permeable al agua y los pequeños solutos, debido a la naturaleza
fenestrada del endotelio, e impermeable a las proteínas del tamaño de la
albúmina (∼3,6 nm de radio; 70 kilodalton [kDa] de peso molecular) o
mayores.
Las características de permeabilidad de la barrera de la filtración
glomerular permiten discriminar entre las distintas moléculas proteicas,
dependiendo de su tamaño (cuanto mayores sean, menor es la
permeabilidad) y su carga (cuanto más catiónicas, más permeable).
Esta función de barrera dependiente del tamaño y de la carga se explica
por la estructura de la pared capilar. La restricción dependiente de la carga
es importante para que la exclusión de la albúmina del filtrado sea
prácticamente completa, ya que la albúmina es una molécula aniónica.
La célula epitelial visceral es importante para el mantenimiento de la función
de barrera glomerular. Su diafragma en hendidura ofrece una barrera de
difusión distal selectiva por tamaños para la filtración de proteínas y este tipo
de células es principalmente responsable, en circunstancias normales, de la
síntesis de los componentes de la MBG.
Las proteínas localizadas en el diafragma en hendidura o presentes en
grupos de moléculas en las células del epitelio visceral fijadas al diafragma
en hendidura se ilustran en la figura 20.3 . La nefrina es una proteína
transmembrana que tiene una gran porción extracelular compuesta por
dominios similares a las inmunoglobulinas (Ig). Las moléculas de nefrina se
extienden unas hacia otras desde los podocitos vecinos, formando dímeros
a través del diafragma en hendidura. Dentro del citoplasma de los
podocitos la nefrina forma conexiones moleculares con la podocina, una
proteína asociada con el CD2 y, en último término, con el citoesqueleto de
actina de las células epiteliales viscerales. Se siguen identificando más
proteínas del diafragma en hendidura y se han publicado algunas
descripciones más exhaustivas de su localización e interacciones. La
importancia de esas proteínas en el mantenimiento de la permeabilidad
glomerular se demuestra porque las mutaciones en los genes que las
codifican dan lugar a defectos en la permeabilidad y síndrome nefrótico.
20.3 Esquema simplificado de algunas de las proteínas mejor conocidas del
diafragma en hendidura glomerular. CD2AP, proteína asociada al CD2.
RESPUESTAS PATOLÓGICAS DEL GLOMÉRULO A LA LESIÓN
Hay varios tipos de glomerulopatías que se caracterizan por una o más
reacciones tisulares básicas.
1. Hipercelularidad
Algunas enfermedades inflamatorias de los glomérulos se caracterizan por
el aumento del número de células de los ovillos glomerulares. Esta
hipercelularidad resulta de una o más de las siguientes características:
- Proliferación de células mesangiales o endoteliales.
- Infiltrado leucocítico, incluidos neutrófilos, monocitos y, en algunas
enfermedades, linfocitos. La combinación de infiltrado de leucocitos e
inflamación y proliferación de células mesangiales y/o endoteliales se
denomina, a menudo, proliferación endocapilar.
- Formación de semilunas. Se trata de acumulaciones constituidas por
células epiteliales glomerulares proliferativas y leucocitos infiltrantes. La
proliferación de células epiteliales que caracteriza a la formación de
semilunas se produce después de una lesión inmunitaria/inflamatoria que
afecta a las paredes de los capilares. Las proteínas plasmáticas se
extravasan al espacio urinario, donde se cree que la exposición a
procoagulantes, como el factor tisular, induce el depósito de fibrina. Se
sospecha que la activación de factores de coagulación como la
trombina desencadena la formación de semilunas, aunque el
mecanismo real aún no se conoce bien. Entre las moléculas implicadas
en el reclutamiento de leucocitos en las semilunas se incluyen numerosas
citocinas proinflamatorias.
2. Engrosamiento de la membrana basal
Con el microscopio óptico, este cambio aparece como un engrosamiento
de las paredes capilares, que se ve mejor en los cortes teñidos con ácido
peryódico de Schiff (PAS). Con el microscopio electrónico, este
engrosamiento puede adoptar una de estas tres formas:
Depósito de material amorfo electrodenso, más a menudo
inmunocomplejos, en la vertiente endotelial o epitelial de la membrana
basal o dentro de la propia MBG. La fibrina, el amiloide, las crioglobulinas y
las proteínas fibrilares anómalas también se pueden depositar en la MBG.
Engrosamiento de la membrana basal debido al aumento de la síntesis de
sus componentes proteicos, como sucede en la glomeruloesclerosis
diabética.
Formación de capas adicionales de matriz de membrana basal, que, a
menudo, ocupan localizaciones subendoteliales y pueden variar desde una
matriz escasamente organizada a una lámina densa completamente
duplicada, como sucede en la glomerulonefritis membranoproliferativa
(GNMP).
3. Hialinosis y esclerosis
El término hialinosis, aplicado a los glomérulos, indica la acumulación de un
material de aspecto homogéneo y eosinófilo con el microscopio óptico.
La hialina es un material extracelular y amorfo compuesto por proteínas
plasmáticas que han pasado desde la circulación hacia las estructuras
glomerulares. Cuando es extenso, estos depósitos pueden obliterar la luz
capilar del ovillo glomerular. La hialinosis suele ser consecuencia de una
lesión de la pared endotelial o capilar y es el resultado final de varias formas
de daño glomerular.
La esclerosis se caracteriza por un depósito de la matriz de colágeno
extracelular. Se puede limitar a las áreas mesangiales, como sucede a
menudo en la glomeruloesclerosis diabética, o afectar a las asas capilares
o a ambas estructuras. El proceso esclerosante también puede dar lugar a
la obliteración de algunas o todas las luces capilares en los glomérulos
afectados.
Lesión de las estructuras glomerulares
➢ La MBG está compuesta por moléculas de colágeno de tipo IV y otras
proteínas de la matriz. Estas proteínas pueden ser la diana de ciertos
anticuerpos en algunos tipos de glomerulonefritis. Las anomalías
genéticas en su composición son la base de ciertas formas de nefritis
hereditaria.
➢ Las células epiteliales viscerales (podocitos) son un componente esencial
de la barrera de filtración glomerular, y su lesión determina la
extravasación de proteínas al espacio urinario (proteinuria).
➢ La respuesta glomerular aguda incluye hipercelularidad, con
proliferación de células mesangiales y/o endoteliales, aflujo de
leucocitos y, en lesiones graves, formación de semilunas.
➢ Las respuestas glomerulares crónicas a la lesión comprenden
engrosamiento de la membrana basal, hialinosis y esclerosis.
