Hemo

El grupo hemo (del griego αἷμα "sangre") es un grupo

prostético que forma parte de diversas proteínas, entre las que
2+
destaca la hemoglobina, consiste en un ion Fe (ferroso)
contenido en el centro de un gran heterociclo orgánico llamado
porfirina, hecho de cuatro grupos pirrólicos unidos entre sí por
medio de puentes metileno. No todas las porfirinas contienen
hierro, pero una fracción sustancial de las metaloproteínas que
contienen el núcleo porfirina, poseen el grupo hemo como
grupo prostético; estas proteínas se conocen como
hemoproteínas. El grupo hemo es principalmente conocido por
formar parte de la hemoglobina, el pigmento rojo de la sangre,
pero también se encuentra en un gran número de otras
hemoproteínas biológicamente importantes tales como la
mioglobina, citocromos, catalasa, y la óxido nítrico sintasa
endotelial. Grupo Hemo B. Se aprecia el ion ferroso
2+
(Fe ) en el centro de la protoporfirina IX.

Función
Las hemoproteínas poseen diversas funciones biológicas, incluyendo
el transporte de gases diatómicos, catálisis química, y detección de
gases diatómicos y transferencia de electrones. El ion hemo sirve como
fuente o sumidero de electrones durante transferencias electrónicas o
reacciones redox. En las reacciones de las peroxidasas, la molécula de
porfirina sirve además como fuente de electrones. En el transporte o
detección de gases diatómicos, el gas se une al ion hemo. Durante la
detección de gases diatómicos, la unión del gas ligando al grupo hemo
induce cambios conformacionales en la proteína que lo rodea.

Se ha especulado que la función evolutiva original de las

hemoproteínas fue la transferencia de electrones en la fotosíntesis
Modelo de Bolas y Bastones del
primitiva basada en los compuestos de azufre que realizaban los
Hemo B
organismos similares a cianobacterias ancestrales, antes de que
apareciera el oxígeno molecular.1 ​

Las hemoproteínas han alcanzado su remarcable diversidad funcional modificando el ambiente inmediato
del macrociclo hemo dentro de la matriz proteica. Por ejemplo, la capacidad de la hemoglobina para
entregar en forma efectiva el oxígeno a los tejidos se debe a unos residuos aminoacídicos específicos
localizados cerca del grupo hemo de la molécula. La hemoglobina une oxígeno en la vasculatura pulmonar,
donde el pH es alto y la pCO2 es baja, y lo libera en los tejidos, donde la situación se invierte. Este
fenómeno se conoce como efecto Bohr. El mecanismo molecular detrás de este efecto es la organización
estérica de la cadena globina; un residuo de histidina
localizado en una posición adyacente al grupo hemo, deviene
en positivamente cargado cuando el pH se acidifica (lo cual es
causado por la disolución del dióxido de carbono en tejidos
con alta tasa metabólica), liberando estéricamente al oxígeno
del grupo hemo.

Estructura química
El grupo hemo contiene hierro y un anillo de porfirina; el que
corresponde a un tetrapirrol cíclico, este macrociclo está
compuesto por 4 anillos de pirrol unidos por puentes metino
(=CH-) o a veces mal llamado metileno (=CH2), en el centro
de este anillo se encuentra el átomo de hierro (II) Grupo Hemo de la hemoglobina. Un átomo
tetracoordinado por los cuatro pares de electrones no de hierro (Fe) en el centro aparece en
compartidos de los nitrógenos del anillo porfirina. rojo, formando complejo con cuatro
átomos de nitrógeno interiores que
aparecen en azul. Debajo, los dos ácidos
Tipos carboxílicos COOH.

Principales hemos

Hay varios tipos de grupos hemo biológicamente importantes:

La histidina unida al grupo hemo de

una succinato deshidrogenasa, un
transportador de electrones en la
cadena de transferencia de
electrones mitocondrial. La gran
esfera semitransparente indica la
localización del átomo de hierro.
Elaborado a partir de PDB 1YQ3 (htt
p://[Link]/pdb/cgi/[Link]?
pdbId=1YQ3) .
 Hemo A Hemo B Hemo C Hemo O

7888115 (http:// 444098 ([Link] 6323367 (http://

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Número PubChem [Link]/summary/s
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115) 8) 367)

Fórmula química C49H56O6N4Fe C34H32O4N4Fe C34H36O4N4S2Fe C49H58O5N4Fe

Grupo
-CH(cisteín-S-il)-
funcional -CH(OH)-CH2- -CH(OH)-CH2-
-CH=CH2
Far CH3 Far
en C3

Grupo
-CH(cisteín-S-il)-
funcional
-CH=CH2 -CH=CH2 -CH=CH2
CH3
en C8

Grupo
funcional -CH=O -CH3 -CH3 -CH3
en C18

El tipo de Hemo más común en la naturaleza es el Hemo B; otros tipos

importantes son el Hemo A y el Hemo C. Los grupos heme aislados
comúnmente se designan con letras mayúscula, mientras que los
grupos heme unidos a las proteínas se designan con las letras en
minúscula. El citocromo a se refiere al grupo hemo A en una
combinación específica con una proteína de membrana para formar
una porción de la citocromo c oxidasa.

Otros hemos

Nota:Elsistema de numeración de carbonos utilizado a

continuación es el viejo sistema utilizado por los Estructura del Hemo B
bioquímicos, no el sistema 1-24 recomendado por la
IUPAC que se muestra en la tabla más arriba.

Hemo l es un derivado del Hemo B que se encuentra covalentemente unido a la proteína

en la lactoperoxidasa, peroxidasa de eosinófilo y peroxidasa de tiroides. La adición de
peróxido con los residuos glutamil-375 y aspartil-225 de la lactoperoxidasa forma enlaces
tipo ester entre estos aminoácidos y los grupos metil 1 y 5 respectivamente del grupo
hemo.4 5​ ​

Se piensa que se forman enlaces éster similares con estos dos grupos metil en las peroxidasas de eosinófilo
y de tiroides. El grupo Hemo l es una característica importante de las peroxidasas animales; las peroxidasas
de plantas incorporan Hemo B. La lactoperoxidasa y la peroxidasa de eosinófilo son enzimas protectoras,
que forman parte del mecanismo de defensa del organismo contra otros organismos invasores. La
peroxidasa de tiroides es la enzima que cataliza la biosíntesis de las importantes hormonas tiroideas. Debido
a que la lactoperoxidasa destruye organismos invasores en los pulmones y en los excrementos, se piensa
que desempeña un importante papel protector.

Hemo m es un derivado del Hemo B unido covalentemente al sitio activo de la

mieloperoxidasa. El Hemo m contiene dos enlaces tipo éster en las posiciones 1 y 5 metilo,
como ocurre en el Hemo l encontrado en otras peroxidasas de mamíferos. Además, posee
 un único ion sulfonio unido entre el azufre de un residuo
aminoácido y el grupo vinilo en C2, dándole a esta enzima
la capacidad de oxidar con facilidad iones cloruro y
bromuro, para formar hipoclorito e hipobromito dos
compuestos con una altísima capacidad microbicida. La
mieloperoxidasa se encuentra presente en los neutrófilos
animales y es responsable por la destrucción de bacterias
y virus. Sintetiza hipobromito casi "por error", ya que es un
compuesto mutagénico, pero la cantidad de iones bromuro
presentes en los tejidos es muy baja.

Hemo D es otro derivado del Hemo B, pero en el cual el

ácido propiónico de la cadena lateral en C6, el cual se Hemo A2 ​El Hemo A se sintetiza
encuentra además hidroxilado, forma un anillo γ- a partir del Hemo B. En dos
espirolactona. El anillo III se encuentra además hidroxilado reacciones secuenciales en las
en la posición 5, en una conformación trans al nuevo grupo cuales el residuo 17-
lactona.5 ​ El Hemo D es el sitio donde se produce la hidroxietilfarnesil (azul) se añade
reducción del oxígeno a agua en muchos tipos de bacterias en la posición 2, y un aldehído
que funcionan a una baja tensión de oxígeno. (púrpura) se añade en la posición
8. La nomenclatura se muestra
Hemo S está relacionado con el Hemo B por la presencia
de un grupo formilo en la posición 2 en lugar del grupo 2- en verde.3 ​
vinilo. El Hemo S se encuentran en la hemoglobina de los
gusanos marinos. La correcta estructura de los Hemo B y S
fue dilucidada por primera vez por el químico alemán Hans Fischer.

Los nombres de los citocromos típicamente (aunque no siempre) reflejan el tipo de grupo heme qu
contienen así por ejemplo el citocromo a contiene Hemo A, el citocromo c contiene Hemo C, etc.

Síntesis

El proceso enzimático que lleva a la producción del grupo hemo, se llama apropiadamente porfirinosíntesis,
ya que todos los intermediarios son tetrapirroles se clasifican químicamente como porfirinas.

El proceso se encuentra altamente conservado en todos los seres vivos. En humanos, esta vía metabólica
sirve casi exclusivamente para la síntesis del hemo. En otras especies, además produce sustancias similares
tales como la cobalamina.
La vía se inicia con la síntesis de ácido δ-aminolevulínico (dALA o δALA) a partir del aminoácido glicina
y de succinil-CoA proveniente del ciclo del ácido cítrico. La enzima limitante de velocidad en esta reacción,
la ALA sintasa, se encuentra regulada negativamente por la concentración de glucosa y hemo. Los
mecanismos de inhibición de la ALAs por hemo o hemina se produce por medio de la disminución de la
estabilidad de la síntesis de ARNm y por la disminución de la incorporación de ARNm en la mitocondria.
Este mecanismo tiene una importancia terapéutica, la infusión de arginato de heme o hematina y glucosa
puede abortar los ataques de porfiria intermitente aguda en pacientes con un error innato del metabolismo
en este proceso. Y funciona reduciendo la transcripción de la ALA sintasa.6 ​

Aunque todas las células precisan del grupo hemo para funcionar adecuadamente, los órganos
principalmente involucrados en la síntesis del hemo son el hígado (en el cual la síntesis de hemo es
altamente variable, dependiendo del contenido global de hemo del organismo) y la médula ósea (en la cual
la tasa de producción de heme es relativamente constante, y depende de la producción de la cadena de
globina). El hemo puede ser visto como una molécula intermediaria en el catabolismo de la hemoglobina
que conduce a la producción de bilirrubina. Defectos en varias enzimas que participan en la síntesis del
hemo pueden conducir a un grupo de enfermedades llamadas porfirias, entre las que se incluyen: porfiria
intermitente aguda, porfiria congénita eritropoyética, porfiria cutánea tarda, coproporfiria hereditaria,
porfiria variegata y la protoporfiria eritropoyética.

Degradación
La degradación del grupo hemo comienza dentro de los
macrófagos del bazo, los cuales retiran los eritrocitos senescentes
de la circulación. En un primer paso, el grupo hemo se convierte en
biliverdina, por la enzima hemo oxigenasa (HMOX). Se utiliza
NADPH como agente reductor, se introduce oxígeno a la reacción
y se libera monóxido de carbono (CO), mientras que el hierro que
se libera de la molécula lo hace en la forma de ion férrico (3+). El
monóxido de carbono actúa como mensajero celular y tiene alguna
función en la vasodilatación.

Adicionalmente, la degradación del heme parece ser una respuesta

evolutivamente muy conservada al estrés oxidativo. Brevemente,
cuando una célula es expuesta a radicales libres, se produce una
rápida inducción de la expresión de la HMOX1 la cual es una
hemo oxigenasa de respuesta al estrés. Esta isoenzima cataboliza a Degradación del hemo
los grupos hemo. La razón por la cual las células podrían aumentar
exponencialmente su capacidad de degradar el grupo hemo en
respuesta al estrés oxidativo todavía permanece poco clara, pero parece formar parte de una respuesta
citoprotectora que limita los efectos deletéreos del hemo libre.

HMOX1/2
3+
hemo -------------- biliverdina + Fe
/ \
+ +
H + NADPH NADP
O2 CO

En la segunda reacción, la biliverdina se convierte en bilirrubina, por acción de la biliverdina reductasa

(BVR):

BVR
biliverdina ----------- bilirrubina
 / \
+ +
H + NADPH NADP

La bilirrubina se transporta al hígado unida a proteína (albúmina sérica), donde se conjuga con ácido
glucurónico para hacerla más soluble en agua. La reacción es catalizada por la enzima UDP-glucurónido
transferasa (UDPGUTF).

UDPGUTF
bilirrubina + 2 UDP-glucuronato ------------ diglucurónido de bilirrubina
\
2 UMP + 2 Pi

Esta forma de bilirrubina se excreta del hígado a través de la bilis. La excesión de bilirrubina hacia los
canalículos biliares es un proceso activo, dependiente de energía y limitante. La flora intestinal desconjuga
al diglucurónido de bilirrubina, y convierte a la bilirrubina en urobilinógenos. Una parte de este
urobilinógeno se reabsorbe en el intestino y viaja por sangre hasta que es excretado con la orina por los
riñones en forma de urobilina, la cual es un producto de la oxidación del urobilinógeno, y es la que le da el
color amarillo a la orina. El urobilinógeno restante viaja por el tracto digestivo donde se convierte en
estercobilinógeno. Este se oxida a estercobilina, la cual es la responsable del color oscuro de las heces.

El grupo hemo en la salud y en la enfermedad

Bajo condiciones de homeostasis, la reactividad del grupo hemo se encuentra bajo control, ya que se
encuentra insertado dentro de los "bolsillos hemo" de las hemoproteínas. Sin embargo, bajo condiciones de
estrés oxidativo, algunas hemoproteínas, tales como por ejemplo la hemoglobina, pueden liberar sus grupos
prostéticos.7 8​ ​ El hemo no proteico (libre) que se produce de esta manera es altamente tóxico, más
probablemente debido al átomo de hierro contenido dentro del anillo protoporfirina IX, el cual actúa como
un reactivo de Fenton para catalizar la producción de radicales libres.[cita  requerida] Esta propiedad del
hemo libre puede sensibilizar a una variedad de células para entrar en muerte celular programada en
respuesta a agonistas proinflamatorios, un efecto deletéreo que juega un importante rol en la patogénesis de
ciertas enfermedades inflamatorias tales como la malaria9 ​y sepsis.10 ​

Genes
Los siguientes genes son parte de la vía metabólica de síntesis del heme:

ALAD: ácido aminolevulínico, delta-, deshidratasa (la deficiencia causa porfiria por
deficiencia de ALA-deshidratasa)11 ​
ALAS1: aminolevulinato, delta-, sintasa 1
ALAS2: aminolevulinato, delta-, sintasa 2 ((la deficiencia causa anemia
sideroblástica/hipocrómica)
CPOX: coproporfirinógeno oxidasa ((la deficiencia causa coproporfiria hereditaria)12 ​
FECH: protoporfiria por deficiencia de ferroquelatasa
HMBS: hidroximetilbilano sintasa ((la deficiencia causa porfiria intermitente aguda)13 ​
PPOX: protoporfirinógeno oxidasa ((la deficiencia provoca porfiria variegata)14 ​
UROD: uroporfirinógeno descarboxilasa ((la deficiencia provoca porfiria cutánea tardía) 15 ​
 UROS: uroporfirinógeno III sintasa (la deficiencia provoca porfiria eritropoyética congénita)

Véase también
Clorina
Clorofila
Cobalamina
Hemopexina
Hemina
Respiración

Referencias
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