Medicina Legal de Costa Rica, vol. 27 (1), marzo 2010.
ISSN 1409-0015
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
MICROQUIMERISMO NATURAL
¿Existen humanos con varios genomas?
José Luis Quirós Alpízar*
Isabel Cristina Arce Jiménez**
Resumen:
El microquimerismo humano se define como la presencia dentro de un individuo de una pequeña
población de células originadas en un individuo genéticamente distinto. El microquimerismo adquirido
de forma natural se desarrolla a lo largo del embarazo, como una consecuencia del ampliamente
demostrado tráfico bidireccional transplacentario de células. Esta trasferencia resulta en un estado
microquimérico a décadas posparto, tanto para la madre (microquimerismo fetal) como para su progenie
(microquimerismo materno). Aún más, el establecimiento de esta condición ocurre, iatrogénicamente,
posterior al trasplante de órganos y la transfusión de sangre. Actualmente el microquimerismo es un
tema de gran interés alrededor del mundo, dadas sus múltiples posibles implicaciones en la salud y en
la enfermedad. Su estudio comenzó a raíz del potencial para el desarrollo de técnicas de diagnóstico
prenatal no invasivo, en el presente se tienen amplias expectativas de su utilidad en la terapia con
células madre. Se ha propuesto que el microquimerismo podría estar implicado en la patogénesis de
ciertas enfermedades autoinmunes, en la reparación de tejidos, el cáncer y la inducción de tolerancia.
Palabras clave:
Microquimerismo, embarazo, placenta, microquimerismo natural, microquimerismo materno,
microquimerismo fetal.
Abstract:
Human microchimerism is defined as the presence within one individual of a small population of
cells originated in a genetically distinct individual. Naturally acquired microchimerism develops
throughoutpregnancy, as a consequence of the clearly demonstrated bidirectional transplacental traffic
of cells. This transference results in a long-term postpartum microchimeric state for both, the mother
(fetal microchimerism) and her progeny (maternal microchimerism). Furthermore, the establishment of
this condition occurs, iatrogenically, after organ transplantation and blood transfusions. Microchimerism
is subject of current interest worldwide, given its multiple possible implications for health and disease.
Initial investigation was promoted because of its potential for the development of new techniques in
noninvasive prenatal diagnosis, nowadays its feasible utility for stem cell therapy is being explored.
Hypotheses propose that microchimerism could be involved in the pathogenesis of some autoimmune
diseases, tissue repair, cancer and tolerance induction
Key words:
Microchimerism, pregnancy, placenta, naturally acquired microchimerism, maternal microchimerism,
fetal microchimerism.
* Profesor Departamento de Anatomía, Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica. Médico Patólogo Hospital Max Peralta,
Cartago. [email protected]
** Estudiante Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica. [email protected]
Recibido para publicación: 12 de enero 2010 Aceptado: 20 de febrero 2010
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INTRODUCCIÓN en las mujeres que han estado embarazadas,
de sus hijos. (7). Otras fuentes, iatrogénicas, de
El mitológico concepto “quimera” y el actual estas células son el trasplante de órganos y la
concepto biológico difieren significativamente. trasfusión sanguínea (8). [Ver figura 1]
Este último también describe la convivencia de
seres distintos en un cuerpo, pero esta vez a nivel Aunque el tráfico celular bajo las condiciones
celular (1). Con esto, el término microquimerismo mencionadas es bien reconocido(9), lo que
se define como la presencia dentro de un resulta novedoso es que este traspaso de
individuo de bajos niveles de células derivadas células ajenas persista a largo plazo(10). Estas
de otro individuo (2) (3). células pueden alojarse en su nuevo hospedero
tanto en circulación sanguínea como formando
El concepto apareció por primera vez en las parte de varios tejidos(7). La condición ha sido
investigaciones de Liégeois et al. en 1977, diagnosticada tanto en individuos enfermos,
cuando se utilizó para denominar este fenómeno como sanos(5 y 6).
luego del trasplante de médula ósea en ratones
de laboratorio(4). No obstante, este primer DISTINTOS ADN’s, UN ORGANISMO
hallazgo no evidenció la fuente más común de
estas células forasteras: el embarazo(5 y 6), según Se han determinado varias condiciones en
se comprobaría años después en animales las cuales todas las células de un organismo
y humanos. multicelular no tienen genomas idénticos(11).
Aunque esta convivencia no resulte innovadora,
Muchas, quizá todas las personas, hospedamos hasta hace poco se consideraba inusual. Esto
un pequeño número de células de individuos se puede ilustrar con las reconocidas formas de
genéticamente diferentes –de nuestra madre y mosaicismo y quimerismo espontáneo humano.
Una quimera es el resultado de la fusión de líneas No obstante, en tiempos recientes ha relucido
celulares de diferente origen (dos cigotos) en un la universalidad de esta coexistencia de ADN’s
único individuo (12). Mientras que el organismo a baja escala: el microquimerismo natural.
mosaico está conformado por dos genomas Como resultado del embarazo la extensión de
diferenciados por la mutación de la línea celular células fetales microquiméricas a la madre se
original de un único cigoto (13). Se supone que, de denomina microquimerismo fetal, mientras que la
ambas, la condición de mosaicismo es mucho
persistencia de células maternas en la progenie
más común, por su parte el quimerismo resulta
se conoce como microquimerismo materno (1).
extremadamente raro (14).
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Del área de trasplantes se ha obtenido parte La placenta, sorprendentemente, está compuesta
de la evidencia y de las primeras pistas en la tanto por células derivadas del cigoto como de la
investigación del microquimerismo(5). También madre(20), aunque se desarrolla primariamente a
se han definido nuevos conceptos relacionados, partir de tejido embrionario(21). Seis o siete días
como quimerismo hematopoyético completo, después de la concepción, el blastocisto se
quimerismo mixto y macroquimerismo(15). adhiere e invade al endometrio uterino, a través
de su capa trofoblástica(18).
Con estas clasificaciones, se ha fijado una
definición cuantitativa de las proporciones Luego de la implantación inicial, el trofoblasto se
de ADN propio/ajeno para la condición de diferencia en un sincitio multinucleado(22) derivado
microquimerismo. En el área de trasplantes, se de la fusión de la capa interna de células mono
ha propuesto que este se da cuando la presencia nucleadas, citotrofoblástica(23). La proliferación
de las células foráneas en sangre ocurre a niveles del citotrofoblasto, el crecimiento del mesodermo
por debajo de lo detectable en una citometría de coriónico y el desarrollo de los vasos sanguíneos
flujo (<1%) y solo puede detectarse por métodos fetales dan origen a las vellosidades coriónicas
más sensibles, como la Reacción en Cadena de (cronológicamente: primarias, secundarias y ter-
la Polimerasa (PCR) (16). ciarias) 21), por las cuales fluye la sangre fetal [ver
figura 2].
ANATOMÍA DE LA RELACIÓN FETOMATERNA
Con esto, la capa sincitiotrofoblástica se convierte
Anteriormente se consideró a la placenta como una en la línea de frente del tejido fetal invasor. Los
separación perfecta entre el feto semialogénico capilares y vénulas maternos son encubiertos por
y la madre(17). Ahora, una abrumadora cantidad este tejido fetal y se produce la extravasación de
de evidencia indica que la placenta es un sitio la sangre materna y la formación de pequeñas
de tráfico bidireccional de células a lo largo lagunas(24). En este órgano, hemocorial, la
del embarazo(18). La transferencia de células sangre materna entra en contacto directo con
ocurre también entre fetos en embarazos las células trofoblásticas fetales que cubren las
multigestacionales(19). vellosidades (25).
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En su estado más delgado la membrana Estos hallazgos concuerdan con cambios
placentaria está formada por: el sincitiotrofoblasto, anatómicos de la membrana placentaria, ya que
una capa citotrofoblástica interna discontinua, la esta a medida que el embarazo prospera se
lámina basal del trofoblasto, tejido conjuntivo de adelgaza de forma progresiva (32). La membrana
la vellosidad, la lámina basal del endotelio y el placentaria casi hasta la semana 20 se compone
endotelio de los capilares placentarios fetales en de cuatro capas, pero después de esta ocurren
la vellosidad terciaria(21). alteraciones histológicas en las ramas de las
vellosidades, que hacen que muchas de ellas se
PROGRESO DEL EMBARAZO Y TRASPASO atenúen en la capa citotrofoblástica (33).
DE CÉLULAS MICROQUIMÉRICAS
Por su parte, el sincitiotrofoblasto reduce su
El tiempo trascurrido desde la concepción es impor- grosor de 15μm en el primer trimestre a 3,5μm
tante para el establecimiento del microquimerismo, en el tercero(25). En la placenta madura, las
ya que parece ser requerido cierto lapso (26). Sin em- vellosidades son delgadas y contienen una
bargo, un embarazo a término no es necesario para capa continua, aunque muy adelgazada, del
la conexión microquimérica (6), de hecho los niveles sincitiotrofoblasto(34). Con estas condiciones, hay
y frecuencia parecen ser mayores en los casos de sitios en los que el sincitiotrofoblasto entabla
aborto, particularmente en los casos de aborto qui- contacto directo con el endotelio de los capilares
rúrgico (27). fetales, creando una membrana placentaria
sincitio-vascular(33).
Investigaciones han demostrado que el número
de células fetales en la circulación materna au- En ciertas regiones de la membrana sincitio-vas-
menta con el tiempo (28). En embarazos normales, cular, la membrana vellosa que separa la circula-
el ADN fetal aparece en circulación materna tem- ción materna y fetal puede ser tan pequeña como
prano en el primer trimestre, aproximadamente 1-2μm (35), y en estos una disrupción fácilmente
en la 4ta semana desde la fecha de última mens- conlleva al sangrado fetal hacia el espacio inter-
truación (FUM) (29) y puede ser identificado en to- velloso (25). En la figura 2 se muestran microfo-
dos los embarazos para la 7ma semana (30). tografías de cortes histológicos de una placenta
temprana y a término, su comparación evidencia
La fuente más probable del ADN fetal encontrado este adelgazamiento de la membrana placentaria
en circulación materna hasta la 8va semana son con la evolución embarazo.
las células trofoblásticas (31). No es probable que la
fuente de ADN fetal sea hematopoyética (30 y 31), ya Más aún, es común encontrar defectos en la
que las células sanguíneas fetales se forman inicial- continuidad trofoblástica de las vellosidades, al
mente en la cuarta semana, en el saco de vitelino, y menos un 7% de la superficie vellosa no tiene
que estas no circulan hasta que el corazón comien- la barrera sincitiotrofoblástica (25). En los sitios en
za a latir en la quinta semana (30). Además, los va- los cuales el sincitiotrofoblasto es interrumpido
sos fetales no están presentes en las vellosidades por degeneración, el defecto es rellenado con un
coriónicas hasta la semana 8, por lo que no es pro- fibrinoide de tipo fibrina, que podría servir como
bable que elementos hematopoyéticos fetales sean ruta para el intercambio fetomaterno de células (36).
capaces de escapar hacia la circulación materna
aun en la semana 5 (30). Muestras de plasma materno obtenidas de em-
barazos tardíos muestra hasta un 6,2% de ADN
Para el segundo trimestre, el número de células fetal en el ADN circulante total (37). Para el final
fetales circulantes se estima es de 2-6 por mililitro del embarazo virtualmente todas las mujeres
de sangre venosa materna (28). Se ha observado cuentan con cierta cantidad de células fetales en
un transitorio incremento a bajo nivel en el ADN circulación. Los niveles de ADN fetal disminuyen
fetal durante las semanas 7 a 16 de gestación, rápidamente post-parto (38). Sin embargo, se con-
que es continuado por un aumento firme que al- sidera que algunas células son acogidas en el or-
canza un máximo a término (29). ganismo materno, puesto que su presencia en la
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circulación materna ha sido comprobada amplia- CÉLULAS FETALES IDENTIFICADAS
mente décadas después del parto (39). EN CIRCULACIÓN MATERNA
Por otra parte, en el cordón umbilical es bastante Distintas investigaciones han descubierto varios
común encontrar células maternas. No se sabe tipos de células en la circulación materna durante
cuando específicamente se da esta trasferencia, el embarazo, entre ellas: células trofoblásticas,
pero células de origen materno se han detectado linfocitos B y T, monocitos, eritroblastos nuclea-
en varias concentraciones en la circulación fetal dos, plaquetas, células NK, neutrófilos, algunos
a partir de la semana 13 y hasta los 46 años de tipos de células progenitoras/madre y posible-
edad en individuos sanos(40). mente células mesenquimáticas (28 y 42).
MECANISMOS DE TRANSFERENCIA Es de notar que el descubrimiento de células mi-
CELULAR TRANSPLACENTARIA croquiméricas años después del embarazo impli-
ca que algunas de las células migrantes origina-
El mecanismo por el cual células son intercam- les deben ser células madre o sus descendientes,
biadas en la placenta aún no está claro. Posibles pues estas son las únicas capaces de persistir al
explicaciones incluyen 1.Deportación de trofo- dividirse infinitamente (7). Estas células madre po-
blastos, 2.Ruptura microtraumática de canales drían ser tanto hematopoyéticas como mesenqui-
de sangre placentarios o 3.Que tipos específicos máticas (26).
de células sean capaces de adherirse a los trofo-
blastos de las paredes de los canales sanguíneos Así mismo cabe hacer distinción entre el tráfico de
fetales y migren a través de la barrera placentaria células durante el embarazo y el tráfico de ADN y
trofoblástica [mecanismo activo] (20). mARN libre-de-célula fetal. Se cree que estos po-
drían ser el resultado de su ingreso a circulación
Frecuentes defectos histológicos en la continui- desde el sincitio multinucleado trofoblástico o de
dad trofoblástica e identificación de trombos in- la lisis o necrosis de células fetales (42).
tervellosos que comprometen sangre materna y
fetal, apunta hacia la hipótesis de la hemorragia Resulta importante destacar que el análisis de
fetomaterna ocasionada por un microtrauma (41). este ADN libre fetal ha permitido que el diagnósti-
Esto implicaría que el microquimerismo fetoma- co prenatal de algunas condiciones fetales desde
terno no tiene valor adaptativo para el feto, pero la circulación materna sea una realidad clínica
concuerda con la hipótesis que el microquimer- (43)
. Así mismo, se reconoce que la posibilidad de
ismo es un epifenómeno del embarazo, con po- desarrollar terminos no invasivas de diagnóstico
sibles consecuencias patológicas (20). prenatal ha sido la raíz de estudio en el área de
microquimerismo (44).
Desde estudios histológicos trofoblásticos,
no existe evidencia de que las células fetales FACTORES QUE AFECTAN EL TRÁFICO
crucen activamente a través de las vellosidades CELULAR.
para ingresar al flujo materno (25). Sin embargo,
una hipótesis propone que las células cruzan la Distintos factores pueden influir en el desarrollo del
barrera placentaria por un mecanismo similar al microquimerismo fetal. El tráfico celular fetoma-
de adhesión activa y transmigración que ocurre terno aumenta cuando la placenta es anormal, así
en las vénulas de endotelio alto en los nódulos como en ciertas complicaciones del embarazo (37 y
linfáticos periféricos y la barrera sanguínea 45)
, como en las aneuplodias fetales y pre-eclamp-
del cerebro (20). sia (26). La histocompatibilidad entre la madre y el
feto podría afectar la frecuencia y extensión del
Se debe considerar que, probablemente, no sea microquimerismo fetal celular (7), de hecho se ha
únicamente uno de estos mecanismos el que identificado que la presencia de tipos específicos
explique el tráfico celular, por el contrario una de antígenos, como el HLA-DQA1*0501, influye en
combinación de estos parece más acertado (29). el desarrollo de microquimerismo (26).
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Se estima que células femeninas y masculinas tigación dirigida por Bianchi, D. propone que esta
fetales cruzan la placenta con igual magnitud (26 y migración celular cumple más bien un papel de
41)
. No obstante los estudios de microquimerismo reparación en los tejidos dañados (26).
incurren en la demostración del cromosoma Y en
los tejidos maternos como principio de prueba (46). Nacientes sub-líneas de investigación nexan
También estudios con ratas han mostrado que estas células a la inducción de tolerancia en
la cantidad de células microquiméricas aumenta trasplantes, al cáncer (49 y 50) y también se ha
con el número de embarazos (26). formulado su capacidad para el expansión de
terapias de células madre. Incluso se ha propuesto
Es importante aclarar que la cuantificación de cé- que la persistencia de células fetales podría crear
lulas microquiméricas depende de la técnica de otras ventajas para la salud materna e influenciar
detección que se utilice así como del proceso de la longevidad, especialmente si células madre
enriquecimiento al que se recurra. Esto porque están involucradas (41).
existen algunos procedimientos más sensibles
que otros, incluso algunos no han detectado cé- PAPEL DE CÉLULAS MICROQUIMÉRICAS
lula microquimérica alguna (45). MATERNAS
PAPEL DE CÉLULAS MICROQUIMÉRICAS El microquimerismo materno ha ganado menos
FETALES atención que el microquimerismo fetal, con esto
la información acerca de células maternas en
El papel de las células microquiméricas en el tejidos fetales es escasa. Sorprendentemente,
organismo hospedero no se ha esclarecido por Jonsson et al reportaron la presencia de células
completo. La primera hipótesis de su rol, pro- madre hematopoyéticas maternas en un caso de
puesta por Nelson J., propone que las células un feto de segundo trimestre con malformaciones.
extranjeras podrían participar en la patogénesis También se ha especulado que el microquimerismo
de ciertas enfermedades autoinmunes (4 y 47). Esto materno podría estar relacionado con el origen
fundamentado en la prevalencia de este tipo de de varios desordenes durante la infancia, como
patologías en las mujeres y la similitud de algu- lo son inmunodeficiencia severa combinada,
nas con el síndrome de injerto vs hospedero que dermatomiositis juvenil, síndrome de lupus
ocurre con la introducción de células ajenas en neonatal, atresia biliar y pitiriasis liquenoide (40).
los trasplantes (5 y 37).
Los estudios iniciales se centraron en la esclero- CONCLUSIONES
sis sistémica (43), subsecuentemente se han inves-
tigado otras enfermedades autoinmunes como el ● En el cuerpo humano existe un genoma
lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, dominante, pero adicionalmente puede existir
síndrome de Sjögren, cirrosis biliar primaria, pequeñas cantidades de otro(s) genomas en
tiroiditis y diabetes tipo I (6). células provenientes del tráfico placentario.
Recientes estudios han mostrado que las célu- ● La placenta es un órgano que continúa
las fetales tienden a concentrarse en los tejidos sorprendiéndonos y cuyo estudio amplia las
afectados clínicamente, aunque con esto no es fronteras de la medicina.
posible concluir que éstas sean las causantes de
la enfermedad (48). Más aún, otra línea de inves- ● El microquimerismo natural está demostrado,
no así su papel en la salud y la enfermedad.
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