Amiloidosis
La amiloidosis es una enfermedad crónica caracterizada por el depósito en diversos
órganos y tejidos de proteínas fibrilares
y por ello cursa con clínica variable. Para el diagnóstico se debe tener sospecha clínica de
la enfermedad. El pronóstico suele ser sombrío, especialmente en la forma primaria, a
pesar de los avances terapéuticos actuales.
TEXTO COMPLETO
La amiloidosis es una entidad consistente en la acumulación extracelular de fibrillas
proteicas que muestran una birrefringencia a la luz polarizada con la tinción del rojo Congo.
Dicha enfermedad se debe a un trastorno del metabolismo de las proteínas en el que se
produce el depósito extracelular de un material proteico fibrilar (amiloide) que es el
responsable de la insolubilidad de los depósitos amiloideos y de su resistencia a la digestión
proteolítica. El amiloide ocasiona de forma progresiva el fracaso lento y gradual del órgano
afecto.
Clasificación
Se han propuesto múltiples clasificaciones de la amiloidosis en función de la presencia o no
de patología subyacente, de la localización histológica del depósito de amiloide, del patrón
de distribución por órganos y del tipo de proteína depositada: AL en las amiloidosis
primarias y AA en las amiloidosis secundarias. Atendiendo a la presencia o ausencia de
enfermedad subyacente y al tipo de proteína depositada (tabla 1), las clasificamos en :
Amiloidosis primaria (AL)
En este apartado incluimos la amiloidosis primaria, en la que no existe enfermedad
acompañante, y la asociada a mieloma múltiple o a otras discrasias sanguíneas como, por
ejemplo, la macroglobulinemia.
Estos casos suelen acontecer en edades medias avanzadas, con preferencia en varones, y la
mayoría de ellos presentan un mieloma múltiple, una inmunoglobulina monoclonal (en
suero, orina o ambas) o una plasmocitosis en médula ósea. Los síntomas más frecuentes
son astenia y pérdida de peso junto a otra clínica diversa según el órgano afecto.
Amiloidosis AA
En este grupo se engloban las amiloidosis secundarias, es decir, aquellas originadas en el
seno de otra enfermedad, las formas familiares o hereditarias como la fiebre mediterránea
familiar y el síndrome de Muckle-Wells o nefropatía amiloide familiar.
Amiloidosis secundaria
Esta forma de amiloidosis se relaciona con enfermedades crónicas de tipo infeccioso (como
la tuberculosis, las bronquiectasias, la lepra, etc.), neoplásico (como el hipernefroma y la
enfermedad de Hodgkin) e inflamatorio (tabla 2). Con respecto a la amiloidosis secundaria
ligada a la patología reumática, la artritis reumatoide ocupa el primer lugar, seguida de la
espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriásica, enfermedad
inflamatoria intestinal, artritis crónica juvenil, enfermedad de Behçet, lupus eritematoso
sistémico, etc. Habitualmente aparece tras varios años de evolución con predominio entre
la cuarta y séptima década de la vida. La sintomatología inicial es inespecífica, siendo la
proteinuria uno de los primeros datos sospechosos, que en algunos casos puede seguirse o
acompañarse de insuficiencia renal. Resulta menos frecuente que los síntomas iniciales
radiquen en el aparato gastrointestinal (diarreas y/o malabsorción) o cardiocirculatorio.
Formas familiares o hereditarias
Dentro de este grupo se encuentra la fiebre mediterránea familiar que es la más importante
en nuestro medio, con primacía en varones jóvenes y una transmisión autosómica recesiva
(aunque no siempre se encuentran antecedentes familiares). En el aspecto clínico se
pueden observar edemas maleolares secundarios a la afección renal, ocasionalmente
diarrea y/o vómitos, así como visceromegalias (hepatomegalia y esplenomegalia).
En cuanto al síndrome de Muckle-Wells o nefropatía amiloide familiar se define como una
enfermedad inflamatoria hereditaria que cursa con episodios de fiebre, dolor abdominal,
urticaria y artritis, y que en su evolución se complica con afectación multiorgánica, incluida
la participación renal, por amiloidosis tipo AA.
Amiloidosis beta-2-microglobulina
Se trata de la amiloidosis asociada a hemodiálisis que en pocas ocasiones produce
manifestaciones clínicas. En estos casos la afección sistémica es poco llamativa, con
prevalencia en intestino y corazón. Aunque este tipo de amiloidosis tiene gran tendencia
por estructuras del aparato locomotor (es frecuente la aparición de fracturas del cuello
femoral por infiltración trabecular), estos pacientes tienen muchas posibilidades de
afectación extraarticular que excepcionalmente dan clínica debido a que no llevan el tiempo
de evolución suficiente.
Amiloidosis por depósito de transtirretina
Dentro de este grupo citamos a la amiloidosis senil sistémica y la polineuropatía familiar
portuguesa. Esta última se caracteriza por tener antecedentes hereditarios con un patrón
autosómico dominante y que sucede antes de la tercera o cuarta década de la vida. La clínica
más sugestiva es la polineuropatía sensitiva y el método diagnóstico empleado es la biopsia
del nervio perifé rico.
Clínica
Las manifestaciones clínicas son variables y dependen del órgano o tejido infiltrado de
amiloide (tablas 3 y 4). A continuación comentamos los aspectos clínicos más destacados
en función del órgano o tejido afectado.
Amiloidosis renal
Es una localización muy frecuente tanto en la amiloidosis secundaria (AA) como en la
primaria (AL), por lo que carece de especificidad (fig. 1). La afectación renal puede oscilar
entre un cuadro de proteinuria leve y una nefrosis florida. Clínicamente, en todos los casos
se observa proteinuria acompañada o no de un síndrome nefrótico y, en ocasiones,
hematuria que suele ser debida a infiltración de las vías urinarias inferiores (uréter, vejiga,
etc.). La aparición de edemas es habitual, y resulta poco usual la hipertensión, a excepción
de la amiloidosis crónica. En la amiloidosis AA se produce una aparente recuperación de la
función renal al tratar la enfermedad causal. En la actualidad tanto el uso de he-modiálisis
crónica como el trasplante son útiles en el tratamiento final de la amiloidosis renal,
mejorando claramente el pronóstico.
Fig. 1. Presencia de material amiloide en paredes de vasos renales. HE 200*.
Amiloidosis cardíaca
Es importante en la amiloidosis tipo AL y en la amiloidosis hereditaria familiar; sin embargo,
es poco común en las formas secundarias y, aunque en éstas puede aparecer, los depósitos
son pequeños y no suelen causar disfunción miocárdica. El amiloide se acumula,
principalmente, en el miocardio, pero puede existir participación de otras estructuras como
el endocardio, las válvulas y el pericardio (figs. 2 y 3). La forma de presentación más habitual
en la clínica es la de una insuficiencia cardíaca que se acompaña de disfunción sistólica. El
tratamiento resulta poco efectivo, ya que estos pacientes, además de presentar defectos
de conducción y arritmias con cierta frecuencia, parecen ser especialmente sensibles a la
digital (por lo que su administración debe utilizarse con mucha prudencia). La evolución
suele ser rápida, con un pronóstico sombrío para el paciente. Otras formas de presentación
incluyen la de una cardiopatía restrictiva con signos de insuficiencia cardíaca derecha y
alteraciones del ritmo cardíaco y de la conducción que pueden dar lugar a muertes súbitas
Fig. 2. Amiloidosis cardíaca con presencia de material amorfo eosinófilo en paredes
vasculares e intersticio. HE, 200*.
Fig. 3. Amiloidosis cardíaca. Rojo Congo 200*.
En cuanto a las pruebas complementarias, las principales alteraciones electrocardiográficas
consisten en un complejo QRS de bajo voltaje y anomalías en la conducción
auriculoventricular e intraventricular que pueden causar diferentes grados de bloqueo
cardíaco. En el ecocardiograma se observa un aumento simétrico de la pared ventricular
izquierda, hipocinesia y disminución de la contracción sistólica con engrosamiento del
tabique interventricular y de la pared posterior del ventrículo izquierdo, siendo la cavidad
ventricular izquierda de tamaño normal o pequeño. La ecocardiografía bidimensional
muestra un «moteado granular» en la estructura de las paredes, pero lo más normal es el
aspecto de una miocardiopatía hipertrófica con hipertrofia septal asimétrica. La
gammagrafía con 99Tc suele ser positiva, y la intensidad de la fijación está en relación con el
grado de infiltración cardíaca. Incluso dicha prueba puede mostrar fijaciones precoces antes
de que el electrocardiograma o el ecocardiograma sean anormales.
Amiloidosis del tubo digestivo
La afección anatómica del tubo digestivo es frecuente en todos los tipos de amiloidosis, de
ahí la importancia de la biopsia rectal en el diagnóstico de la enfermedad. Es debido a la
afectación directa del aparato gastrointestinal o de la infiltración amiloide del sistema
nervioso autónomo. Las manifestaciones clínicas son más raras, destacando la afectación
lingual que es propia de la amiloidosis primaria (en torno a un 20%) o de la amiloidosis que
acompaña al mieloma múltiple. Cursa con macroglosia (que puede protuir y dificultar la
alimentación y el habla), y cuando la lengua no está aumentada de tamaño puede presentar
rigidez y dureza a la palpación. La localización esofágica se presenta con disminución del
peristaltismo y disfagia. La infiltración del estómago da lugar a cambios en la motilidad,
hemorragias y aclorhidria, pudiendo simular un carcinoma gástrico. A nivel del intestino
delgado se pueden producir alteraciones clínicas y radiológicas de carácter obstructivo y en
algunos casos se evidencia un síndrome de malabsorción. También se han descrito en este
contexto hemorragias, oclusiones, perforaciones o necrosis isquémicas.
Amiloidosis hepática
La afectación hepática es frecuente; sin embargo, las alteraciones de la función hepática
suelen ser escasas y aparecen en las fases tardías de la enfermedad. Comienza con
sintomatología inespecífica, hepatomegalia y ligera elevación de las enzimas de colestasis.
No obstante, se han registrado casos de colestasis intrahepática intensa en
aproximadamente un 5% de pacientes con amiloidosis primaria. La hipertensión portal y la
insuficiencia hepática aguda grave son excepcionales, aunque pueden producirse
ocasionalmente con un pronóstico sombrío.
Amiloidosis del sistema nervioso periférico
La localización amiloide en el sistema nervioso autónomo es común, siendo responsable de
alteraciones digestivas (acalasia esofágica, diarreas) y de neuropatías periféricas
(incapacidad para sudar, hipotensión arterial, paresia vesical, pupila de Adie e impotencia).
Generalmente, los pares craneales están respetados con exclusión de los que se relacionan
con reflejos pupilares.
Dicha clínica aparece casi exclusivamente en las amiloidosis AL y en la asociada a
hemodiálisis. El síndrome del túnel carpiano es la manifestación clínica más importante.
Algunos casos de amiloidosis heredofamiliar, como la polineuropatía familiar portuguesa,
pueden cursar con polineuropatía progresiva de miembros inferiores, con especial
afectación de la sensibilidad térmica y dolorosa.
Diagnóstico
Para realizar el diagnóstico de la enfermedad se debe sospechar su existencia y así en
pacientes con procesos crónicos predisponentes (artritis reumatoide, tuberculosis, etc.)
que desarrollan proteinuria, hepatomegalia, esplenomegalia, malabsorción o cardiopatía es
obligado descartar una amiloidosis secundaria. La amiloidosis sistémica primaria hay que
tenerla presente en cualquier persona con un proceso infiltrativo difuso, no inflamatorio,
con afectación de tejidos mesenquimatosos o parenquimatosos. Además, en cualquier
síndrome heredofamiliar con neuropatía periférica, nefropatía o cardiopatía es necesario
contemplar el diagnóstico de amiloidosis.
El diagnóstico se basa en la biopsia de aquellos órganos en los que aparecen datos de
sospecha de infiltración amiloidea. Si ello no pudiera realizarse, lo más adecuado es la
biopsia-aspiración de la grasa subcutánea ab-dominal o una biopsia rectal (que suele ser
positiva en el 75%-85% de los casos) cuya toma debe incluir una muestra de tejido
submucoso adecuado. Posteriormente todas las muestras obtenidas se tiñen con rojo
Congo y bajo el microscopio de luz polarizada se aprecia una birrefringencia verde manzana
característica. Con el fin de diferenciar el amiloide AA del no-AA se desarrolló la técnica
histológica del permanganato potásico.
La inmunohistoquímica es el método más específico para distinguir los tipos de amiloidosis.
El más empleado es el de la inmunoperoxidasa utilizando antisueros marcados contra los
distintos tipos de proteínas amiloides: anti-AA, anti-cadenas ligeras, anti-prealbúmina, anti-
beta-2-microglobulina, etc.
El análisis proteico es un procedimiento para clasificar las amiloidosis según la secuencia de
aminoácidos de la cadena proteica. Un nuevo método, que permite valorar la extensión de
la amiloidosis, consiste en marcar con 123I el componente P de la amiloide. También se ha
empleado la beta-2-microglobulina marcada con 131I para el diagnóstico gammagráfico de
extensión de la amiloidosis tipo beta-2-microglobulina.
Pronóstico
La amiloidosis tiene una evolución fatal en un plazo de pocos años. Habitualmente, la causa
de la muerte suele ser la insuficiencia cardíaca o renal, pero también es muy frecuente la
muerte súbita, presumiblemente por arritmias. A veces el fallecimiento es consecuencia de
hemorragia gastrointestinal, insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardíaca incoercible o
infecciones superpuestas.
En la amiloidosis AA el pronóstico depende de la enfermedad subyacente, cuyo tratamiento
puede dar lugar a la regresión, en general más clínica que histológica, del proceso. Se han
visto casos de amiloidosis secundaria a infecciones potencialmente curables, como la osteo-
mielitis o la tuberculosis que, tras el tratamiento adecuado, presentaron mejoría clínica
notable.
La amiloidosis generalizada expone una supervivencia media, en la mayor parte de las
series, de uno a cuatro años, aunque algunos pacientes con amiloidosis han permanecido
con vida de cinco a diez años o más. Cuando la amiloidosis está asociada a mieloma múltiple,
el pronóstico es muy sombrío y la esperanza de vida se encuentra en torno a los seis meses.
Tratamiento
No existe un tratamiento específico para ninguna de las formas de amiloidosis. Los
principales objetivos son disminuir el estímulo crónico que produce el depósito de amiloide,
inhibir la síntesis y la acumulación extracelular de los filamentos proteicos y facilitar la lisis
o movilización de los depósitos de amiloide.
El tratamiento de la amiloidosis AL es poco satisfactorio. Se emplean fármacos alquilantes
eficaces contra procesos proliferativos como el mieloma múltiple; no obstante, estos
fármacos pueden producir depresión de la médula ósea, y se han observado casos de
leucemia aguda en enfermos tratados con melfalán.
La colchicina también resulta un fármaco prometedor, pues previene la liberación de la
proteína AA sérica en los neutrófilos cultivados y su síntesis por los hepatocitos. Se ha
demostrado su utilidad, en dosis bajas continuas, para disminuir los brotes periódicos de
fiebre mediterránea familiar y para evitar la aparición de la amiloidosis renal de la misma.
En la amiloidosis beta-2-microglobulina el uso de membranas más permeables (polisulfona,
poliacrilonitrilo) parece disminuir la incidencia de manifestaciones musculoesqueléticas; sin
embargo, el tratamiento ideal es el trasplante renal.
En estudios recientes se comprobó en una serie de 100 pacientes con amiloidosis AL que la
supervivencia se incrementaba en aquellos enfermos tratados con prednisona (0,8 mg/kg),
melfalán (0,15 mg/kg) y colchicina (1,2 mg/kg) frente a los tratados sólo con colchicina. En
otra serie de 220 pacientes con amiloidosis AL resultó más efectiva (con aumento de
supervivencia) la asociación de melfalán y prednisona en comparación con el tratamiento
de colchicina sola. Es importante destacar que en este tipo de amiloidosis (AL) se han
propuesto otras alternativas terapéuticas como el empleo de agentes quimioterápicos a
dosis elevadas e incluso el trasplante celular. Sin embargo, es difícil valorar la eficacia de los
tratamientos, y en distintos centros se están haciendo estudios en este sentido.
Con respecto a la amiloidosis secundaria (AA) el tratamiento se basará fundamentalmente
en el de la enfermedad responsable además de las medidas pertinentes correctoras.
Bibliografía recomendada
Cohen AS, Rubinow A, Anderson JJ, Skinner M, Mason JH, Libbey A, Kayne H. Survival of
patients with primary (AL) amyloidosis. Colchicine-treated cases from 1976 to 1983
compared with cases seen previous years (1961 to 1973). Am J Med 1987; 82:1.182-1.190.
Comenzo RL, Vosburghh E, Falk RH, Sanchorawala V, Reisinger J, Dubrey S, et al. Dose-
intensive melphalan with blood stem-cell support for the treatment of AL (amyloid light-
chain) amyloidosis: survical and responses in 25 patients. Blood 1998; 91:3.662-3.670.
Cardioversión eléctrica directa de la FA en pacientes
con amiloidosis cardiaca
Publicado: 17 abril 2019 | Cardiología Hoy Escrito por Dr. Carles Díez López
fibrilación auricular Carles Díez López Blog - Arritmias y Estimulación Blog - Insuficiencia Cardiaca
y Miocardiopatías amiloidosis cardiaca
Este estudio analizó una cohorte retrospectiva de 58 pacientes con amiloidosis cardiaca (50% AL,
43% ATTR senil y 7% ATTR familiar) y arritmias auriculares a los que se realiza
una cardioversión programada, en comparación con una cohorte control de 114 pacientes.
El objetivo primario analizado fue un compuesto de éxito de la cardioversión, complicaciones del
procedimiento y recurrencia de la arritmia. El objetivo secundario fue el análisis en los diferentes
subgrupos de amiloidosis.
La tasa de éxito de la cardioversión fue similar entre ambos grupos (90% frente al 94%; p = 0,4),
si bien los pacientes con ATTR presentaron un mayor éxito del procedimiento en comparación con
los AL (21 de 21 [100%] frente a 17 de 21 [81%]; p = 0,04). No hubo diferencias significativas en
cuanto al número de choques o la energía empleada entre el grupo de amiloidosis y el grupo
control, ni entre los subtipos de amiloidosis.
Las complicaciones del procedimiento fueron más frecuentes en el grupo con amiloidosis (14%
frente al 2%; p = 0,007) y se suspendió el procedimiento en un mayor número de casos en
comparación con el grupo control, principalmente por la presencia de trombos intracavitarios a
pesar de una adecuada anticoagulación (28% frente al 7%; p < 0,001). El riesgo de recurrencia fue
similar entre ambos grupos (48% frente al 55%; p = 0,75).
Los autores concluyen que a pesar de que el éxito de la cardioversión es alto, la tasa de
cancelación del procedimiento es elevada y las complicaciones son frecuentes y significativas.
Comentario
La amiloidosis es una enfermedad producida por el depósito extracelular de fibrillas de bajo peso
molecular que se producen plegamiento anómalo de proteínas inestables de orígenes diversos. En
función del tipo de proteína, el depósito de amiloide se produce en diferentes órganos y con
diferentes grados de afectación. A nivel cardiaco, las amiloidosis más frecuentes son la
amiloidosis producida por acúmulo de cadenas ligeras (AL) y la amiloidosis por transtirretina
(ATTR) de tipo senil o genético. El pronóstico y tratamiento de cada una de ellas difiere de forma
muy significativa, siendo en líneas generales poco favorable.
Dr. Díez-López: "A nivel cardiaco, las amiloidosis más frecuentes son la amiloidosis
producida por acúmulo de cadenas ligeras (AL) y la amiloidosis por transtirretina
(ATTR) de tipo senil o genético" #BlogSEC Tuitéalo
El depósito de amiloide conduce a una disfunción diastólica avanzada progresiva que puede
evolucionar a disfunción sistólica y que conduce a un estado de insuficiencia cardiaca (IC)
progresiva. Además, la infiltración del tejido de conducción y el patrón de restricción de llenado
conduce a la aparición de arritmias auriculares y trastornos de la conducción auriculoventricular.
En caso de arritmias auriculares, la anticoagulación es mandataria debido al elevado riesgo de
trombos intracavitarios.
El presente estudio explora la efectividad y la seguridad de la cardioversión eléctrica en pacientes
con amiloidosis cardiaca y arritmias auriculares en dos cohortes macheadas retrospectivas. A
pesar de que las características basales fueron similares entre ambos grupos, característicamente
los pacientes con amiloidosis presentaron un mayor porcentaje de uso de diuréticos, con una
mayor duración de la IC y peor clase funcional. No existieron diferencias significativas en cuanto al
tipo de arritmia, si bien los pacientes con amiloidosis presentaron un menor tiempo en arritmia
previo a la cardioversión, probablemente por una peor tolerancia hemodinámica.
"Los pacientes con amiloidosis presentaron un mayor porcentaje de uso de diuréticos,
con una mayor duración de la IC y peor clase funcional", asegura el Dr. Carles Díez-
López #BlogSEC Tuitéalo
A pesar de que la tasa de éxito fue similar entre ambos grupos, la tasa de complicaciones fue
significativamente mayor y de mayor gravedad en el grupo de amiloidosis cardiaca. Los
pacientes con amiloidosis presentan con mayor frecuencia de trombos intracavitarios, más
concretamente en la AL, ya que presentan un doble factor en relación a la enfermedad
hematológica de base y la fisiología cardiaca restrictiva. En el presente estudio, en un 13% de los
pacientes con amiloidosis se suspendió el procedimiento, siendo el motivo la presencia de un
trombo intracavitario en el 81% de los casos. A pesar de que el volumen auricular indexado entre
ambos grupos fue similar, el flujo de vaciado en la orejuela izquierda fue menor en el grupo con
amiloidosis (20,6 +/- 4,1 cm/s frente a 33,9 +/- 18,4 cm/s; p < 0,001), lo que constituye una de las
claves fisiopatológicas de este hallazgo.
En relación con las complicaciones arrítmicas, dos pacientes presentaron arritmias ventriculares y
dos precisaron de un marcapasos definitivo. Cabe destacar que un 81% de los pacientes con
amiloidosis recibían tratamiento frenador (53% betabloqueantes y 28% antagonistas del calcio) y
un 33% fármacos antiarrítmico lo que podría facilitar la presencia de complicaciones por el tipo de
miocardiopatía de base. Los cuatro pacientes con complicaciones arrítmicas graves recibían
previamente tratamiento frenador o antiarrítmico. A pesar de que en el estudio la tasa de
recurrencia fue similar en ambos grupos, existe una posibilidad de sesgo de seguimiento ya que los
pacientes con amiloidosis cardiaca presentan una elevada mortalidad, particularmente en la AL.
Por lo tanto, se trata de un estudio interesante ya que destaca por un lado la efectividad del
procedimiento en estos pacientes, con el potencial beneficio clínico acompañante, y por otro, las
potenciales complicaciones que obligan a realizar el procedimiento extremando las precauciones y
en un entorno seguro y con recursos en caso de presentar complicaciones mayores.
Referencia
Direct Current Cardioversion of Atrial Arrhythmias in Adults With Cardiac Amyloidosis
Am EA, Dispenzieri A, Melduni RM, Ammash NM, White RD, Hodge DO, Noseworthy PA,
Lin G, Pislaru SV, Egbe AC, Grogan M, Nkomo VT H.
J Am Coll Cardiol. 2019 Feb 12;73(5):589-597.
O.Ramirez
