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Bianca AguilarTESIS DOCTORAL
EFECTOS DEL TRATAMIENTO CON ANTI-TNF-α, INFLIXIMAB,
SOBRE LA RESISTENCIA INSULÍNICA, ADIPOCINAS (VISFATINA,
LEPTINA, ADIPONECTINA, RESISTINA Y APELINA) Y
ANGIOPOYETINA-2 EN PACIENTES CON ESPONDILITIS
ANQUILOSANTE
Autor:
José Alberto Miranda Filloy
Directores:
Dr. Miguel Ángel González-Gay Mantecón
Jefe de Sección de Reumatología
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
Prof. Dr. Francisco Javier Llorca Díaz
Catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública
Universidad de Cantabria
Departamento de Ciencias Médicas y Quirúrgicas. Facultad de Medicina.
UNIVERSIDAD DE CANTABRIA
Año 2013
El Dr. Miguel Ángel Gónzalez-Gay Mantecón, Jefe de Sección del Servicio de Reumatología
del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla y miembro del Instituto de Formación e
Investigación Marqués de Valdecilla (IFIMAV)
El Prof. Dr. Javier Llorca Díaz, Catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública de la
Universidad de Cantabria
CERTIFICAN:
Que el trabajo titulado “Efectos del tratamiento con anti-TNF-α, infliximab, sobre la
resistencia insulínica, adipocinas (visfatina, leptina, adiponectina, resistina y
apelina) y angiopoyetina-2 en pacientes con espondilitis anquilosante”, ha sido
realizado bajo su dirección por José Alberto Miranda Filloy, Licenciado en Medicina y
Cirugía por la Universidad de Santiago de Compostela, para optar al GRADO DE
DOCTOR por la Universidad de Cantabria.
Santander, 23 de Septiembre de 2013
Miguel Ángel González-Gay Mantecón Francisco Javier Llorca Díaz
III
IV
AGRADECIMIENTOS
V
VI
Agradecimientos
Científicamente…
A mi amigo, compañero y maestro Miguel Ángel Gónzalez-Gay Mantecón.
Al profesor Llorca.
Al resto de autores de los artículos.
A la enfermera Susana Escandón, y al personal de laboratorio.
Personalmente…
A Bea, por su inmenso amor.
A mi familia, por todo lo que ha hecho para que llegase hasta aquí.
En memoria de mi abuela, Rosario.
Muchas gracias a todos.
VII
VIII
Este proyecto de investigación ha sido financiado con la ayuda de dos
becas del Fondo de Investigaciones Sanitarias: PI06-0024 y PI09/00748.
También con la ayuda del Programa RETICS, RD08/0075 (RIER), del
Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).
IX
X
ÍNDICE
XI
XII
ÍNDICE
Abreviaturas 3
1. - Resumen 9
2 . - Introducción 14
2 . 1 . - Espondilitis anquilosante 14
2.1. a.- Concepto 14
2.1. b.- Epidemiología 14
2.1. c.- Características clínicas 15
2.1. d.- Patogénesis 17
2.1. e.- Genética 19
2.1. .- Diagnóstico 21
2.1. f. 1 – Criterios clasificatorios 21
2.1. f. 2 – Pruebas de laboratorio 23
2.1. f. 3 – Pruebas de imagen 23
2.1. g.- Medición de la actividad de la enfermedad 25
2.1. h.- Tratamiento 26
2 . 2 . - Riesgo cardiovascular en la espondilitis anquilosante 30
2.2. a.- Introducción 30
2.2. b.- Mortalidad 31
2.2. c.- Morbilidad 32
2.2. d.- Factores de riesgo clásicos 33
2.2. e.- Inflamación como factor de riesgo cardiovascular 37
2.2. f.- Resistencia insulínica y riesgo cardiovascular 38
2.2. g.- Síndrome metabólico 39
2 . 3 . - Adipocinas y aterosclerosis 40
2.3. a.- Leptina 41
XIII
2.3. b.- Visfatina 43
2.3. c.- Adiponectina 44
2.3. d.- Resistina 46
2.3. e.- Apelina 49
2 . 4 . - Inflamación y angiogenesis: las angiopoyetinas 50
2 . 5 . - Efectos del tratamiento antireumático sobre el riesgo cardio-
vascular asociado a la espondilitis anquilosante 53
3.- Justificación y objetivos 58
4.- Material y métodos 65
5.- Artículos publicados 72
5.1.- Miranda-Filloy JA, Llorca J, Carnero-López B, González-Juanatey C, Blanco R,
González-Gay MA. TNF-alpha antagonist therapy improves insulin sensitivity in non-diabetic
ankylosing spondylitis [Link] Exp Rheumatol. 2012 Nov-Dec; 30(6): 850-5.
5.2.- Miranda-Filloy JA, López-Mejias R, Genre F, Carnero-López B, Ochoa R, Diaz de
Terán T, González-Juanatey C, Blanco R, Llorca J, González-Gay MA. Leptin and visfatin
serum levels in non-diabetic ankylosing spondylitis patients undergoing TNF- α antagonist
therapy. Clin Exp Rheumatol. 2013 Jul-Aug; 31(4):538-45.
5.3.- Miranda-Filloy JA, López-Mejias R, Genre F, Carnero-López B, Ochoa R, Diaz de
Terán T, González-Juanatey C, Blanco R, Llorca J, González-Gay MA. Adiponectin and resistin
serum levels in non-diabetic ankylosing spondylitis patients undergoing TNF-α antagonist
therapy. Clin Exp 2013 May-Jun; 31(3):365-71.
5.4.- Genre F, Miranda-Filloy JA, López-Mejias R, Carnero-López B, Ochoa R, Rueda
J, González- Juanatey C, Blanco R, Llorca J, González-Gay MA. Apelin serum levels in non-
diabetic ankylosing spondylitis patients undergoing TNF-α antagonist therapy. Clin Exp
Rheumatol. 2013 Jul-Aug; 31(4):532-7.
5.5.- Genre F, Miranda-Filloy JA, López-Mejias R, Carnero-López B, Ochoa R, Rueda J,
González-Juanatey C, Blanco R, Llorca J, González-Gay MA. Antitumour necrosis factor-
XIV
α therapy modulates angiopoietin-2 serum levels in non-diabetic ankylosing spondylitis
patients. Ann Rheum Dis. 2013 Jul; 72(7):1265-7.
6.- Resultados 106
6.1.- Tratamiento con anti-TNF-α y sensibilidad insulínica 106
6.2.- Tratamiento con anti-TNF-α y niveles de leptina y visfatina 109
6.3.- Tratamiento con anti-TNF-α y niveles de adiponectina y resistina 113
6.4.- Tratamiento con anti-TNF-α y niveles de apelina 116
6.5.- Tratamiento con anti-TNF-α y niveles de angiopoyetina-2 119
7.- Discusión 124
7.1.- Tratamiento con anti-TNF-α y sensibilidad insulínica 124
7.2.- Tratamiento con anti-TNF-α y niveles de leptina y visfatina 127
7.3.- Tratamiento con anti-TNF-α y niveles de adiponectina y resistina 132
7.4.- Tratamiento con anti-TNF-α y niveles de apelina 138
7.5.- Tratamiento con anti-TNF-α y niveles de angiopoyetina-2 141
7.6.- Perspectivas de futuro 142
8.- Conclusiones 146
9.- Bibliografía 150
XV
1
ABREVIATURAS
2
3
ABREVIATURAS
AINES: antiinflamatorios no esteroideos
Ang: angiopoyetina
Ang-1: angiopoyetina-1
Ang-2: angiopoyetina-2
ADMA: dimetilarginina asimétrica
ADSF: ADypocite-Secreted Factor
AR: artritis reumatoide
ASDAS: Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
ASAS: Assessment in Ankylosing Spondilitis Working
BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
COX: ciclooxigenasa
CV: cardiovascular
DM: diabetes mellitus
DMARDs: Disease-Modifying Anti-Rheumatic DrugS
EA: espondilitis anquilosante
EII: enfermedad inflamatoria intestinal
EIMc: espesor íntima-media carotídea
ELISA: Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay
4
EULAR: European League Against Rheumatism
FIZZ3: Found in Inflammatory Zone 3
HDL: High Density Lipoproteins
HDL-colesterol: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad
HEID: Hiperostosis esquelética idiopática difusa.
HLA: Human Leukocyte Antigen
HOMA: Homeostasis Model Assessment
HTA: hipertensión arterial
ICAM-1: molécula de adhesión intercelular 1
IMC: índice de masa corporal
IL-1: interleucina 1
IL-6: interleucina 6
IL-8: interleucina 8
IL-17: interleucina 17
LDL: Low Density Lipoproteins
LDL-colesterol: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad
NF- κβ: factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras κ de las células β activadas
MMP-2: metaloproteinasa de matriz 2
MMP-9: metaloproteinasa de matriz 9
5
NAMPT: Nicotinamide phosphoribosyltransferase
PBEF: Pre-B cell colony-Enhancing Factor
PCR: proteína C reactiva
QUICKI: Quantitative Insulin Sensitivity Check Index
RI: resistencia insulínica
RLM: Resistin-Like Molecules
RM: resonancia magnética
sIL-6R: receptor soluble de la interleucina 6
SM: síndrome metabólico
STIR: short time inversion recovery
TEMs: Tumor Endothelial Markers
TNF: Tumour Necrosis Factor
VCAM-1: Vascular Cellular Adhesion Protein 1
VSG: velocidad de sedimentación globular
6
7
RESUMEN
8
9
1.- RESUMEN
La Espondilitis Anquilosante (EA) es una enfermedad inflamatoria crónica que
afecta fundamentalmente a las articulaciones de la columna vertebral en forma de
sacroileítis. Los pacientes con EA tienen mayor riesgo cardiovascular que los
individuos sanos porque presentan una aterogénesis acelerada y resistencia a la insulina,
lo que favorece a su vez la disfunción del endotelio.
El tratamiento con fármacos anti-TNF-α mejora la función endotelial de los
pacientes con EA. En el presente trabajo llevado a cabo en pacientes no diabéticos con EA
y tratados con el anti-TNF-α infliximab, se ha visto que la infusión de éste produce una
rápida mejora de sensibilidad a la insulina.
Se ha descrito que la inflamación sistémica aumenta las concentraciones séricas
de adipocinas tales como la leptina, la visfatina, la resistina o la apelina, y disminuye las
de otras, como la adiponectina, con un efecto desfavorable en el metabolismo y el riesgo
cardiovascular. Los pacientes no diabéticos con EA tratados con infliximab en nuestro
estudio, no mostraron correlación entre los niveles de actividad de su enfermedad o
la inflamación sistémica y los niveles séricos de leptina, visfatina, adiponectina, apelina
y resistina; por el contrario, las concentraciones de visfatina se correlacionaron con la
resistencia insulínica y las de adiponectina con la sensibilidad insulínica. Este hallazgo
plantea la posibilidad de que bajas concentraciones de adiponectina circulante puedan
estar involucradas en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular (CV) en la EA. Por
el contrario, las concentraciones séricas de apelina no se modificaron tras la infusión de
infliximab.
La angiopoyetina-2 (Ang-2) es un marcador de activación endotelial que participa
en la angiogenesis haciendo que el endotelio responda a citoquinas inflamatorias.
Describimos por primera vez que el bloqueo de TNF-α disminuye las concentraciones
séricas de Ang-2, si bien son necesarios estudios confirmatorios.
10
11
INTRODUCCIÓN
12
13
2.- INTRODUCCIÓN
2.1.- ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
2.1. a - Concepto
Las espondiloartropatías son un grupo de enfermedades inflamatorias crónicas que
cursan con dolor lumbar inflamatorio, oligoartritis periférica asimétrica (predominantemente
de miembros inferiores), entesitis y afectación de algunos órganos extraesqueléticos
específicos, como son los ojos (uveítis anterior), la piel y mucosas (psoriasis) o el intestino
(enfermedad inflamatoria intestinal).
Se diferencian 5 subgrupos clínicos: espondilitis anquilosante, artritis
psoriásica, artritis reactiva, espondiloartritis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal
(EII) y espondiloartritis indiferenciada. La EA es la más frecuente y por ello se utiliza
como prototipo en el estudio de las espondiloartropatías. El nexo genético común de todas
ellas es la presencia del antígeno humano de histocompatibilidad (HLA) B27, aunque no
todos los pacientes lo presentan, y existen posiblemente otros factores implicados, que
aún no se conocen por completo.
2.1. b – Epidemiologia
La incidencia de la EA es de 0,5-14 nuevos casos/100.000 habitantes/año
según las series consultadas (1). La selección de la población, las pruebas de cribado
utilizadas para su despistaje, el empleo de unos u otros criterios diagnósticos, la prevalencia
del HLA B27 y la distribución de subtipos de éste según la etnia estudiada justifica estas
diferencias.
La prevalencia de la enfermedad está entre el 0,1-1,4% en Europa, ascendiendo al
14
1-2% si se considera el conjunto de las espondiloartropatías, siendo una cifra entonces
similar a la prevalencia de la artritis reumatoide (AR), que es la enfermedad reumática
inflamatoria más frecuente a nivel mundial (2).
La EA es más frecuente en varones, con un ratio 2:1 (3); alrededor del 80% de los
pacientes debutan antes de los 30 años y menos de un 5% lo hacen después de los 45 años,
situándose entorno a los 30 años la mediana de edad al diagnóstico. La edad temprana al
comienzo de los síntomas se asocia con un peor pronóstico funcional a largo plazo (4).
La existencia de limitación funcional y un tiempo de evolución de la enfermedad superior
a 20 años es más frecuente en aquellos pacientes con trabajos físicos, fumadores y con
comorbilidades significativas, que en aquellos que presentan antecedentes familiares de
espondilitis y un nivel educacional alto (5).
Existe una estrecha correlación entre la prevalencia del HLA B27 y la de la EA.
Dicho antígeno es más prevalente en los países del Norte, entre los esquimales, y en los
indios Haida (6).
2.1. c- Caracteristicas clínicas
La principal y más frecuente característica clínica de todas las espondiloartropatías
es el dolor lumbar inflamatorio causado por la sacroileítis, seguido de las artritis periféricas,
la entesitis y la uveítis anterior (7, 8). La afectación de otros órganos, como el corazón, es
rara. La valvulopatía aórtica y los trastornos de conducción son complicaciones
infrecuentes y exclusivas de la EA (9). Las EA juveniles pueden tener síntomas diferentes
de las de los adultos, como la presencia de inflamación severa en el tarso.
Característicamente la EA produce rigidez de la columna y pérdida de movilidad
de la misma, que se justifican por la inflamación y/o el daño estructural (10). Los cambios
15
estructurales son principalmente debidos a la proliferación ósea, más que a la destrucción.
Los sindesmofitos y la anquilosis son los signos más frecuentes de esta enfermedad y son
visibles en las radiografías simples, entre meses y años después del inicio de la misma. La
osteoporosis y el riesgo incrementado de fracturas (11), así como la hipercifosis, son
rasgos mayoritariamente presentes en varones, cuya enfermedad es más agresiva (12) y
presenta más cambios estructurales (4) que la de las mujeres.
La artritis periférica es habitualmente mono u oligoarticular y más frecuente,
pero no exclusiva de los miembros inferiores. La cadera y los hombros están dañados en el
20% de los pacientes constituyendo un signo de mal pronóstico, aunque no hay consenso en
la definición de enfermedad severa (13).
La entesitis clásica se presenta en el tendón de Aquiles o en la fascia plantar; en
otras localizaciones, como la espalda, se diagnostica cada vez con más frecuencia.
La inflamación ocular en las espondiloartropatías es exclusivamente uveal excepto
en la artritis reactiva, que puede cursar con conjuntivitis. La uveítis es unilateral con más
frecuencia, si bien puede variar de ojo en los sucesivos brotes de la enfermedad (8).
No existen estudios adecuados que valoren el pronóstico de la EA. Hay dos
estudios retrospectivos (14, 15) que sugieren que en los diez primeros años de evolución de
la enfermedad es cuando ocurre la progresión radiológica más importante. Otro estudio
(16) ha demostrado que el daño estructural al diagnóstico es el mejor factor predictivo
del daño futuro. Amor et al. propusieron unos factores pronósticos para el grupo de las
espondiloartritis que incluyen la afectación de cadera y el inicio precoz de la enfermedad,
que ya han sido validados (17).
16
2.1. d- Patogénesis
La etiología de las espondiloartropatías es desconocida. Fisiopatogénicamente se
produce formación de hueso nuevo e inflamación, especialmente en la columna vertebral.
Aunque la inflamación se piensa que desencadena la formación de hueso, no existe una
estrecha relación descrita hasta la fecha entre inflamación y proliferación ósea.
Existe una fuerte carga genética en las espondiloartropatías, especialmente en la
EA. Aproximadamente la tercera parte de este efecto es explicado por el HLA B27; la parte
restante, indefinida en gran medida, se encuentra asociada con otros genes que no forman
parte del complejo mayor de histocompatibilidad (18). El 90-95% de los pacientes con
espondilitis anquilosante son HLA B27 positivo. El riesgo de desarrollar la enfermedad
en un individuo sano HLA B27 positivo es de aproximadamente un 5%. Asimismo, es
sustancialmente mayor en los individuos sanos familiares de pacientes HLA B27 positivo
si bien, la mayor parte de sujetos HLA B27 positivo nunca desarrollarán la enfermedad (19).
La posible interacción entre bacterias y el HLA B27 tiene un papel crucial en
modelos de experimentación acerca de la patogénesis de la enfermedad. El hecho de que la
artritis reactiva se desarrolle tras infecciones genitourinarias por Chlamydia trachomatis sp
o tras enteritis por bacterias Gram negativas, tales como Shigella, Salmonella, Yersinia y
Campylobacter sp (20), supone un argumento de peso para apoyar la hipótesis de que
estas infecciones actúan como desencadenante o “gatillo”, aunque su papel en la patogenia
de otras espondiloartropatías es mínimo.
En base a la presencia de antígenos microbianos en la sinovial de pacientes con
artritis reactiva (21) se ha sugerido que la persistencia de estos pudiese ser esencial para la
cronificación de la inflamación articular. Aproximadamente entre el 10-20% de los
pacientes con HLA B27 positivo y artritis reactiva desarrollan un cuadro clínico de EA
17
después de 10-20 años (22).
Otro dato que apoya el papel de las bacterias en la patogenia de las espondiloartritis
es la relación entre la enfermedad de Crohn, el HLA B27 positivo y la EA: el 54% de
los pacientes con HLA B27 positivo y enfermedad de Crohn desarrollarán EA,
pero solamente del 2-6% de los pacientes con HLA B27 negativo y enfermedad de Crohn,
la padecerán (23). Aproximadamente el 50% de los pacientes EA sin enfermedad de
Crohn conocida tendrán en la mucosa de su intestino lesiones crónicas, micro o
macroscópicas, que se asemejan a las descritas en la enfermedad de Crohn (24).
Algunas estructuras cartilaginosas, como el colágeno tipo II y los proteoglicanos,
han sido estudiadas como dianas de la respuesta autoinmune en la espondilitis (25, 26).
Aunque la artritis inducida por colágeno tipo II en modelos animales se asemeja a la AR,
los animales inmunizados con proteoglicanos muestran las características típicas de la EA
(27).
En pacientes con esta enfermedad, las células mononucleares invaden las
estructuras cartilaginosas de las articulaciones sacroilíacas y los discos intervertebrales,
provocando destrucción y anquilosis (28). La respuesta de las células T a los agrecanos no
ha sido vista solo en las espondiloartropatías sino también en otras patologías articulares
(29). Estudios de las articulaciones interapofisarias de pacientes sometidos a cirugía de la
espalda a consecuencia de hipercifosis severa demuestran la persistencia de inflamación
incluso en enfermedades de muy larga evolución (30).
Tanto la inmunidad innata como la respuesta inmune adquirida podrían jugar un
papel en las espondiloartritis. El haberse encontrado que el factor de necrosis tumoral alfa
está sobreexpresado en las articulaciones sacroilíacas, supone una importante justificación
racional para el uso de terapia con inhibidores del TNF-α (27).
18
En el tratamiento de los pacientes con EA se utilizan frecuentemente
antiinflamatorios no esteroideos (AINES), incluyendo a los inhibidores selectivos de la
ciclooxigenasa (COX-2). La COX-2 es una enzima inducible que convierte el ácido
araquidónico en prostaglandina E2, un modulador del metabolismo óseo (31). La inhibición
de la progresión radiográfica por la toma continuada de AINES (32) podría ser explicada
por la inhibición de las prostaglandinas que producen estos fármacos; sin embargo, estos
hallazgos necesitan ser confirmados.
Varios estudios in vitro y trabajos con animales demuestran un empeoramiento de
la cicatrización ósea en presencia de AINES. Las prostaglandinas participan activamente
en la respuesta inflamatoria, incrementando la actividad osteoclástica y la subsiguiente
resorción ósea, y aumentando la actividad osteoblástica y la formación de nuevo hueso. A
través de la inhibición de la COX y como consecuencia de las prostaglandinas, los AINES
podrían inhibir la formación de hueso nuevo (33).
2.1. e- Genética
Aunque el HLA B27 por sí mismo es el gen que predispone a la EA, existe una
clara evidencia de la asociación de otros genes con la susceptibilidad a la misma.
Estudios en gemelos (18) sugieren que la contribución del HLA B27 es de un
20-30% del riesgo genético total y que todo el complejo mayor de histocompatibilidad
contribuye aproximadamente entre un 40-50%. La tasa de concordancia es de un 63% para
los gemelos monocigotos HLA B27 positivos y de un 23% para los heterocigotos.
Los individuos HLA B27 positivos con un familiar en primer grado que tenga
EA tienen entre 6-16 veces más riesgo de tener la enfermedad que los individuos HLA B27
positivos sin antecedentes familiares (18).
Todas estas evidencias sugieren que otros factores de riesgo familiares no
19
relacionados con el HLA B27 tienen una fuerte influencia en el riesgo de desarrollar la
enfermedad.
Otros genes HLA, tales como el HLA B60 y HLA DR1, se han relacionado con la
EA pero su importancia es mucho menor. El gen del TNF-α podría estar implicado, pero el
papel de sus polimorfismos no parece fundamental (34).
Los estudios del ligamiento del genoma completo han sugerido que pudiera haber
otros marcadores de riesgo genéticos distribuídos por diversos cromosomas, pero ninguno
es concluyente (35). No se ha encontrado relación con el cromosoma X (36), como pudiera
pensarse por las diferencias entre sexos en la prevalencia de la enfermedad. Hay
evidencia de la presencia de susceptibilidad en el locus para la EA del cromosoma 9q 31-
34, que no guarda relación con el complejo mayor de histocompatibilidad.
La presencia de uveítis anterior en los pacientes con EA se ha relacionado con una
región de genes localizados en el cromosoma 9 (37).
El cluster de genes relacionados con la interleucina 1 (IL-1), localizado en el
cromosoma 2, se ha relacionado con la espondilitis (38) pero qué genes exactamente, no
está todavía aclarado.
La mayoría de los estudios de espondilitis anquilosante se basan en la
susceptibilidad genética a padecer la enfermedad, pero los estudios realizados acerca de la
severidad de la misma, ponen también de manifiesto un fuerte papel de la genética, más que
un efecto ambiental (39).
20
2.1. f - Diagnóstico
2.1. f. 1 - Criterios clasificatorios
Como ocurre en muchas otras enfermedades cuya etilogía no está bien
definida, el diagnóstico de EA se basa en una combinación de características clínicas y
hallazgos radiológicos y analíticos. No existen unos criterios diagnósticos establecidos de
EA.
Se dispone de unos criterios de clasificación utilizados para establecer categorías
de pacientes en los estudios de investigación, aunque en la práctica clínica habitual se
utilizan tanto como criterios clasificatorios como diagnósticos. Los más ampliamente
utilizados son los criterios de Nueva York modificados (40), que datan de 1984, y son
los que se han empleado en este trabajo. Se considera probado el diagnóstico si el
paciente cumple un criterio de los radiológicos y cualquiera de los clínicos; se resumen
en la Tabla 1.
CRITERIOS CLINICOS
Lumbalgia ≥ 3 meses de duración que mejora con ejercicio y no alivia con reposo
Limitación de movilidad de la columna lumbar en los planos sagital y frontal
Disminución de la expansión torácica comparada con el valor normal (edad y sexo)
CRITERIOS RADIOLÓGICOS
Sacroileítis bilateral de grado 2 a 4
Sacroileítis unilateral de grado 3 a 4
Tabla 1. Criterios diagnósticos modificados de Nueva York (1984) de EA.
Son utilizados en la enfermedad establecida y dependen excesivamente de la
presencia de sacroileítis radiológica, por lo que su aplicabilidad disminuye en pacientes con
enfermedad incipiente.
21
Con el objetivo de un diagnóstico más precoz de las espondiloartritis, en los
últimos años se desarrollaron dos nuevos criterios: los Criterios de Amor (41-43) y los
Criterios del Grupo Europeo para el estudio de las Espondiloartritis (European
Spondyloarthropathy Group). La afectación radiográfica de las sacroilíacas está incluída en
ambos, pero no es un requisito imprescindible. Ambos criterios son clasificatorios, si bien
se han utilizado con fines diagnósticos, y poseen una sensibilidad y especificidad del 85%
respectivamente.
Finalmente en 2009, el grupo ASAS (Assessments in Ankylosing Spondylitis
International Society) propuso unos nuevos criterios clasificatorios para la espondiloartritis
axial y otros para la periférica, que tenían en cuenta las características clínicas de la
enfermedad, la imagen de resonancia magnética (RM) y la presencia o no de HLA B27. Se
representan en la Figura 1 los criterios para espondiloartritis axial, que es la que padecen
los pacientes objeto de estudio en nuestro trabajo.
Figura 1: criterios clasificatorios de ASAS para la espondiloartritis axial.
(reproducido de Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R et al. Ann Rheum Dis 2009;
68:777-83).
22
2.1. f. 2. - Pruebas de laboratorio
Existen dos pruebas de laboratorio potencialmente relevantes: el HLA B27 y la
proteína C reactiva (PCR). El papel de la velocidad de sedimentación globular (VSG) está
menos claro. La rentabilidad de la realización del HLA B27 depende de la prevalencia del
mismo en la población a la que pertenece el sujeto. No existe necesidad de valorar los
subtipos de HLA B27 en la población china, dado que algunos subtipos de HLA B27
no se relacionan con la espondilitis anquilosante. La correlación de la actividad de la
enfermedad con los test de laboratorio que reflejan inflamación es limitada. Sólo la mitad
de los pacientes con EA presentan elevación de la concentración de PCR en sangre
(44).
2.1. f. 3. - Pruebas de imagen
2.1. f. 3. a - Radiología simple
Según los criterios modificados de Nueva York (1984), cuyo uso está aún
ampliamente extendido hoy en día, la característica clave en el diagnóstico de la EA es la
detección de la sacroileítis mediante radiografía (40) por su elevada frecuencia.
Se propone una gradación de la misma en cuatro grados:
- Grado 0: radiografía normal.
- Grado 1: cambios sospechosos.
- Grado 2: anomalías mínimas, tales como áreas pequeñas de erosión o
esclerosis, sin alteración de la anchura de la articulación.
- Grado 3: cambios moderados o anomalía inequívoca, como por ejemplo,
sacroileítis moderada o avanzada con uno o más de los siguientes:
erosiones, evidencia de esclerosis, ensanchamiento, estrechamiento o
anquilosis parcial.
23
- Grado 4: anquilosis completa (Figura 2).
En esta última modificación se introduce el parámetro clínico del dolor lumbar
inflamatorio, y se modifica el criterio de restricción de la expansión torácica, ya que
ahora se ajusta por edad y sexo.
Al inicio de la enfermedad las radiografías de sacroilíacas son normales por lo que
los cambios estructurales sólo se vuelven aparentes después de algunos años. Mientras que
la Rx simple detecta el daño resultante de la inflamación (daño óseo y del cartílago), la RM
permite detectar la inflamación en etapas precoces de la enfermedad, cuando los cambios
crónicos aún no son detectables. Este periodo de latencia en la detección radiográfica
ha contribuído al retraso diagnóstico de la EA (3).
Figura 2: sacroileítis grado IV bilateral en un paciente varón de 29 años. Además, se observa la afectación
de la cadera izquierda.
2.1. f. 3.b – Resonancia Magnética (RM)
Las típicas lesiones de inflamación activa de las articulaciones sacroilíacas son: el
edema de la médula ósea subcondral (osteítis), la capsulitis, la sinovitis y la entesitis. La
osteítis se comporta como hiperintensa en secuencias STIR (Short Time Inversion
Recovery) e hipointensa en T1. La sinovitis se observa como señal hiperintensa en
secuencias T1 post-gadolinio, no distinguiéndose en STIR del líquido articular. La capsulitis
24
es comparable a la sinovitis en términos de características de la señal, pero estos cambios
implican a la cápsula anterior y posterior. La entesitis se manifiesta como una señal
hiperintensa en STIR en los lugares donde los ligamentos y tendones se unen al hueso.
Las lesiones de inflamación crónica son: las erosiones, la esclerosis, los depósitos
de grasa y los puentes óseos. Las erosiones son hipointensas en T1 e hiperintensas en
STIR si son activas. La esclerosis se observa con señal hipointensa o nula en T1, STIR y
T1 post-gadolinio. Los depósitos grasos muestran un aumento de señal en la secuencia
T1 y los puentes óseos, constituyen defectos óseos en los márgenes articulares.
La RM se considera positiva para el diagnóstico de EA según los criterios
ASAS si existe una única lesión que sugiera inflamación activa y está presente en dos
cortes consecutivos o bien, si hay más de una lesión en un único corte.
La RM ha demostrado ser especialmente útil para la detección de sacroileítis
precoz y EA, incluyendo pacientes con espondiloartritis indiferenciada (45). Se han
documentado cambios en las mediciones de la inflamación en la columna vertebral con
las nuevas escalas de medición en pacientes con dolor lumbar inflamatorio y que
reciben terapia anti -TNF (46).
2.1. g - Medición de la actividad de la enfermedad
Además de una completa anamnesis y exploración física, los ya citados test de
laboratorio y los mencionados estudios radiológicos, el grupo ASAS ha recomendado la
monitorización de los pacientes en la consulta mediante escalas de medición de la
funcionalidad del paciente. Se valoran aspectos como: la función física, el dolor, la
movilidad vertebral, la duración de la rigidez matutina, si existe afectación de las
articulaciones periféricas y/o entesitis y la presencia de cansancio, entre otros.
La actividad global de la enfermedad debería medirse mediante el índice Bath
Ankylosing Disease Activity Index (BASDAI), que incluye seis preguntas dirigidas al
25
paciente para evaluar cansancio, dolor de cadera y global de la espalda, artritis
periférica, entesis y duración e intensidad de la rigidez matutina (47). Además debe
realizarse una evaluación médica global teniendo en cuenta los datos clínicos, analíticos y
de imagen disponibles, ya sea mediante el uso de una escala analógica visual o bien una
escala de puntuación numérica.
Recientemente, se ha desarrollado el Ankylosing Spondilytis Disease Activity
Score (ASDAS), que es el índice desarrollado por ASAS para la valoración de la actividad
de la enfermedad en pacientes con EA. Este índice pretende ser una medida de actividad de
la enfermedad más objetiva al incluir variables objetivas como la PCR (48).
2.1. h - Tratamiento
Las principales recomendaciones para el manejo de la EA han sido propuestas por
un grupo de trabajo colaborativo entre ASAS y la “European League Against Rheumatism
(EULAR)” en 2005 (49), y actualizadas en 2010 (50).
El tratamiento debe de realizarse de acuerdo con las manifestaciones de la
enfermedad al diagnóstico, la severidad de los síntomas y las preferencias del paciente,
entre otras variables. El mejor tratamiento posible incluye medidas farmacológicas, no
farmacológicas y la educación del paciente.
En la actualización de tratamiento de la EA establecida por la ASAS/EULAR en
2010 se incluyó la participación de pacientes y fisioterapeutas. Se realizaron
modificaciones en los apartados sobre tratamiento no farmacológico, antiinflamatorios
no esteroideos (AINES), terapia anti-TNF-α y cirugía ortopédica. Se presentaron dos
nuevos apartados, uno correspondiente a las manifestaciones extraarticulares y
comorbilidades, y otro acerca de la necesidad de una evaluación intensiva en aquellos
pacientes en los que se observe una modificación importante en el curso de la enfermedad.
Por otro lado, la ASAS/EULAR ha establecido también en 2010 unas
26
recomendaciones para el uso de terapia anti-TNF en pacientes con espondiloartritis
axial (51). El cambio más importante es la posibilidad de tratamiento en pacientes que
cumplan los nuevos criterios de espondiloartritis axial aunque no exista afectación
radiológica y, por lo tanto, que no cumplan criterios de EA. Otras modificaciones
relevantes, son que se acota el período de tratamiento previo con AINES a cuatro
semanas (frente a los 3 meses de antes), por una parte, y que se aconseja una valoración
de la respuesta como mínimo al cabo de 12 semanas, por otra parte. En el momento
de la elaboración de nuestro trabajo se utilizaron los criterios EULAR previos (52).
El objetivo es un tratamiento más temprano, lo que debería repercutir en un mejor
pronóstico a largo plazo. El tratamiento estándar de los síntomas axiales en los pacientes
con espondilitis anquilosante ha incluído los AINES y los programas de ejercicios.
Los AINES son bastante eficaces en los pacientes con EA. Una favorable
respuesta a éstos se ha establecido como un criterio diagnóstico para las espondiloartritis,
y la no respuesta podría identificar a un grupo de pacientes con peor pronóstico.
La experiencia clínica sugiere que los pacientes con enfermedad activa deberían
de tomar continuamente AINES, a la dosis que consiga controlar el dolor y la rigidez.
Algunos investigadores, han incluso propuesto que la toma continuada de AINES podría
retrasar la progresión radiológica al cabo de 2 años (32). Sin embargo, los AINES,
incluyendo los inhibidores de la COX-2, producen daño a nivel gastrointestinal y aumentan
el riesgo cardiovascular, lo que restringe su uso. Aun así, aproximadamente la mitad de
los enfermos presentan un control insuficiente de los síntomas con la toma sola de AINES
(49).
El uso de DMARDs (Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs) para el
tratamiento de la enfermedad axial en las espondiloartritis ha sido bastante desalentador.
Los tratamientos que son eficaces en la disminución de la actividad de la enfermedad y en
enlentecimiento de la progresión de la artritis reumatoide han fracasado en los pacientes
27
con espondiloartritis, sobre todo en aquellos con afectación axial. La sulfasalazina mejora
la artritis periférica que se asocia a las espondiloartritis, pero no el dolor axial (49).
La introducción de los anti-TNF ha sido el hito más relevante acontecido en los
últimos años en el tratamiento de la espondilitis anquilosante. Cuatro fármacos están
actualmente aprobados en este contexto: infliximab, etanercept, adalimumab y golimumab.
Un quinto fármaco, el certolizumab, está todavía en fase de aprobación y un anticuerpo
inhibidor de la interleucina 17 (IL-17), llamado secukimumab, podría también ser eficaz.
Recientemente, se han presentado datos favorables de fármacos biosimilares de anti-TNF-
α.
Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que se administra por vía
intravenosa a una dosis de 3-5 mg/kg/6-8 semanas (la dosis aconsejada en la ficha
técnica es 5 mg/kg/6-8 semanas).
Adalimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se adminsitra
por vía subcutánea a una dosis de 40 mg/15 días.
Etanercept es una proteína de fusión de 75 KD que se une y bloquea el receptor de
TNF, de administración subcutánea, a una dosis de 50 mg semanales o 25 mg dos veces
por semana.
Golimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el TNF, de
administración subcutánea, en dosis mensual de 50 mg.
El tratamiento con anti-TNF debiera administrarse, de acuerdo con las
recomendaciones de 2010 de ASAS/EULAR, a aquellos pacientes con elevado índice de
actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento convencional (AINES en la enfermedad
axial +/- salazopirina en la enfermedad periférica) (51).
El cambio a un segundo anti-TNF podría ser beneficioso especialmente en
aquellos pacientes que han presentado pérdida de respuesta al previo. No existe todavía
28
evidencia que justifique el uso de otras terapias biológicas en el paciente con espondilitis.
Se ha documentado que la inflamación espinal valorada por resonancia mejora
sustancialmente después del tratamiento con terapia anti-TNF. La progresión
radiográfica (fundamentalmente la neoformación ósea) parece no ser inhibida o
modificada por los fármacos anti-TNF, pero tampoco existe evidencia de que la formación
de sindesmofitos se acelere.
Con las antiguas recomendaciones, la terapia anti-TNF debía de adminsitrarse a
pacientes con índice de actividad elevado persistentemente a pesar de los tratamientos
convencionales; actualmente, no hay evidencia que apoye el uso previo o concomitante con
el anti-TNF de un fármaco del grupo de los DMARDs.
La tasa de permanencia con el mismo fármaco después de un año de tratamiento
con anti-TNF en pacientes con EA es superior a la de los pacientes con AR. Existe evidencia
de que la eficacia de la terapia anti-TNF persiste a lo largo de los años.
29
2.2. - RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA ESPONDILITIS
ANQUILOSANTE
2.2. a - Introducción
Se han documentado alteraciones funcionales y morfológicas a nivel vascular que
apoyan la hipótesis de que existe una aterosclerosis acelerada en las espondiloartritis. La
inflamación parece desempeñar un papel fundamental, influyendo tanto en los factores de
riesgo clásicos (perfil lipídico y sensibilidad insulínica, entre otros) como directamente
sobre el proceso de daño y disfunción endotelial, que conduce a la aterogénesis (53-
56).
Diversos trabajos en AR postulan que la supresión de la inflamación con fármacos
modificadores de la actividad reumática y/o con terapias biológicas podría ejercer un
efecto favorable sobre el riesgo cardiovascular. Aunque este tipo de evidencia es
menor en la espondiloartritis, existen pocas dudas de que es importante un buen control de
la inflamación y de los factores de riesgo cardiovasculares clásicos.
Un reciente trabajo firmado por Papagoras et al. (57) analizó exhaustivamente
los artículos publicados previamente en la literatura médica acerca de la morbimortalidad
cardiovascular en pacientes con espondiloartropatías, particularmente espondilitis
anquilosante y artropatía psoriásica, tratando de establecer un nexo de unión entre
inflamación y aterogénesis. La conclusión de los autores es que hasta que grandes estudios
prospectivos, con suficiente seguimiento confirmen si efectivamente la supresión de la
inflamación contribuye a reducir el riesgo cardiovascular de estos pacientes, este concepto
no debe de permanecer solamente como un supuesto teórico, sino que el reumatólogo
debe abordar el riesgo cardiovascular como otra manifestación extraesquelética más y
no asumir que es cometido de otros especialistas, y obviar su diagnóstico y seguimiento.
30
2.2. b - Mortalidad
Diversos estudios publicados entre 1965 y 2011 han tratado de describir el riesgo
de mortalidad y las causas de la misma en los pacientes con EA (58-67); la mayor
parte de estos estudios muestran un mayor ratio de mortalidad estandarizada en
comparación con la población general para los pacientes con espondilitis, entre 1,32 y
1,8. Excluyendo las estimaciones que tienen en cuenta a los pacientes tratados con
radioterapia, que puede aumentar la mortalidad debido a neoplasias secundarias, el
ratio de mortalidad estandarizada sigue siendo mayor que en la población general en la
mayoría de los estudios.
Los AINES han sido el tratamiento de elección en la EA durante mucho
tiempo por lo que es difícil ponderar si pueden haber contribuido y cuánto al
incremento en el riesgo de mortalidad en espondilitis a lo largo de los años,
particularmente si tenemos en cuenta el amplio número de eventos adversos que
producen, incluyendo los cardiovasculares. Un reciente estudio (67) establece como
factores de riesgo para mayor mortalidad en EA la presencia de PCR elevada, el
retraso diagnóstico y el uso infrecuente de AINES. Esto refleja probablemente que los
efectos de la inflamación sobrepasan con creces a los potenciales efectos adversos de
los fármacos empleados en su tratamiento.
Si nos centramos en las causas de muerte de los pacientes con EA, la principal
es la enfermedad cardiovascular en todos los estudios, seguida de las neoplasias malignas.
Comparado con la población general, el ratio de mortalidad estandarizado por causas
cardiovasculares es mayor para los pacientes con EA, entre 1,22 y 1,4. Algunas de las
causas de muerte cardiovascular en estos enfermos son los trastornos de conducción, las
valvulopatías aórticas y las miocardiopatías, que pudieran también ser manifestaciones
propias de la espondilitis anquilosante (68). Sin embargo, ningún estudio establece una
31
clara distinción entre las causas de muerte directamente relacionadas con la espondilitis
y las que no lo están. De este modo, no se sabe ciertamente si el aumento de mortalidad
cardiovascular en los pacientes con EA debe atribuirse exclusivamente a
manifestaciones cardiacas de la EA o bien también se debe a un aumento de riesgo
cardiovascular relacionado con la aterosclerosis.
2.2. c – Morbilidad
Se han publicado varios artículos comunicando una mayor morbilidad
cardiovascular en los pacientes con EA comparada con la población general. Han et al.
(69), analizando una gran base de datos que incluía 1.800 pacientes con EA,
describieron que estos enfermos tenían con más frecuencia enfermedades
cerebrovasculares, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial
periférica, dislipemia e hipertensión que los controles. Los respectivos ratios de
prevalencia (con sus respectivos intervalos de confianza) para los pacientes con EA
comparados con los 100 pacientes tomados como control son de:
- 1,7 (1,2-2,6) para el fallo cardiaco congestivo
- 1,7 (1,3-2,3) en el caso de la enfermedad cerebrovascular
- 1,6 (1,2-2,2) para la enfermedad arterial periférica
- 1,3 (1,1-1,4) en la hipertensión arterial
- 1,2 (1,1-1,3) en el caso de la dislipemia
- 1,2 (1,0-1,5) para la cardiopatía isquémica
En el análisis de otra base de datos que incluía 8.616 pacientes con
espondilitis, la EA estaba también asociada con un significativo aumento de riesgo
cardiovascular. Los ratios de prevalencia estandarizados con un intervalo de confianza del
95% son de: 1,37 (1,31-1,44) para cardiopatía isquémica, 1,34 (1,26-1,42) para la
insuficiencia cardiaca congestiva y 1,25 (1,15-1,35) en el caso de la enfermedad
32
cerebrovascular (70).
En un pequeño estudio retrospectivo de Sukenik et al. (71) se encontró que la
prevalencia global de las complicaciones cardiovasculares de la espondilitis era de un
42,5%, mientras que la cardiopatía isquémica era del 17,5% (siete pacientes). Cuatro de
estos siete pacientes no tenían ninguna otra manifestación cardiaca. Entre los controles,
40 pacientes, la prevalencia de cardiopatía isquémica fue del 12,5%. En un cuestionario
realizado a pacientes con EA, la prevalencia del infarto de miocardio se estimó en un
4,4% y el odds ratio ajustado (intervalo de confianza del 95%) para la población fue de
3,1 (1,9-5,1) (72). Por último, en otro reciente estudio de cohortes con 935 pacientes
con EA, el ratio estandarizado de mortalidad (calculado tomando como referencia los datos
de la población local) fue significativamente mayor para la cardiopatía isquémica [2,20
(1,77-2,70)], para la hipertensión [1,98 (1,72-2,28)] y para la diabetes mellitus [1,41 (1,10-
1,78)]; sin embargo, el ratio para infarto de miocardio no estaba elevado (73). De cualquier
modo, las espondiloartropatías han demostrado ser un factor predictor independiente
de los demás factores de riesgo cardiovascular, incluso mayor que éstos, para padecer
coronariopatía precoz que precise by-pass (74).
Teniendo en cuenta todo lo anteriormente citado, parece existir un aumento de la
prevalencia de la enfermedad cardiovascular en los pacientes con espondilitis, lo que
probablemente contribuye a un aumento de la mortalidad.
2.2. d - Factores de riesgo clásicos
Tabaco: el tabaco se define como un factor de riesgo cardiovascular dosis
dependiente para el desarrollo de aterosclerosis. El exceso de mortalidad de origen
cardiovascular en la EA podría ser explicado si el tabaquismo fuese más prevalente en
los pacientes con EA, o si el fumar fuese un factor de riesgo para una acelerada morbilidad
cardiovascular en comparación con la población general (75). Averns et al. no encontraron
33
una diferencia significativa entre fumadores y no fumadores, independientemente de la
edad de comienzo de la espondilitis y la duración de ésta; de este modo parecería no existir
relación entre el tabaquismo y la aparición de EA (76). Sin embargo, el fumar se asociaba
con un peor pronóstico clínico, funcional y radiológico en los pacientes con EA. Doran
et al. confirmaron la relación entre el tabaco y el peor pronóstico funcional en EA
(77). Dos pequeños estudios posteriores indican que los pacientes con EA fuman
aproximadamente el doble que la población general (78, 79).
Lípidos: un perfil lipídico atererogénico es un factor de riesgo para el
desarrollo de enfermedades cardiovasculares (75); en particular, unos altos niveles de
colesterol total, un aumento de la relación colesterol total/HDL-colesterol (colesterol unido
a lipoproteínas de alta densidad), los altos niveles de las lipoproteínas de baja densidad
(LDL) y de lipoproteína A, así como los bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad
(HDL) están asociados con un aumento de la prevalencia de enfermedades
cardiovasculares en la población general (80, 81). El LDL-colesterol (colesterol unido a
lipoproteínas de baja densidad) y el HDL-colesterol pueden ser divididos en subfraciones
por densidad (82): LDL3 tiene una mayor densidad que la LDL2; y la LDL2, que la LDL1.
Los altos niveles de LDL3 están fuertemente asociados con aterosclerosis; de igual modo,
el HDL2 tiene una densidad menor que HDL3, y se piensa que tiene un mayor efecto
protector frente la aterosclerosis. Aparte del estudio de Han et al. (69) que mostraba que
los 1.843 pacientes con EA de base presentaban hiperlipemia comparados con los no
espondilíticos (28 % vs 23%), varios estudios (la mayor parte, con un número pequeño de
participantes) han establecido comparaciones entre el perfil lipídico de los pacientes en
comparación con los sanos, con resultados variables (57). Sin embargo en un reciente
metaanálisis del perfil cardiovascular de pacientes con EA se estimó, combinando todos
los estudios, que los pacientes con EA presentaban unos niveles menores de colesterol
34
total, HDL-colesterol y triglicéridos comparados con los controles, pero no mostrando
diferencias en el LDL-colesterol ni en el índice aterogénico (83). Además, otros estudios
han observado que los niveles lipídicos en los pacientes con EA se correlacionaban con
una actividad clínica importante o con unos marcadores inflamatorios de laboratorio
muy aumentados (84, 85) y que las diferencias entre los niveles lipídicos de pacientes
y controles desparecían tras la corrección por los parámetros de inflamación (86).
Diabetes Mellitus (DM): en el estudio de Han et al. (69), la DM no era más
prevalente. En el metanálisis de Mathieu et al. (83) los niveles de glucosa eran comparables
con los del grupo control. Por el contrario, Bremander et al. observaron un aumento de la
prevalencia de DM en su cohorte de pacientes con EA en comparación con la población
general (73). En consecuencia la asociación de la EA con la DM persiste controvertida.
Hipertensión Arterial (HTA): Bremander et al. objetivaron en sus 935 pacientes
con EA del sur de Suecia, que la HTA era el doble de frecuente (73). El estudio
epidemiológico de mayor tamaño proviene de Tailandia, donde se observó también un
aumento en la prevalencia de la HTA (16 % de los 11.701 pacientes con EA y un 11%
de las 58.505 personas sin EA) (87). En el metaanálisis de Mathieu et al (83) anteriormente
mencionado, no se encontraron diferencias significativas en los componentes del síndrome
metabólico a excepción del HDL-colesterol.
Índice de masa corporal (IMC): un índice de masa corporal alto está
asociado con un aumento de la mortalidad, especialmente de causa cardiovascular, pero la
espondilitis anquilosante se relaciona con un bajo IMC, por lo que no es un factor de riesgo
cardiovascular en este subgrupo (75).
35
Homocisteína: la hiperhomocisteinemia (definida como una homocisteína
mayor de 15 micromoles/L) es un factor de riesgo cardiovascular independiente. Un
aumento de los niveles de homocisteína puede el ser resultado de defectos genéticos en
los enzimas involucrados en su metabolismo o en deficiencias de vitamina B6, B12,
folato, o de medicaciones como metotrexato y salazopirina (88-90). En un estudio ésta
fue significativamente más prevalente en los pacientes con EA que en el grupo control
y su presencia se correlacionaba con una peor función y una mayor VSG (91). En otro
estudio, los pacientes con EA tenían también unos niveles mayores de homocisteína
comparados con los controles y los niveles de homocisteína eran mayores en aquellos
pacientes que tomaban sulfasalacina, con o sin metotrexato, comparados con aquellos
que recibían sólo AINES. Sin embargo, en este estudio, la homocisteína no se
correlacionaba con el nivel de actividad de la enfermedad (92).
Actividad Física: la EA está asociada con un lento deterioro de la función
física a lo largo del tiempo. Otros factores que contribuyen a la disminución de la
actividad física son la edad avanzada, el inicio precoz de la enfermedad, un nivel
educacional bajo, el sexo femenino, la presencia de artritis periférica, el tabaquismo, los
niveles elevados de dolor, la presencia de depresión y la ansiedad. Por el contrario, un
mejor soporte social y la realización frecuente de ejercicios de espalda se asocia con
una mejoría de la capacidad funcional a lo largo del tiempo en los pacientes con EA
(5).
36
2.2. e - Inflamación como factor de riesgo cardiovascular
La inflamación es un desencadenante de enfermedad cardiovascular, bien
directamente, como un factor de riesgo independiente, o indirectamente, influyendo en los
factores de riesgo clásicos. Por otro lado, la aterosclerosis acelerada aumenta la morbilidad
cardiovascular en los pacientes con EA. Como consecuencia de todo lo anterior, la
inflamación es clave en los mecanismos que explican esta aterosclerosis acelerada,
contribuyendo en todas las etapas del proceso aterogénico: formación precoz de ateromas,
inestabilidad de la placa y formación de trombos (93).
En la población general, se ha observado que pequeños aumentos en la
proteína C reactiva circulante, medidos con PCR ultrasensible se asocian a un aumento del
riesgo cardiovascular (94). De este modo los altos niveles de inflamación sistémica
característicos de los procesos articulares inflamatorios, se asociarían a una
aterosclerosis acelerada. Un estudio de cohortes prospectivo en afectos de poliartritis
inflamatoria, los niveles basales de PCR fueron un factor predictivo de futuras muertes de
causa cardiovascular, independientemente de la presencia o no de otros marcadores de
severidad (95).
Los potenciales mecanismos por los que la alta inflamación contribuye a una
acelerada aterosclerosis incluyen (96, 97) el desarrollo de disfunción endotelial, la
activación de la cascada de la coagulación, la inducción de dislipemia secundaria, el
aumento de la vulnerabilidad de la placa y el incremento de la calcificación de las arterias
coronarias.
Las complejas interacciones que existen entre los factores de riesgo
cardiovascular clásicos y nuevos marcadores, hacen que sea difícil establecer la
contribución relativa de cada uno de ellos. A pesar de todo, existen estimaciones de lo que
contribuiría cada factor clásico al riesgo total; así, se ha calculado que los factores
37
clásicos explicarían un 80% del riesgo cardiovascular en los pacientes sin artritis
reumatoide, pero sólo un 40% en pacientes con ella, sugiriendo que otros factores no
clásicos o nuevos, realizan una importante contribución a este exceso de riesgo (98).
2.2. f - Resistencia insulínica y riesgo cardiovascular
La resistencia a la insulina (RI) es un trastorno metabólico caracterizado por
una respuesta biológica atenuada a la acción de esta hormona, que tiene como consecuencia
una disminución en la captación de la glucosa por las células del músculo y del tejido
adiposo, una disminución en la producción hepática de glucógeno y un aumento en la
producción hepática de glucosa. En la mayoría de los casos, este hecho conduce a un
incremento en la secreción de insulina para compensar la elevación progresiva de los
niveles de glucosa circulante (hiperinsulinismo compensatorio). Esta situación explica por
qué el rasgo más característico de la RI es el incremento en la concentración de insulina,
ya sea en condiciones de ayuno o como respuesta a un esfuerzo (99).
La resistencia a la insulina se puede determinar directamente si se evalúa la
respuesta fisiológica a la acción de una infusión de insulina exógena que promueve la
captación de glucosa en los tejidos insulinodependientes y, de manera indirecta, a través de
la relación glucosa insulina en el estado de ayuno o después de haber recibido un estímulo
por vía oral o intravenosa (100).
El índice HOMA (Homeostasis Model Assessment) propuesto por Mathews et al.
en 1985, es el método más utilizado para diagnosticar RI. Deriva de la interacción entre la
función celular β y la sensibilidad a la insulina en un modelo matemático donde se utilizan
las concentraciones de glucosa e insulina en ayuno. El modelo se calibra con una función
celular β del 100% y una resistencia a la insulina igual a la unidad, de acuerdo con la
siguiente fórmula (100): HOMA-IR= [insulina plasmática en ayuno (μU/ml) x glucosa
plasmática en ayuno (mmol/L)]/22.5.
38
Otro método ampliamente difundido en la determinación de RI es el índice
QUICKI (Quantitative Insulin Check Index) que se basa en un modelo logarítmico que
también se calcula a partir de las concentraciones de glucosa e insulina en ayuno mediante
la siguiente ecuación (101): QUICKI= 1/[(log insulina plasmática en ayuno (μU/ml) + log
glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)].
En sentido estricto, QUICKI es una medida de sensibilidad insulínica y HOMA
de resistencia insulínica, siendo el primero de ellos más exacto al ser transformado
logarítmicamente. En la práctica, ambos se usan indistintamente como medidores de
resistencia insulínica.
Se sabe desde hace décadas que la inflamación sistémica puede aumentar la
insulinoresistencia a través de las acciones del TNF-α (102), mientras que el
tratamiento con terapia anti-TNF-α en pacientes con enfermedades reumáticas mejora la
insulinosensibilidad (103). Más aún, que la hiperinsulinemia es un componente del
síndrome metabólico y juega un papel importante en la hipertensión. Todos ellos son
factores asociados a la ECV (104).
2.2. g - El síndrome metabólico (SM)
El síndrome metabólico - conocido también como síndrome plurimetabólico,
síndrome de resistencia a la insulina o síndrome X - se caracteriza por la presencia de
insulinoresistencia e hiperinsulinismo compensador asociados a trastornos del metabolismo
de los hidratos de carbono, cifras elevadas de presión arterial, alteraciones lipídicas
(hipertrigliceridemia, descenso del HDL-colesterol, presencia de LDL tipo B, aumento de
ácidos grasos libres y lipemia postprandial) y obesidad. Es una entidad clínica controvertida
que aparece, con amplias variaciones fenotípicas, en personas con una predisposición
endógena, determinada genéticamente y condicionada por factores ambientales.
39
Supone un incremento de la morbimortalidad de origen ateroesclerótico,
aunque aún no se ha determinado con certeza el riesgo absoluto que confiere a las
diferentes poblaciones. Múltiples evidencias demuestran la mayor probabilidad de
desarrollar diabetes mellitus, cardiopatía isquémica y progresión de la enfermedad
cardiovascular existente de base en los pacientes que presentan un SM (105). Además, 2
estudios han documentado una mayor prevalencia de síndrome metabólico en pacientes
con EA comparado con los controles (106,107). Por el contrario, un tercer estudio, no
objetivó diferencias (108).
2.3. – ADIPOCINAS Y ATEROSCLEROSIS
El tejido adiposo blanco es un órgano endocrino que secreta una amplia variedad
de sustancias llamadas adipocinas, que desempeñan un papel relevante en la
fisiopatología de las enfermedades reumáticas y cardiovasculares.
La acumulación de grasa visceral asociada con la disregulación de las adipocinas,
afecta tanto al desarrollo de la placa aterosclerótica como a la ruptura de la misma; cuando
ésta se vuelve inestable y rompe, se establece un síndrome coronario agudo, que a su vez
se agrava por el estado protrombótico y proinflamatorio inducido por las adipocinas (109-
111).
La inflamación sistémica a su vez puede también inducir adipocinas tales como la
leptina, la resistina o la visfatina y suprimir otras, como la adiponectina, con un efecto
desfavorable en el metabolismo y el riesgo cardiovascular (112).
40
2.3. a - La leptina
La leptina es una hormona de 16 kDa no glicosilada que consta de un haz de 4
hélices-α perteneciente a la superfamilia de citoquinas de clase I. Es producida
principalmente por los adipocitos y sus niveles circulantes se correlacionan con la cantidad
de tejido adiposo blanco porque disminuye la ingesta de alimentos y aumenta el consumo
de energía al actuar sobre núcleos hipotalámicos específicos.
Los niveles de leptina son en su mayoría dependientes de la cantidad de grasa
corporal, pero su síntesis también está regulada por mediadores de la inflamación. Hay seis
isoformas diferentes de receptores de leptina, pero sólo la isoforma larga es funcional.
Varios tejidos pueden producir leptina y expresar sus receptores, incluyendo los del sistema
cardiovascular, tales como los vasos sanguíneos y los miocardiocitos.
La expresión del gen de la leptina está regulada principalmente por la ingesta
de alimentos, el estado energético, las hormonas, y los mediadores inflamatorios. La
deficiencia genética en el gen que codifica la leptina o sus receptores provoca obesidad
severa y diabetes mellitus (109).
La leptina está asociada con las enfermedades CV (Figura 3); de hecho,
sus concentraciones elevadas en suero se relacionan con el infarto de miocardio y los
accidentes cerebrovasculares, independientemente de los factores tradicionales de riesgo
cardiovacular (113). Por otra parte, se ha propuesto que la leptina desempeña un papel
patogénico en las placas de ateroma debido a su asociación positiva con la PCR y del
receptor soluble de interlecucina 6 (sIL-6R), dos mediadores inflamatorios implicados en
la patogénesis de la aterosclerosis (114). Las acciones proaterogénicas de la leptina están
sustentadas por varias observaciones experimentales que demuestran que esta adipocina
induce la hipertrofia de células musculares lisas de los vasos y la producción de
41
metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2), que desarrolla acciones importantes en la ruptura
de la placa. Además, la leptina podría estimular la remodelación vascular mediante el
aumento de la producción de citocinas profibróticas y sabe también que aumenta la
secreción de lipoproteín lipasas proaterogénicas, y la agregación plaquetaria e induce la
expresión de la PCR en las células endoteliales de las arterias coronarias (109, 115) .
La leptina se ha asociado con enfermedades reumáticas debido a su capacidad para
modular el metabolismo osteocartilaginoso. Esta idea está apoyada por varios estudios in
vitro e in vivo, donde se objetivó que los niveles séricos de leptina eran mayores en
pacientes con AR en comparación con los controles sanos (116). Varios autores sugieren
que podría existir una correlación entre la actividad de la AR y los niveles de leptina
(117) pues en pacientes sometidos a tratamiento con anti-TNF-α, existe una correlación
positiva entre el índice de masa corporal de los pacientes y el nivel sérico de leptina
(118), además de entre los niveles de leptina y la proteína de adhesión vascular celular
1 (VCAM-1).
El papel de la leptina en la EA no está todavía claro y los datos disponibles son
contradictorios. Por ejemplo, algunos estudios no han encontrado ninguna correlación
entre las concentraciones séricas de leptina y los marcadores de actividad de la enfermedad
(119). Sin embargo, otros sí detectaron una asociación entre éstos y los niveles séricos
de leptina, interleucina 6 (IL-6) y PCR (120). Además, también se ha demostrado que las
células mononucleares de la sangre periférica de pacientes con EA expresan mayores
cantidades de leptina que las de los controles (121) y que la administración exógena de
leptina exacerba más en ellos la producción de citoquinas proinflamatorias que en los
sujetos sanos.
42
2.3 b - Visfatina
La visfatina, también llamada PBEF (Pre-B-cell colony-Enhancing Factor) o
NAMPT (Nicotin-AMide Phosphoribosyl-Transferase), es una proteína de
aproximadamente 471 aminoácidos y 52 kDa producida en el hígado, la médula ósea, el
músculo y en menor medida en la grasa visceral. Se postula que la visfatina tiene tiene
propiedades miméticas a las de la insulina, sin embargo, el papel de esta adipocina en el
metabolismo de la glucosa todavía no está claro (122).
Se ha observado que la visfatina está aumentada en la obesidad (123) y que los
granulocitos y monocitos de los pacientes obesos producen cantidades más altas de
visfatina que los de los sujetos delgados. Los macrófagos también producen visfatina,
pero en menor medida (124).
El papel desempeñado por la visfatina en la aterosclerosis sigue siendo
confuso, pero algunos estudios reconocen su participación en los procesos ateroscleróticos
(Figura 3).
Las concentraciones séricas de visfatina son más altas en los pacientes con
síndrome metabólico con placas ateroscleróticas carotídeas que en los sanos (125) y
además, su expresión está incrementada en las placas sintomáticas, con respecto a las
asintomáticas (126).
Las células espumosas macrófagicas de las lesiones ateroscleróticas coronarias
producen visfatina y ésta aumenta la síntesis de factores inflamatorios tales como la
interleucina 8 (IL-8), la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9) o el TNF-α (126). La PCR
y los niveles de las subclases de lipoproteínas de baja densidad aterogénicas eran mayores
en individuos con niveles más altos de visfatina en algunos estudios (127).
43
Todos estos datos sugieren por tanto que la visfatina juega un papel relevante en
la progresión de la aterosclerosis, probablemente en relación con el hecho de que actúa
como mediador inflamatorio y está involucrada en la desestabilización de la placa que
sucede en los procesos aterogénicos complicados.
Los niveles séricos de visfatina también son mayores en los pacientes con AR que
en comparación con los controles sanos (116). Debido a sus funciones proinflamatorias
y catabólicas en la patogénesis de la AR, ahora está siendo estudiada como diana
terapéutica potencial en esta enfermedad. Las concentraciones séricas y sinoviales de
visfatina se asociaron con el grado de inflamación, con la actividad clínica de la
enfermedad y con el mayor daño radiográfico articular (128). No obstante, los datos de
los que disponemos no son concluyentes todavía: mientras un estudio que incluyó a
pacientes con AR grave a tratamiento con anti-TNF-α (infliximab), mostró que los niveles
de visfatina no estaban asociados con la inflamación o el síndrome metabólico, y que la
infusión de infliximab no producía cambios significativos en los niveles de visfatina (129),
otro estudio demostró que el tratamiento prolongado con anti-TNF-α reducía los niveles de
visfatina (130).
2.3. c - Adiponectina
La adiponectina - también conocida como GBP28, apM1, Acrp30, o AdipoQ - es
una proteína de 30 kDa compuesta por 244 aminoácidos, codificada en el brazo largo del
cromosoma 3 (locus 3q27), con homología estructural al colágeno tipo VIII y X y al factor
del complemento C1q.
Es secretada por los adipocitos que regulan el metabolismo energético del
organismo, ya que estimula la oxidación de ácidos grasos, reduce los triglicéridos
plasmáticos y mejora el metabolismo de la glucosa mediante un aumento de la
44
sensibilidad a la insulina. Además, inhibe las fases iniciales de la aterosclerosis reduciendo
la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales, la transformación de
macrófagos en las células espumosas, la expresión del factor de necrosis tumoral (TNF-
α) y la proliferación celular en el tejido muscular liso. Diferentes estados de
resistencia a la insulina, como la obesidad o la diabetes tipo 2, y el desarrollo de
enfermedades cardiovasculares se han asociado con una reducción de los valores de
adiponectina plasmática (131).
La adiponectina circula en la sangre en grandes cantidades y como diferentes
fórmulas moleculares (trímeros, hexámeros, y también formas 12-18-monómero) y
constituye aproximadamente el 0,01% de las proteínas totales del plasma (132).
A diferencia de la mayoría de adipocinas, los niveles plasmáticos de adiponectina
están disminuidos en la obesidad, la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares
(133). Posee efectos favorables sobre las complicaciones metabólicas de la obesidad, la
dislipemia, la esteatosis hepática de origen no alcohólico y varios tipos de cáncer (134).
Se ha sugerido que la hipoadiponectinemia es un factor de riesgo independiente para la
hipertensión y la dislipemia (135), incluso en ausencia de otros factores de riesgo de
síndrome metabólico (136). Asimismo, se ha relacionado con la aterosclerosis
inflamatoria, lo que significaría que unos niveles de adiponectina normales son
necesarios para mantener un fenotipo no inflamatorio en la pared vascular.
La adiponectina podría regular muchos pasos en el proceso aterogénico, como las
acciones antiapoptóticas en las células endoteliales y los efectos angiogénicos sobre la
vasculatura. Además varios estudios in vitro e in vivo demostraron que la adiponectina
actúa directamente sobre los cardiomiocitos, protegiendo al corazón de la lesión isquémica,
la hipertrofia, la miocardiopatía y la disfunción sistólica. Además, los altos niveles de
adiponectina en plasma están asociados con un menor riesgo de infarto de miocardio en
45
los hombres, un reducido riesgo de enfermedad coronaria en pacientes con diabetes
mellitus, y un menor riesgo de síndrome coronario agudo (137).
En contraste con lo que se ha descrito anteriormente, existen múltiples evidencias
de que la adiponectina actúa como un factor proinflamatorio en las articulaciones y que
podría estar implicada en la degradación de la matriz cartilaginosa. Los niveles de
adiponectina parecen ser más altos en los pacientes con AR que en los controles sanos.
Existe una correlación entre los niveles circulantes de ésta y la severidad de la AR (138).
En los pacientes con AR sometidos a terapia anti-TNF (infliximab), el presentar un alto
grado de inflamación fue un factor pronóstico independiente y se correlacionó de forma
negativa con las concentraciones circulantes de adiponectina, mientras que los niveles
bajos de ésta se correlacionaron positivamente con las características del síndrome
metabólico, la dislipidemia y los niveles altos de glucosa en plasma, todos ellos
reconocidos factores que contribuyen a la aterogénesis en la AR (139).
2.3. d – Resistina
La resistina, también conocida como ADSF (ADipocyte-Secreted Factor) o FIZZ3
(Found in Inflammatory Zone 3), fue descubierta en 2001 y propuesta como un posible
vínculo entre la obesidad y la diabetes (140). Debe su nombre a su supuesto efecto
sobre la inducción de la resistencia a la insulina. Es una proteína secretada por el tejido
adiposo pero se ha encontrado también en los macrófagos, los neutrófilos, y en otros tipos
celulares (141). Sus niveles séricos aumentan con la obesidad en ratones, en ratas y en seres
humanos (142). Pertenece a una familia denominada “moléculas similares a la resistina
(Resistin-Like M olecules, RLM)” que comprende distintas proteínas con diferentes
patrones de expresión y efectos biológicos.
En modelos animales la resistina promueve la resistencia a la insulina, mientras
46
que en humanos no está del todo confirmado. Se observó que la producción de resistina en
los ratones se limita a los adipocitos, mientras que en los seres humanos deriva
principalmente de los monocitos circulantes y de los macrófagos (140, 143).
La resistina también desempeña importantes funciones reguladoras en la
aterosclerosis y en las enfermedades cardiovasculares. Varios estudios sugieren que la
resistina está implicada en la inflamación, la disfunción endotelial, la trombosis, la
angiogénesis y la disfunción de células musculares lisas. Las enfermedades CV se
acompañan de cambios en los niveles séricos de resistina, siendo significativamente
mayores en los pacientes con angina inestable que en los que padecen angina estable o
en los sujetos sanos. Los niveles de resistina están elevados en el síndrome coronario agudo
y se ha planteado la hipótesis de que esto podría deberse a la liberación de resistina por la
placa aterosclerótica durante su ruptura (144). Recientemente, también se ha comprobado
el papel de la resistina en la modulación de las lipoproteínas de baja densidad en suero
(145).
Existen varias evidencias de que la resistina parece estar involucrada en la
patogénesis de la AR. Se han observado niveles aumentados de esta adipocina en el líquido
sinovial de los pacientes con AR en comparación con pacientes con enfermedades
reumáticas no inflamatorias (141, 146-148).
Los niveles séricos de resistina se asocian con la actividad de la enfermedad
(DAS28) y con la elevación de los reactantes de fase aguda (PCR) (149). Bokarewa et al.
han demostrado que la resistina induce y es inducida por varias citoquinas proinflamatorias,
tales como el TNF-α o IL-6, en las células mononucleares de la sangre periférica a
través de la vía del factor nuclear κβ (NF-κβ); lo que indica que puede aumentar su propia
actividad por un mecanismo de retroalimentación positiva (150). El aumento de la resistina
en el suero de pacientes con artritis reumatoide se correlaciona tanto con la PCR como con
47
el DAS28, lo que sugiere un papel de ésta en la patogénesis de la AR (149). González-Gay
et al. han confirmado esta asociación y han demostrado que la terapia anti-TNF-α
(infliximab) produce una rápida reducción de sus niveles séricos (151).
En un estudio muy reciente se han documentado unos niveles séricos basales
altos de resistina en pacientes con EA en comparación con sujetos sanos, orientando a que
la resistina podría tener también un papel en la patogénesis de la EA (152), al igual que
sucede en la AR.
Figura 3: representación esquemática de la implicación de la leptina, adiponectina, resistina y
visfatina en la aterosclerosis (reproducido de Scotece et al., Mediators of Inflammation
[Link]).
48
2.3 e – Apelina
La apelina es un péptido bioactivo con diversas acciones fisiológicas mediadas por
su unión al receptor específico APJ, una proteína G con 7 dominios transmembrana aislada
de extractos de estómagos bovinos en 1998. Es secretada como una preproteína inmadura
de 77 aminoácidos y es troceada por una proteasa en varias partes C’ terminales (apelina-
13, apelina-17 y apelina-36); estas isoformas tienen distintas actividades, siendo la isoforma
más corta la que parece unirse de un modo más fuerte al receptor APJ. El receptor APJ
tiene una secuencia parecida a la del receptor tipo I de la angiotensina II, pero no se une a
la angiotensina II .Tanto la apelina como su receptor, son expresados en muchos tejidos
periféricos y regiones cerebrales, particularmente en el hipotálamo. La apelina media en
una gran cantidad de procesos fisiológicos, incluyendo la regulación de funciones
cardiovasculares, la homeostasis de fluidos, el eje adipo-insular y la angiogénesis La
apelina produce un efecto hipotensor, que es resultado de la activación intracelular de
la óxido nítrico sintetasa, y también produce vasoconstricción, a causa de la contracción
de las células del músculo liso vascular (153). Los niveles plasmáticos de apelina y la
expresión de APJ están claramente modulados en pacientes con fallo cardiaco (154); se ha
descrito que tiene un efecto inotrópico positivo en estudios in vitro e in vivo (155, 156)
y que pudiera jugar un papel en la homeostasis de los fluidos, la estimulación de
gastrina y la respuesta inmune. Por otro lado la apelina se expresa y se libera en los
adipocitos durante el ayuno y retroalimentan a factores como la insulina, pudiendo actuar
como una adipoquina (153). Por estas razones, la apelina está siendo estudiada en el
contexto de la enfermedad metabólica. En pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones
plasmáticas de apelina se incrementan (157).
El efecto vasodilatador de la apelina parece ser más importante en presencia de
49
un endotelio activado: a nivel cardiaco, como se ha referido previamente tiene un
potente efecto inotrópico positivo, es vasodilatadora y mejora la eficiencia de
miocardio (158). Estudios anteriores también han demostrado que se comporta como un
inductor angiogénico potente, lo que contribuye al desarrollo de una red vascular en el tejido
hipóxico (159); además, es un potente regulador antioxidante en los miocardiocitos
contra el estrés oxidativo de la insuficiencia cardíaca (160). Otros estudios sugieren que
frena la progresión de la fibrosis y preserva la función contráctil durante los episodios de
descompensación cardíaca (161).
La disfunción endotelial representa la fase temprana de la aterosclerosis, que
está típicamente asociada a enfermedades sistémicas inflamatorias como la AR. Di Franco
et al. analizaron su valor en la AR precoz y vieron que se encontraba disminuída, pero que
su valor no se alteraba con el tratamiento con DMARDs (162).
2.4. INFLAMACIÓN Y ANGIOGÉNESIS: LAS ANGIOPOYETINAS
El endotelio vascular conforma una superficie no trombogénica que controla la
entrada y salida de plasma y leucocitos del torrente circulatorio. Es una de las
superficies internas corporales más grandes y puede ser considerada como un órgano. El
endotelio inactivo tiene una tasa de recambio que varía entre meses y años, y sólo prolifera
después de la activación angiogénica (163).
Los mecanismos que controlan el endotelio inactivo todavía no se conocen
completamente. De cualquier modo, la pérdida del estado de inactivación es una de las
características comunes de diferentes procesos como la inflamación, la reestenosis, la
angiogénesis y varios tipos de vasculopatía. Podría existir un mecanismo patogénico
común que uniese estas diferentes enfermedades con la activación de las células
endoteliales. Recientes investigaciones indican que moléculas estructurales de los vasos
también tienen un papel relevante en el control de las funciones de homeostasis vascular en
50
el endotelio inactivo. Entre éstas, el ligando Tie2 de la Ang-2 tiene un papel esencial en
controlar la sensibilidad del endotelio a citoquinas exógenas.
El sistema de unión entre la angiopoyetina y su receptor ligando Tie tiene un
papel clave en la regulación de la integridad de los vasos y su estado de inactividad.
Además de su importancia en la angiogénesis, es un regulador fundamental en
numerosas enfermedades, incluyendo las enfermedades reumáticas. La activación de Tie2
a través de angiopoyetina 1 (Ang-1) es necesaria para mantener en inactividad el endotelio.
Las funciones agonistas de Ang-1 están antagonizadas por Ang- 2, inhibiendo el sistema
de activación Ang-1-Tie2. Ang-2 desestabiliza el endoletio inactivo y lo lleva a responder
a estímulos exógenos, facilitando de este modo las acciones de las citoquinas
inflamatorias (TNF e IL-1) y angiogénicas (factor vascular de crecimiento endotelial).
Curiosamente, Ang-2 se expresa pobremente en el endotelio no activo y mucho más
fuertemente tras la activación endotelial. Por otra parte, el almacenamiento de Ang-2 en
los cuerpos de Weidel-Palade de las células endoteliales, desde donde se puede liberar
rápidamente, sugiere la existencia de un papel de Ang-2 en el control del rápido proceso
adaptativo vascular y que Ang-2 sea un regulador dinámico del eje Ang- Tie2, que de este
modo controlaría la activación endotelial (164).
La activación del endotelio vascular origina la expresión de moléculas de
adhesión, la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y VCAM-1 en los lugares de
inflamación, así como de los marcadores tumorales endoteliales (TEMs) en los vasos
tumorales (165, 166). La expresión de Ang-2 está regulada por varias citoquinas, como
el factor de crecimiento fibroblástico 2, el factor de crecimiento derivado del endotelio
vascular o el TNF, que ejercen un efecto trófico sobre el endotelio y por señales
ambientales, como la hipoxia, los niveles altos de glucemia o los superoxidos (167). La
liberación de Ang-2 genera una rápida desestabilización del endotelio, sugeriendo que Ang-
2 ejerce una función autocrina negativa sobre la inactividad del endotelio (168, 169). Por
51
otra parte, Ang-2 desencadena una respuesta inflamatoria al activar el endotelio e
inducir la permeabilidad (170). El estado quiescente del endotelio se mantendría por un
sistema de señales ente Ang-1-Tie2, en el que la relación existente entre Ang-1 y Ang-
2 estaría a favor de Ang-1 debido a una regulación a la baja de Ang-2. Tras la activación
de las células endoteliales, la Ang-2 almacenada en los cuerpos de Weidel-Palade es
rápidamente liberada y se aumenta su producción variando la relación entre Ang-1 y
Ang-2, a favor de esta última; esto desestabilizaría el endotelio y lo haría más reactivo a
otras citoquinas. En ausencia de otros estímulos el endotelio volvería a un estado inactivo.
La presencia de otros estímulos exógenos, como el TNF o el VEFG, induce una
respuesta inflamatoria y angiogénica, y adicionalmente, una sobreexpresión de Ang-2.
Fisiológicamente los niveles circulantes de Ang-1 en adultos sanos exceden los niveles de
Ang-2, para así contrarrestar los potenciales efectos deletéreos de la liberación de Ang-2.
Así pues un factor clave en la activación endotelial es la Ang-2, que causa una
desestabilización vascular, haciendo que el endotelio responda al estímulo ejercido por la
inflamación y las citoquinas angiogénicas (164, 171). Un estudio realizado en la sinovial
de pacientes con AR precoz mostró que, tanto Ang-2 como su mRNA (ácido ribonucleico
mensajero), se encontraban elevadas (172). Ang-2 está también elevada en pacientes
hipertensos, en particular en aquellos con aterosclerosis, reflejando activación endotelial
(173). Westra et al. en un trabajo realizado con 176 pacientes con AR precoz, observaron
que los marcadores de activación endotelial (Ang-2 y el factor de crecimiento
derivado del endotelio vascular) estaban altamente correlacionados con la inflamación y
la actividad de la enfermedad, pero no con la progresión radiológica.
Ang-2 podría ser un factor predictivo para el desarrollo de enfermedades CV, ya
que sus niveles se encontraban significativamente más elevados en los pacientes con estas
patologías que en aquellos sin ella. (174).
En resumen, los mediadores que se producen y operan en los lugares donde hay
52
inflamación, como es la sinovial en las artritis crónicas, tienen un efecto sistémico. En el
hígado, inducen la producción de reactantes de fase aguda, como la PCR, el amiloide A
sérico y los factores de coagulación; además alteran el metabolismo lipídico, produciendo
un empeoramiento del balance HDL/LDL. En el tejido adipose y los músculos, la
insulinoresistencia se encuentra aumentada. El endotelio resulta dañado como consecuencia
de la alteración del perfil lipídico, siendo activado así con la ayuda de las citoquinas
circulantes y atrayendo a células inflamatorias, que promueven y perpetúan la respuesta
inflamatoria. Todo este proceso redunda en la formación de ateroma y, al estar asociado
a un estado procoagulante, el riesgo de trombosis se incrementa.
2.5. EFECTO DEL TRATAMIENTO ANTIRREUMÁTICO SOBRE EL
RIESGO CARDIOVASCULAR ASOCIADO A LA ESPONDILITIS
ANQUILOSANTE
Actualmente se ha demostrado que la aterosclerosis es una enfermedad
inflamatoria de la arteria (175), y por tanto, sería de esperar que el tratamiento
antirreumático-antinflamatorio, tuviese un efecto favorable sobre el riesgo cardiovascular
en los pacientes con EA.
La terapia con fármacos inhibidores del TNF en AR reduce un 20-50% el
riesgo cardiovascular, aunque todavía no se han publicado ensayos clínicos que tengan
como objetivo primario la reducción de éste. En la EA este tipo de estudios probablemente
no son factibles porque necesitarían gran cantidad de pacientes y varios años de
seguimiento.
El espesor intima-media carotídeo (EIMc) está validado como un marcador de
riesgo cardiovascular y de ateroesclerosis subclínica. Son necesarios más estudios que
investiguen el efecto del tratamiento anti-TNF en la progresión del EIMc. Un primer
53
estudio piloto demostró una disminución de la progresión del EIMc en 12 pacientes con
EA tratados con anti-TNF-α frente a 7 pacientes no tratados con anti-TNF-α (176). Además,
este grupo también ha demostrado recientemente que la terapia anti-TNF-α mejora la
elasticidad de la aorta (177). Un estudio controlado en 15 pacientes con EA reveló que, en
comparación con los controles sanos, la vasodilatación dependiente e independiente del
endotelio en la piel (capilares del lecho ungueal del tercer dedo) estaba alterada en los
pacientes con EA al inicio del estudio y que mejoraba significativamente después del
bloqueo del TNF (178). Otro grupo encontró resultados similares utilizando el flujo
mediado por vasodilatación de la arteria braquial después de 12 semanas de tratamiento
con anti-TNF en 12 pacientes con EA (179).
Hasta el momento, tres estudios han analizado el efecto bloqueo del TNF-α en el
perfil lipídico de la EA con resultados dispares. Éstos no mostraron efecto en dos estudios,
uno después de 6 meses de terapia en 32 pacientes (180) y el otro, tras 14 semanas de
tratamiento en 34 pacientes (181). En el tercero de los estudios se mostró una modesta
mejoría del perfil lipídico, después de 6 meses de terapia en 26 pacientes (182).
En resumen, el tratamiento antirreumático efectivo parece tener efectos favorables
sobre la aterosclerosis preclínica y sobre los factores de riesgo cardiovascular en la EA,
pero faltan estudios que tengan a la reducción de riesgo cardiovascular como objetivo
primario.
54
55
JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS
56
57
3.- JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS
Los pacientes con espondilitis anquilosante tienen una aterosclerosis acelerada y
un mayor riesgo de síndrome metabólico en comparación con los sujetos sanos (93, 183,
184, 83), siendo la enfermedad cardiovascular la primera causa de muerte en esta población
(75, 72).
La resistencia insulínica, la inflamación sistémica y la disfunción endotelial,
son clave en el desarrollo de enfermedad cardiovascular en los pacientes con artritis
reumatoide (AR) y ésta es el prototipo de enfermedad inflamatoria crónica con aterogénesis
acelerada (185-188).
Se sabe que la alteración de la función endotelial es un paso crítico y precoz en el
desarrollo de aterosclerosis en los pacientes con AR y se postula, que estos mismos
mecanismos sean los implicados en el caso de la enfermedad cardiovascular asociada a la
EA (184, 189, 178).
Los fármacos antagonistas del TNF-α se utilizan para el tratamiento de ambas
patologías (190-192). La resistencia insulínica, favorece la disfunción endotelial y se ha
documentado que el tratamiento con anti-TNF-α mejora dicha disfunción y la
resistencia insulínica en la AR (187), pero aún no se conoce bien su efecto sobre los
pacientes con EA.
En los individuos con enfermedades inflamatorias crónicas reumáticas, los
adipocitos y los macrófagos producen adipocinas (leptina, visfatina, adiponectina, resistina
y apelina), que son unas sustancias bioactivas implicadas en la regulación de la inflamación
sistémica (193, 194, 115).
Se dispone de poca información acerca de los valores de las adipocinas en los
pacientes con EA tratados con anti-TNF-α y de si éstas están implicadas en los mecanismos
que conducen a la aterogénesis acelerada.
58
La leptina es un factor proinflamatorio derivado de los adipocitos que
interviene en la cascada de las citocinas, vinculando los procesos inmunes e
inflamatorios del sistema neuroendocrino (195, 116). Se han encontrado aumentados
los niveles séricos de leptina en los pacientes con AR en comparación con los controles
sanos (196). Sin embargo, los resultados en pacientes con EA son contradictorios (197).
La visfatina es una adipocina con función insulinomimética (198) que se ha
vinculado con la inflamación (199, 132). También, al igual que sucede con la leptina,
sus valores circulantes son mayores en los pacientes con AR que en los controles sanos
(200), si bien en la EA el conocimiento es reducido.
La adiponectina aumenta la oxidación de los ácidos grasos y reduce la síntesis de
glucosa en el hígado y otros tejidos, ejerciendo una función protectora contra las
enfermedades cardiovasculares y la obesidad. Sin embargo, a diferencia de lo hallado en
pacientes sin patología reumatológica inflamatoria, esta adipocina actúa como un factor
proinflamatorio en las articulaciones inflamadas, promoviendo la degradación de la matriz.
Los niveles de adiponectina se han encontrado aumentados en los pacientes con AR en
comparación con los controles sanos (196), pero en los afectados con EA los resultados son
contradictorios.
La resistina es un mediador derivado de los adipocitos implicado en la
insulinorresistencia de la diabetes mellitus tipo II, pero recientemente se ha comprobado
que también desempeña un papel importante en la inflamación (141, 147). Se han descrito
niveles altos de resistina en el líquido sinovial de pacientes con AR (148). Nuestro grupo
encontró una correlación positiva entre la PCR y los valores de resistina en pacientes con
AR severa refractaria a terapia convencional tratada con infliximab (151). Además,
describimos por primera vez que el bloqueo del TNF-α producía una reducción rápida de
los niveles de resistina en pacientes con AR severa (151). La información sobre
resistina en pacientes con EA a tratamiento con agentes anti-TNF-α es limitada.
59
La apelina es otra adipocina asociada al riesgo cardiovascular, ya que provoca la
relajación de las células musculares lisas de la pared arterial, promoviendo la liberación de
óxido nítrico. Los niveles bajos de apelina se han asociado con niveles elevados de LDL
(122). Además los niveles de apelina, fueron correlacionados con biomarcadores de
activación de células endoteliales, tales como VCAM-1 y E-selectina (201). Los resultados
acerca de las concentraciones de apelina en pacientes con AR son contradictorios y, hasta
donde sabemos, no se ha estudiado en pacientes con EA.
La angiopoyetina-2 es un marcador de activación de las células endoteliales que
participa en la angiogénesis, y que hace que el endotelio responda a citoquinas
inflamatorias (185). Los niveles de Ang-2 están aumentados en pacientes con AR y
enfermedad cardiovascular, cuando se comparan con aquellos sin ella (174), pero no existen
estudios que evalúen los niveles de Ang-2 en EA.
El interés del trabajo de investigación que da lugar a esta tesis radica en tratar de
descubrir si en la EA sucede lo mismo que en la AR, ya que no se ha descrito todavía.
Los objetivos principales del trabajo de investigación que da soporte a esta
tesis doctoral, y que se ha plasmado en la publicación de cinco artículos en dos revistas de
Reumatología, por tanto son:
1.- Evaluar si la infusión de un anticuerpo monoclonal anti-TNF-α, infliximab,
reduce la insulino-resistencia y mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes no
diabéticos con EA.
2.- Determinar si el nivel de actividad de la EA, la inflamación sistémica y el
síndrome metabólico se correlacionan con los niveles circulantes de adipocinas (leptina,
visfatina, adiponectina, resistina y apelina) y un marcador de activación endothelial
(Ang-2) en pacientes con EA tratados con infliximab.
3.- Evaluar si la infusión de infliximab altera las concentraciones circulantes de
dichas adipocinas y de Ang-2 en estos pacientes.
60
61
MATERIAL Y MÉTODOS
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63
4.- MATERIAL Y MÉTODOS
Se analizó de modo transversal, prospectivo y descriptivo, una serie de 30
pacientes consecutivos atendidos en el plazo de 14 meses (desde Enero de 2009 hasta Marzo
de 2010) en Consultas Externas del Servicio de Reumatología del Hospital Xeral de Lugo
con diagnóstico de EA por los criterios modificados de Nueva York (30).
Por razones éticas, no existe un grupo control aleatorizado tratado con placebo.
Se excluyeron del estudio a aquellos pacientes con cifras de glucemia mayores de
110 mg/dl, a los que padecían insuficiencia renal, a los que sufrieron eventos
cardiovasculares (coronarios, cerebrales y arteriales periféricos) durante el periodo a
estudio y a los que tuvieron disfunción tiroidea e insuficiencia cardiaca.
Se catalogaron como hipertensos aquellos pacientes con cifras mayores o iguales
a 140/90 mmHg o quienes ya tomaban antihipertensivos.
Se definieron como obesos aquellos individuos con un IMC > 30, siendo el IMC
el cociente resultante de dividir el peso en kilogramos entre la talla al cuadrado en
metros.
Se administró el fármaco antagonista del TNF-α (infliximab) en infusión
intravenosa en una solución salina durante 120 minutos. En todos los casos el paciente
permaneció sin tomar ningún alimento durante la administración del fármaco.
El criterio para iniciar un tratamiento con infliximab fue la persitencia de
actividad de la enfermedad a pesar de haber recibido tratamiento con al menos tres
antiinflamatorios no esteroideos. En el momento de inicio del estudio todos tomaban
antiinflamatorios, la mayor parte con naproxeno 500-1.000 mg/día.
En la Tabla 2 se recogen las principales variables demográficas, clínicas y de
laboratorio del estudio. En el momento de inclusión, todos los pacientes estaban a
tratamiento con infliximab, por lo que el índice de actividad de la enfermedad era bajo.
64
VARIABLE
Edad media (años) ±DE
Al inicio del estudio 50,5±14,8
Al inicio de los síntomas 28,2±10,4
Retraso diagnóstico (años) ± DE 11,5±9,0
Hombre/Mujer 21/9
Duración media de la enfermedad (años) ± DE* 22,0±13,2
Historia de factores de riesgo cardiovascular clásicos, n (%)
Hipertensión 12 (40,0%)
Dislipemia 11 (36,7%)
Obesidad (IMC > 30 kg/m2) 3 (10,0%)
Fumadores 13 (43,3%)
Presión sanguímeda media (mm Hg) ± DE*
Sistólica 123,2±18,2
Diastólica 75,7±12,5
Índice de masa corporal medio (kg/m2) ± DE 26,7±3,3
Media BASDAI ± DE* 2,94±2,11
Media VAS ± DE* 31,1±24,2
Afectación de cadera, n (%) 6 (20,0)
Sinovitis o entesitis en otras articulaciones periféricas, n (%) 11 (36,7%)
Uveítis anterior, n (%) 6 (20,0%)
Sindesmofitos, n (%) 10 (33,3%)
PCR media (mg/l) ± DE**
Al diagnóstico 24,0±33,4
Al inicio del estudio 6,2± 8,7
VSG media (mm/1ª hora) ± DE***
Al diagnóstico 30,1±28,2
Al inicio del estudio 19,0±15,2
Media de colesterol y triglicéridos (mg/dl) ± DE*
Colesterol total 199,1±30,6
HDL colesterol 53,2±12,8
LDL colesterol 126,8±26,5
Triglicéridos 94,0±53,7
Cifra media de glucosa sérica (mg/dl) ± DE* 92,8±8,6
HLA-B27 positivo (n=27, %) 20 (74,1%)
Al inicio del estudio* Valor normal <5 mg/l ** Valor normal < 20 mm/1ª hora***
Tabla 2: variables clínicas, demográficas y de laboratorio de los 30 pacientes con EA.
El estudio fue aprobado por el comité institucional local y todos los pacientes
dieron su consentimiento expreso por escrito para participar en el trabajo. Ninguna
compañía farmacéutica colaboró en modo alguno durante el estudio.
Las muestras de sangre fueron extraídas a las 08:00 horas (tiempo 0),
inmediatamente antes de la administración de infliximab, para analizar la velocidad de
sedimentación globular, proteína C-reactiva (látex inmuno-turbidimetría), lípidos
65
(colorimetría enzimática), glucemia, insulina sérica (mU/ml) (DPC, Dipesa, Los Angeles,
CA, [Link].) y las adipocinas objeto de estudio. Además, se extrajeron otras muestras de
sangre para la determinación de glucosa en plasma, insulina en suero y nuevas
concentraciones de adipocinas justo al final de la infusión de infliximab (tiempo 120).
Las concentraciones de adiponectina total y resistina en plasma se calcularon por
ELISA (Linco Research, St. Charles, MO, [Link].). En el caso de la adiponectina, el
valor de sensibilidad del ensayo era de 0,5 ng/ml y los coeficientes intra e interensayo de
variación de 3,3% y 5,5%, respectivamente. En el caso de la resistina, la sensibilidad del
ensayo era de 0,16 ng/ml y los coeficientes de variación intra e interensayo de <5% y
<7%, respectivamente.
Los niveles séricos de leptina se determinaron por ELISA ("Human leptin Kit
ELISA", EZHL-80SK, Linco Research, St. Charles, MO, [Link]). Para su cálculo se
utilizó un valor de sensibilidad del ensayo de 0,135 ng/ml ± 2DE, con unos
coeficientes de variación intra e interensayo del 3,7% y 4%, respectivamente.
Los niveles de visfatina en suero se determinaron por ELISA ("Visfatin C-
Terminal EIA Kit", EK-003-80, Phoenix Pharmaceuticals, Inc., California, [Link]) con
una sensibilidad del ensayo de 2,68 ng/ml y unos coeficientes de variación intra e
interensayo de <10% y <15%, respectivamente.
Para calcular las concentraciones séricas de apelina se utilizó un test de ELISA
igual que para las demás adipocinas (“Apelin-12 EIA Kit”, EK-057-23, Phoenix
Pharmaceuticals, California, [Link].). La sensibilidad del ensayo era de 0,06 ng/ml y los
coeficientes de variación intra-e interensayo fueron <10% y <15%, respectivamente. El kit
de ELISA para Apelina-12 tiene un 100% de reactividad cruzada con la apelina-12, 13 y
36 humanas.
66
Las concentraciones en suero de Ang-2 se determinaron igualmente por ELISA
(Abcam, AB99971) antes (tiempo 0) y después (tiempo 120) de la infusión de
infliximab.
Los índices de QUICKI y HOMA son marcadores subrogados de resistencia a la
insulina que se utilizan comunmente. La resistencia a la insulina se calculó inmediatamente
antes y después de la infusión de infliximab por el modelo de evaluación de la
homeostasis para la resistencia a la insulina (HOMA) utilizando la siguiente fórmula:
insulina en suero (mU/ml) x glucosa en plasma (mmol/l) / 22,5 (19), y la sensibilidad de la
insulina con el índice cuantitativo de verificación (QUICKI) utilizando la fórmula: 1/log
insulina (mU/ml) + log glucosa (mg/dl) (20). El uso de la QUICKI es más exacto que
el índice HOMA ya que las variables se transforman logarítmicamente (20). Los
pacientes con valores de HOMA ≥ 2,29 fueron clasificados como resistentes a la insulina,
tal y como se recomienda en la literatura (21).
La glucosa, el HOMA, el QUICKI, las concentraciones de adipocinas y de
Ang-2 antes (tiempo 0) y después de la infusión (tiempo 120) se compararon mediante la
prueba t de Student para datos pareados. Se ajustaron los cálculos por edad, sexo e IMC.
La correlación entre el HOMA basal en el tiempo 0 con una selección de las
variables continuas se realizó a través de la estimación del coeficiente de correlación parcial
de Pearson (r), ajustando por edad en el momento del estudio, sexo y factores de riesgo
cardiovascular clásicos. De igual modo se realizó para el cálculo de la correlación entre
los niveles basales de adipocinas, de Ang-2 y las variables contínuas
seleccionadas.
Las asociaciones entre las características basales de los pacientes y las
concentraciones séricas de adipocinas y de Ang-2 se establecieron con la prueba de t-
67
Student. Las diferencias entre los niveles de adipocinas en función del sexo y de la
presencia o no de hipertensión se analizaron con el test U de MannWhitney.
Se fijó el nivel de significación estadística como p ≤ 0,05. Los análisis se
realizaron utilizando Stata 12/SE (StataCorp, College Station, TX).
68
69
ARTÍCULOS PUBLICADOS
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TNF-alpha antagonist therapy improves insulin sensitivity in non-diabetic ankylosing spondylitis
patients J.A. Miranda-Filloy, J. Llorca, B. Carnero-López, C. González-Juanatey,R. Blanco, M.A.
González-Gay
Clinical and Experimental Rheumatology 2012 Nov-Dec; 30 (6): 850-855
Leptin and visfatin serum levels in non-diabetic ankylosing spondylitis patients undergoing TNF-
α antagonist therapy J.A. Miranda-Filloy, R. López-Mejias, F. Genre, B. Carnero-López, R.
Ochoa, T. Diaz de Terán, C. González-Juanatey, R. Blanco, J. Llorca, M.A. González-Gay
Clinical and Experimental Rheumatology 2013 Jul-Aug; 31(4):538-545
Adiponectin and resistin serum levels in non-diabetic ankylosing spondylitis patients
undergoing TNF-α antagonist therapy J.A. Miranda-Filloy, R. López-Mejias, F. Genre, B.
Carnero-López, R. Ochoa, T. Diaz de Terán, C. González-Juanatey, R. Blanco, J. Llorca, M.A.
González-Gay
Clinical and Experimental Rheumatology 2013 May-Jun; 31(3): 365-371
Apelin serum levels in non-diabetic ankylosing spondylitis patients undergoing TNF-α
antagonist therapy F. Genre, J.A. Miranda-Filloy, R. López-Mejias, B. Carnero-López, R. Ochoa,
J. Rueda, C. González-Juanatey, R. Blanco, J. Llorca, M.A. González-Gay
Clinical and Experimental Rheumatology 2013 Jul-Aug; 31(4):532-537
Antitumour necrosis factor- therapy modulates angiopoietin-2 serum levels in non-diabetic
ankylosing spondylitis patients Fernanda Genre, José A Miranda-Filloy, Raquel López-Mejias, et
al.
Ann Rheum Dis 2013 72: 1265-1267 originally published online March 12, 2013
doi: 10.1136/annrheumdis-2012-203169
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Letters
Antitumour necrosis factor-α
therapy modulates angiopoietin-2
serum levels in non-diabetic
ankylosing spondylitis patients
Ankylosing spondylitis (AS) has been associated with increased
cardiovascular (CV) mortality1 2 and accelerated atherosclerosis.3
Traditional CV risk factors and inflammation contribute to
increased CV morbidity in AS.2 Antitumour necrosis factor
(anti-TNF)-α therapy has been found to be effective in patients
with AS and other spondyloarthropathies.4 We have observed
that non-diabetic AS patients treated with infliximab experi-
enced a dramatic reduction in serum insulin levels and improve-
ment of insulin sensitivity after administration of this drug.5 It
is plausible to think that TNF-α blockade may account for some
other biological changes that slow the progression of atheroscler-
osis in AS. Therefore, it may be important to establish potential
changes in biomarkers of endothelial cell activation following
the administration of anti-TNF-α drugs in AS patients.
Angiopoietin-2 (Angpt-2) is a marker of endothelial cell acti-
vation, involved in angiogenesis, which makes the endothelium
responsive to inflammatory cytokines.6 Angpt-2 levels have
been found increased in rheumatoid arthritis (RA) patients
with CV disease (CVD) when compared with those without
CVD.6 However, to our knowledge, there are no studies asses-
sing Angpt-2 levels in AS. Due to this, our aim was to deter-
mine whether disease activity, systemic inflammation and
metabolic syndrome are potential determinants of circulating
Angpt-2 in AS patients undergoing TNF-α antagonist-inflixi-
mab therapy. We also assessed the impact of TNF-α blockade
on circulating Angpt-2 concentrations.
We measured Angpt-2 serum levels by ELISA (Abcam,
AB99971) in a series of 30 consecutive non-diabetic AS patients
Ann Rheum Dis July 2013 Vol 72 No 7 100 1265
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Letters
Table 1 Partial correlation of serum Angpt-2 with selected continuous and a marginally significant correlation with disease duration
variables adjusting by age at the time of the study, sex and classic (r=0.941; p=0.06). No significant correlation between Angpt-2
cardiovascular risk factors in 30 patients with ankylosing spondylitis concentration and clinical variables of disease activity, labora-
Variable r p Value
tory markers of inflammation, adiposity, metabolic syndrome
features or adipokine serum levels was seen (table 1). It was
Age at the onset of symptoms 0.949 0.05 also the case for correlations between Angpt-2 serum levels and
Disease duration* 0.941 0.06 adipokine, homeostasis model assessment of insulin resistance
BMI†* −0.885 0.12 and quantitative insulin sensitivity check index values obtained
Systolic blood pressure†* 0.806 0.19 immediately after infliximab infusion (data not shown).
Diastolic blood pressure†* −0.885 0.12 Angpt-2 serum levels before and postinfusion were compared
BASDAI* −0.431 0.57 using the paired Student t test. Following an infliximab infu-
VAS* −0.354 0.65 sion, a significant reduction of Angpt-2 serum levels was
ESR* (natural-log-transformed) −0.370 0.63 observed. The median (IQ range) values of Angpt-2 decreased
CRP* (natural-log-transformed) −0.912 0.09 from 1901 (1352–2540) pg/ml immediately before infliximab
ESR‡ (natural-log-transformed) 0.760 0.24 infusion (time 0) to 1387 (1109–1855) pg/ml at the end of the
CRP‡ (natural-log-transformed) −0.663 0.34 infusion (time 120 min) ( p<0.001) ( figure 1).
Total cholesterol* (natural-log-transformed) −0.374 0.63 A significant increase of Angpt-2 levels was found in patients
HDL cholesterol†* (natural-log-transformed) −0.290 0.71 with recent onset RA suggesting that it could be a potential bio-
LDL cholesterol* (natural-log-transformed) 0.624 0.38 marker for the development of CVD.6 Angpt-2 expression was
Triglycerides†* (natural-log-transformed) −0.154 0.85 also significantly increased in early psoriatic arthritis synovial
Serum glucose†* (natural-log-transformed) 0.474 0.53 membrane.7 Angpt-2 promotes the pro-inflammatory activation
HOMA-IR†* 0.916 0.08 of human macrophages in RA synovial tissue, and Angpt-2 neu-
QUICKI* 0.894 0.11 tralisation in an in vivo model of RA decreased disease severity,
Resistin at time 0 −0.684 0.32 inflammation, neovascularisation and joint destruction.8 High
Adiponectin at time 0 −0.883 0.11 levels of Angpt-2 have also been associated with Crohn’s disease.9
Leptin at time 0 0.669 0.33 In conclusion, we found, for the first time that TNF-α block-
Visfatin at time 0 −0.612 0.39 ade in patients with AS results in decreased circulating Angpt-2
*At the time of the study. concentrations. It is possible that this effect may be part of the
†Features of metabolic syndrome. complex mechanisms leading to the reduction of the risk of CV
‡At the time of disease diagnosis. events associated with this intervention in patients with
Angpt-2, angiopoietin-2; BASDAI, Bath ankylosing spondylitis disease activity index; chronic inflammatory diseases.10 However, as our series was
BMI, body mass index; CRP, C reactive protein; ESR, erythrocyte sedimentation rate;
HDL, high-density lipoprotein; HOMA-IR, homeostasis model assessment of insulin
relatively small, further replication studies are needed.
resistance; LDL, low-density lipoprotein; QUICKI, quantitative insulin sensitivity
check index; VAS, visual analogue scale. Fernanda Genre,1 José A Miranda-Filloy,2 Raquel López-Mejias,1
Beatriz Carnero-López,3 Rodrigo Ochoa,1 Javier Rueda,1
without history of CV events before and after an infliximab Carlos González-Juanatey,4 Ricardo Blanco,1 Javier Llorca,5
infusion. Local institutional committee approval and patients’ Miguel A González-Gay1
informed consent was obtained. Information on blood sample
1
determinations in this cohort of patients with AS has previ- Epidemiology, Genetics and Atherosclerosis Research Group on Systemic
ously been reported.5 Infliximab was given as an intravenous Inflammatory Diseases, Rheumatology Division, IFIMAV, Santander, Spain
2
Rheumatology Division, Hospital Xeral-Calde, Lugo, Spain
infusion in a saline solution over 120 min. All measurements 3
Oncology Division, Hospital Del Bierzo, Ponferrada, León
were made in the fasting state. 4
Cardiology Division, Hospital Xeral-Calde, Lugo, Spain
Angpt-2 concentration showed a significant positive correl- 5
Department of Epidemiology and Computational Biology, School of Medicine,
ation with age at the onset of AS symptoms (r=0.949; p=0.05) University of Cantabria, IFIMAV, and CIBER Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP),
Santander, Spain
Correspondence to Dr Miguel A González-Gay, Epidemiology, Genetics and
Atherosclerosis Research Group on Systemic Inflammatory Diseases, Rheumatology
Division, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, IFIMAV, Avenida de Valdecilla,
s/n, Santander 39008, Spain; miguelaggay@[Link]
FG and JAM-F contributed equally.
MAG-G and JL shared senior authorship in this study.
Acknowledgements The authors thank Mrs Susana Escandon and Isabel
Castro-Fernandez, nurses from the Rheumatology Outpatient Clinic, and Ms Pilar Ruiz, a
nurse from the Hematology Division, and the members of the Biochemistry Department
from Hospital Xeral-Calde, Lugo, for their valuable help to undertake this study.
Contributors FG performed the study, contributed to the elaboration of the protocol
of study, helped in the interpretation of data and in the elaboration of the manuscript.
JAM-F recruited patients for the study, contributed to the elaboration of the protocol
of study, helped in the interpretation of data and the elaboration of the manuscript.
RL-M, BC-L, RO, JR, CG-J and RB helped in the interpretation of data and contributed
Figure 1 Box plot showing differences between basal (time 00 ) and to the elaboration of the manuscript. JL contributed to the elaboration of the protocol
postinfusion (time 120 min) in angiopoietin-2 (Angpt-2) serum of study, helped in the interpretation of data and the elaboration of the manuscript
concentration. and performed the statistical analysis. MAG-G recruited patients for the study,
101 Ann Rheum Dis July 2013 Vol 72 No 7
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Letters
contributed to the elaboration of the protocol of study, helped in the interpretation of
data and was responsible of the final drafting and elaboration of the manuscript.
Funding This study was supported by grants from ‘Fondo de Investigaciones
Sanitarias’ PI06/0024, PS09/00748 and PI12/00060 (Spain). This work was also
partially supported by RETICS Program, RD08/0075 and RD12/0009/0013 (RIER) from
‘Instituto de Salud Carlos III’ (ISCIII) (Spain).
Competing interests None.
Patient consent Obtained.
Ethics approval Local institutional committee.
Provenance and peer review Not commissioned; externally peer reviewed.
Received 22 December 2012
Revised 12 February 2013
Accepted 24 February 2013
Published Online First 12 March 2013
Ann Rheum Dis 2013;72:1265–1267. doi:10.1136/annrheumdis-2012-203169
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Antitumour necrosis factor- therapy
modulates angiopoietin-2 serum levels in
non-diabetic ankylosing spondylitis patients
Fernanda Genre, José A Miranda-Filloy, Raquel López-Mejias, et al.
Ann Rheum Dis 2013 72: 1265-1267 originally published online March
12, 2013
doi: 10.1136/annrheumdis-2012-203169
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103
RESULTADOS
104
105
6.- RESULTADOS
6.1.- TRATAMIENTO CON ANTI-TNF-α Y SENSIBILIDAD
INSULÍNICA
Se evaluó una serie de 30 pacientes no diabéticos con EA que acudieron a consultas
externas hospitalarias y que cumplían los criterios de Nueva York modificados para el
diagnóstico de EA. En todos los casos, el fármaco (infliximab) se administró como una
infusión intravenosa en una solución salina durante 120 minutos. Se tomaron muestras de
sangre en ayunas para la determinación de glucosa en plasma y los niveles de insulina en
suero inmediatamente antes (tiempo 0) y después de la infusión de infliximab (tiempo
120).
En el momento del estudio sólo 8 (26,7%) de los 30 pacientes cumplían las
definiciones de resistencia a la insulina. El valor de ésta según la fórmula de HOMA fue en
la mayoría de los casos menor de 2,29.
Se produjo un descenso significativo en los niveles de insulina sérica después de
la infusión de infliximab. Los valores de HOMA previos a la infusión (tiempo 0) presentaron
una reducción estadísticamente significativa comparados con los valores posteriores al
tratmiento (tiempo 120) (p <0,001) (Tabla 3).
Basal (tiempo 0) Postinfusión (tiempo 120) p
Media ± DE Media ± DE
Glucosa plasma (mg/dl) 9269 ±9,2 89,3 ±7,4 0,005
HOMA 16,72 ±1,22 1,18 ±0,94 <0,001
QUICKI 0,37 ±0,04 0,39 ±0,04 0,004
Tabla 3. Diferencias entre el valor basal y post-infusional de glucosa, HOMA y QUICKI.
106
La disminución en el valor de HOMA fue más importante en los pacientes con
los mayores valores de HOMA preinfusionales, pero se apreció descenso en todos ellos
como puede observarse en la Figura 4.
1
HOMA time 120' - HOMA time 0'
-1
-2
-3
0 1 2 3 4 5
HOMA time 0
Figura 5 : Cambios en el índice HOMA en función de los valores basales. Valores basales
negativos de HOMA indican que éste decrece después de la infusión de infliximab. La figura muestra como
HOMA disminuye en la mayoría de los pacientes y que cuanto mayor valor de HOMA basal tenga el paciente,
mayor es el descenso tras la infusión de anti-TNF-α.
Por otra parte, se objetivó una mejoría significativa de la sensibilidad a la insulina
en la mayoría de los pacientes al comparar los valores de QUICKI previos a la infusión de
infliximab (tiempo 0) con los posteriores a la misma (tiempo 120) (p = 0,004) (Tabla
3). La Figura 5 muestra que el incremento en los valores de QUICKI postinfuisionales
(tiempo 120) fue menor en los pacientes con valores más altos en el tiempo 0.
107
Un valor bajo de QUICKI se correlaciona con la presencia de resistencia a
la insulina.
.1
QUICKI time 120' - QUICKI time 0'
.05
-.05
-.1
.3 .35 .4 .45
QUICKI time 0
Figura 5: cambios en el índice QUICKI en función de los valores basales de éste. Los valores positivos
indican que el índice QUICKI se incrementa después de la infusión de infliximab. La figura muestra que
QUICKI aumentó en la mayoría de los pacientes y que cuanto mayor es su valor basal, menor es su
incremento tras la infusión de infliximab.
Aparte de la actividad de la enfermedad, la obesidad se correlaciona de modo
positivo con la resistencia a la insulina en la artritis inflamatoria. Sin embargo, sólo 3 (10%)
de los 30 pacientes de la serie utilizada en el presente trabajo tenían un IMC superior a 30
(Tabla 2). No se apreció correlación significativa entre el valor inicial de HOMA y el IMC
(Tabla 4); tampoco entre los valores de los reactantes de fase aguda (VSG y PCR), el
índice de medición de actividad de la enfermedad (BASDAI) y el valor de HOMA
preinfusional (tiempo 0) (Tabla 4).
108
r-valor p-valor
Edad al comienzo de los síntomas 0,1358 0,50
Duración de la enfermedad* -0,1345 0,50
IMC* 0,2532 0,20
BASDAI* 0,3483 0,08
VAS* 0,1629 0,42
VSG al diagnóstico -0,0714 0,72
(natural-log-transformed)
PCR al diagnóstico -0,0580 0,77
(natural-log-transformed)
VSG al inicio del estudio 0,0332 0,87
(natural-log-transformed)
PCR al inicio del estudio 0,0465 0,82
(natural-log-transformed)
*al inicio del estudio
Tabla 4 : Se muestra la correlación parcial entre el valor del índice HOMA de Resistencia
insulínica basal (tiempo 0) con las variables contínuas seleccionadas, ajustadas por edad el inicio del estudio,
sexo y factores de riesgo cardiovascular clásico en los 30 pacientes con EA estudiados.
6.2.- TRATAMIENTO CON ANTI-TNF-α Y NIVELES DE VISFATINA
Y LEPTINA
Se investigaron las concentraciones séricas de leptina y visfatina en una serie de
30 pacientes con EA no diabéticos sin historia de enfermedad cardiovascular que fueron
tratados con infliximab, inmediatamente antes (tiempo 0) y después (tiempo 120) de una
infusión de infliximab. Las concentraciones de leptina y visfatina no mostraron una
correlación con significativa con la edad al inicio de los síntomas o en el momento del
estudio (Tabla 5).
109
Variable r p r p
(con leptina) (con leptina) (con vvisfatina) (con visfatina)
Edad al inicio de los síntomas -0,195 0,35 0,117 0,56
Duración de la enfermedad* 0,157 0,45 0,108 0,59
IMC* -0,233 0,26 0,033 0,87
Presión arterial sistólica* -0,08 0,69 -0,239 0,23
Presión arterial diastólica* -0,002 0,99 0,002 0,99
BASDAI* -0,133 0,53 -0,014 0,94
VAS* -0,199 0,34 -0,051 0,80
VSG* (natural-log-transformed) 0,073 0,73 -0,195 0,33
PCR* (natural-log-transformed) 0,004 0,98 -0,052 0,80
VSG** (natural-log-transformado) 0,117 0,58 -0,067 0,74
PCR ** (natural-log-transformed) 0,113 0,59 0,126 0,53
Colesterol total* (natural-log- 0,163 0,44 -0,063 0,76
transformed)
HDLc* (natural-log-transformed) 0,151 0,47 0,006 0,98
LDLc* (natural-log-transformed) 0,062 0,77 -0,149 0,46
Triglicéridos* (natural-log-transformed) 0,103 0,62 0,067 0,74
Glucemia (natural-log-transformed) 0,131 0,53 0,316 0,11
HOMA-IR* 0,258 0,21 0,493 0,009
QUICKI* -0,249 0,23 -0,294 0,14
Resistina tiempo 0 0,114 0,62 -0,006 0,98
Adiponectina tiempo 0 -0,179 0,39 -0,115 0,58
Leptina tiempo 0 - - 0,232 0,26
Visfatina tiempo 0 0,232 0,26 - -
* Al inicio del estudio. ** Al diagnóstico de la enfermedad. BASDAI: índice de actividad de Bath de la
espondilitis anquilosante. IMC: ïndice de masa corporal. PCR: proteína C reactiva. VSG: velocidad de
sedimentación globular. HDL: lipoproteína de alta densidad. HOMA-IR: Modelo de valoración por
homeostasis de la resistencia insulínica. LDL: lipoproteína de baja densidad. QUICKI: ínidce cuantitativo
de detección de resistencia insulínica. VAS: escala analógica visual.
Tabla 5. Correlación parcial entre los niveles de leptina y visfatina basales con las variables contínuas
seleccionadas, ajustadas por edad al inicio del estudio, sexo y factores de riesgo cardiovascular clásicos.
Se objetivaron diferencias significativas entre las concentraciones de leptina de los
hombres (8,85 ± 5,31 ng/ml) y las mujeres (18,96 ± 9,72 ng/ml) (p = 0,001). Sin embargo,
no se encontraron diferencias en los niveles visfatina en función del sexo (Tabla 6).
110
Variable Categoría Leptina: p Visfatina: p
Media ± DE Media ± DE
Sexo Hombre 8,85±5,31 0,001 2,07±1,41 0,18
Mujer 18,96±9,72 1,41±0,52
Hipertensión arterial Sí 11,07±7,85 0,58 1,71±0,99 0,57
No 12,87±8,90 1,98±1,40
Dislipemia Sí 11,92±8,09 0,93 1,36±0,53 0,09
No 12,21±8,78 2,17±1,44
Obesidad Sí 12,24±7,40 0,96 1,22±0,53 0,35
No 12,08±8,61 1,94±1,28
Fumador actual Sí 10,07±5,35 0,31 1,90±1,35 0,90
No 13,41±9,77 1,84±1,19
Afectación de cadera Sí 11,87±8,50 0,95 1,66±0,51 0,65
No 12,15±8,53 1,92±1,37
Sinovitis y/o entesitis Sí 11,12±6,99 0,65 1,44±0,48 0,15
en otras art. periféricas
No 12,64±9,18 2,12±1,47
Uveítis anterior Sí 14,05±10,08 0,57 1,26±0,16 0,19
No 11,67±8,14 2,02±1,35
Sindesmofitos Sí 14,93±7,98 0,19 1,89±0,79 0,95
No 10,52±8,37 1,86±1,43
HLA-B27 Positivo 12,62±9,33 0,37 1,70±0,78 0,36
Negativo 9,15±5,45 2,23±2,21
HLA: antigeno leucocitario humano. DE: desviación estándar.
Tabla 6. Diferencias en los niveles basales de leptina y visfatina estratificados por variables
categóricas.
No se demostró que hubiese correlación entre la PCR y VSG en el momento del
estudio o en el momento del diagnóstico de la enfermedad y las concentraciones de leptina y
visfatina.
No se observó ninguna correlación significativa entre los niveles séricos de
leptina o visfatina y el IMC (Tabla 5), si bien en nuestra serie de 30 pacientes con EA el
90% tenían un índice de masa corporal normal.
111
No se objetivó correlación significativa entre las concentraciones de leptina y
visfatina y la presión arterial sistólica o diastólica, el HDL colesterol total y el LDL-
colesterol, los triglicéridos y los niveles de glucosa (Tabla 5).
De acuerdo con estas observaciones, no se demostraron tampoco diferencias
significativas en las concentraciones de leptina y visfatina al estratificar a los pacientes
atendiendo a la presencia o n o de hipertensión y/o dislipidemia (Tabla 6 ). Sin embargo,
sí se apreció una correlación significativa entre las concentraciones visfatina y la resistencia
a la insulina (HOMA en el momento del estudio) (r = 0,493, p = 0,009) (Tabla 5).
Las concentraciones circulantes de leptina y visfatina no se correlacionaron con la
duración de la enfermedad, el BASDAI y la VAS del dolor espinal al inicio del estudio
(Tabla 5).
Asimismo, no se observaron diferencias entre las concentraciones de leptina y
visfatina cuando los pacientes con antecedentes de uveítis anterior o presencia de
sindesmofitos se compararon con el resto de pacientes que no presentan estas características.
Sucedió lo mismo al comparar a los pacientes HLA-B27 positivos con los negativos y al
estratificarlos por la presencia o ausencia de afectación de cadera o de sinovitis y/o entesitis
en otras articulaciones periféricas (Tabla 6).
Las concentraciones de leptina y visfatina no cambiaron antes y después de la
infusión de infliximab (Tabla 7) y las concentraciones basales de leptina no se
correlacionaron con los niveles obtenidos de visfatina inmediatamente antes de la infusión
de infliximab.
No se observó igualmente correlación entre los niveles de leptina, visfatina,
adiponectina y resistina anteriores a la infusión de infliximab (Tabla 5).
112
Basal (tiempo 0) Postinfusión (tiempo 120) p
Leptina
Media ± DE (ng/ml) 12,10 ± 8,36 11,15 ± 8,22 0,26
Mediana (rango IQ) 11,61 (5,12 – 16,18) 8,09 (4,68 – 15,30)
Visfatina
Media ± DE (ng/ml) 1,87 ± 1,24 2,16 ± 1,75 0,26
Mediana (rango IQ) 1,33 (1,13 – 2,03) 1,53 (1,12 – 2,71)
DE: desviación estándar. IQ: interquartil.
Tabla 7 . Diferencias entre los niveles basales y postinfusionales de las concentraciones séricas de
leptina y visfatina.
La correlación entre las concentraciones circulantes de leptina y visfatina
postinfusionales de infliximab con las características iniciales registradas no difiere de la
correlación entre las concentraciones circulantes de leptina y visfatina basales
(obtenidas a tiempo 0) y las características iniciales registradas.
6.3.- TRATAMIENTO CON ANTI-TNF-α Y NIVELES DE
ADIPONECTINA Y RESISTINA
Se investigaron las concentraciones en suero de adiponectina y resistina, antes
(tiempo 0) y después (tiempo 120) del tratamiento con una infusión de infliximab en una
serie de 29 pacientes con EA no diabéticos sin antecedentes de enfermedades
cardiovasculares.
Las concentraciones de adiponectina y la resistina no mostraron correlación
significativa con la edad del paciente al inicio de los síntomas (Tabla 8).
113
Variable r (con p (con r (con p (con
resistina) resistina) adiponectina) adiponectina)
Edad al inicio de los síntomas -0,374 0,09 0,118 0,57
Duración de la enfermedad* 0,373 0,09 -0,017 0,93
IMC* -0,227 0,31 -0,367 0,07
Presión arterial sitólica* 0,105 0,64 -0,108 0,60
Presión arterial diastólica* -0,018 0,94 -0,111 0,59
BASDAI* -0,101 0,65 -0,126 0,54
VAS* -0,117 0,60 0,123 0.55
VSG* (natural-log-transformed) 0,254 0,25 -0,085 0,68
PCR* (natural-log-transformed) 0,043 0,85 -0,002 0,99
VSG**(natural-log-transformed) 0,235 0,29 -0,025 0,90
PCR ** (natural-log-transformed) 0,259 0,24 -0,050 0,81
Colesterol total* (natural-log- 0,061 0,79 0,094 0,65
transformed)
HDLc*(natural-log-transformed) -0,070 0,76 0,009 0,96
LDLc*(natural-log-transformed) 0,156 0,49 0.039 0,85
Triglicéridos* (natural-log- 0,201 0,37 0,117 0.57
transformed)
Glucemia* (natural-log-transformed) 0,100 0,66 -0,177 0,39
HOMA-IR* -0,326 0,14 -0,354 0,08
QUICKI* 0,393 0,07 0,384 0,05
Resistina en el minuto 0 -0,054 0,81
*Al inicio del estudio. **Al diagnóstico de la
enfermedad.
Tabla 8. Correlación parcial de los niveles séricos de resistina y adiponectina en el minuto 0 con las
variables contínuas seleccionadas, ajustadas por edad al inicio del estudio, sexo y factores de riesgo
cardiovascular clásicos en 29 pacientes con espondilitis anquilosante.
Del mismo modo, no hubo diferencias entre las concentraciones de
adiponectina y resistina atendiendo al sexo (Tabla 9) ni se objetivó tampoco correlación
entre la PCR y VSG (ni al diagnóstico ni en el momento de inclusión) y los niveles de
adiponectina y resistina. Se observó una correlación ligeramente significativa entre los
niveles séricos de adiponectina y el IMC (r = -0,367; p=0,007), por el contrario. No se
evidenció correlación significativa entre las concentraciones de adiponectina y resistina y
la presión arterial (sistólica o diastólica), el colesterol total, el colesterol HDL, el colesterol
LDL, los triglicéridos o los niveles de glucosa (Tabla 8).
De acuerdo con estas observaciones, no hubo diferencias significativas entre los
valores de adiponectina y resistina al estratificar a los pacientes según la presencia o no de
hipertensión y dislipemia (Tabla 9).
114
Sin embargo, sí se encontró una correlación significativa entre lasconcentraciones
de adiponectina y la sensibilidad de la insulina (QUICKI) en el momento de iniciar el
estudio) (r = 0,384, p = 0,05) (Tabla 8).
Las concentraciones circulantes de adiponectina y resistina no se correlacionaron
con la duración de la enfermedad ni con los índices de actividad de la misma, BASDAI
y VAS, en el momento de la inclusión en el estudio (Tabla 8 ).
Asimismo, no hubo diferencias entre las concentraciones de adiponectina y
resistina de los pacientes con antecedentes de uveítis anterior o presencia de
sindesmofitos y los pacientes que no presentaban estas características (Tabla 9). Eso
mismo sucedió cuando se comparó a los pacientes HLA-B27 positivo frente a los
negativos (Tabla 9 ). Sin embargo, los pacientes con afectación de cadera o sinovitis
y/o entesitis en otras articulaciones periféricas tenían mayores concentraciones de
adiponectina que los que no tenían estas complicaciones (valor de p para las dos
comparaciones = 0,01) (Tabla 9).
Variable Categoria Resistina: P Adiponectina: p
Media ± DE Media± DE
Sexo Hombre 14,63±7,90 0,79 15013±6705 0,46
Mujer 15,47±6,77 17256±9017
Hipertensión arterial Sí 13,45±7,40 0,32 16621±6042 0,59
No 16,36±6,71 15066±8356
Dislipemia Sí 11,69±5,58 0,09 17421±7330 0,34
No 16,85±7,13 14664±7462
Obesidad Sí 10,91±3,36 0,38 14205±8801 0,72
No 15,57±7,15 15883±7412
Fumador Sí 16.91±6,63 0,33 12960±5903 0,09
No 14,06±7,22 17650±7897
Afectación de cadera Sí 15,14±4,96 0,98 22418±5086 0,01
No 15,22±7,65 13959±6961
Sinovitis y/o entesitis Sí 15,52±7,28 0,84 20003±6751 0,01
en otras art. periféricas
No 14,95±7,04 13086±6657
Uveítis anterior Sí 10,57±5,45 0,10 18480±7312 0,37
No 16,36±6,97 15132±8057
Sindesmofitos Sí 15,69±8,15 0,78 16669±5455 0,62
No 14,87±6,40 15205±8347
HLA-B27 Positivo 14,49±7,24 0,47 15343±7543 0,72
Negativo 16,71±6,64 14107±7641
Tabla 9. Diferencias entre la resistina y adiponectina basales estratificadas según las variables
categóricas.
115
Las concentraciones de adiponectina y resistina no cambiaron antes y después
de la infusión de infliximab (Tabla 10), y las concentraciones basales de adiponectina no
se correlacionaron con las de resistina (Tabla 8).
Tampoco hubo diferencias en la correlación existente entre las concentraciones
de adiponectina y resistina circulantes al diagnóstico y las documentadas en el momento
basal (tiempo 0) de inclusión en el estudio.
Basal (tiempo 0) Postinfusión (iempo 120) p
Resistina
Media ± DE (ng/ml) 15,20±7.00 14,61±7,16 0,63
Mediana (rango IQ) 14,58 (9.37-18.07) 14,19 (9,52-17,.85)
Adiponectina
Media ± DE (ng/ml) 15709±7406 14845±6280 0,19
Mediana (rango IQ) 14117 (10428-22285) 13672 (10392-19674)
Tabla 10. Diferencias entre la concentración sérica de resistina y adiponectina basales iempo 0)
y postinfusión (tiempo 120).
6.4.- TRATAMIENTO CON ANTI-TNF-α Y NIVELES DE APELINA
Se investigaron las concentraciones séricas apelina en una serie de 30 pacientes
con EA no diabéticos, sin historia de enfermedad cardiovascular, que estaban a tratamiento
con infliximab inmediatamente antes y después de la infusión de éste.
La concentración de apelina no mostró una correlación significativa con la
edad al inicio de los síntomas, el IMC, la PCR y la VSG al inicio del estudio o en el
momento del diagnóstico de la enfermedad, ni con las concentraciones de adiponectina,
resistina, leptina, y visfatina (Tabla 11).
116
Variable r p
Edad al inicio de los síntomas -0.507 0.49
Duración de la enfermedad* -0.369 0.63
IMC* 0.349 0.65
Presión arterial sistólica* -0.487 0.51
Presión arterial diastólica* 0.377 0.62
BASDAI* 0.135 0.87
VAS* 0.437 0.56
VSG* (natural-log-transformed) -0.431 0.57
PCR* (natural-log-transformed) 0.723 0.28
VSG**(natural-log-transformed) 0.617 0.38
PCR ** (natural-log-transformed) -0.130 0.87
Colesterol total* (natural-log- -0.256 0.74
transformed)
HDLc*(natural-log-transformed) 0.458 0.54
LDLc*(natural-log-transformed) 0.033 0.97
Triglicéridos* (natural-log- 0.560 0.44
transformed)
Glucemia* (natural-log-transformed) -0.029 0.97
HOMA-IR* -0.655 0.35
QUICKI* -0.593 0.41
Resistina minuto 0 0.563 0.44
Adiponectina minuto 0 0.178 0.82
Leptina minuto 0 -0.598 0.40
Visfatina minuto 0 0.524 0.48
* Al diagnóstico. ** Al inicio del estudio.
Tabla 11. Correlación parcial entre los niveles séricos de apelina (tiempo 0) con las variables
contínuas seleccionadas, ajustadas por edad al inicio del estudio, sexo y factores de riesgo cardiovascular
clásicos en 30 pacientes con espondilitis anquilosante.
Asimismo, no se observó que hubiese diferencias entre las concentraciones de
apelina en suero entre hombres y mujeres (Tabla 12).
117
Variable Categoría Apelina: p
Media ± DE
Sexo Hombre 1.13±0.66
Mujer 0.97±0.38 0.52
Hipertensión arterial Sí 1.02±0.22
No 1.12±0.75 0.65
Dislipemia Sí 0.95±0.25
No 1.16±0.71 0.36
Obesidad Sí 0.82±0.14
No 1.11±0.61 0.43
Fumador Sí 1.23±0.81
No 0.97±0.33 0.24
Afectación de cadera Sí 1.34±1.12
No 1.02±0.38 0.23
Sinovitis y/o entesitis Sí 1.26±0.84
en otras art. periféricas
No 0.98±0.37 0.22
Uveítis anterior Sí 0.92±0.35
No 1.12±0.64 0.46
Sindesmofitos Sí 0.92±0.22
No 1.16±0.70 0.30
HLA-B27 Positivo 1.02±0.66
Negativo 1.30±0.45 0.30
Tabla 12. Diferencias en los niveles séricos basales (tiempo 0) de apelina estratificados por las
variables categóricas.
No se objetivó que hubiese una correlación significativa entre la concentración de
apelina y la presión arterial sistólica o diastólica, el colesterol total, el colesterol HDL
o el LDL, los triglicéridos y los niveles de glucosa (Tabla 11). De acuerdo con estas
observaciones, no se vieron diferencias significativas en la concentración de apelina
cuando los pacientes se estratificaron de acuerdo con la presencia o ausencia de
hipertensión y dislipemia (Tabla 12). No se encontró una correlación significativa
tampoco entre la concentración de apelina y la sensibilidad a la insulina por el método
QUICKI al iniciar el estudio (Tabla 11).
La concentración circulante de apelina no se correlacionó con la duración de la
enfermedad, el BASDAI y la VAS de dolor espinal al comienzo del estudio (Tabla 11).
Asimismo, no hubo diferencias entre las concentraciones de apelina en los pacientes con
118
antecedentes de uveítis anterior, la presencia de sindesmofitos, la afectación de la cadera o
sinovitis y/o entesitis en otras articulaciones periféricas cuando se compararon con el resto
de pacientes que no presentaban estas características (Tabla 12). Lo mismo se observó
cuando los pacientes fueron estratificados en función de la presencia o ausencia del HLA
B27 (Tabla 12).
Después de la infusión de infliximab, se observó una reducción de los niveles
séricos apelina. A este respecto, la mediana (rango IQ) de los valores de apelina disminuyó
de 0,99 (0,74-1,25) ng/ml inmediatamente antes de la infusión de infliximab (tiempo 0) a
0.92 (0.72-1.39) ng/ml al final de la infusión ( tiempo 120). Sin embargo, la reducción en
los niveles séricos apelina después de la administración del fármaco no fue
estadísticamente significativa (Tabla 13).
Apelina Basal (tiempo 0) Postinfusion (tiempo 120) p
Mediana (rango IQ) 0,99 (0,74-1,25) 0,92 (0,72-1,39) 0,36
IQ: interquartil
Tabla 13. Diferencias entre la concentración sérica de apelina inmediatamente antes
(tiempo 0) y después (tiempo 120) de la infusión de infliximab.
6.5.- TRATAMIENTO CON ANTI-TNF-α Y NIVELES DE
ANGIOPOYETINA-2
No existen estudios que evalúen los niveles de Ang-2 en EA, por lo que en nuestro
estudio se midieron los niveles séricos de Ang-2 por ELISA (Abcam, AB99971) en una
serie de 30 pacientes con EA atendidos de modo consecutivo, no diabéticos y sin
antecedentes de eventos cardiovasculares antes ni después de la infusión de infliximab.
La concentración de Ang-2 mostró una correlación positiva estadísticamente
119
significativa con la edad al inicio de los síntomas (r = 0,949, p =0,05) y una correlación
marginalmente significativa con la duración de la enfermedad (r = 0,941, p = 0,06). No
hubo correlación significativa entre la concentración Ang-2 y las variables clínicas de
actividad de la enfermedad, los marcadores de laboratorio de inflamación, la presencia de
obesidad o de otras características de síndrome metabólico ni con los niveles de
adipocinas. (Tabla 14).
Variable r p
Edad al inicio de los síntomas 0,949 0,05
Duración de la enfermedad* 0,941 0,06
IMC*Ϯ -0,885 0,12
Presión arterial sistólica*Ϯ 0,806 0,19
Presión arterial diastólica*Ϯ -0,885 0,12
BASDAI* -0,431 0,57
VAS* -0,354 0,65
VSG* (natural-log-transformed) -0.370 0,63
PCR* (natural-log-transformed) -0,912 0,09
VSG**(natural-log-transformed) 0,760 0,24
PCR ** (natural-log-transformed) -0,663 0,34
Colesterol total*Ϯ (natural-log- -0,374 0,63
transformed)
HDLc*Ϯ(natural-log-transformed) -0,290 0,71
LDLc*(natural-log-transformed) 0,624 0,38
Triglicéridos*Ϯ (natural-log-transformed) -0.154 0,85
Glucemia*Ϯ (natural-log-transformed) 0,474 0,53
HOMA-IR*Ϯ 0,916 0,08
QUICKI* 0,894 0,11
Resistina minuto 0 -0,684 0,32
Adiponectina minuto 0 -0,883 0,11
Leptina minuto 0 0,669 0,33
Visfatina minuto 0 -0,612 0,39Ϯ
* Al diagnóstico. ** Al inicio del estudio. Ϯ Características del síndrome metabólico.
Tabla 14. Correlación parcial entre los niveles séricos de Ang-2 y las variables contínuas
seleccionadas, ajustadas por edad al inicio del estudio, sexo y factores de riesgo cardiovascular clásicos en
30 pacientes con espondilitis anquilosante.
120
Tampoco se evidenció correlación entre los niveles séricos de Ang-2 y las
adipocinas, los valores de HOMA-IR y de QUICKI obtenidos inmediatamente después de
la infusión de infliximab. Después de una única infusión de infliximab, se observó una
reducción significativa de los niveles séricos de Ang-2. La mediana (rango IQ) de los
valores de Ang-2 se redujo de 1901 pg/ml (1352-2540) inmediatamente antes de la
infusión de infliximab (tiempo 0) a 1387 pg/ml (1809-55) al finalizar la misma (tiempo 120)
(p < 0,001) (Figura 6).
Figura 6: Box-plot mostrando las diferencias entre la concentración sérica de Ang-2 basal
(tiempo 0) y postinfusional (tiempo 120).
121
DISCUSIÓN
122
123
7. – DISCUSIÓN
7.1.- TRATAMIENTO CON ANTI-TNF-α Y SENSIBILIDAD
INSULÍNICA
Los pacientes con EA presentan mayor mortalidad que la población general,
debido en gran medida a las complicaciones cardiovasculares que sufren, como se ha
referido previamente, y la aterogénesis acelerada es un factor crucial para ello. Varios
investigadores encontraron mayor espesor en la íntima-media carotídea en los pacientes
con EA que en sujetos sanos, lo cual es indicativo de aterosclerosis temprana subclínica
(93, 183, 184). Por otro lado, recientes estudios mostraron alteraciones en la función
endotelial en pacientes con EA (184, 189, 178) y ésta se relaciona estrechamente con el
desarrollo de aterosclerosis.
Hay varios mecanismos que vinculan la inflamación sistémica como promotora
de la disfunción endotelial en la AR (186) y es plausible pensar que sean los mismos
hechos los que acontecen en la EA. El tratamiento de la inflamación sistémica presente en
la EA y en la AR con antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa ha supuesto una
revolución en el control de estos pacientes y hoy día es el pilar de su terapéutica.
Se sabe que la resistencia a la insulina puede promover la disfunción endotelial y
que los anti-TNF-α mejoran la función endotelial en pacientes con EA (178), por ello, en
el presente estudio se trató de evaluar si una infusión del anticuerpo monoclonal anti- TNF-
α, infliximab, podía mejorar la sensibilidad a la insulina. Se eligieron para ello pacientes no
diabéticos con EA que precisaban de esta terapia por refractariedad a los AINES. Se ha
podido comprobar en nuestro trabajo que los pacientes experimentaban una reducción
rápida y drástica en los niveles séricos de insulina y una mejoría inmediata de la
sensibilidad a la insulina después de la administración de este fármaco.
124
En línea con lo anterior, Kiortsis et al. realizaron un perfil bioquímico completo
antes y después de administrar tratamiento durante 6 meses a 17 pacientes con EA con el
antagonista del TNF-α, infliximab. Comprobaron que se producía una disminución
significativa del índice HOMA y un aumento de la QUICKI en el tercio de pacientes que
tenían mayor resistencia insulínica (107). Dado que la mayoría de los pacientes de nuestra
serie no eran obesos y ninguno de ellos tenía niveles basales de glucosa superiores a 110
mg/ dl, la media de HOMA estaba por debajo de los niveles necesarios para establecer el
diagnóstico de resistencia a la insulina. Por otra parte, la población analizada no tenía
gran actividad de la enfermedaden el momento de la inclusión en el estudio, medida con el
índice BASDAI, a pesar de ser refractarios a AINES. Estos tres hechos podrían explicar el
por qué los pacientes tenían un índice HOMA bajo, teniendo en cuenta la relación de la
inflamación con la disfunción endotelial. Sin embargo, nuestros datos están en consonancia
con los de Sari et al., quienes pusieron de manifiesto que, en ausencia de factores
clásicos de riesgo cardiovascular, los niveles de insulina y los índices de resistencia a la
misma, son similares en pacientes con EA que en sujetos sanos (120).
Hace casi tres décadas los investigadores escandinavos describieron la presencia de
intolerancia a la glucosa en pacientes con artritis reumatoide y otras enfermedades
inflamatorias crónicas (202). El grado de utilización de la glucosa se relacionó con la
gravedad de la actividad inflamatoria, como se vio reflejado en la medición de los reactantes
de fase aguda (202), que estaban más elevados cuanto más intolerancia a la glucosa
presentaba el sujeto. En los pacientes con AR activa el manejo de la glucosa se relacionaba
con hiperinsulinemia y ello, estaba directamente involucrado a su vez con la resistencia
periférica a la insulina (203).
Más recientemente, Paolisso et al. confirmaron la presencia de resistencia a
lainsulina en diferentes enfermedades inflamatorias crónicas y encontraron que la
resistencia a la insulina estaba confinada principalmente a l tejido muscular, en lugar de
125
en a l hígado como se pensaba (204).
Dessein et al. documentaron que la respuesta de fase aguda en pacientes con AR
predecía la resistencia a la insulina (205). En un estudio anterior se había descrito una
importante y rápida disminución del índice HOMA, así como un aumento del QUICKI
inmediatamente después de la infusión de infliximab en pacientes con AR grave de
larga duración (206). En esta serie, al contrario que en la nuestra, la carga inflamatoria era
elevada; por ello, el nivel medio de HOMA basal de estos pacientes con AR era mayor que
2,29 (media: 3,4), mientras que el valor medio de nuestros pacientes con EA ascendía tan
solo a 1,72.
Estas observaciones apoyan las conclusiones planteadas por Dessein et al. (205) y
reflejan la importancia de la respuesta inflamatoria en los complejos mecanismos que
conducen al desarrollo de síndrome metabólico en pacientes con enfermedades inflamatorias
crónicas.
La producción de TNF-α se incrementa en situaciones de hiperglucemia crónica y
ésta tiene efectos deletéreos sobre la sensibilidad a la insulina (207). Es un importante
mediador de la resistencia a la insulina en pacientes obesos y diabéticos, porque disminuye
la actividad tirosina quinasa del receptor de la insulina (208). El TNF-α impide directamente
la captación de glucosa mediada por insulina en el músculo esquelético (208).
El bloqueo con anticuerpos del TNF-α en pacientes con EA tiene efectos
beneficiosos sobre la actividad de la enfermedad, sobre la disfunción endotelial y sobre la
sensibilidad a la insulina (191, 192). Estos efectos pueden estar además implicados en la
reducción de las complicaciones cardiovasculares de los pacientes con enfermedad
reumática, causa principal del fallecimiento de éstos.
126
7.2.- TRATAMIENTO CON ANTI-TNF-α Y NIVELES DE LEPTINA Y
VISFATINA
Aunque se conoce que los macrófagos y adipocitos que rodean a la inflamación en
los enfermos con patología reumática inflamatoria crónica producen gran variedad de
adipocinas, poco se sabe sobre la leptina y la visfatina en los pacientes con EA
sometidos a terapia con anti-TNF-α. Tampoco se conoce su posible implicación en los
mecanismos que conducen a la aterosclerosis acelerada en EA.
La leptina juega un papel importante en la regulación del peso corporal por la
inhibición de la ingesta alimentaria y la estimulación del gasto energético (111) que
produce. También es un factor proinflamatorio derivado de los adipocitos, que actúa en la
red de las citoquinas mediante la vinculación de los procesos inmunes e inflamatorios con
el sistema neuroendocrino (111, 195).
La leptina regula y participa tanto en la homeostasis inmune como en los procesos
inflamatorios y parece estar implicada en el mecanismo complejo asociado a algunas
enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide (116).
Los niveles de leptina son en su mayoría dependientes de la cantidad de grasa
corporal, pero su síntesis también está regulada por mediadores inflamatorios como TNF-α
y la interleucina -1 (116).
Se ha documentado que los niveles de esta adipocina están aumentados en los
pacientes con AR en comparación con los controles sanos (196). Sin embargo, los resultados
en los niveles de leptina en la EA han arrojado resultados contradictorios.
Park et al. encontraron que la producción de leptina estaba aumentada en 20
pacientes con EA activa, en comparación con 20 controles (121). Sin embargo, en otra serie
de 53 pacientes con EA con enfermedad activa, los niveles circulantes de leptina
fueron menores que en los 35 controles, incluso después de realizar un ajuste por la cantidad
127
de grasa (119). En concordancia con estos resultados, en un tercer trabajo se objetivó que
los niveles de leptina fueron significativamente más bajos en 28 pacientes con EA que en
17 controles sanos (120). Por el contrario, en una serie de 30 pacientes con EA tratados con
infliximab, los niveles séricos de leptina que se obtuvieron antes del inicio de la terapia
fueron similares a los encontrados en los controles (197). Igualmente, los niveles séricos de
leptina no cambiaron significativamente después de un programa de tratamiento con
infliximab durante 6 meses (197) en otra serie.
La Visfatina es una adipoquina mimética de insulina (198) que también se ha
asociado con la inflamación (199, 209, 130, 132) y cuyos niveles circulantes se han
correlacionado con la cantidad de grasa visceral (123). La visfatina recombinante activa los
leucocitos humanos e induce la producción de IL-1β, TNF-α e IL-6 (130).
Otero et al. observaron niveles circulantes más altos de visfatina en pacientes con
AR que en sujetos sanos (196). Brentano et al. confirmaron el papel de la visfatina como un
mediador proinflamatorio y de la degradación de la matriz en la articulación inflamada en
la AR (209).
En una serie de 26 pacientes con EA con enfermedad leve-moderada no se encontró
correlación entre los niveles de actividad de la enfermedad y visfatina, el estado funcional
o los reactantes de fase aguda (210). En esta serie de pacientes con EA, un programa de
fisioterapia intensiva de 3 meses llevó a una mejoría clínica, que no se asoció con un cambio
significativo en los niveles séricos de visfatina (210).
Como se informó en la AR (206), la administración de una sola infusión de
infliximab produjo una reducción rápida y drástica en los niveles séricos de insulina y una
rápida mejoría de la sensibilidad a la insulina en los pacientes con EA (211). Por lo tanto,
es posible que la terapia con anti-TNF-α influya en los mecanismos y mediadores asociados
con el desarrollo del síndrome metabólico en la EA.
En pacientes no diabéticos con EA a tratamiento con infliximab, los niveles
128
de adiponectina y de resistina en suero no se correlacionaron con la actividad de la
enfermedad (212). Sin embargo, la concentración de la adiponectina sí se ha correlacionado
con sensibilidad a la insulina (212).
En línea con lo anterior, en el presente estudio se investigó si la inflamación, la
obesidad, la resistencia a la insulina o algunas otras características asociadas con el
desarrollo del síndrome metabólico eran los posibles factores determinantes de las
concentraciones circulantes de leptina y visfatina en una serie de pacientes con EA no
diabéticos en tratamiento con infliximab. Por otra parte, se investigó si la
administración de infliximab alteraba las concentraciones circulantes de leptina y visfatina
en este subgrupo de pacientes tratados con infliximab por refractariedad a AINES.
Las adipocinas están involucradas en la regulación de la inflamación (196),
habiéndose descrito elevadas concentraciones de leptina sérica en pacientes con infarto de
miocardio y accidentes cerebrovasculares independientemente de los factores de riesgo
cardiovascular tradicionales y la presencia de obesidad (113). Por otra parte, se ha propuesto
que la leptina juega un papel patogénico en las placas de ateroma, debido a su asociación
positiva con la PCR y el receptor soluble de IL-6 (114). Desde que la EA se ha asociado
con una aterosclerosis acelerada y un aumento de la incidencia de infarto de miocardio (72),
podría ser de interés el estudiar la asociación potencial de la leptina con la inflamación y
otros factores asociados con la enfermedad de CV como el síndrome metabólico y los
factores clásicos de riesgo cardiovascular en pacientes con EA.
Aunque se ha encontrado correlación entre la IL-6 y el BASDAI con los niveles de
leptina en pacientes con EA de Corea (121), en otros trabajos (119, 210) y en nuestra cohorte
de pacientes tratados con terapia anti-TNF-α, no se ha observado una correlación entre los
niveles séricos de leptina y los parámetros clínicos y de laboratorio de actividad de la
enfermedad y de inflamación. Estas observaciones están en consonancia con un estudio
anterior de nuestro grupo, que también llegó a los mismos resultados en los pacientes con
129
AR grave activa en tratamiento periódico con infliximab (118).
La concentración plasmática de leptina se relaciona directamente con el grado de
obesidad y es mayor en las mujeres que en los hombres con igual IMC (213). En nuestra
serie de pacientes con EA no diabéticos, la mayoría con un peso normal, la única
diferencia apreciada fue el aumento de leptina en las mujeres en comparación con los
hombres. No se encontró que hubiese correlación entre los factores de riesgo CV, la leptina
y las variables asociadas con el síndrome metabólico.
Kim et al. informaron recientemente de una asociación entre la presencia de
sindesmofitos y los niveles de leptina en pacientes varones coreanos con EA (214). No fue
el caso de nuestra serie, ya que no se observó una asociación entre los niveles de leptina y
características específicas clínicas de los pacientes con EA.
El presente estudio mostró que en los pacientes con EA a tratamiento con
infliximab, no había correlación entre los niveles séricos de visfatina y los parámetros
clínicos y de laboratorio de actividad de la enfermedad y de inflamación. Del mismo
modo, en una serie de 26 pacientes con EA y actividad de la enfermedad de leve a moderada,
los niveles basales de visfatina no se correlacionaron con los marcadores de actividad, el
estado funcional o los reactantes de fase aguda (210). En la misma serie (210), los niveles
basales de visfatina no predecían un cambio en el nivel de actividad de la enfermedad o
en la capacidad funcional después de 3 meses de fisioterapia intensiva. Como se ha descrito
para la leptina (118), no hay correlación entre la visfatina y los niveles de actividad de la
enfermedad o los marcadores de inflamación, tal y como sucede en los pacientes con
AR grave a tratamiento con infliximab (215).
La visfatina promueve la adipogénesis (198, 216) pero todavía es parcialmente
desconocido su papel fisiológico y su relevancia clínica en el contexto de las enfermedades
reumáticas inflamatorias. En este sentido, a diferencia de lo que se ha visto en sujetos
no reumáticos con distintos grados de obesidad (123), los niveles de visfatina no se
130
correlacionaron con el IMC en nuestra serie de pacientes con AR no obesos ni tampoco en
el presente trabajo, en pacientes con EA tratados con infliximab.
La diabetes asociada con la obesidad y los trastornos metabólicos que la
acompañan se han relacionado específicamente con el aumento de la cantidad de tejido
adiposo visceral.
La visfatina es producida por el tejido adiposo visceral y tiene acciones
insulina-miméticos, sin embargo, la relación entre los niveles de visfatina y la resistencia a
la insulina y otras características asociadas con el síndrome metabólico en pacientes con
enfermedades reumáticas inflamatorias requiere una mayor aclaración.
En este sentido, aunque la mayoría de los pacientes con EA de nuestra serie no eran
obesos y la estratificación de los pacientes según el IMC no reveló diferencias significativas,
en el presente estudio se observó una correlación significativa entre la visfatina circulante y
la resistencia a la insulina determinada por HOMA. Se encontró un resultado similar en
una serie de 21 mujeres obesas, que mostraron una correlación significativa entre las
concentraciones séricas de visfatina y la insulina (217).
También, se encontró que la visfatina se asocia con la resistencia a la insulina en
mujeres delgadas con síndrome de ovario poliquístico (218).
Aunque los niveles de visfatina se encuentran aumentados en individuos con
hiperglucemia (219), no pudimos explorar esta situación en nuestro estudio, al estar los
pacientes con diabetes excluidos durante el período de reclutamiento.
En pacientes con artritis psoriásica, también englobada dentro de las
espondiloartropatías, también se ha observado la presencia de aterosclerosis subclínica y una
mayor incidencia de mortalidad CV (220, 93, 221). En línea con esto, en el suero de
pacientes obesos con artritis psoriásica se observaron unos niveles elevados de leptina (222).
Por otro lado, los niveles de visfatina estaban también incrementados en
pacientes con EII activa, pero no en aquellos en remisión (223). Con respecto a la
131
leptina en la EII, un aumento significativo en los niveles séricos de leptina se encontró en
los pacientes con colitis ulcerosa aguda en comparación con los controles (224). Sin
embargo, como se observa en nuestra serie de pacientes con EA, no se encontró correlación
entre los niveles de leptina y el IMC (224).
Con respecto al efecto potencial que la terapia anti-TNF-α podría ejercer en las
concentraciones de leptina y visfatina, se encontró en nuestro trabajo que la infusión de
infliximab no alteró los niveles circulantes de estas adipoquinas en pacientes con EA. Del
mismo modo, en una serie de 30 pacientes con EA, los niveles séricos de leptina no
cambiaron significativamente después del tratamiento con infliximab durante 6 meses (197).
Estos resultados están en concordancia con lo descrito por Popa et al. que no objetivó
ningún efecto con el bloqueo del TNF-α ni a corto (menos 2 semanas) ni a largo plazo
(en 6 meses) en las concentraciones circulantes de leptina en AR (225).
Una posible limitación de nuestro estudio es que tiene un diseño transversal y,
por lo tanto, los resultados deben ser de interpretados como generadores de hipótesis
más que como conclusiones definitivas. Debido a eso, se requieren futuros estudios
longitudinales con el fin de definir mejor las interacciones entre las adipoquinas y las
características de la enfermedad y los factores de riesgo CV.
7.3.- TRATAMIENTO CON ANTI-TNF-α Y NIVELES DE
ADIPONECTINA Y RESISTINA
Además de la inflamación crónica, los factores de riesgo cardiovasculares clásicos,
como la obesidad y el síndrome metabólico, están presentes con frecuencia en los pacientes
con enfermedades reumáticas y se ha postulado que pudieran influir en el mayor riesgo
cardiovascular de estos individuos. Una revisión sistemática confirmó que los pacientes con
EA tienen mayor riesgo de síndrome metabólico que la población general (83).
132
En personas con enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas, los adipocitos y
los macrófagos producen una gama de sustancias bioactivas, llamadas adipoquinas,
implicadas en la regulación de la inflamación sistémica (110, 200). Sin embargo, se sabe
poco acerca de la función desempeñada en la aterosclerosis y la EA por la adiponectina y
la resistina, dos factores tisulares derivados del tejido adiposo.
La adiponectina circula en la sangre en grandes cantidades y es liberada al torrente
circulatorio por los adipocitos en sus distintas formas moleculares (200), produciendo un
aumento en la oxidación de ácidos grasos y reduciendo la síntesis de glucosa hepática y
tisular (200). La adiponectina ejerce una función protectora contra la enfermedad de CV y
la obesidad, sin embargo, a diferencia de las observaciones en pacientes no reumáticos, esta
adipocina actúa como un factor proinflamatorio en las articulaciones inflamadas
promoviendo la degradación de la matriz. Se ha documentado que los niveles de
adiponectina están elevados en los pacientes con artritis reumatoide en comparación con
los controles sanos (196), no así en la EA, donde los resultados son contradictorios.
En una serie de 53 pacientes con EA, con enfermedad activa, la adiponectina en
suero no fue diferente de la observada en los controles (119). Por el contrario, en otra serie
de 30 pacientes con EA tratados con infliximab, los niveles séricos de adiponectina
obtenidos antes del inicio de la terapia fueron significativamente mayores que en los
controles (197).
La resistina es otro mediador derivado de los adipocitos que juega un papel
importante en la inflamación. Aunque puede ser detectada en valores muy bajos en
tejido adiposo humano, se encuentra también en las células mononucleares de la sangre
periférica (141), y allí la expresión de los genes de la resistina es regulada positivamente
por algunas citoquinas proinflamatorias tales como TNF-α (147). Se han encontrado niveles
elevados de resistina en el líquido sinovial de pacientes con AR (148).
Se observó una correlación positiva entre la proteína C reactiva, la velocidad de
133
sedimentación globular y los niveles de resistina sérica en pacientes con AR (146, 149, 151).
Un reciente artículo documenta también que los niveles de resistina en suero, en una muestra
de 30 pacientes con EA, son significativamente mayores que los de los controles (152).
Como se mostró previamente en la AR (206), recientemente se ha comunicado en
la literatura médica que los pacientes no diabéticos con EA en tratamiento con infliximab,
que se une específicamente y con alta afinidad al TNF-α y lo neutraliza, experimentan una
reducción rápida y considerable en el suero de los niveles de insulina y una mejoría de la
sensibilidad insulínica después de la primera infusión de este fármaco (211). Por lo
tanto, es posible pensar que la terapia con anticuerpos anti-TNF- α podría influir en los
mecanismos y mediadores asociados con el desarrollo del síndrome metabólico en EA.
Tomando en consideración todos estos datos, en el presente estudio se exploró si la
inflamación, el síndrome metabólico o ambos son determinantes potenciales de las
concentraciones circulantes de adiponectina, y si las concentraciones bajas de ésta se
asocian con la presencia de síndrome metabólico en los pacientes con EA. También se
evaluaron las asociaciones entre las concentraciones circulantes de resistina con los
marcadores de laboratorio del síndrome metabólico y la inflamación y las características
demográficas de los pacientes. Por otra parte, se investigó si la administración de infliximab
alteraba las concentraciones circulantes de adiponectina y la resistina, en una serie de
pacientes no diabéticos que requerían esta terapia a causa de la resistencia de la enfermedad
a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.
Adipocinas como la adiponectina y la resistina están involucradas en la regulación
de la inflamación (116). La adiponectina controla la sensibilidad a la insulina, la función
endotelial y la inmunidad. Sin embargo, la información de este tipo de adipocinas en
pacientes con EA es limitada (119, 197). Aunque la inflamación sistémica se correlaciona
negativamente con los niveles de adiponectina en pacientes obesos y sujetos con AR (200,
226, 139), en nuestra cohorte de pacientes sometidos a tratamiento periódico con terapia
134
antiTNF-α, la PCR y los niveles de VSG no se correlacionaron con las bajas concentraciones
de adiponectina circulante. Esta falta de correlación entre la inflamación y los niveles séricos
de adiponectina en la AR también fue documentada por Toussirot et al (119).
En nuestra serie se observó una correlación negativa marginalmente significativa
entre los niveles séricos de adiponectina y el IMC. La adiposidad se correlaciona con bajos
niveles de adiponectina en pacientes sin AR (110, 200). Esto se debe no sólo a la disfunción
metabólica de los adipocitos agrandados en la obesidad, sino a la producción de cantidades
excesivas de citoquinas tales como IL-6 y TNF-α por los adipocitos y los macrófagos que,
a su vez inhiben la producción de adiponectina (110, 200). A diferencia de los pacientes
con AR grave, en los que el alto grado de inflamación articular puede ser un determinante
fuerte en la producción de adiponectina (139), más que la propia alteración de la adiposidad,
nuestros resultados indican que ésta es un determinante muy relevante en la baja
producción de adiponectina, por encima del bajo grado de inflamación observado en estos
los pacientes con EA tratados con infliximab.
De acuerdo con nuestros resultados en EA y AR (139), Peters et al. no observaron
un cambio significativo en los niveles de adiponectina en el tiempo en pacientes con
artritis psoriásica a tratamiento con anticuerpos anti-TNF-α (227). Sin embargo, como se
observó en pacientes con EA (152), los pacientes con EII tenían unos mayores niveles
de resistina que los controles (228). Además, el nivel de resistina era un factor predictor
independiente de actividad de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn (228).
Mecanismos diferentes, incluyendo la resistencia a la insulina, contribuyen al
desarrollo de la disfunción endotelial como paso temprano en el proceso de aterogénesis. En
nuestro estudio se observó una correlación significativa entre las concentraciones de
adiponectina y la sensibilidad a la insulina. Este efecto beneficioso de la adiponectina sobre
la sensibilidad a la insulina está mediado en parte por su capacidad para activar la 5'adenosin
monofosfato protein-quinasa activada por AMP (AMPK), en el músculo esquelético y el
135
hígado, ya que su activación conduce a un aumento de la oxidación de ácidos grasos y
la absorción de glucosa en el músculo, así como a la inhibición de la gluconeogénesis
en el hígado (229).
Puede ser de interés potencial en este sentido, que en el Health Professionals
Follow-Up Study se demostró que las altas concentraciones de adiponectina reducen el
riesgo de infarto de miocardio independientemente de la PCR y de otros factores clásicos
de riesgo cardiovascular (230). Sin embargo, a diferencia de los pacientes con AR con
enfermedad grave (139), en nuestra serie de pacientes con EA que en el momento del estudio
tenían niveles bajos de inflamación, no se observó correlación entre la baja concentración
de adiponectina y la dislipemia.
Los estudios anteriores no mostraron correlaciones claras entre las concentraciones
séricas de adiponectina y la actividad de la enfermedad en pacientes con AR sometidos
a terapia anti-TNF-α (225). De acuerdo con estas observaciones, nuestros datos y los de
otras series (119) no evidencian correlación entre los niveles de adiponectina y BASDAI en
EA.
La expresión de la adiponectina y de su propio receptor es mayor en los líquidos
y tejidos sinoviales de pacientes con AR que en los controles, lo que confirma la correlación
de los niveles circulantes de adiponectina con la severidad de la AR (196, 231).
De acuerdo con estas observaciones, se documentó que los pacientes con EA con
afectación de cadera y aquellos con sinovitis y/o entesitis en otras articulaciones periféricas
exhiben mayores niveles de adiponectina que el resto de los pacientes con EA sin
afectación periférica clínicamente evidente. Por lo tanto, el aumento de los niveles de
adiponectina podría ayudar a establecer un subgrupo de pacientes con EA con afectación
periférica predominante.
Se han comunicado resultados contradictorios con respecto a las diferencias en los
niveles séricos de resistina entre los pacientes con enfermedades reumáticas y controles.
136
Algunos estudios revelaron una mayor concentración de resistina en pacientes con AR,
mientras que otros no mostraron diferencias con los controles (196, 146, 150).
En un estudio reciente se observaron altos niveles de resistina en suero en 30
pacientes con EA en comparación con 30 sujetos sanos (152). Sin embargo, la información
sobre la resistina en EA es limitada, especialmente en lo referido a los niveles de resistina
en pacientes sometidos a tratamiento anti-TNF-α.
En este sentido, a diferencia de los pacientes con AR grave en quienes los niveles
séricos de resistina se correlacionan con la PCR y con la actividad de la enfermedad, lo que
sugiere un papel de esta adipocina en la patogénesis de la AR (151), no hay correlación
entre laconcentración de resistina y VSG, PCR o BASDAI, según lo descrito por Kocabas
et al. en una serie de 30 pacientes con EA (152).
En nuestra serie no se observó tampoco correlación entre la concentración de la
resistina y la actividad de la enfermedad ni con los marcadores de laboratorio de
inflamación.
Por lo tanto, son necesarios nuevos estudios en el futuro que aclaren estas
diferencias con respecto a la AR. Una posible explicación puede ser la menor carga
inflamatoria en la EA, en particular en los pacientes tratados con terapia anti-TNF-α, en
comparación con individuos diagnosticados de AR y enfermedad severa.
Con respecto al efecto potencial que la terapia anti-TNF-α pudiera ejercer sobre
las concentraciones de las adipocinas, se encontró que la infusión de infliximab no alteró
las concentraciones circulantes de adiponectina en pacientes con EA. Del mismo modo,
Popa et al. no encontraron efectos a corto ni a largo plazo del bloqueo anti-TNF-α en
las concentraciones circulantes de adiponectina en la AR (225). De manera similar, en
contraste con los resultados observados en los pacientes con AR grave en los cuales la
terapia anti-TNF-α resultó en una rápida reducción de los niveles séricos de resistina, la
infusión de infliximab no condujo a una reducción significativa en los niveles de resistina
137
en suero en nuestra cohorte de pacientes con EA.
Los distintos mecanismos patogénicos que conducen a diferentes grados de
gravedad de la carga inflamatoria podrían explicar las diferencias entre la AR y EA.
Nuestro pequeño estudio tiene limitaciones, tales como son que se ha medido la
concentración total de adiponectina y ello engloba tanto a la adiponectina de bajo peso
molecular como a la de alto peso molecular que circulan por el suero (232). Neumeier et al
describe que estas isoformas diferentes de adiponectina ejercen algunos efectos similares y
otros diferentes sobre las células monocíticas (232). La isoforma de alto peso molecular
induce apoptosis y activación de la protein-quinasa activa del 5'adenosin monofosfato y
reduce la expresión del receptor A de los macrófagos sobre el ARNm, mientras que la de
bajo peso molecular sólo muestra propiedades antiinflamatorias (232). Las interacciones
entre las distintas isoformas de la adiponectina y las características de la enfermedad y los
factores de riesgo CV en la AR deben de ser evaluadas en ulteriores estudios.
Otra posible limitación es que nuestra investigación se diseñó transversalmente y
por lo tanto, los resultados deben de ser interpretados como generadores de hipótesis más
que como conclusiones definitivas. Se requieren estudios longitudinales encaminados a
definir mejor estos aspectos.
7.4.- TRATAMIENTO CON ANTI-TNF-α Y NIVELES DE APELINA
La terapia anti-TNF-α es eficaz en pacientes con espondiloartropatías (190 -
192) y se sabe que los pacientes con EA no diabéticos tratados con infliximab experimentan
una reducción rápida y drástica de los niveles séricos de insulina y una mejoría inmediata
de la sensibilidad a la insulina después de la administración de este fármaco (211). Por lo
tanto, es posible que el bloqueo del TNF-α pueda explicar los cambios biológicos que
retardardasen la progresión de la aterosclerosis en pacientes con EA.
Un importante paso adelante en nuestra comprensión de los efectos de los fármacos
138
anti-TNF-α en EA podría ser el establecimiento de los posibles cambios en las adipoquinas
y biomarcadores de activación de las células endoteliales tras la administración de estos
agentes biológicos.
El sello distintivo de la disfunción endotelial, un paso temprano en el proceso
aterogénico, es la vasodilatación endotelial dependiente del óxido nítrico; puede ser el
resultado de una producción disminuida o de una alteración de la actividad del óxido nítrico
(179).
La apelina es una adipocina de reciente descubrimiento que se ha asociado al riesgo
CV, ya que provoca la relajación de las células musculares lisas de la pared arterial,
promoviendo la liberación de óxido nítrico. Los niveles bajos de apelina se han asociado
con niveles elevados de LDL (122) y biomarcadores de activación de células endoteliales
tales como VCAM-1 y E-selectina fueron correlacionados con los niveles de apelina (201).
Por tanto, los niveles elevados, debieran ser antiaterogénicos (162).
La importancia de la apelina se ejemplifica en ratones deficientes de ésta, los cuales
sufren insuficiencia cardíaca prematura, a menos que se restauren sus concentraciones
plasmáticas de apelina (233).
Por esto, Goetze et al. sugirieron que la apelina podría ser un buen marcador para
la enfermedad cardiovascular (234) y Li et al. habían comparado los niveles de apelina
entre pacientes con angina estable y controles, encontrando unos niveles bajos de esta
adipocina en el primer grupo, lo que sugería que la apelina estaría implicada en el
proceso fisiopatológico de la estenosis coronaria (235).
Se ha demostrado que la apelina se expresa y se libera de los adipocitos por
factores tales como la insulina (236). Esto hace que este péptido en un candidato atractivo
para ser estudiado en enfermedades metabólicas como la diabetes tipo 2. Sin embargo, los
resultados con respecto a los niveles de apelina en esta enfermedad son contradictorios;
algunos autores encontraron un aumento de las concentraciones plasmáticas de apelina (157)
139
mientras que otros, la encontraron baja (237).
El presente estudio tuvo como objetivo el determinar si la inflamación, el síndrome
metabólico o ambos son determinantes potenciales de las concentraciones circulantes
apelina, y si las bajas concentraciones apelina se asociaban con las características del
síndrome metabólico en los pacientes con EA. También se evaluaron las asociaciones de las
concentraciones circulantes de apelina con marcadores de laboratorio de inflamación y las
características demográficas de los pacientes.
Por otra parte, se investigó si la administración de infliximab alteraba las
concentraciones circulantes de apelina en una serie de pacientes no-diabéticos que requierían
esta terapia a causa de una enfermedad resistente a los antiinflamatorios no esteroideos.
Se evaluó también la posible asociación de la concentración apelina y las
características demográficas, la inflamación, la obesidad y las características del síndrome
metabólico. No se encontró tal correlación, ni se observaron diferencias en las variables
categóricas asociadas a EA.
Todos los pacientes recibieron tratamiento con infliximab, motivo que podría
explicar los bajos valores de BASDAI que presentaban, esto es, la poca actividad de la
enfermedad al inicio del estudio.
Se encontró que, después de la infusión del tratamiento, los niveles séricos apelina
se redujeron. La disminución, sin embargo, no alcanzó significación estadística.
En línea con nuestros resultados, Ferraz-Amaro et al. evaluaron los niveles de
apelina y otras adipoquinas en la artritis reumatoide en pacientes tratados con anti-TNF-α,
pero no vieron ninguna diferencia en sus niveles después de 12 meses de tratamiento.
Tampoco ellos encontraron ninguna correlación entre las concentraciones de adipocinas y
el IMC o la resistencia a la insulina (238).
Di Franco et al. también estudiaron los niveles apelina en un grupo de
pacientes diagnosticados de AR precoz. Tenían niveles más bajos apelina que los
140
controles y, después de 12 meses de tratamiento con DMARDs, hubo una disminución
apreciable de los niveles de apelina. Igual que sucedió en nuestro trabajo, las diferencias
no fueron estadísticamente significativas (162).
7.5.- TRATAMIENTO CON ANTI-TNF-α Y NIVELES DE
ANGIOPOYETINA-2
La angiopoyetina-2 es un marcador de activación de células endoteliales que
participa en la angiogénesis, y que hace que el endotelio responda a citoquinas
inflamatorias (174). Los niveles de Ang-2 están aumentados en artritis reumatoide en
pacientes con enfermedad cardiovascular en comparación con aquellos sin ella (174).
Sin embargo, hasta donde sabemos, no existen estudios que evalúen los niveles de Ang-2
en EA.
En nuestro estudio se ha descrito por vez primera que el bloqueo de TNF-α en
pacientes con EA disminuía las concentraciones circulantes de Ang-2.
Previamente, se había documentado un aumento significativo de los niveles de
Ang-2 en pacientes con AR de reciente comienzo, lo que sugiere que podría ser un
biomarcador potencial para el desarrollo de enfermedad CV (174). La expresión de Ang-2
también fue significativamente mayor en la membrana sinovial de pacientes con etapas
iniciales de artritis psoriásica (239). La Ang-2 promueve la activación pro-inflamatoria
de los macrófagos humanos en la sinovial de pacientes con AR y, en un modelo in-
vivo de AR, la neutralización tisular de Ang-2 disminuyó la gravedad de la enfermedad, la
inflamación, la neovascularización y la destrucción articular (240). Se han asociado
también a enfermedad de Crohn (241).
Es posible que este efecto pueda ser parte de los complejos mecanismos que
conducen a la reducción del riesgo de acontecimientos cardiovasculares asociados con esta
141
intervención en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas (242). Sin embargo,
nuestra serie es pequeña, por lo que son necesarios estudios confirmatorios.
7. 6.- PERSPECTIVAS DE FUTURO
El trabajo de investigación en el que se fundamenta la presente tesis doctoral como
compendio de publicaciones, ha dado lugar a dos publicaciones más en revistas de impacto
para la especialidad.
En la primera de ellas (195) hemos tratado de evaluar si el tratamiento con
infliximab alteraba los niveles circulantes de grelina, un péptido gástrico
antiinflamatorio. También, las posibles asociaciones entre las concnetraciones de grelina y
la PCR, la VSG, el síndrome metabólico, las variables demográficas seleccionadas y las
concentraciones de las otras adipocinas que previamente habíamos estudiado.
Se ha utilizando la misma serie de pacientes no diabéticos con EA, sin factores de
riesgo cardiovascular, tratados con infliximab.
Hemos observado una correlación negativa entre la concentración de grelina y
la resistencia insulínica (HOMA-RI), basal y postinfusional (r=-0,496; p=0,01 basal;
r=-0,393; p=0,047 postinfusional). También se ha documentado una correlación positiva
con la sensibilidad a la insulina (QUICKI) (r=0,415; p=0,035 basal; r=0,465; p=0,017
postinfusional).
Se objetivó una correlación positiva entre los niveles basales de grelina y resistina
(r=0,429; p=0,046), y negativa entre los niveles de grelina basal y los de triglicéridos
(r=-0,416; p=0,035).
No se objetivaron diferencias en las concentraciones séricas de grelina atendiendo
a las características clínicas de la enfermedad. Una infusion de infliximab produjo un
incremento leve, no significativo estadísticamente, en la concentración sérica de grelina.
142
En la segunda (196) de las publicaciones, se analizó si el índice de actividad de
la enfermedad, la inflamación sistémica o el síndrome metabólico eran potenciales
determinantes de los niveles circulantes de dimetilarginina asimétrica (ADMA) en nuestra
seria de pacientes con EA tratados con infliximab. También se analizaron los cambios
potenciales en la concentración de ADMA tras la infusión de infliximab.
Se objetivaron concentraciones más altas de ADMA en varones (p=0.012) y en
hipertensos (p=0.001).
Se apreció también una correlación marginalmente positiva entre los niveles
séricos de ADMA y los de PCR (p=0.08).
Por otro lado, se hallo una correlación negativa entre los niveles de ADMA, las
cifras de colesterol total y el colesterol LDL (p= 0.05).
No se apreciaron diferencias en los niveles de ADMA en function de las
características clínicas de la enfermedad y tampoco se apreciaron diferencias en los valores
de ADMA pre y postinfusionales.
Debido a que nuestro estudio es transversal y cuenta con un número
relativamente escaso de pacientes, sirve tan solo como generador de hipótesis. Nuestro
grupo de investigación está en trámites de desarrollar un estudio prospectivo con mayor
número de pacientes en colaboración con otros centros para poder confirmar las hipótesis
establecidas.
143
CONCLUSIONES
144
145
8.- CONCLUSIONES
1.- En pacientes no diabéticos con EA a tratamiento con infliximab, se produce una
reducción rápida y significativa de los niveles séricos de insulina y una mejoría inmediata
de la sensibilidad a ésta, después de una sola infusión de tratamiento. Estos efectos
podrían estar implicados en la reducción de las complicaciones cardiovasculares que
sufren estos pacientes y que constituyen su primera causa de mortalidad.
2.- Los niveles séricos de leptina y visfatina no se correlacionan con la actividad
de la enfermedad o la inflamación sistémica en pacientes no diabéticos con EA a
tratamiento con infliximab; sin embargo, la concentración de visfatina sí se correlaciona
con la resistencia a la insulina. Este hallazgo puede indicar un posible papel de la visfatina
en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular de la EA.
3.- Las concentraciones de adiponectina sérica y los niveles de resistina no se
correlacionan con la actividad de la enfermedad en pacientes no diabéticos con EA a
tratamiento con infliximab; sin embargo, la concentración de adiponectina sí se
correlaciona con la sensibilidad a la insulina. Este hecho, similar a lo descrito en sujetos
sanos, plantea la posibilidad de que las bajas concentraciones circulantes de
adiponectina puedan estar involucradas en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular
de la EA.
4.- En pacientes no diabéticos con EA a tratamiento con infliximab los niveles
séricos de apelina no se correlacionan con la actividad de la enfermedad o el síndrome
metabólico. Una sola infusión de infliximab no produce una reducción significativa de los
niveles séricos de apelina en dichos pacientes.
5.- El bloqueo del factor de necrosis tumoral-α con infliximab en pacientes no
diabéticos con EA disminuye las concentraciones circulantes de Ang-2. Este efecto
146
puede ser parte de los complejos mecanismos que dan lugar a una reducción de la
frecuencia de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedades inflamatorias
reumáticas crónicas tratados con agentes bloqueadores del factor de necrosis tumoral- α.
147
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