UNIVERSIDAD NACIONAL DE UCAYALI
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
Departamento Académico de Ciencias Clínicas
CURSO: MEDICINA TROPICAL E INFECTOLOGÍA
CLORANFENICOL
Dra Rocío Mananita Terrones
Especialista en Medicina de Enfermedades Infecciosas y Tropicales
INTRODUCCIÒN
• La historia de los fenicoles comenzó en 1947 con la identificación del
cloranfenicol a partir de Streptomyces venezuelae, que se convertiría
en el primer antibiótico producido a gran escala mediante síntesis
química exclusiva.
• Sólo dos moléculas de esta familia farmacológica se utilizan en el ser
humano: el cloranfenicol y el tianfenicol. Aunque dotados de un
amplio espectro, interesantes propiedades farmacocinéticas y formas
galénicas múltiples, estos antibióticos han experimentado un
desarrollo limitado debido a su toxicidad hematológica.
INTRODUCCIÒN
El cloranfenicol es un agente antimicrobiano antiguo que rara
vez se usa en la actualidad.
En el pasado era de uso común debido a su amplio espectro de
actividad contra muchas bacterias Gram-positivas y Gram-
negativas.
Hasta 1980, el cloranfenicol, la ampicilina y el cotrimoxazol
eran los fármacos de elección para tratar la fiebre
tifoidea. Desde entonces, la creciente incidencia de cepas
resistentes a cloranfenicol ha provocado su desuso.
• El cloranfenicol es un medicamento utilizado en el control y
tratamiento de infecciones oculares superficiales como la conjuntivitis
bacteriana y la otitis externa. También se ha utilizado para el
tratamiento de la fiebre tifoidea y el cólera.
• El cloranfenicol es un antibiótico y pertenece a la clase de
antimicrobianos que inhibe la síntesis de proteínas. Esta actividad
describe las indicaciones, la acción y las contraindicaciones del
cloranfenicol como agente valioso en el tratamiento de infecciones
oculares superficiales, otitis externa, fiebre tifoidea y otras afecciones
graves que amenazan la vida, especialmente las causadas por
Haemophilus influenza.
ESTRUCTURA Y ACTIVIDAD
La cadena central aminopropanediol
está asociada a la actividad
antibacteriana de la molécula, cuyo
núcleo aromático puede reemplazarse
sin que la actividad quede suprimida.
Esta estructura confiere una elevada
liposolubilidad a estas moléculas.
MECANISMO DE ACCIÒN
✓Penetran en la bacteria mediante un
mecanismo activo.
✓Interfieren en el crecimiento bacteriano
inhibiendo la síntesis proteica mediante una
acción a nivel de la subunidad 50S del
ribosoma bacteriano 70S.
✓Se unen al sitio de fijación del ácido
ribonucleico (ARN) de transferencia,
interrumpiendo la elongación de la cadena
proteica durante la síntesis.
✓Es bacteriostático sobre la mayoría de
gérmenes sensibles y se ha constatado un
efecto bactericida con determinados
patógenos.
La proximidad estructural de los ribosomas mitocondriales con el ribosoma bacteriano 70S explicaría la
toxicidad hematológica dependiente de la dosis del cloranfenicol, a través de la inhibición de la función
mitocondrial a nivel de los precursores hematopoyéticos.
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
• Bactericidia y bacteriostasis:
bacteriostático para la mayoría de gérmenes sensibles, con la excepción
de Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Neisseria
meningitidis, para los que se ha descrito un efecto bactericida.
• Antagonismo:
Ejercen in vitro un antagonismo sobre el efecto bactericida de
determinados antibióticos como los betalactámicos y los
aminoglucósidos.
Pk/PD
• No se ve afectada por la ingesta alimentaria.
• Se observan, como media, unas concentraciones séricas de 12 mg/l 1
hora después de la administración oral de 1 g de cloranfenicol.
• La distribución tisular y en los líquidos biológicos (líquidos pleural,
peritoneal y sinovial) del cloranfenicol es buena, con un volumen de
distribución aparente de cerca de 100 l (de 0,6- 2,1 l/kg).
• La semivida plasmática es de cuatro horas.
• La difusión intracelular se realiza en concentraciones terapéuticas. Se
concentraría a nivel de los ganglios mesentéricos.
• Atraviesan la barrera placentaria y se excretan en la leche materna.
• Excelente distribución a nivel del sistema nervioso
• Tras la inactivación hepática, el cloranfenicol se excreta en forma
inactiva por los riñones; la excreción biliar es muy escasa.
• En caso de insuficiencia hepatocelular, esta etapa de inactivación
hepática puede faltar y alcanzarse o superarse fácilmente el umbral
sérico tóxico de 30 mg/l; entonces es necesario el ajuste de la dosis.
• En los pacientes con insuficiencia renal, sólo aumentan su
concentración los metabolitos, de baja toxicidad, y no es necesario
ajustar la dosis.
MECANISMO DE RESISTENCIA
• El principal mecanismo de resistencia a los fenicoles es de naturaleza
enzimática y su base genética es de tipo transposón.
• Las acetiltransferasas de cloranfenicol codificadas por el gen catP
transforman la molécula original en un derivado diacetil inactivo. Este
fenotipo de resistencia se ha comunicado en algunas epidemias de fiebre
tifoidea y de shigelosis desarrolladas en América Central y en el sudeste
asiático.
• También se han descrito resistencias por eflujo; son secundarias a la
adquisición de material genético que codifica las proteínas capaces de
exportar fenicoles fuera de la bacteria y puede afectar a Enterobacter
aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Salmonella enterica serovar
typhimurium, Corynebacterium spp. y Rhodococcus spp.
INDICACIONES
Sirve como tratamiento alternativo en:
• Infección por rikettsias
• Tularemia
• Meningitis por N meningitidis o S pneumonia cuando exista grave
alergia a penicilinas.
EFECTOS ADVERSOS
❑ Hematològica:
• La toxicidad medular constituye la afectación más grave y frecuente. La
anemia aplásica es específica del cloranfenicol. Este accidente grave,
potencialmente mortal.
• El tratamiento con cloranfenicol se ha asociado con el riesgo de leucemia.
Estas hemopatías se han observado en la fase posterior a la aplasia, pero
también en los niños con tratamientos de duración superior a los 10 días y
en ausencia de aplasia.
• La insuficiencia medular precoz y reversible implica al cloranfenicol. Este
episodio, más frecuente, es dependiente de la dosis (el riesgo es mayor con
una dosis diaria de cloranfenicol superior a 4 g). Se presenta de forma
precoz y habitualmente resulta reversible tras la interrupción del
tratamiento.
• El síndrome gris o grey baby syndrome es un accidente
potencialmente mortal descrito en prematuros y recién nacidos.
Consiste en la acumulación tóxica de cloranfenicol por inmadurez
hepática. Se ha informado un cuadro similar en recién nacidos cuyas
madres se habían sometido a tratamiento con este antibiótico al final
del embarazo o en casos de sobredosificación en niños o adultos.
• Las complicaciones neurológicas como la neuritis óptica son
infrecuentes.
• Se ha comunicado la existencia de intolerancia digestiva menor
(náuseas, vómitos, diarrea) en el 10% de los casos.
• Se han descrito reacciones de Jarisch-Herxheimer con motivo del
tratamiento de fiebre tifoidea, sífilis y brucelosis en dosis plenas de
entrada.
INTERACCIONES
Prolonga la semivida de la tolbutamida, la clorpromazina, la fenitoína,
la ciclofosfamida y la warfarina.
Las fenitoínas, la rifampicina y el fenobarbital disminuyen las
concentraciones séricas de cloranfenicol.
Se observa un aumento de la toxicidad con la mayoría de fármacos
metabolizados a nivel hepático, en particular en los casos de
insuficiencia hepatocelular.
TETRACICLINAS
INTRODUCCIÒN
Los primeros fármacos del tipo de las tetraciclinas se descubrieron
a finales de la década de 1940, aislados de Streptomyces spp.
La aureomicina (también conocida como clortetraciclina) fue
aprobada para su uso en los Estados Unidos en 1948; los otros tres
fármacos de clase tetraciclina de primera y segunda generación de
uso común (tetraciclina, doxiciclina y minociclina) fueron
aprobados en 1954, 1967 y 1971, respectivamente.
No se desarrollaron nuevos fármacos de la clase de las tetraciclinas
hasta la tercera generación en la década de 2000
• La clase de fármaco demuestra un amplio espectro de actividad contra
una amplia variedad de patógenos grampositivos, gramnegativos y
atípicos, lo que resultó en el uso extensivo de la clase de tetraciclina
tanto en humanos como en animales después de que se descubrieran
inicialmente los fármacos.
• En los últimos 15 años se aprobaron tres nuevos antibióticos de la clase
de las tetraciclinas, la eravaciclina, la omadaciclina y la tigeciclina, y
representan una nueva era en el uso de las tetraciclinas.
• Estos fármacos superan los dos mecanismos principales de la
resistencia adquirida a las tetraciclinas y exhiben un amplio espectro de
resistencia in vitro. actividad contra patógenos grampositivos,
gramnegativos, anaerobios y atípicos, incluidas muchas cepas
resistentes a los medicamentos.
GENERACIONES Todos los medicamentos de la clase de las tetraciclinas
comparten una estructura química central, con
variaciones en los grupos secundarios.
La primera generación se obtiene de la biosíntesis
La segunda generación son productos semisintéticos
La tercera generación es completamente sintética y,
por lo tanto, puede tener cadenas laterales más
elaboradas. que las generaciones anteriores; esto
mejora su actividad antibacteriana.
• En todos los fármacos de la clase de las tetraciclinas, el grupo amino
presente en la posición C4 del anillo A es vital para la actividad
antibiótica.
• Si bien los medicamentos de segunda generación han aumentado la
biodisponibilidad oral en comparación con la primera generación, en
gran medida no superaron los mecanismos de resistencia adquiridos a
través de las bombas de expulsión y las proteínas de protección
ribosómicas, con la excepción de las bombas de expulsión de S.
aureus para la minociclina.
• En los fármacos de clase tetraciclina de tercera generación, la adición de
un grupo lateral lipófilo en la posición C9 del anillo D mejora aún más la
actividad antibiótica, y los tres están diseñados para superar los dos
mecanismos principales de resistencia a la tetraciclina.
ACTIVIDAD IN VITRO
Los fármacos de la clase de las
tetraciclinas inhiben la síntesis de
MECANISMO DE ACCION proteínas bacterianas al unirse a
los ribosomas bacterianos e
interactuar con el ARN ribosomal
16S (ARNr) altamente conservado
en la subunidad ribosomal 30S
PK/PD
• La absorción de todos los fármacos de la clase de las tetraciclinas se ve
afectada por los antiácidos que contienen aluminio, calcio o magnesio,
subsalicilato de bismuto y preparaciones que contienen hierro.
• La tetraciclina de tercera generación tienen un alto volumen de distribución
en los tejidos, incluso en los tejidos pulmonares.
• Las concentraciones de omadaciclina, eravaciclina y tigeciclina en plasma
libre, macrófagos alveolares y líquido de revestimiento epitelial son altas, con
una mayor magnitud de concentraciones de omadaciclina que las de los otros
dos fármacos.
• Todos los antibióticos de la clase de las tetraciclinas se metabolizan, a
excepción de la tigeciclina.
• La excreción varía según la clase de tetraciclina, pero la mayoría de los
fármacos tienen una combinación de excreción mayoritariamente biliar/fecal
y algo de excreción renal.
• El efecto de eliminación de bacterias de los agentes de tetraciclina
de segunda y tercera generación se ha evaluado en
varios estudios in vitro e in vivo .
• La doxiciclina demuestra una destrucción dependiente del tiempo
a 2–4 veces la CMI (es decir, concentraciones séricas bajas), pero
una destrucción dependiente de la dosis a concentraciones más
altas (8–16 veces la CMI).
• El efecto posterior al antibiótico (PAE), el período posterior a la
eliminación del antibiótico después del cual no se produce más
crecimiento bacteriano, es similar a la doxiciclina contra
organismos gramnegativos y grampositivos y depende de la
concentración.
MECANISMO DE RESISTENCIA
• Múltiples mecanismos confieren resistencia adquirida a la clase de
las tetraciclinas, siendo los más comunes las bombas de expulsión
y las proteínas de protección ribosómicas.
• Las bombas de eflujo son antiportadores que intercambian un
complejo monocatiónico de magnesio y tetraciclina por un protón,
lo que bombea activamente antibióticos fuera de la célula
bacteriana. Las bombas de eflujo se encuentran tanto en bacterias
grampositivas, como en bacterias gramnegativas.
• Las proteínas de protección ribosómica que se encuentran tanto en
organismos grampositivos como gramnegativos, son proteínas
citoplasmáticas que protegen a los ribosomas de la acción inhibidora de los
fármacos de la clase de las tetraciclinas
• Aunque el mecanismo exacto de resistencia no está claro, es probable que las
proteínas provoquen un cambio conformacional en la estructura del
ribosoma, ya sea impidiendo la unión de la tetraciclina o provocando la
disociación.
• Otros dos mecanismos adquiridos de resistencia a la tetraciclina que son
menos comunes incluyen la modificación del objetivo, donde una mutación en
el ARN ribosómico del sitio de unión objetivo reduce la afinidad de unión del
antibiótico; y la degradación de fármacos.
• Además de estos mecanismos de resistencia adquiridos, se ha observado
resistencia intrínseca a los fármacos de la clase de las tetraciclinas
en Providencia spp, Proteus mirabilis y Pseudomonas aeruginosa entre los
organismos gramnegativos.
INDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
• Decoloración de los dientes e hipoplasia del esmalte durante el
desarrollo de los dientes (última mitad del embarazo hasta los 8
años de edad)
• Inhibición del crecimiento óseo (segundo trimestre del embarazo).
hasta los 8 años).
• La tigeciclina también tiene un recuadro de advertencia por un
mayor riesgo de mortalidad y debe reservarse para situaciones en
las que los tratamientos alternativos no son adecuados
• Fotosensibilidad, pseudotumor cerebral y acción antianabólica.
