PRIONES
INTRODUCCION
Los priones son variantes patogénicas de ciertas proteínas naturales que son producidas por las cél
nerviosas y algún otro tipo de célula. Las proteínas normales se denominan PrPc (Protein Prion Cellular) p
diferenciarlas de las variantes patogénicas que también reciben el nombre de PrPcs (de "scrapie": térm
que describe la encefalopatía de la oveja)
Las PrPc son producidas de la forma siguiente: el RNA que codifica las PrPc sale del
núcleo a través de los poros de la membrana nuclear pasado a los ribosomas existentes
en el retículo endoplásmico rugoso donde tiene lugar la síntesis de la proteína. Una vez
producida, progresa a lo largo del aparato de Golgi. En la parte superior del aparato de
Golgi, se forman vesículas que contienen las PrPc que se desprenden viajando hacia
la membrana celular. Aquí, las vesículas se fusionan con la membrana y descargan su
contenido en el medio extracelular.
Si las PrPc se encuentran con algún prión, estos las obligan a cambiar de forma.
Ambos, priones y PrPc son proteínas similares que sólo difieren en su conformacion
tridimensional. Esta cambio conformacional pueden ser, por tanto, considerado como
la "infección". El cambio de forma puede ocurrir en la superficie de la célula o en los
cavéolos (invaginaciones de la membrana celular). Los priones formados se polimeran
formando fibrillas. Las PrPcs son resistentes a las proteinasas producidas por los
lisosomas y, en consecuencia, pueden comenzar a acumularse en las células.
Los priones recién formados también pueden interceptar a las PrPc a su salida del
aparato de Golgi, obligándolas a cambiar de forma antes de que alcancen la membrana
celular. Por estos mecanismos, unas proteínas normales pueden ser transformadas en
una proteínas patogénicas en varios lugares de la célula.
Los priones pueden entrar en el cerebro, viajando a través de los axones de las células
nerviosas, lo que ocurre probablemente por una entrada en las mismas de vesículas
cargadas de priones formadas previamente. Los astrocitos y otras células de la glia
también pueden ser objeto de la producción de priones.
Otra vía probable de entrada es la sangre.
CAMBIOS CONFORMACIONALES
Como se indicado anteriormente, las PrPc y las PrPCs son proteínas idénticas desde
un punto de vista químico y sólo cambia su aspecto tridimensional. Recientemente se
ha determinado la conformación de una PrPc de ratón que se ha expresado en un E.
coli. Se ha visto espectroscópicamente que la PrPc es una hélice a mientras que se
piensa que la PrPcs de de tener una conformación b (esta conformación no ha sido
todavía determinada). De esta forma, se pueden conseguir dos conformaciones
estables para la misma molécula. En condiciones normales, la forma a, inocua, es la
adoptada, pero en ciertas condiciones, por ejemplo bajo la influencia de una PrPcs,
puede cambiar de conformación. Este tipo de cambio de conformación de una proteína
bajo la influencia de otra ha sido observada ya en varias ocasiones. Así, la mutación
de la proteína represora de tumores p53 está asociada con el comienzo de un
desarrollo tumoral, al cambiar su conformación. Cuando una proteína normal se incuba
con una proteína mutada, la segunda induce un cambio conformacional en la primera.
INFECCIONES POR PRIONES
Aunque existen evidencias de que las enfermedades en las que están implicadas los
priones (en particular la encefalopatía de la oveja y la encefalopatía espongiforme
bovina) son enfermedades infecciosas, la susceptibilidad del huesped depende
también del gen PrP.
Evidencia de infección por priones:
Una serie de evidencias avalan que son las PrPsc las que originan las enfermedades
antes señaladas:
• La radiación UV que destruye bacterias, virus y material genético, no tiene
ningún efecto sobre el material infectivo, lo que indica que no hay intervención
de ácidos nucleicos
• Se ha observado una resistencia a la inactivación del material infectivo a
agentes que usualmente destruyen o desnaturalizan los ácidos nucleícos
(Fenol, álcalis, DNA-asa, RNA-asa). Por el contrario, agentes como la tripsina o
la proteinasa K que atacan las proteínas, disminuyen la actividad del material
infectivo
• No se ha conseguido aislar un ácido nucleico específico en preparaciones de
priones o en cerebros de animales infectados
• La purificación de PrPcs produce preparaciones de mayor capacidad infectiva
• La purificación de las PrPcs por SDS-PAGE (técnica de electroforésis sobre gel
de poliacrilamida) mantiene la capacidad infectiva de las PrPcs
• Las PrPcs pueden ser desnaturalizadas y renaturalizadas sin pérdida de
actividad
Susceptibilidad del huesped:
• Cuando se infectan diferencias cepas de ratón con una misma prepración
de PrPcs, el tiempo de incubación de la enfermedad depende del gen Sinc del
ratón. Este gen, es muy parecido o incluso coincidente con el gen PrP, lo que
sugiere que puede haber distintos tipos de PrPc, algunas de las cuales pueden
ser transformadas a PrPcs más fácilmente que otras.
• Cuando los priones son transmitidos de una especia a otra, la enfermedad se
desarrolla tan sólo después de un tiempo de latencia muy largo o no se
desarrolla. Cuando se hacen pases seriados, el tiempo de latencia disminuye
en la nueva especie y luego se estabiliza. Esta barrera entre especies se puede
soslayar introduciendo en el receptor un trasgen PrP del donante (por ejemplo,
se puede infectar fácilmente un ratón transgénico portador un gen PrP de
hamster a partir de un material infectivo procedente de un hamster, pero este
material infectará dificilmente un ratón normal. De igual forma, un material
infectante procedente de un ratón, infectará dificilmente un hamster o un ratón
transgénico.
• Los ratones que carecen del gen PrP se desarollan normalmente sin problemas
aparentes fisiológicos o de comportamiento. Esto sugiere, que la pérdida de
funcionalidad del gen PrP no es, muy probablemente, la causa de la
enfermedad. Cuando estos animales son inyectados con PrPcs, la enfermedad
no se desarrolla. Los animales que expresan el gen PrP de forma reducida son
también resistentes a la infección, mientras que aquellos en los que la expresión
de este gen está aumentada enferman fácilmente.
• Se sabe desde hace mucho tiempo que los genotipos de oveja Ala136Ala,
Arg154Arg, Gln171Gln y Val136Val, Arg154Arg, Gln171Gln se identificaban
casi siempre en todas las ovejas infectadas. Sin embargo, este mismo genotipo
es muy frecuente en Australia, donde sin embargo, no se han producido hasta
ahora encefalopatías en ovejas.
Los hechos anteriores permiten pues confirmar que las enfermedades por priones son
enfermedades infecciosas pero para las que existe una serie de predisposiciones
genéticas
PATOLOGIA
Las enfermedades producidas por priones en el hombre son poco conocidas. El Kuru,
una enfermadad neurodegenerativa sólo ha sido observado entre las tribus de Papuas
de las montañas de Nueva Guinea. En 1957, Vincent Zigas del Ministerio de Salud
Publica de Australia y el Dr. Carleton Gajdusek del U.S. National Institutes of Health
describieron esta rara enfermedad caracterizada por una falta de coordinación y, en
sus últimos estadios, por demenxia. Los individuos afectados probablemente se
contagiaban del Kuru en un ritual de canibalismo, por el que se honraba a los muestros
comiendose el cerebro. La practica fué inmediatamente prohibida y, desde entonces el
Kuru ha prácticamente desaparecido
La enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, por el contrario, ocurre en todo el mundo a
razón de uno o 2 casos al año por millón de habitantes, siempre a una edad de 60 o
más años. Aproximadamente un 10-15% de los casos parecen ser hereditarios, y en
algunos casos producidos por contaminaciones en transplantes de córna, implantación
de electrodos en la duramadre o en el cerebro o por inyección de hormona del
crecimiento de origen humano (antes que esta hormona se obtuviera por ingeniería
genética).
La encefalopatía bovina espongiforme (BSE) o "enfermedad de las vacas locas" es
una enfermedad que, en el hombre, se presenta como una variante de la enfermedad
de Creutzfeltd-Jacob. A diferencia de la anterior, puede aparecer en personas jóvenes,
incluso adolescentes.
Otras dos enfermedades también producidas por priones son la enfermedad de
Gerstmann-Straussler-Scheinker que se manifiesta por ataxia y otros signos de
daños al cerebello y el insomnio familiar fatal, una enfermedad en la que la demencia
es consecuencia de las dificultades para dormir que experimenta el paciente. Esta es
una enfermedad recientemente descubierta por Elio Lugaresi y Rossella Medori de la
Universidad de Bolonia y Pierluigi Gambetti de la Case Western Reserve University.
No se sabe con exactitud como la propagación de la enfermedad lesiona las células.
En cultivos celulares la conversión de PrPc a priones se produce en el interior de las
neuronas, cuando los priones se acumulan en vesículas intacelulares parecidas a los
lisosomas. Es concebible que el cerebro estas vesículas estallen lesionando las
células. La muerte de esta células produciría los "agujeros" observados en el cerebro,
y los priones liberados irían a infectar otras células. Por otra parte, fragmentos de estas
PrPcs se acumularían formando placas en el cerebro de algunos pacientes, placas
parecidas a las observadas en el Alzheimer, aunque en este último caso las proteínas
son diferentes.
TRANSMISION
Se acepta hoy día que las enfermedades inducidas por priones (en particular la
enfermedad de Creutfeldt-Jacob asociada al mal de las vacas locas) pueden ser
epidémicas, como muestran los siguientes hallazgos
• Experimentalmente se ha transmitido la enfermedad de unas especies a otras
(oveja, cerdo, y monos macacos)
• Se comprobado que animales domésticos como gatos, perros y ungulados
exóticos pueden contraer la encefalopatía bovina espongiforme si son
alimentados con carne de vaca contaminada
• Se ha encontrado en el Reino Unido una variante de la enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob. Los síntomas clínicos iniciales y la neuropatología son
diferentes de la enfermedad clásica. Una cincuentena de casos han sido ya
descrito en este país desde que en 1986 se detectaron los primeros casos de
BSE. La Unidad de Vigilancia en Edimburgo y el comité establecido por el
Gobierno británico para vigilar la evolución de la BSE (Spongiform
Encephalopathy Advisory Committee) aceptan que la enfermedad puede
transmitirse al hombre por la cadena alimenticia.
Los priones ingeridos pueden se absorbidos en las placas de Peyer del intestino
delgado, que constituyen una parte del tejido mucoso asociado al tejido linfoide o MALT
(mucosal associated lymphoid tissue). Como es sabido, este tejido distribuído en unos
200 nódulos o placas constituye un mecanismo de defensa frente a microorganismos.
Lás células linfoides fagocitan los priones y viajan a través del sistema linfático hacia
otros órganos o tejidos como las amígdalas, el bazo o los ganglios linfáticos, donde
pueden iniciar la replicación del prión. Muchos de estos tejidos están inervados y,
eventualmente, el prión puede alcanzar un nervio desplazándose a tráves de los
axones a la médula espinal y de ahí, al cerebro.
TRATAMIENTO
Aunque todavía no sabemos demasiado sobre como afectan los priones al cerebro, el
hecho de conocer la estructura tridimensional de las partículas infectantes puede llevar
al desarrollo de fármacos. Si la PrPc tiene una estructura de hélice a con cuatro
regiones u hojas como parece desprenderse de los estudios de modelización
molecular, un fármaco que se uniese a las 4 hojas lo podría estabilizar. Otra posibilidad
terapeútica se desprende de los hallazgos antes descritos de que los animales que
carecen del gen PrP se desarrollan y tienen una fisiología normal. Una terapìa génica
destinada a eliminar estos genes del cerebro de los enfermos o el desarrollo de
fármacos que bloqueasen la expresión de los mismos, podrían acabar con la
enfermedad, ya que se sabe que para que los priones puedan desarrollarse es
necesario que exista una reserva de PrPc. La amfotericina, un antibiótico que que
frena la exocitosis retarda el desarrollo de las enfermedades por priones en el ratón.
Desgraciadamente, parece tener poca efectividad en el hombre.
Otra posibilidad terapeútica podría consistir en fármacos que inhibiesen la interacción
PrPc-PrPcs y cualquier producto que de alguna manera interfiera con los procesos de
endocitosis, exocitosis, tráfico intracelular y degradación proteíca, en particular de la
PrPc.
Desgraciamente, todo lo anteriormente expuesto es especulativo y al día de hoy (enero
del 2001) no existe ninguna terapia efectiva de las enfermedades inducidas por priones.
