CAPECITABINA (XELODA)
CLASIFICACIÓN: Antimetabolito - Medicamento de quimioterapia
LABORATORIO: Roche
MECANISMO DE ACCIÓN:
• Forma de profármaco de carbamato de fluoropirimidina de 5-FU. La
capecitabina en sí es inactiva.
• La activación a formas citotóxicas es un proceso complejo que involucra tres
pasos enzimáticos sucesivos:
Metabolizado en el hígado a 5'-desoxi-5fluorocitidina (5'-DFCR) por la enzima
carboxilesterasa y luego a 5'-DFUR por citidina desaminasa (que se encuentra
en el hígado y en los tejidos tumorales). Posteriormente se convierte en 5-FU
por la enzima timidina fosforilasa, que se expresa en niveles más altos en tejido
tumoral que en tejido normal. Inhibición de la enzima diana timidilato sintasa
(TS) por el metabolito 5-FU FdUMP. Incorporación del metabolito FUTP del 5-
FU en el ARN, lo que da como resultado alteraciones en el procesamiento del
ARN y/o la traducción del ARNm. Incorporación del metabolito 5-FU FdUTP en
el ADN, lo que da como resultado la inhibición de la síntesis y la función del
ADN. La inhibición de TS conduce a la acumulación de dUMP y la subsiguiente
incorporación incorrecta de dUTP en el ADN, lo que da como resultado la
inhibición de la síntesis y la función del ADN.
MECANISMO DE RESISTENCIA: Aumento de la expresión de la timidilato
sintasa. Disminución de los niveles de sustrato de folato reducido 5,10-
metilentetrahidrofolato. Disminución de la incorporación de 5-FU en el ARN.
Disminución de la incorporación de 5-FU en el ADN. Aumento de la actividad
de las enzimas reparadoras del ADN, uracilo glicosilasa y dUTPasa.
Disminución de la expresión de enzimas reparadoras de desajustes (hMLH1,
hMSH2). Mayor rescate de nucleósidos fisiológicos, incluida la timidina.
Aumento de la expresión de dihidropirimidina deshidrogenasa. Alteraciones en
TS con disminución de la afinidad de unión de la enzima por FdUMP.
ABSORCIÓN: La capecitabina se absorbe fácilmente en el tracto GI. Los
niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 1,5 horas, mientras que los
niveles máximos de 5-FU se alcanzan 2 horas después de la administración
oral. La velocidad y el grado de absorción se reducen con los alimentos.
DISTRIBUCIÓN: La unión a proteínas plasmáticas de capecitabina y sus
metabolitos es inferior al 60%. Principalmente unido a la albúmina (35%).
METABOLISMO: La capecitabina sufre un extenso metabolismo enzimático a
5-FU. Después de ser absorbido como una molécula intacta del tracto GI, sufre
una reacción de hidrólisis inicial en el hígado catalizada por carboxilesterasa a
5'-DFCR. En el siguiente paso, la enzima citidina desaminasa convierte el 5'-
DFCR en el hígado y otros tejidos en 5'-DFUR. Finalmente, el 5'-DFUR se
convierte en 5-FU por la enzima timidina fosforilasa en el tejido tumoral, así
como en los tejidos normales que expresan esta enzima. Se ha demostrado la
acumulación selectiva de 5-FU dentro del tejido tumoral (colorrectal) versus
tejido normal (colon) (3,2x) y plasma (21x) en una población de pacientes con
cáncer colorrectal que requerían una resección quirúrgica definitiva que
recibieron capecitabina antes de la operación. El catabolismo representa >85%
del metabolismo de los fármacos. La dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
es la principal enzima responsable del catabolismo del 5-FU y está presente en
el hígado y tejidos extrahepáticos como la mucosa GI, los glóbulos blancos y
los riñones. Más del 90% de una dosis administrada de fármaco y sus
metabolitos se eliminan en la orina. El principal metabolito excretado en la orina
es la α-fluoro-β-alanina (FBAL). Alrededor del 3% de la dosis administrada se
excreta en la orina como fármaco inalterado. La vida media de eliminación de la
capecitabina y los metabolitos de la capecitabina es del orden de 45 a 60
minutos.
INDICACIONES:
1. Cáncer de mama metastásico: aprobado por la FDA cuando se usa en
combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de
mama metastásico después del fracaso de la quimioterapia previa con
antraciclinas.
2. Cáncer de mama metastásico: aprobado por la FDA como monoterapia en
pacientes refractarios a la quimioterapia basada en paclitaxel y antraciclina o
cuando la terapia con antraciclina está contraindicada.
3. Cáncer colorrectal metastásico: aprobado por la FDA como tratamiento de
primera línea cuando se prefiere el tratamiento con fluoropirimidina sola.
4. Cáncer de colon en estadio III: aprobado por la FDA como terapia adyuvante
cuando se prefiere la terapia con fluoropirimidina sola.
5. Actividad clínica en cáncer gástrico, cáncer gastroesofágico y otros cánceres
gastrointestinales.
RANGO DE DOSIS:
1. La dosis recomendada es de 1250 mg/m2 PO bid (mañana y noche) durante
2 semanas con 1 semana de descanso. Para la terapia de combinación
(capecitabina en combinación con docetaxel) con dosis de docetaxel de 75
mg/m2 el día 1 de un ciclo de 21 días.
2. Puede disminuir la dosis de capecitabina a 850–1,000 mg/m2 dos veces al
día en los días 1–14 para reducir el riesgo de toxicidad sin comprometer la
eficacia (consulte la sección Consideraciones especiales [8]).
3. Un programa de dosificación alternativo para la monoterapia con
capecitabina es de 1250 a 1500 mg/m2 PO dos veces al día durante 1 semana
y 1 semana de descanso. Este programa parece ser bien tolerado, sin
comprometer la eficacia clínica.
4. La capecitabina debe usarse en dosis más bajas (850 a 1000 mg/m2 dos
veces al día los días 1 a 14) cuando se usa en combinación con otros agentes
citotóxicos, como el oxaliplatino.
TOXICIDADES:
1) La diarrea limita la dosis y se observa hasta en el 55 % de los pacientes.
Similar a la toxicidad GI observada con la infusión continua de 5-FU.
También se observaron mucositis, pérdida del apetito y deshidratación.
2) Síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmar-plantar). El síndrome mano-
pie grave se observa en 15% a 20% de los pacientes.
3) Las náuseas y los vómitos ocurren hasta en el 50% de los pacientes.
4) Elevaciones de la bilirrubina sérica (20 %–40 %), fosfatasa alcalina y
transaminasas hepáticas (SGOT, SGPT). Suele ser transitorio y
clínicamente asintomático.
5) La mielosupresión se observa con menos frecuencia que con el 5-FU IV.
La leucopenia es más común que la trombocitopenia.
6) Toxicidad neurológica (ídem a 5fu).
7) Síntomas cardíacos (IDEM A 5FU).
8) 1020320Oculares (ídem a 5fu)
