-Explicar las etapas de la carcinogénesis.
La iniciación: proceso inicial de alteración de una célula a nivel del genoma
de la misma. En ella se implican por tres procesos fundamentales para la
célula: metabolismo, reparación del ADN y proliferación celular. La
alteración de cualquiera de estos tres procesos puede iniciar el proceso de
la carcinogénesis. El compuesto químico implicado en este proceso se le
denomina agente iniciador o carcinógeno incompleto y es aquel que sólo es
capaz de iniciar a las células. Estos agentes son muy escasos. Algunos de
los mecanismos moleculares y celulares responsables de la iniciación de la
carcinogénesis son: mutaciones en el genoma como transiciones,
pequeñas delecciones, mutaciones puntuales de protooncogenes u
oncogenes y mutaciones en genes implicados en la transducción de
señales celulares las cuales pueden producir alteraciones fenotípicas. Las
características morfológicas y biológicas de este proceso son: irreversible,
la célula afectada no se distingue morfológicamente de la célula normal, es
necesario que se produzca al menos un ciclo celular completo con división
de la misma para que se "fije" el daño inducido, la eficiencia del proceso de
iniciación puede ser modulada por agentes exógenos y/o hormonas
endógenas. Es de destacar que la aparición de células iniciadas puede ser
espontánea. En la mayor parte de los casos, la iniciación se desencadena
por los agentes completos (aquellos capaces de inducir la iniciación,
promoción y progresión de la carcinogénesis a partir de células normales),
éstos son mucho más abundantes en nuestro medio que los incompletos.
Las dosis necesarias de los carcinógenos completos para iniciar las células
son muy bajas, pero no suficientes para que el proceso de carcinogénesis
sea permanente.
La promoción: el agente promotor se define como aquel compuesto químico
capaz de causar la expansión selectiva de las células iniciadas. Los
agentes promotores producen una alteración en la transducción de señales
celulares. Por lo tanto, su mecanismo de acción reside en una alteración de
la expresión génica mediada a través de receptores específicos. Los
factores de crecimiento (FC), son péptidos producidos por las mismas
células o por las vecinas y actúan como facilitadores de la mitosis
incorporando en fase S a algunas células que se encuentran en fase
G0 o G1 prolongada. Los FC se sintetizan en una célula y luego migran al
espacio intercelular, ejerciendo sus acciones sobre las células vecinas. Los
primeros FC descubiertos fueron el de crecimiento neuronal (NGF) y el
epidérmico (EGF), a los que se sumaron muchos más, entre ellos el
derivado de plaquetas (PDGF), el de hepatocitos (HGF), el de
crecimiento de fibroblastos (FGF) el estimulante de crecimiento de
colonias, el similar a insulina IGF-1. Algunas hormonas ejercen acciones
similares a estos factores peptídicos una vez que fueron captadas por los
receptores de membrana o intra-citoplasmáticos. Es reconocido el efecto
proliferativo de los estrógenos sobre los epitelios mamarios y del
tracto genital; las gonadotrofinas hipofisarias estimulan especialmente al
epitelio ovárico; la prolactina ejerce su acción en el ámbito de la mama y
también del ovario; la insulina de origen pancreático y el factor similar a
insulina, de origen hepático, son verdaderos factores de crecimiento. Los
receptores de membrana son compuestos glucoproteicos que se unen a los
factores de crecimiento y transmiten los mensajes proliferativos por
intermedio de sus conexiones transmembrana. Algunas veces, la
sobreexpresión de estos receptores los hace autoinducibles, es decir, que
se encuentran en acción permanente aún en ausencia del factor de
crecimiento. Algunas citocinas que son productos de distintos tipos de
células pueden ejercer efectos modulatorios o inhibitorios de la
proliferación; tal es el caso del factor TGF beta, del interferón y del TNF o
factor de necrosis tumoral que antagonizan a los factores de crecimiento.
La progresión: el agente progresor es aquel compuesto químico capaz de
convertir una célula iniciada o en estado de promoción en una célula
potencialmente maligna. La progresión de la carcinogénesis se puede
producir también mediante la incorporación en el genoma de información
genética exógena (por ejemplo, de virus) o alteraciones cromosómicas
espontáneas. Las características morfológicas y biológicas de esta etapa
son: irreversible, se distingue morfológicamente la alteración en la
estructura genómica celular reflejada por inestabilidad cariotípica. Esta
última es la característica molecular de esta etapa. Los mecanismos
implicados son: la inestabilidad cariotípica es múltiple e incluye la alteración
en el aparato mitótico, trastorno en la función de los telómeros,
hipometilación del ADN, recombinación, amplificación y transposición
génica. El estado de progresión se puede desarrollar a partir de células en
estado de promoción o bien directamente a partir de células normales como
resultado de la administración de dosis relativamente altas (dosis
citotóxicas) de agentes carcinógenos completos (Martín & Domingo, 2011).
-Describir las características de una célula cancerosa.
Hanahan y Weinberg el año 2000 tras un exhaustivo análisis de la literatura
publicada, describieron 6 características que son compartidas por las células
tumorales:
1) Independencia de señales de crecimiento: una de las características más
evidentes de las células tumorales es su alta tasa de proliferación. A
diferencia de los tejidos normales, se pierde la homeostasis que regula
cuidadosamente la entrada al ciclo de división celular y por ende, el número
de células y la arquitectura y función del tejido. Normalmente las células
son estimuladas por señales externas de proliferación (principalmente
factores de crecimiento) que activan receptores presentes en la superficie
celular, los que contienen típicamente dominios de tirosina quinasa
intracelular. Este evento permite la activación consecutiva de vías de
señalización intracelular que regulan la progresión a través del ciclo celular,
el crecimiento de la célula, favoreciendo la supervivencia celular. En las
células tumorales se observan mutaciones en los genes involucrados en
estas vías de señalización (en general oncogenes) que mantienen activa la
proliferación de manera anormal por uno o varios de los siguientes
mecanismos: sintetizan o estimulan en sus células vecinas la síntesis de
ligandos similares a los factores de crecimiento que estimulan a la célula
tumoral; expresan nuevos receptores de membrana que responden a las
señales proliferativas presentes en el entorno y/o sintetizados por la misma
célula; aumentan la expresión de receptores tirosin quinasa en la superficie,
haciéndose hipersensibles; presentan mutaciones en los receptores de
superficie o en las proteínas de la vía de señalización río abajo del receptor,
lo que las mantiene constitutivamente activas; o presentan mutaciones en
las proteínas encargadas de la retroalimentación negativa que permite la
atenuación de la señal proliferativa. La descripción de estas alteraciones ha
permitido la identificación de una serie de blancos terapéuticos que han
logrado controlar el crecimiento de las células tumorales. La leucemia
mieloide crónica se produce por una mutación en los genes Bcr/Abl que
genera una proteína mutante tirosina quinasa constitutivamente activa que
sólo se expresa en células tumorales. Mutaciones en la vía de señalización
MAPK (proteína quinasas activadas por mitógenos) que se encuentra río
debajo de los receptores tirosina quinasa, explican el desarrollo de una
serie de tumores. El oncogen RAS (HRAS, NRAS y KRAS), que pertenece
a esta vía, es el oncogen más frecuentemente mutado en canceres
humanos (33%), por lo que su inhibición representa un gran desafío en la
terapia del cáncer.
2) Insensibilidad a estímulos que inhiben el crecimiento: la tasa de
proliferación aumentada de las células tumorales también se encuentra
favorecida por la evasión de los mecanismos de regulación negativa de la
división celular, controlados por los genes supresores de tumor. Estos
genes actúan a distintos niveles, limitando el crecimiento tumoral y la
proliferación. Existen distintas vías de regulación que actúan de manera
concertada y complementaria, lo que en ciertos casos pueden suplir la
ausencia de alguna de ellas tras mutaciones que ocasionan la pérdida de
función. Dentro de estas, dos genes han sido ampliamente estudiados ya
que sus mutaciones son comunes a varios tipos de tumores: RB (asociada
a Retinoblastoma) y TP53. La proteína RB integra señales externas e
internas de proliferación, decidiendo si la célula está en condiciones de
progresar en el ciclo celular, en particular en la transición G1/S.
3) Evasión de apoptosis: el crecimiento de los tumores no sólo depende de
cuánto se dividen las células que lo componen sino que también está
condicionado por la tasa de muerte celular. La disminución del número de
células ocurre principalmente por apoptosis, un mecanismo normal que
mantiene la homeostasis tisular. La apoptosis es gatillada por diversos
estímulos, los que confluyen en vías moleculares comunes y que culminan
con la activación de un grupo de cisteínas proteasas llamadas
“CASPASAS”, las que llevan a cabo la degradación celular hasta formar
pequeños corpúsculos (cuerpos apoptóticos) que son fagocitados por otras
células (25). En las células humanas se describen 2 distintas vías
apoptóticas, la vía de receptores de muerte o extrínseca y la vía
mitocondrial o intrínseca.
4) Invasión y metástasis: la mayor parte de las muertes asociadas a tumores
sólidos se deben a la diseminación a distancia de las células tumorales y el
consecuente desarrollo de metástasis. Del tumor primario, solo algunas
células adquieren mutaciones que les permite desarrollar el potencial de
invadir el tejido que las rodea (invasión) y posteriormente sitios distantes
(metástasis). Dentro de estas mutaciones, la mejor característica es la que
provoca la disminución de la expresión de E-cadherina en carcinomas, una
proteína fundamental en la adhesividad con otras células y con la matriz
extracelular (MEC) por lo que las células tumorales pierden el anclaje al
epitelio. Las células tumorales con capacidad invasiva cambian su fenotipo
haciéndose más parecidas a las células mesenquimáticas, en un proceso
denominado transición epitelio-mesenquimáticas (TEM). Las células
pierden las uniones adherentes, cambian su morfología epitelial
pareciéndose a los fibroblastos, aumentan la expresión de enzimas que
degradan la MEC y aumentan su motilidad, lo que favorece la invasión. Por
otra parte, los fibroblastos que rodean a las células tumorales también se
modifican favoreciendo el proceso carcinogénico y TEM, generando un
microambiente pro-tumoral, denominado “estroma reactivo”. El
establecimiento de una metastasis ocurre en una serie de eventos
consecutivos denominados cascada invasión-metástasis. A partir del tumor
primario, las células comienzan la invasión local, continuando con la
intravasación en vasos sanguíneos o linfáticos y tránsito a través de estas
vías, la salida de las células desde estos vasos y entrada al parénquima de
tejidos distantes (extravasación), concluyendo con la formación de
pequeños nódulos de células cancerosas (micrometástasis) que crecen
hasta desarrollar tumores macroscópicos (colonización) clínicamente
detectables.
5) Activación de un potencial de replicación inmortal: la mayor parte de las
células pueden pasar por un número limitado de divisiones celulares, lo que
se ha denominado límite de Hayflick. Cuando las células alcanzan este
punto, pueden entrar en dos estados no-proliferativos: la senescencia y la
muerte por apoptosis (crisis). En los extremos de los cromosomas hay
secuencias múltiples en tandem, denominados telómeros, que se acortan
progresivamente en cada división celular hasta un punto que amenaza la
estabilidad celular gatillando la crisis celular. Solo algunas células del
organismo (como las células germinales reproductivas) pueden sobrepasar
este límite y dividirse de manera indefinida, al igual que las células
tumorales en un proceso denominado inmortalización. En estas células se
expresa la proteína telomerasa, una ADN polimerasa que adiciona
segmentos repetitivos a los extremos del ADN telómerico, evitando su
acortamiento. Esta proteína está ausente en las mayoría de las células del
organismo, pero se expresa de manera funcional en cerca de un 90% de
las células tumorales espontáneamente inmortalizadas. La expresión de
esta proteína junto a mutaciones que inactivan la función de p53, evitan la
crisis celular y la muerte o senescencia de las células tumorales, por lo que
actualmente se desarrollan drogas que puedan inhibir su función.
6) Angiogénesis sostenida: durante el desarrollo, la formación de nuevos
vasos sanguíneos a partir de vasos pre-existentes o angiogénesis es
necesaria para suplir de nutrientes y oxígeno a los tejidos en formación. En
el cáncer, la estimulación de la angiogéneis favorece el crecimiento tumoral
y la metástasis. La angiogénesis está regulada por diversas vías en las que
participan moléculas anti y pro-angiogénicas que en tejidos normales se
encuentran en balance. La pérdida de este balance en el tejido tumoral
favorece el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de células
precursoras endoteliales. El crecimiento tumoral genera hipoxia local que
funciona como estímulo para la producción de citoquinas angiogénicas
como VEGF, factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF-2) y factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) entre otras.
Estas características son adquiridas en los diversos tipos celulares por distintos
mecanismos y eventos durante el proceso carcinogénico. El año 2011, estos
autores describieron 2 nuevas características:
7) Reprogramación del metabolismo energético: en condiciones normales
aeróbicas, las células procesan glucosa hasta su degradación completa a
dióxido de carbono en la mitocondria. En células tumorales, ciertas
mutaciones y la presencia de un medio pobre en oxígeno conducen al
efecto Warburg, una reprogramación del metabolismo energético hacia la
glicólisis a pesar de tener oxígeno disponible. La sobreexpresión de
transportadores de glucosa (principalmente GLUT1) aumentan su
disponibilidad dentro de la célula. Se hipotetiza que los tumores requieren
una modificación en su metabolismo para cumplir las demandas
bioenergéticas y biosintéticas del rápido crecimiento. Además, se propone
que este status protegería a la célula de los estados fluctuantes de hipoxia-
normoxia que derivan del crecimiento y la re-organización de la nueva
vasculatura tumoral.
8) Evasión de la destrucción inmune: cuando se desarrollan clones tumorales,
estos son normalmente detectados y eliminados por mecanismos
inmunológicos (vigilancia inmunológica) que incluyen el sistema inmune
innato (monocitos, macrófagos, células natural killers (NK), etc.) y
adaptativo (inducción de linfocitos T y B). Fallas en la inmuno vigilancia
tumoral podría explicar la mayor incidencia de ciertos tipos de tumores en
individuos inmunocomprometidos. Las células tumorales son reconocidas
por las células inmunes dado que expresan un patrón proteico distinto al
expresado por células normales, debido a mutaciones, infecciones por virus
oncogénicos o por su desregulación y expresión aberrante. Estas proteínas
pueden actuar como ligandos que activan células del sistema inmune innato
o como antígenos, activando a las células del sistema inmune adaptativo.
Además, debido a la inestabilidad genómica, las células tumorales cambian
constantemente su perfil antigénico, lo que también se acompaña con la
sobreexpresión de ciertas proteínas (citoquinas y quimioquininas) que
actúan como inmunomoduladores regulando su microambiente y
favoreciendo el reclutamiento de monocitos, macrófagos y células,
inflamatorias altamente supresoras (linfocitos T reguladores y células
supresoras derivadas de la línea mieloide (MDSCs)); suprimiendo la
actividad del sistema inmune y regulando la neovascularización (Sánchez,
2013).
-Investigar los genes involucrados en el desarrollo de la carcinogénesis.
-Investigar las características de las pruebas experimentales de
carcinogénesis.
La iniciación ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden darse en los
tumores
-Investigar un artículo que describa un estudio de carcinogénesis del
xenobiótico asignado por equipo. Anexar la primera página del artículo y un
comentario del tema. Equipo 5: Aditivo colorante
-Referencias:
Martín de Civetta, M. & Domingo Civetta, J. (2011). “Carcinogénesis”. Facultad de
medicina. UNNE. Argentina. Recuperado de (PDF) Carcinogénesis
(researchgate.net)
Sánchez N. (2013). “Conociendo y comprendiendo la célula cancerosa:
fisiopatología del cáncer”. Knowing and understanding the cancer cell:
physiopathology of cáncer.
