MARCO TEORICO
1. Características de la pulpa dental
La pulpa dental deriva de las células de la cresta neural (el
ectomesénquima), la proliferación y condensación de estas células conducen
a la formación de la papila dental de la que deriva la pulpa madura. La pulpa
madura tiene un gran parecido con el tejido conectivo embrionario, con una
capa de células altamente especializadas, los odontoblastos, a lo largo de su
periferia. 1
El confinamiento físico de la pulpa dental, su alta incidencia de inervación
nerviosa sensorial y los ricos componentes microcirculatorios hacen la pulpa
dental un tejido único. La pulpa dental también tiene una función importante
en la formación y mantenimiento del tejido dental, ya que se encarga de la
nutrición del diente y de la formación de la dentina, que es la capa protectora
que recubre la pulpa y forma la mayor parte del diente. 2
La pulpa dental es altamente sensible a estímulos como el frio, el calor y la
presión, ya que esta inervada por fibras nerviosas, cuando la pulpa dental se
expone a agentes irritante, como caries o traumatismos, puede inflamarse y
producir dolor. Además, la pulpa es capaz de regenerarse en ciertas
circunstancias, como en caso de lesiones leves; en la formación de dentina
reparativa. 2
Figura 1. Estructura dental y tejidos dentales con las respectivas poblaciones
de células madre. (A) El nicho del odontoblasto bordea la pulpa dental debajo
de la dentina con procesos de odontoblastos que se proyectan hacia el
esmalte. (B) Diversas poblaciones de células se encuentran en la pulpa
dental, DPSC, que pueden dar lugar a odontoblastos. (C) Los cementocitos
residen en las lagunas de cemento celular en el ápice de la raíz con sus
prolongaciones celulares proyectándose hacia el ligamento periodontal. 2
Los nervios sensoriales, que están involucrados en la percepción y
transducción del dolor pulpar, son ramas de las divisiones maxilar y
mandibular del nervio trigémino. Las pequeñas ramas entran en los agujeros
apicales y progresan coronal y periféricamente siguiendo la ruta de los vasos
sanguíneos, y se ramifican extensamente por debajo de la zona rica en
células, formando el plexo de Raschkow. El plexo contiene fibras mielínicas
A y A grandes (de 2 a 5 µm de diámetro) y fibras C amielínicas más
pequeñas (de 0,3 a 1,2 µm). Aproximadamente al nivel de la zona rica en
células, las fibras mielinizadas pierden su vaina de mielina. En la zona libre
de células, forman una red rica de fibras nerviosas libres que son receptores
específicos para el dolor.2
Se ha postulado que las fibras A y A producen el dolor agudo rápido inicial en
respuesta a estímulos externos sin la presencia de lesión tisular debido a su
ubicación periférica, bajo umbral de excitabilidad y conducción rápida. Por
otro lado, las fibras C más pequeñas causan un dolor lento, sordo y reptante
relacionado con el daño del tejido pulpar y el proceso inflamatorio debido a
su umbral mucho más alto de excitabilidad y conducción lenta. Casi todas las
fibras A- están ubicadas en la porción coronal de la pulpa, con la mayor
densidad nerviosa en los cuernos pulpares. Por el contrario, las fibras C se
localizan en la pulpa propiamente dicha y se extienden muy probablemente
hacia la zona rica en células. 3 La pulpa suele responder a diversos estímulos
como una sola sensación, es decir, dolor. Sin embargo, se desconoce en
gran medida el mecanismo exacto que transmite los estímulos a través de la
dentina para iniciar el dolor.2
Existe un control vascular adrenérgico simpático en la pulpa dental. 4Los
mediadores actualmente conocidos son la noradrenalina y el neuropéptido Y.
Las fibras nerviosas simpáticas se originan en el ganglio simpático cervical, y
después de unirse al nervio trigémino en su ganglio, la mayoría sigue el
curso de los nervios sensoriales a los dientes, o posiblemente viajan a través
de los vasos sanguíneos. La vasoconstricción simpática se activa
típicamente por estímulos de estrés y por estímulos dolorosos dirigidos a casi
cualquier parte del cuerpo. La vasoconstricción simpática puede modular la
excitabilidad de los nervios sensoriales. En la pulpa comprometida, se atenúa
la vasoconstricción simpática. La vasodilatación sensorial local se vuelve
predominante, lo que puede contribuir a una mayor progresión de la
inflamación pulpar. 5 6
Fig. 2. Ilustración que muestra la distribución de las fibras A y C
intradentales. Las fibras C amielínicas se encuentran en la pulpa
propiamente dicha, mientras que las fibras A mielínicas se distribuyen
extensamente en el borde de la dentina pulpar, penetrando en la parte
interna de la dentina.7
2. Cuáles son los neuropéptidos y opioides endógenos que se encuentran
en la pulpa dental
La activación de los nervios sensoriales en la pulpa (ya sea por estimulación
eléctrica del nervio alveolar inferior o directamente en la corona del diente)
induce un aumento duradero del flujo sanguíneo en la pulpa y una mayor
permeabilidad vascular. Además, la excitación de las fibras A parece tener
un efecto insignificante sobre el flujo sanguíneo pulpar (FSP), mientras que la
activación de las fibras C provoca un aumento del FSP. Los neuropéptidos
liberados por las neuronas aferentes primarias (PAN) son factores cruciales
para provocar la inflamación de origen neural o “inflamación neurogénica”.
8
Se cree que la inflamación neurogénica está mediada por neuropéptidos
liberados de los nervios sensoriales, como la sustancia P (SP) y los péptidos
relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP), y posiblemente las
especies reactivas del oxígeno en el sitio de la inflamación. 9 5 10 11 12
El origen de los neuropéptidos sensoriales se encuentra en el tejido central
del trigémino, el transporte axonal óptimo permite dicho almacenamiento
local en las terminales nerviosas.13
Por otro lado, la sustancia P, se considera el principal mediador de la
inflamación neurogénica,13 es un neuropéptido producido por los nervios
sensoriales y que se libera en respuesta a la estimulación de los nervios
dentales, la sustancia P tiene un efecto proinflamatorio y puede
desencadenar la liberación de otros mediadores de la inflamación, como las
citocinas. provoca vasodilatación por acción directa sobre las células
endoteliales y estimulación indirecta de los mastocitos para la liberación de
histamina, efecto dual compartido con el péptido relacionado con el gen de la
calcitonina (CGRP). El péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP), es
reconocido como el péptido vasodilatador más potente y se encuentra en
casi el 50% de las neuronas del sistema trigémino, 13 es un neuropéptido que
se encuentra en las terminaciones nerviosas de la pulpa dental y que
también tiene un efecto proinflamatorio. La liberación de CGRP se produce
en respuesta a estímulos inflamatorios y puede aumentar la sensibilidad del
nervio dental al dolor. 14
Los neuropéptidos también pueden tener algún papel modulador en la pulpa;
sistema de defensa inmunitario.14 Las células dendríticas de la pulpa pueden
interactuar con los linfocitos T mediante la generación de citocinas, que
regulan al alza la expresión de moléculas de adhesión en las células del
endotelio vascular para facilitar la infiltración celular inmunitaria. Pueden
inducir la migración transendotelial de células inmunocompetentes, como las
células CD43+ durante la inflamación neurogénica aguda que pueden
desencadenar la liberación de sustancia p y CRGP, lo que aumenta la
inflamación y el dolor. 6
La percepción del dolor también activa los sistemas de inhibición del [Link]
mecanismo analgésico más relevante es el sistema endógeno opioide. 15Este
sistema consta de diferentes péptidos opioides, inicialmente b-endorfina (b-
End) y metionina-encefalina (Met-Enk). 16 17Met-Enk y b-End ,son capaces de
estimular receptores opioides mu y kappa y delta receptores opioides,
respectivamente, causando analgesia directa, por atenuación de la
excitabilidad neuronal y liberación neuropeptidérgica. 13
Los opioides endógenos clásicos (EOP) se clasifican como endorfinas,
encefalinas y dinorfinas, que se derivan de tres proteínas precursoras,
proopiomelanocortina (POMC), proencefalina (PENK) y prodinorfina (PDYN),
respectivamente,18 se liberan en respuesta a la inflamación neurogenica.
Esto se debe a que los nervios sensoriales en la pulpa dental tienen diferente
afinidad y selectividad por receptores opioides como MOR (endorfinas,
encefalinas), DOR (encefalinas, endorfinas) y KOR (dinorfinas) 19 y tienen la
capacidad de reducir la percepción del dolor y la inflamación. Disminuyendo
así la liberacion de CGRP y sustancia P, lo que a su vez reduce la
sensibilidad de las fibras nerviosas y el dolor asociado con la inflamación. Se
ha demostrado que los opioides endógenos clásicos (EOP) se expresan en
los sistemas nerviosos central y periférico, los tejidos neuroendocrinos y las
células inmunitarias. además, la nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ) y su
receptor del péptido nociceptina/ orfanina (NOP) pertenecen al sistema
opioide endógeno y juegan un papel importante en el control del dolor. 20
Figura 3. Relación propuesta entre los mecanismos inflamatorios
neurogénicos y analgésicos opioides endógenos. SP: sustancia P, CGRP:
péptido relacionado con el gen de la calcitonina, β -End: β -endorfina, Met-
Enk: metionina-encefalina, NK1-R: receptor de neuroquinina 1, CGRP1/2-R:
receptores de péptidos relacionados con el gen de la calcitonina 1 y 2,
MOR: receptor opioide μ , DOR: receptor opioide δ , OEA: analgesia
endógena opioide, AI: inflamación asintomática y PAN: neurona aferente
primaria.8
4. Que son los opioides endógenos
Los opioides endógenos fueron descubiertos, a finales de la década de 1980,
por John Hughes y Hans Kosterlitz, como la fuente local donde se localiza
principalmente diferentes poblaciones celulares, como los inmunocitos,
seguido de células inmunes liberadoras de opioides que incluyen
principalmente los macrófagos/monocitos, granulocitos y linfocitos, y en las
neuronas sensoriales tanto centrales como periféricas, los opioides
endógenos; son sustancias producidas por el propio cuerpo que actúan
sobre los receptores opioides presentes en diferentes tejidos, incluyendo la
pulpa dental, involucrados en el control de la homeostasis, la regulación del
dolor, en la proliferación celular, en el control cardiovascular, el estrés y en la
respuesta inmune. 21
El sistema opioide endógeno está presente desde los organismos
unicelulares hasta los más complejos. Cumple con funciones esenciales para
la supervivencia, ya que durante situaciones donde se requiere una
respuesta inmediata (estrés) el sistema se activa y le permite al organismo
responder de forma adecuada sin tener que lidiar con una experiencia
sensorial (dolor) que lo invalida para responder. La respuesta inmediata ante
la injuria se encuentra mejorada si se considera que los opioides endógenos
se encuentran asociados con sustancias antibacterianas como la enquelitina,
lo que brinda una respuesta neuroinmune unificada. La enquelitina produce
su efecto antibacteriano inhibiendo bacterias Gram + como el estafilococo
aureus, pero no posee efecto sobre las Gram - así como hongos; tiene
además un efecto quimioatractante. Está relacionada con la pro-encefalina A
y se cree que puede ser expresada por macrófagos, monocitos y linfocitos T.
Esto nos hace llegar a la conclusión de que de un mismo péptido puede
surgir una sustancia que es antibacteriana, como una inmunoreguladora. 22
5. Como se clasifican
Los opioides endógenos constan de 3 familias que se derivan de la escisión
proteolítica de precursores de proteínas grandes. Estos incluyen la
proopiomelanocortina (POMC), que es el precursor de- -endorfina;
preproencefalina (PENK), que es el precursor de las encefalinas leucina
(Leu) y metionina (Met); y preprodinorfina (PDYN), que es el precursor de las
dinorfinas (incluidas las dinorfinas A y B y las neoendorfinas). 23 24 Se han
identificado dos péptidos opioides endógenos adicionales, endomorfina-1 y -
2, pero su función aún no se conoce por completo. 16
3.1 Endorfinas
Las endorfinas están restringidas a 2 ubicaciones, el núcleo arqueado del
hipotálamo y el núcleo del tracto solitario en el bulbo raquídeo dorsal, y
proporcionan proyecciones generalizadas en todo el sistema nervioso central
SNC. Las neuronas de la proopiomelanocortina POMC del tracto del núcleo
arqueado se proyectan a todas las áreas límbicas del prosencéfalo y el
mesencéfalo, incluido el núcleo accumbens, la amígdala, el hipotálamo, la
sustancia gris periacueductal (PAG) y el área tegmental ventral (VTA); Las
neuronas de la proopiomelanocortina POMC del núcleo del tracto solitario se
proyectan principalmente al tronco encefálico y la médula espinal, ejerce su
efecto analgésico mediante la activación de los receptores opioides μ y β
(MOR y DOR respectivamente), que pertenecen a la familia de los receptores
acoplados a proteína G y se distribuyen por toda la membrana somático-
dendrítica de las neuronas en los PAG y PAG. en la médula ventral rostral
(RVM) y capas superficiales del asta dorsal y el núcleo caudal del trigémino.
PENK, se expresan en 2 subpoblaciones diferentes de neuronas érgicas de
ácido aminobutírico espinoso medio (GABA) en el cuerpo estriado. 25
La estimulación con PAG a través de mecanismos relacionados con los
opioides puede suprimir los reflejos de la lengua y la mandíbula, incluidos los
provocados por la estimulación pulpar, así como suprimir las respuestas de
las neuronas nociceptivas en los núcleos sensoriales del trigémino. 16
3.2 Encefalinas
La preproencefalina (PENK), que es el precursor de las encefalinas leucina
(Leu) y metionina (Met); se expresan en neuronas locales distribuidas en
múltiples niveles del SNC, incluidos el neocórtex, el hipocampo y el tálamo;
ganglios basales; hipotálamo; PAG; VTA; médula ventromedial rostral (RVM);
y capas superficiales del asta dorsal y el núcleo caudal del trigémino. Estas
neuronas opioidérgicas locales tienen una distribución heterogénea; PENK
se expresa abundantemente en el tálamo. En muchas regiones, los opioides
se coexpresan con otros neurotransmisores. Por ejemplo, PENK se expresan
en 2 subpoblaciones diferentes de neuronas érgicas de ácido aminobutírico
espinoso medio (GABA) en el cuerpo estriado. 26 y la encefalina puede
coexpresarse con marcadores de neuronas GABAérgicas o glutamatérgicas
en las láminas superficiales del asta dorsal.16
3.3 Dinorfinas
La preprodinorfina (PDYN), que es el precursor de las dinorfinas (incluidas
las dinorfinas A y B y las neoendorfinas), se expresan en neuronas locales
distribuidas en múltiples niveles del SNC, incluidos el neocórtex, el
hipocampo y el tálamo; ganglios basales; hipotálamo; PAG; VTA; médula
ventromedial rostral (RVM); y capas superficiales del asta dorsal y el núcleo
caudal del trigémino. PDYN se expresa en el hipocampo, el hipotálamo y el
núcleo accumbens. Además, se expresan en 2 subpoblaciones diferentes de
neuronas érgicas de ácido aminobutírico espinoso medio (GABA) en el
cuerpo estriado. 16
Nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ) y su receptor del péptido nociceptina/
orfanina (NOP), un cuarto miembro del sistema opioide se expresa en gran
medida en el cerebro y Diario Pr -prueba médula espinal. N/ OFQ produce
efectos pro-nociceptivos o anti-nociceptivos, según la dosis y el lugar de
administración.27Sus efectos anti-nociceptivos a nivel espinal prevalecen
sobre sus efectos pro-nociceptivos a nivel supraespinal. 28
En particular, se han revelado los receptores N/OFQ y NOP. para expresarse
en neuronas de tamaño pequeño a mediano en los ganglios del trigémino,
29
el sistema N/OFQ está ampliamente distribuido en las neuronas sensoriales
de los ganglios de la raíz dorsal y el ganglio del trigémino, el sistema
nervioso central y en muchos tejidos y órganos. es muy diferente del sistema
opioide clásico en términos de funciones biológicas, especialmente la
regulación del dolor. La mayoría de los estudios han sugerido que el sistema
N/ OFQ-NOP puede modular el dolor de manera bidireccional, lo que
depende de varios factores, como el nivel de regulación en el sistema
nervioso (periférico, espinal o supraespinal) y las características del dolor
(inflamatorio) dolor, dolor agudo o dolor neuropático. 30
Sin embargo, hasta la fecha no se ha llegado a un consenso sobre el papel
del sistema N/OFQ-NOP en el control del dolor. Los receptores N/OFQ y
NOP están ubicados en el centro sistema nervioso (SNC), el sistema
nervioso periférico y partes de los tejidos periféricos, como la pared vascular,
la glándula suprarrenal, el hígado, el intestino delgado, el conducto
deferente, el ovario, bazo y leucocitos periféricos. N/OFQ tiene influencias
opuestas en al menos tres niveles, incluidas las fibras nerviosas aferentes
primarias (nociceptores) y los sistemas nerviosos espinal y supraespinal.
carece del residuo de tirosina N-terminal y, por lo tanto, actúa a través de un
tipo diferente de receptor.31
Todas estas sustancias comparten una secuecia de aminoácidos, sin
embargo, su longitud es variable, ya que las encefalinas son pentapéptidos y
las dinorfinas y endorfinas son moléculas más largas. Además de estas
sustancias opioides, otras han sido identificadas; tales como las
endomorfinas y la nociceptina, sin embargo, su perfil de acción a nivel
periférico no ha sido estudiado en detalle. 32
Figura 4. Distribución general de los 3 péptidos opioides principales, -
endorfina, encefalinas y dinorfina, y sus 3 receptores, , y , en el sistema
nervioso, basada en estudios en animales de experimentación. El tamaño de
los diferentes símbolos representa la expresión relativa de los diferentes
péptidos opioides y subtipos de receptores. Las neuronas que contienen -
endorfina se localizan en 2 áreas principales, el núcleo arqueado del
hipotálamo y el tracto del núcleo del tracto solitario, y proporcionan
proyecciones generalizadas. La encefalina y la dinorfina se localizan
principalmente en las neuronas locales o, en el caso del estriado, en 2
subpoblaciones diferentes de neuronas estriadas medianas espinosas. 16
6. Cuáles son sus receptores
Los receptores opioides se clasifican en tres subtipos principales:µ-receptor
(MOR), receptor δ (DOR) y receptor κ (KOR). Estos tres receptores opioides
pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas de unión a
nucleótidos G (GPCR) y están codificados por tres genes: Oprm1, Oprd1,
yoprk1. La estructura de los receptores opioides consiste en siete dominios
transmembrana, tres bucles hidrofóbicos intracelulares, tres bucles
extracelulares, un término amino extracelular y un término carboxilo
intracelular. Los receptores opioides se sintetizan en el ganglio de la raíz
dorsal (GRD) y se transportan a las terminales nerviosas centrales y
periféricas. En el sistema nervioso periférico, los receptores de opioides se
expresan en los cuerpos celulares y las terminales periféricas de las
neuronas aferentes primarias y las terminales posganglionares simpáticas.
Además del sistema nervioso, los receptores opioides también son
expresados por células inmunitarias, como linfocitos, macrófagos y
granulocitos. 20
Estos péptidos opioides exhiben diferente afinidad y selectividad por MOR
MU (endorfinas, encefalinas), DOR DELTA (encefalinas, endorfinas) y KOR
KAPPA (dinorfinas). Los receptores opioides se definen farmacológicamente
por su bloqueo por la naloxona, estos receptores incluyen diferentes
subtipos, definidos por su diferente afinidad a una variedad de agonistas y
antagonistas
4.1 MU O MOR
Los receptores opioides mu (MOR) inducen la antinocicepción más poderosa
después de activarse y estos receptores se observan en todo el SNC,
incluido el ganglio del trigémino y núcleo caudal del trigémino, 33 es el más
abundante en el sistema nervioso central y esta involucrado en la analgesia o
alivio del dolor. 16
la activación de MOR se ha considerado durante mucho tiempo mediados
por la inhibición de las interneuronas GABA en el área tegmental ventral
(VTA), lo que resulta en la desinhibición de las neuronas dopaminérgicas.
esto se debe principalmente a la inhibición de una entrada potente de GABA
del núcleo tegmental rostromedial y, en menor medida, a la inhibición de una
entrada de GABA del núcleo accumbens (NAC)-D2 que expresan neuronas.
La inhibición similar inducida por MOR de las neuronas GABA en la
sustancia gris periacueductal (PAG) y el rafe magnus puede contribuir a la
analgesia. 34
4.2 Delta
Los receptores delta (DOR) se expresan en áreas moduladoras del dolor del
cerebro anterior y el asta dorsal, pero su expresión es muy baja en el tronco
encefálico, lo que sugiere que estos receptores están principalmente
involucrados en el procesamiento primario y en los aspectos cognitivos y
emocionales del dolor, tienen un papel neuroprotector contra la lesión
hipóxica o isquémica, El precondicionamiento hipóxico, a través de la
activación del factor 1 inducible por hipoxia, induce tolerancia a la lesión
cerebral isquémica al aumentar la expresión de-receptores. Un mecanismo
de-La neuroprotección inducida por el receptor es la activación de la vía de la
cinasa relacionada con la señal extracelular mitocondrial, que protege contra
la disfunción mitocondrial [Link] opioides mu y delta producen analgesia
tanto por mecanismos presinápticos como postsinápticos. 16
4.3 Kappa
Los KOR se localizan de manera prominente en las terminales de los axones
en muchas regiones del cerebro e inhiben presinápticamente la liberación de
neurotransmisores. La activación del receptor kappa amortigua las
respuestas proinflamatorias de las células gliales; esto puede tener un efecto
protector, por ejemplo, contra la neuropatogénesis del VIH-1. La inhibición
relacionada con KOR de la liberación de dopamina tanto en NAC como en
PFC se asocia con aversión y puede oponerse a los efectos de MOR. 34
Los péptidos opioides actúan a través de receptores asociados a proteínas
G. Estos receptores constituyen una de las familias de proteínas más
grandes y diversas del genoma humano. Sin embargo, todos los receptores
comparten dos cosas: una estructura de siete regiones transmembrana y la
activación de proteínas que unen GTP, llamadas proteínas G. Las proteínas
G están formadas por tres subunidades: α, β, γ, las cuales interactúan entre
sí una vez que el ligando es reconocido. Este receptor experimenta cambios
conformacionales cuando se une su ligando lo que propicia el inicio de una
cascada de segundos mensajeros que finaliza con su acción efectora. 35
La activación de estos receptores ocasiona la disociación de la subunidad Gα
de las subunidades Gβγ. Estas subunidades funcionan como un dímero que
pueden regular enzimas y canales iónicos. Existe diferentes subtipos de
receptores asociados a proteínas G, pero el subtipo Gα i/o es el más
relacionado con agonistas analgésicos. Se han clonado cuatro tipos
principales de receptores opioides, μ, δ, κ y los receptores FQ de
nociceptina/orfanina (ORL-1;opioid receptor like-1).(Pan HL, Wu ZZ, Zhou
HY, Chen SR. Modulation of pain transmission by G-protein-coupled
receptors. Pharmacology and Therapeutics 2008; 117:141-161) Todos
estos receptores representan áreas blanco para el desarrollo de nuevos
fármacos analgésico; sin embargo también están involucrados en la
termorregulación, regulación de la motilidad intestinal, locomoción,
motivación, secreción neuroendocrina y funciones inmunes. 36 37 La morfina
endógena y otros alcaloides son potentes agonistas de los receptores μ,
mientras que las encefalinas y las dinorfinas son agonistas de los receptores
δ y K respectivamente. Sin embargo, esta acción no es exclusiva. 38
Los receptores opioides μ y δ 39y la dinorfina, la β-endorfina y la metionina
encefalina 40 han sido identificados en la pulpa dental. Se ha reportado que
los receptores se encuentran asociados a neuronas de diámetro pequeños
tipo C, las cuales son las fibras nociceptivas dominantes en la pulpa. 39 El
mecanismo general de acción de estos receptores se basa la disminución de
los niveles de AMPc al inhibir la adenil-ciclasa, la enzima encargada de
convertir ATP en AMPc.41 Esto provoca la apertura de canales de voltaje de
potasio tipo GIRK, que causa una hiperpolarización debido a que el potencial
de membrana de la célula se vuelve más negativo. 42 Esta hiperpolarización
es post-sináptica, sin embargo se ha demostrado que en las neuronas
sensoriales que penetran la pulpa dental este mecanismo no participa. La
inhibición pre-sináptica de los canales de calcio es el método principal por el
cual los opioides endógenos ejercen su acción moduladora sobre las
neuronas sensoriales periféricas pulpares. Estos canales de voltaje se
denominan VGCC y su modulación controla la entrada pre-sináptica de calcio
y la posterior liberación del neurotransmisor. Al inhibir la entrada del
neurotrasnsmisor se previene la propagación del potencial de acción y se
modula el estímulo nociceptivo.42 Además, se disminuye la acción de
neuronas proinflamatorias, la vasodilatación antidrómica causada por las
fibras C y la liberación dependiente de calcio de sustancia P y otros
neuropéptidos proinflamatorios. Estos mecanismos podrían explicar las
propiedades antiinflamatorias y analgésicas de los opioides. 43
16
Tabla 1. Receptor de opioides.
7. Como es el mecanismo de acción de opioides endógenos
La expresión de opioides endógenos (EOP) y sus proteínas precursoras en
las células inmunitarias aumenta durante la inflamación. los EOP se unen a
los receptores opioides en las terminales periféricas de las neuronas
sensoriales, lo que provoca la inhibición del dolor. En la fase inicial de la
inflamación, los principales leucocitos productores de opioides son los
granulocitos, mientras que Los macrófagos/monocitos y linfocitos
predominan en La evidencia acumulada ha demostrado que las POR son
etapas posteriores de la inflamación. La IL-4 puede regular al alza la
expresión de POMC y la producción de β-endorfina en los linfocitos, lo que
contribuye a la inhibición del dolor inflamatorio a través de la activación de
las [Link]-Dienstfertig et al., 2012). Las encefalinas liberadas por los
linfocitos T CD4(+) alivian el dolor inflamatorio visceral. Otro estudio indica
que los niveles elevados de metionina-encefalina (Met-encefalina) y dinorfina
A producen efectos analgésicos contra el dolor inflamatorio de larga duración
inducido por el adyuvante completo de Freund (CFA). 16
Figura 5. Migración de células inmunitarias que contienen péptidos opioides y
liberación de péptidos opioides dentro de tejidos periféricos inflamados o
dañados. Las células inmunitarias que contienen péptidos opioides migran a
los tejidos inflamados o dañados mediada por moléculas de adhesión. La
liberación de péptidos opioides se desencadena por quimiocinas, mediadores
inflamatorios o NA. La secreción de péptidos opioides está regulada
predominantemente por Ca activado por IP3R2+liberación de ER,
parcialmente por PI3K, y por p38 MAPK. Luego, los péptidos opioides se
unen a los receptores opioides en las terminales periféricas de las neuronas
sensoriales, lo que provoca la inhibición del dolor. ICAM-1, molécula de
adhesión intercelular-1; PECAM-1, molécula de adhesión de plaquetas-
células endoteliales-1; CRF, factor liberador de corticotropina; IL-1β,
interleucina-1β; CXCR2, el receptor 2 de quimioquinas CXC; NA,
noradrenalina; AR, receptores adrenérgicos; PLC, fosfolipasa C; PIP2,
fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato; IP3, inositol-3 fosfato; DAG, diacilglicerol;
IP3R, receptores de fosfato de inositol-3; RE, retículo endoplásmico; PKC,
fosfocinasa C; PI3K, fosfoinositol-3-quinasa; p38 MAPK, proteína quinasa
activada por mitógeno p38; TG, ganglio del trigémino; STN, núcleo espinal
del trigémino.20
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