UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES

“ ZARAGOZA”

“ SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM ”

T E S I S
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO
P R E S E N T A N :
SANDRA CASTILLO GARCÍA
ALFONSO ALEJANDRO MEDINA ORDOÑEZ

UN A M
FES
ZARAGOZA

DIRECTOR DE TESIS : Dr. ADELFO REYES RAMÍREZ

ASESORA DE TESIS : QFB. LETICIA HUERTA FLORES

MÉXICO, D.F., 2005

LO HUMANO
EJE
DE NUESTRA REFLEXIÓN
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El trabajo de investigación “Síntesis de
Compuestos Análogos de Piracetam” que se
presenta para obtener el título de Químico
Farmacéutico Biólogo, fue realizado gracias al
apoyo financiero otorgado por la Dirección
General de Asuntos del Personal Académico
de la UNAM (DGAPA, Proyecto PAPIIT IN-
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Agradecimientos

A la Facultad de Estudios Superiores Zaragoza y a todos nuestros profesores por

nuestra formación profesional.

Al Dr. Adelfo Reyes Ramírez por su apoyo, enseñanzas y el tiempo que nos
dedico para la realización de esta tesis.

A la QFB. Leticia Huerta Flores por su apoyo, consejos y amistad.

A los miembros del jurado por sus valiosos comentarios, sugerencias y

correcciones que nos ayudaron a enriquecer este trabajo.

A la QFB. Idalia Flores Gómez por su apoyo, confianza y amistad.

A el QFB. Jorge L. Sánchez Morales por su apoyo y calidad humana.

A nuestros amigos:

Lorena Desachy
Jorge Guevara
Ma. Luisa Castellanos
Ulises Sánchez
Valeria

Por su apoyo, confianza, amistad y a los invaluables momentos que han

compartido con nosotros.
 ÍNDICE

INTRODUCCIÓN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

I. ANTECEDENTES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

A. Nootrópicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

1. Síntesis Orgánica de Nootrópicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2. Relación Estructura Química-Actividad Farmacológica. . . . . . . . . . . 6

B. Piracetam. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1. Actividad Clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

2. Farmacocinética. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

3. Farmacodinamia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

4. Mecanismo de Acción. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

C. Alzheimer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1. Etiopatogenia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

2. Cuadro Clínico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

3. Curso Clínico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

4. Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

5. Consideraciones Terapéuticas. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . 14

II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

III. OBJETIVOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

IV. HIPÓTESIS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

V. DESARROLLO EXPERIMENTAL. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

A. Información General. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

B. Materiales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

C. Equipo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

D. Reactivos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

E. Procedimiento Experimental. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
1. Rutas generales de síntesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Esquema 1. Síntesis de (±)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)propanamida, [(±)-

22
3]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Esquema 2. Síntesis de (R,R) y (R,S)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)-N-

22
(1-feniletil) propanamida [(R,R)- y (R,S)-4] . . . . . . .

Esquema 3. Síntesis de (±)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)

propanamida, [(±)-9] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Esquema 4. Síntesis de (R,R)- y (R,S)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-

isoindol-2-il)-N-[1-eniletil]propanamida, [(R,R)-10 y 23
(R,S)-10]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Esquema 5. Síntesis de (1S*,3S*,9bs*)-3-(aminocarbonil)-9b-hidroxi-

3-metil-5-oxo-2,3,5,9b-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-]isoindol- 24
1-carboxilato de etilo, [(1S*,3S*,9bs*)-12]. . . . . . . . . . . . .

2. Preparación de Compuestos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

A. Síntesis de (±)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)propanoato de metilo, [(±)-2] . 25

B. Síntesis de (±)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)propanamida, [(±)-3]. . . . . . . 26

C. Síntesis de (R,R)- y (R,S)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)-N-(1-feniletil)

propanamida, [(R,R)-4 y (R,S)-4] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

D. Síntesis de ácido (±)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)

propanóico, [(±)-6] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

E. Síntesis de (±)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)
propanoato de metilo, [(±)-7] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

F. Síntesis de (±)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanoato de
metilo, [(±)-8] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

G. Síntesis de (±)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanamida,
[(±)-9]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

H. Síntesis de (R,R)- y (R,S)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-N-(1-

feniletil)propanamida, [(R,R)-10 y (R,R)-10] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

I. Síntesis de (1S*,3S*,9bs*)-3-metil 9b-hidroxi-3-metil-5-oxo-2,3,5,9b-

tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-a]isoindol-1,3-dicarboxilato de etilo,
[(1S*, 3S*, 9bS*)-11]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

J. Síntesis de (1S*, 3S*, 9bS*)-3-(aminocarbonil)-9b-hidroxi-3-metil-5-

oxo-2,3,5,9b-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-a]isoindol-1-carboxilato de 35
etilo,[(1S*, 3S*, 9bS*)-12] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
VI. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Vll. CONCLUSIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

VIII. SUGERENCIAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

IX. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

ANEXO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

INTRODUCCIÓN

El déficit cognitivo y pérdida de memoria son frecuentemente asociados con la

edad, demencia senil y demencia degenerativa primaria (enfermedad de

Alzhaimer). Debido a los cambios demográficos y al incremento significativo de

las expectativas de vida humana en los países en desarrollo, la incidencia de

desórdenes cognitivos y enfermedades degenerativas del Sistema Nervioso

Central, en la población igualmente han crecido. Por esta razón, el desarrollo de

nuevas intervenciones terapéuticas en el tratamiento de desórdenes cognitivos es

una realidad, lo cual se convierte en un problema urgente hoy en día, la necesidad

de encontrar fármacos que ayuden en la terapia de las personas para que éstas

recuperen sus capacidad y su autonomía para poder garantizarles una mejor

calidad y esperanza de vida.

El Piracetam es el fármaco que más actividad ha demostrado tener frente a estas

enfermedades, por lo que con ayuda de la información disponible, en cuanto a los

requerimientos estructurales, y propiedades conformacionales, se ha diseñado la

obtención de nuevos compuestos con una mayor probabilidad de uso como

agentes nootrópicos, los cuales poseen el anillo de la pirrolidona como el

fragmento principal del Piracetam, (2-oxopirrolidinilacetamida), conocido

genéricamente con el nombre de racetam, y que a su vez han propuesto un

posible modelo farmacofórico.

En el presente proyecto, se contempla sintetizar una serie de análogos del

Piracetam que tengan el núcleo racetam como grupo farmacóforo; ya que éste es

el que presenta la actividad nootrópica.

1
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

I. ANTECEDENTES
A. Nootrópicos.

El término de Nootrópico proviene de dos raíces griegas que son Noos

(memoria) y tropos (encender); fue acuñado por Giurgea en la década de los

setenta para designar fármacos cuyas acciones experimentales no encajaban

dentro de los patrones de acción de los psicofármacos conocidos hasta entonces.

Son fármacos que parecen actuar sobre las funciones cerebrales más

evolucionadas: la memoria y el aprendizaje, como bases de la actividad inteligente

y la sociabilidad, es decir, aquellas funciones que mejor parecen definir la calidad

de vida de un ser humano (Florez, 1994).

La mayor parte de los farmacólogos considera nootropo a un fármaco que reúna

las siguientes características:

1. Mejora el aprendizaje y la memoria.

2. Presenta muy escasos efectos secundarios, aun a dosis altas.

3. Facilita el flujo de información entre los hemisferios del cerebro.

4. Mejora la resistencia a daños químicos y físicos.

5. Ausencia de actividad cardiovascular general presente en psicofármacos.

Se supone que un nootropo debe servir para mejorar o facilitar la adquisición de la

información, para incrementar la capacidad de retención y de evocación de dicha

información y para facilitar la transferencia de la información, entre ambos

hemisferios (interhemisférica), así como entre las diversas áreas corticales

implicadas en dicha transferencia.

2
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

En la actualidad, los Nootrópicos son sustancias artificiales (medicamentos como

piracetam, hidergina, citicolina, fosfatidilserina, vinpocetina, etc.) o naturales

(suplementos nutricionales, vitaminas, aminoácidos, hormonas, hierbas, etc. como

vitaminas B, piroglutamato, gingko biloba, fenilalanina, pregnenolona, etc.) que se

utilizan para mejorar la capacidad cognitiva (memoria, atención, etc.) en personas

con trastornos (Berciano, 1999).

Las razones para desarrollar nuevos fármacos con mayor eficiencia terapéutica

son varias:

a) Una vez que la terapéutica ha conseguido prolongar las expectativas medias

de vida en los países desarrollados a más de 70 años, se aprecia la necesidad de

contrarrestar las consecuencias del envejecimiento fisiológico y de la

degeneración patológica del cerebro, que tanto inciden sobre la forma de vida de

una persona.

b) El incontrolado descenso de la natalidad, ha contribuido a gravar el

desequilibrio ecológico natural de la población, inicialmente alterado por la

intervención terapéutica, imponiendo así sobre una escasa población laboral el

cuidado de una cada vez más numerosa población mermada en sus facultades.

c) La capacidad de salvar y mantener las funciones vitales después de

traumatismos, trombosis, hemorragias e infecciones que afectan el cerebro, no se

acompaña de una recuperación completa de su función.

d) La deficiencia mental congénita o adquirida sigue esperando una acción

terapéutica que mejore el funcionamiento cerebral (Florez, 1994).

3
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

1. Síntesis Orgánica de Nootrópicos. A lo largo de los años se han desarrollado

diferentes síntesis de productos que buscan encontrar mejores alternativas para el

tratamiento de diversas enfermedades, los productos que tienen actividad como

nootrópicos no son la excepción.

Pinza y Farina sintetizaron una serie de dihidro-1-pirrolo(1,2-a)imidazol-

2,5(3H,6H)-dionas, como una nueva clase de compuestos con propiedades

potentes para mejorar las propiedades cognitivas. Los derivados que contienen los

núcleos de 2-pirrolidona y 4-imidazolidiona (Figura 1), provocaron efectos

antiamnésicos (Pinza y Farina, 1993).

H
H
N
N
O
N
O H
2- pirrolidona 4-imidazolidinona

Figura 1. Núcleos que frecuentemente se asocian con la actividad antiamnésica.

En otros estudios relacionados con compuestos anticonvulsivos se sintetizaron

compuestos derivados de ácido valproico, melatonina, piracetam y amantadita

(Figura 2), en donde fueron probados biológicamente buscando que estos

compuestos fueran más efectivos y menos tóxicos que las amidas, se encontró

que efectivamente fueron menos tóxicos con propiedades anticonvulsivantes

incluyendo un retrazo en la presencia de ataques (Nithiananda, et. al., 2001).

4
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

Se sintetizaron también compuestos 4-sustituidos de 1,4-diazabiciclo[4.3.0]nonan-

9-ona, como son cebracetam, nebracetam, oxiracetam entre otros, los cuales

presentan actividad nootrópica parecida a la del Piracetam (Manneti, et. al., 2000).

También, se obtuvieron amino ácidos enantiopuros de 7-(3-azidopropil)indolizidin-

2-ona, a partir de las cadenas funcionales del dipéptido de alanina y lisina (Feng,

et. al., 2001).

O OH NH
O

NH
MeO

(a) (b)

O O

NH2
N

(c) (d)

Figura 2. Compuestos sintéticos con actividad anticonvulsivante; (a) ácido

valproico, (b) melatonina, (c) piracetam, (d) amantadita.

Altomare en 1995 encuentra que existe una relación entre la rigidez y flexibilidad

de compuestos tipo Piracetam con la actividad farmacológica, el análisis

cristalográfico muestra que existe rigidez del biciclo de las dilactamas de algunos

compuestos como el rolziracetam, la cual provee diferencias entre la geometría de

los grupos amida de la forma cis (Altomare, et. al., 1995).

5
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

A partir de la síntesis del Piracetam, se han desarrollado diferentes compuestos

buscando mejorar la actividad nootrópica de éste como los que se muestran en la

Figura 3 (Couliaved, et. al., 1994).

HO

O O O
N N N

NH 2 NH NH 2
N

O O O

(a) (b) (c)

O O N
N N

NH O O
O

O
O

(d) (e) (f)

Figura 3. Compuestos con actividad nootrópica: (a) oxiracetam, (b) pramicetam,

(c) etiracetam, (d) nefiracetam, (e) aniracetam y (f) rolziracetam.

2. Relación Estructura Química–Actividad Farmacológica. Con la ayuda de la

información disponible en cuanto a los requerimientos estructurales, se ha

diseñado la obtención de nuevos compuestos con una mayor probabilidad de uso

como agentes nootrópicos, algunos estudios publicados han examinado la

estructura y propiedades conformacionales de compuestos que revierten los

6
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

efectos de amnesia los cuales poseen el anillo de la pirrolidona como un

fragmento principal del Piracetam, con lo cual se ha propuesto un posible modelo

farmacofórico (Mondori, et. al., 1984; Bandoli, et. al., 1989; Amato, et. al. 1991).

Recientemente, se han reportado los resultados de un estudio detallado sobre las

estructuras en tres dimensiones obtenidas por cristalografía de Rayos X,

espectroscopia de RMN, y modelado molecular, en éste, la movilidad

conformacional, el coeficiente de reparto, así como las posibles interacciones

polares, entre otras, fueron utilizadas como variables que podrían determinar los

requisitos estructurales necesarios para que un compuesto presente actividad

nootrópica. Los resultados, basados en la selección de las distancias

farmacofóricas entre los oxígenos carbonílicos, de los confórmeros de mínima

energía, observaron una relación entre estas distancias y la actividad nootrópica,

siendo mayor el efecto al disminuir la distancia entre los oxígenos carbonílicos

(Figura 4). En este contexto, la distancia entre carbonilos puede ser un parámetro

utilizado en el diseño de nuevos fármacos análogos del Piracetam con la

probabilidad de que éstos presenten la actividad nootrópica (Consentido, et. al.,

1989).
º
4
.
4
9
A
O

N
H
2

Figura 4. Distancia entre oxígenos carbonílicos en los compuestos tipo racetam.

7
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

B. Piracetam

El Piracetam es un polvo blanco inodoro de sabor amargo, soluble en agua y

metanol (Velasco, et. al., 2003); cuyo nombre químico es 2-(2-oxo-

pirrolidinil)acetamida, y su estructura es el núcleo conocido genéricamente

como racetam, que se relaciona con la actividad farmacológica de nootrópico

(Figura 5). Su fórmula molecular es C6H10N2O2. Tiene una masa molécular de

142.15 g/mol. Punto de fusión de 148 -150 °C (Giurgea, et. al., 1972).

O O
NH2
N

Figura 5. Fórmula estructural de Piracetam.

1. Actividad Clínica. En general el Piracetam es efectivo en pacientes con

síntomas de demencia moderada (Hermann, et. al., 1991), se ha demostrado

que puede ser efectivo en pacientes que sufren de Alzheimer (Pierlovisi, et. al.,

1991). Intensifica el efecto anticonvulsivante de antiepilépticos, además se ha

observado que es efectivo en el tratamiento del mal de Parkinson y en estados

sicóticos de esquizofrenia (Hawkins, et. al., 1986; Mondadori, et. al., 1986;

Paulus, et. al., 1991). Los tratamientos con Piracetam mejoran la dislexia

(Tacconi, et. al., 1996).

8
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

2. Farmacocinética. El Piracetam se absorbe rápido y casi en su totalidad

después de su administración oral, logrando niveles plasmáticos máximos entre

45 y 60 minutos después de su administración y después de 2 a 8 horas en el

líquido cefalorraquídeo. Su biodisponibilidad es de aproximadamente 100%. Es

prácticamente excretado por orina y eliminado completamente después de 30

horas. El tiempo de vida media promedio es de 4 - 5 horas (Calliauw, et. al.,

1975).

Su volumen de distribución es de aproximadamente 0.6 L/Kg Es muy soluble en

agua, no tiene fijación a proteínas plasmáticas y no se metaboliza; se distribuye

excelentemente a todos los tejidos del organismo, teniendo preferencia hacia

el tejido cerebral, es decir, tiene tropismo selectivo. El Piracetam se concentra

en la corteza cerebral (lóbulos frontal, parietal y occipital), la corteza del

cerebelo y en los ganglios basales (Nithiananda, et. al., 2001).

3. Farmacodinamia. El Piracetam pertenece al grupo de medicamentos

nootrópicos, caracterizados por facilitar los procesos cognitivos como el

aprendizaje, la atención, la concentración y la memoria, sin desarrollar efectos

sedantes o psicoestimulantes.

 Efecto a nivel neuronal

1. Modula la neurotransmisión, aumenta el número de receptores.

2. Incrementa la producción de ATP y la captación de oxígeno.

3. Mejora la comunicación enterhemisférica.

9
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

 Efecto a nivel vascular (hemorreológico):

1. Mejora la microcirculación cerebral.

2. Reduce la hiperagregabilidad plaquetaria.

3. Aumenta la plasticidad eritrocitaria y disminuye la adhesión a las

células endoteliales.

4. Restaura el diámetro normal cuando hay vasospasmo, sin causar

vasodilatación.

4. Mecanismo de Acción. El Piracetam es un derivado cíclico del GABA

(ácido gamma aminobutírico), sin embargo, a pesar de su similitud carece de

efectos GABAmiméticos (Velasco, et. al., 2003).

En estudios neuroquímicos se ha observado que los derivados racetam pueden

favorecer la síntesis de fosfolípidos de membrana previamente deprimida por la

edad o por lesiones cerebrovasculares. También, estos compuestos estimulan

la captación de colina de alta afinidad dependiente de Na + existente en las

terminaciones colinérgicas. Estos datos indicarían que su acción se debe a una

activación indirecta de sistemas colinérgicos centrales.

Numerosos trabajos experimentales han sugerido que los sistemas colinérgicos

centrales, entre otros, contribuyen a mantener o a desarrollar los procesos de

adquisición y retención de la información. De cuantos déficit neuroquímicos se

describen en la enfermedad de Alzheimer, es el colinérgico el que siempre

destaca (Florez, 1994).

10
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

C.Alzheimer

La Enfermedad de Alzheimer (EA) fue descrita por primera vez por Alois

Alzheimer, neuropatólogo alemán, en el año de 1907; sin embargo, no fue sino

hasta 1986 cuando se reconoció la enfermedad como un problema mayor de salud

mundial.

Actualmente, la enfermedad de Alzheimer afecta a 10% de los adultos mayores,

por lo que se estima que para el año 2025 existan 80 millones de personas con

demencia en África, Asia y Latinoamérica (Evans, 1990).

La EA es la causa más frecuente de deterioro mental tanto en el período presenil

(convencionalmente hasta los 65 años) como en el senil. EUA, entre el 1 y el 6%

de las personas mayores de 65 años padecen la enfermedad, y esta prevalencia

tiende a incrementarse con la edad (Berciano, 1999).

1. Etiopatogenia. La etiología de la enfermedad es desconocida, aunque

limitados al hipocampo y parahipocampo. Los hallazgos anatomopatológicos de

esta enfermedad pueden observarse en el anciano sin demencia. En torno al 10%

de los casos, la enfermedad es hereditaria con una transmisión autosómica

dominante y genéticamente heterogénea. Actualmente, se conocen factores

asociados a la enfermedad como son la edad, el antecedente hereditario y el

síndrome de Down; todos ellos considerados como factores de riesgo y para los

cuales va orientado lo que se puede hacer, hoy en día, en materia de prevención

(Berciano, 1999).

11
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

2. Cuadro clínico. La enfermedad empieza usualmente entre los 40 y los 90 años.

Los síntomas iniciales suelen ser una pérdida de la memoria reciente y falta de

concentración, a la que imperceptiblemente se suman progresivas dificultades

para la expresión y comprensión del lenguaje, y trastornos práxicos y

visuospaciales. El paciente, consciente de su menoscabo, puede mostrarse

ansioso y deprimido. No son raros los rasgos sicóticos y los trastornos de la

personalidad, sobre todo en las etapas intermedias de la enfermedad. En un

pequeño porcentaje de casos hay alteraciones del sistema motor en forma de

mioclonías y rigidez extrapiramidal. Suele conservarse el control de esfínteres

durante gran parte del curso clínico. El camino de la enfermedad es hacia una

amencia. Al final, el paciente pierde su capacidad de percepción, de hablar y de

moverse, quedando en lo que se conoce como estado vegetativo (Berciano, 1999).

3. Curso Clínico. La enfermedad es inexorablemente progresiva. En su evolución

se distinguen tres estadios sucesivos.

En el estadio I, el enfermo sufre olvidos, está sujeto a bruscos cambios de humor

y puede tener problemas en la utilización del lenguaje, pero todavía es capaz de

desarrollar su actividad cotidiana habitual.

En el estadio II hay una notable alteración de la memoria reciente, el lenguaje se

empobrece y la comunicación con los demás se ve progresivamente reducida; el

comportamiento está sometido a reacciones desmesuradas, el paciente tiene

dificultades en la manipulación de los objetos y ya no es capaz de enfrentarse solo

a la vida diaria.

12
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

En el estadio III el paciente puede conservar la memoria emocional, pero su

humor es imprevisible y se limita a balbucear palabras sin comprender lo que se le

dice; pierde el control de los esfínteres, le cuesta tragar y su actividad

cotidiana habitual ha desaparecido completamente. La muerte sobreviene, por lo

general, como consecuencia de las complicaciones (p. ej., neumonía por

aspiración), a los 4-10 años del inicio (Berciano, 1999).

4. Tratamiento. Los múltiples ensayos terapéuticos (fármacos colinérgicos, L-

DOPA, vasodilatadores o vitaminas) no han brindado resultados suficientemente

concluyentes para recomendar su uso en la práctica clínica diaria. En un reciente

ensayo terapéutico multicéntrico con tacrina (fármaco inhibidor de la colinesterasa)

los pacientes experimentaron cierta mejoría de su menoscabo cognitivo, de

acuerdo con los resultados de una escala que valora las actividades cotidianas del

paciente, aunque dicha mejoría no se confirmó objetivamente en las pruebas

neuropsicológicas. La esperanza terapéutica, se cifra en la investigación de

fármacos que alteren el metabolismo de la Proteína Precursora de Amiloide (PPA),

previniendo el depósito de fibrillas amiloides. La depresión puede ser tratada con

fluoxetina (10-20 mg/día), que además, mejora la ansiedad y la agitación; los

antidepresivos tricíclicos pueden empeorar el deterioro cognitivo del paciente, por

lo que deben ser usados con cautela. La ansiedad se trata con lorazepam (0,5-1

mg/día), alprazolam (0,25-0,5 mg/8 h) u oxazepam (10 mg/12 h). Para la agitación

se recomienda tioridazina (10-20 mg/día) o haloperidol (0,5-2 mg/12 h). Se

aconseja que los familiares y personas allegadas del paciente lean una guía

práctica de la enfermedad como la de Selmes. Son de enorme ayuda las

13
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

asociaciones de enfermos en las que éstos hallan soporte educacional y

psicológico (Berciano, 1999).

5. Consideraciones Terapéuticas. Para su tratamiento, la ciencia médica aún no

tiene la capacidad para cambiar el curso natural del padecimiento, si bien

actualmente se les puede ofrecer una mejor calidad de vida al tratar

sintomatológicamente el padecimiento. Existe optimismo en cuanto a la

investigación farmacológica y a modelos estratégicos para el manejo de la

enfermedad. Los múltiples ensayos terapéuticos (fármacos colinérgicos, L-DOPA,

vasodilatadores o vitaminas) no han brindado resultados suficientemente

concluyentes para recomendar su uso en la práctica clínica diaria. En la

actualidad, existen medicamentos de uso específico para la EA en sus etapas

iniciales o tempranas. Algunos de ellos, ya fueron retirados del mercado por sus

efectos secundarios indeseables, tal es el caso de la tacrina, en cambio otros han

dado buenos resultados y se ha logrado retrasar la evolución de la EA, en esta

situación están el donepecilo, la rivastigmina y recientemente la galantamina.

Estos medicamentos tienen en común su acción anticolinesterásica, por lo que

inhiben la inactivación de la acetilcolina en las neuronas correspondientes

hipocampales, además incrementan la producción de acetilcolina en las propias

células colinérgicas, sin embargo, los tratamientos con estos fármacos son muy

costosos y en nuestro concepto inciden en el padecimiento en etapas ya

relativamente avanzadas e irreversibles. La esperanza terapéutica se cifra en la

investigación de fármacos que alteren el metabolismo de la PPA previniendo el

depósito de fibrillas amiloides (Giurgea, et. al., 1972).

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Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Debido a que cada vez más personas padecen en el mundo enfermedades

degenerativas con pérdida de memoria y funciones cognitivas como es la

enfermedad de Alzhaimer, se hace urgente la necesidad de encontrar fármacos

que ayuden en la terapia a las personas en recuperar sus capacidades y

autonomía para garantizarles una mejor calidad y esperanza de vida.

El Piracetam, es el fármaco que ha demostrado actividad frente a esta

enfermedad, debido a esto se ha intentado sintetizar moléculas que superen este

tratamiento en cuanto a seguridad y eficacia.

En el presente trabajo, se sintetizarán compuestos análogos de Piracetam que

tengan el anillo farmacóforo que es el 2-oxopirrolidinilacetamida, conocido

genéricamente con el nombre de racetam mediante síntesis orgánica, con el

propósito de encontrar nuevos agentes con propiedades nootrópicas.

15
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

III. OBJETIVOS

A. Objetivo General

Desarrollar la síntesis de los análogos de Piracetam que contengan en su

estructura el núcleo racetam para obtener compuestos con posible actividad

farmacológica.

B. Objetivos Específicos

1. Obtener los compuestos análogos de Piracetam que contengan en su

estructura el grupo farmacóforo, racetam.

2. Determinar las condiciones de reacción óptimas para la obtención del

mayor rendimiento.

3. Realizar la caracterización de los productos obtenidos mediante métodos

físicos (p.f. y R.f.), técnicas espectroscópicas (IR, RMN 1H y 13

C) y técnicas

espectrométricas (EM).

4. Realizar el escalamiento a 3 g de producto puro para la realización posterior

de las pruebas biológicas.

16
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

IV. HIPÓTESIS

Los compuestos que mantienen una relación estructural con el núcleo racetam

como estructura base; presentan actividad nootrópica, por lo que al sintetizar

compuestos con mayor rigidez estructural por la introducción de grupos o

formación de ciclos, permitirá obtener compuestos con posible actividad

farmacológica.

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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

V. DESARROLLO EXPERIMENTAL
A. Información General

El curso de las reacciones fue seguido por cromatografía en capa fina (CCF),

usando placas comerciales de sílica gel 60 F254 de Merck. Empleando como

reveladores: radiaciones UV y vapores de yodo.

Los disolventes empleados en las reacciones se destilaron antes de ser utilizados.

El tetrahidrofurano (THF) se secó sobre sodio con benzofenona como indicador.

Todo el material de vidrio utilizado en las reacciones se secó en la estufa por lo

menos 2 horas a 150 °C antes de ser usados cuando se requerían condiciones

controladas de humedad.

Los espectros de RMN de 1H y 13

C se determinaron en espectrómetro

¿?????????????

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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

B. Materiales

El de uso común en el laboratorio de química orgánica.

Anillo de fierro

Barras magnéticas

Columnas cromatográficas

Embudo buchner

Embudo de filtración talle corto

Embudo de separación diferentes capacidades

Equipo de destilación fraccionada

Jeringas de vidrio 5 y 10 mL

Matraces bola diferentes capacidades

Matraces erlenmeyer diferentes capacidades

Matraces kitazato diferentes capacidades

Pinzas de tres dedos con nuez

Pipetas graduadas diferentes capacidades

Probetas diferentes capacidades

Septum

Soporte universal

Termómetros

Trampa de humedad

Trampa para gases

Vasos de precipitados de diferentes capacidades

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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

C. Equipo

Aparato para determinar temperatura de fusión Fisher Johns

Balanza analítica Mettler H80

Bomba de vacío Feli Welch 1400

Campana de extracción Clase 2510

Espectrofotómetro de IR Perkin-Elmer FT 605

Espectrofotómetro de RMN Varian Unity Plus 500

Estufa Mapsa HDP-334

Lámpara de luz UV Ultraviolet UVS-11

Parrilla de agitación Termolyne 1000

Parrilla de agitación y calentamiento Corning

Recirculador Pequeño Gigante

Reostato Staco Energy

Rotavapor Büchi

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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

D. Reactivos

Acetato de etilo Adydsa

Ácido clorhídrico J. T. Baker
Ácido sulfúrico J. T. Baker

(±)-Alanina J. T. Baker

Anhídrido ftálico J. T. Baker

(±)-α-Bromopropionato de metilo Aldrich

Carbón activado J. T. Baker

Cloroformo J. T. Baker
Cloruro de sodio ---------
Diclorometano Alyt
Éter etílico Drotasa
(R)-FEA Aldrich
Hexano Adydsa
Hidróxido de amonio J. T. Baker
Hidróxido de sodio Laitz
LHMDS (sol. 1M en THF) Aldrich
Metanol Adydsa
Placas comerciales para CCF (Sílica gel 60 ) Merck
Piridina Aldrich
2-Pirrolidona Merck
Sílica gel 60 para columna Merck
Sodio metálico Aldrich
Sulfato de sodio anhidro Merck
THF Aldrich
Tolueno J. T. Baker

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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

E. Procedimiento Experimental

1. Rutas Generales de Síntesis.

Esquema 1. Síntesis de (±)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)propanamida, [(±)-3].

O O O O O
OMe NH2
N H 1. Na / tolueno N NH3 / MeOH N
2. CH3CHBrCO2Me

( )-2 ( )-3
1

Esquema 2. Síntesis de (R,R) y (R,S)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)-N-(1-feniletil)

propanamida [(R,R)- y (R,S)-4].

O O O O
OMe NH
(R) - FEA
N N

_ )-2
(+ (R,R )-4 y (R,S )-4

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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

Esquema 3. Síntesis de (±)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanamida,

[(±)-9].

O O O O O
OH OMe
O (±) - alanina N tolueno N
piridina SOCl2

O O O

5 (±) - 6 (±) - 7
Zn / AcOH
HCl(g)

O O O O

NH2 NH3 / MeOH OMe

N N

(±) - 9 (±) - 8

Esquema 4. Síntesis de (R,R)- y (R,S)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-N-[1-

eniletil]propanamida, [(R,R)-10 y (R,S)-10].

O O O O
OMe NH
(R)-FEA
N N

(+- )- 8 (R,R )- y (R,S)-10)

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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

Esquema 5. Síntesis de (1S*, 3S*, 9bS*)-3-(aminocarbonil)-9b-hidroxi-3-metil-5-

oxo-2,3,5,9b-tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-a]isoindol-1-carboxilato de

etilo, (1S*, 3S*, 9bS*- 12).

OEt
O

O O HO
OMe
N
1. LHMDS / THF / -78ºC N OMe
2. CH2CHCO2Et
O
O O

(+- - 7 ) ( 1S*,3S*, 9b*S - 11 )

NH3 / MeOH

OEt
O

HO

N NH 2

O
O

( 1S*,3S*, 9b*S - 12 )

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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

2. Preparación de Compuestos

A. Síntesis de (±)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)propanoato de metilo, [(±)-2].

O O
OMe
N

(±) - 2

En un matraz bola de 250 mL provisto de agitación magnética, refrigerante y

trampa para gases, se colocaron 50 mL de tolueno y 3.75 g (163 mmol) de sodio

metálico, seguido de la adición lenta de 16.25 g (194 mmol) de 2-pirrolidona. La

mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas.

Posteriormente se adicionaron lentamente 19.6 mL (172 mmol) de α-

bromopropionato de metilo, terminada la adición se agitó a la misma temperatura

durante 8 horas más. La mezcla de reacción se filtró en caliente para separar las

sales formadas, las cuales se lavaron con tolueno (3 x 15 mL). El disolvente se

evaporó con vacío. Después de eliminar el disolvente se destiló a presión reducida,

colectándose 30.1 g (92%) del producto como un líquido incoloro entre 105 y 107 ºC

a 2 mm de Hg, con un Rf de 0.37 (AcOEt/Hexano/Cloroformo, 1.5:0.6:0.4).

Datos Espectroscópicos

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.4 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.2-

2.4 (m, 2H), 3.4 (dt, J1 = 6.3 y J2 = 9.1 Hz, 2H), 3.5 (dt, J1 = 6.3 y J2 = 9.1 2H ),

3.7 (s, 3H), 4.9 (c, J = 7.5 Hz, 1H) (ver Figura 6 en el Anexo).

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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ ppm: 14.5, 17.7, 30.5, 43.2, 48.9, 51.9, 171.6, 175.1

(ver Figura 7 en el Anexo).

B. Síntesis de (±)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)propanamida, [(±)-3].

O O
NH2
N

(±) - 3

En un matraz bola de 100 mL provisto de agitación magnética y septum, se

colocaron 3 g (17.5 mmol) de (±)-2 y 60 mL de una solución saturada de

amoniaco en metanol, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24

horas. Posteriormente se burbujeó amoniaco y se continuó con la agitación

durante 8 horas más a la misma temperatura. El disolvente se evaporó con vacío y

al residuo orgánico se le adicionaron 5 mL de una mezcla de acetato de etilo/éter

(2:1) en baño de hielo, el precipitado se filtró con vacío de donde se obtuvieron

2.53 g (92.5 %) de un polvo blanco: p.f. = 123-124 ºC; Rf de 0.30

(AcOEt/Hexano/Cloroformo, 1.5:0.6:0.4).

Datos Espectroscópicos

EM (70 eV) m/z: 156 (M +), 112 (PB) (ver Figura 8 en el Anexo).

IR (KBr) ν cm -1: 3300, 3136, 1695, 1665 (ver Figura 9 en el Anexo).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.3 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.4 (m,

2H) 3.5 (dt, J1 = 1.5 y J2 = 6.9 Hz, 2H), 4.7 (c, J = 7.2 Hz, 1H), 6.3 (s, ancha, 1H),

6.7 (s, ancha, 1H) (ver Figura 10 en el Anexo).

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Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

RMN 13
C (75.5 MHz, CDCl3) δ ppm: 13.8, 17.8, 30.9, 43.5, 49.6, 173.2, 175.5 (ver

Figura 11 en el Anexo).

C. Síntesis de (R,R)- y (R,S)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)-N-(1-feniletil)propanamida,

[(R,R)-4 y (R,S)-4].

O O
NH
N

(R,R) - 4 y (R,S) - 4

En un matraz bola de 50 mL provisto de agitación magnética y refrigerante, se

colocaron 3 g (17.5 mmol) de (±)-2 y 4.25 g (35.12 mmol) de R-feniletilamina (R-

FEA). La reacción se calentó a 160 ºC durante 8 horas. Se dejó enfriar a

temperatura ambiente y a la mezcla de reacción se adicionaron 15 mL de ácido

clorhídrico al 10 %. El producto fue recuperado por extracción con acetato de etilo

(5 x 20 mL), los extractos orgánicos se mezclaron, se secaron sobre sulfato de

sodio anhidro y se concentraron con vacío. El producto obtenido se cristalizó en

metanol, obteniendo 3.22 g (70.5 %) de una mezcla diastereoisomerica (no

separable por los métodos de cristalización y cromatografía) en forma de cristales

blancos: p.f. = 143-144 ºC; Rf = 0.32 (AcOEt/Hexano/Cloroformo, 1.5:0.6:0.4).

Datos espectroscópicos

EM (70 eV) m/z: 260 (M+), 113 (PB) (ver Figura 12 en el Anexo).

IR (KBr) ν cm -1: 3246, 1659 (ver Figura 13 en el Anexo).

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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.3 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.4 (d, J = 6.9 Hz, 3H),

1.9-2.0 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.7 (c, 1H), 4.9-5.0 (m, 1H), 6.8

(d, ancha, J = 6.8 Hz, 1H), 7.2-7.3 (m, 5H) (ver Figura 14 en el Anexo).

RMN 13
C (75.5 MHz, CDCl3) δ ppm: 13.8, 18.1, 22.0, 31.1, 43.8, 48.8, 50.3, 126.0,

127.2, 128.5, 143.1, 169.7, 175.6 (ver Figura 15 en el Anexo).

D. Síntesis de ácido (±)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanóico, [(±)-6].

O O
OH
N

(±) - 6

En la preparación de este compuesto se siguió el procedimiento descrito por

Reyes en 1999. En un matraz bola de 250 mL provisto de agitación magnética y

refrigerante, se colocaron 37.0 g (250 mmol) de anhídrido ftálico, 26.7 g (300

mmol) de (±)-alanina y 50 mL de piridina. La mezcla de reacción se calentó a 90

ºC durante 24 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se

adicionó ácido clorhídrico concentrado hasta neutralización de la piridina. El

producto se extrajo de la mezcla con acetato de etilo (5 x 25 mL). Los extractos

orgánicos se mezclaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de

eliminar el disolvente en el rotavapor se obtuvieron 53.6 g (98 %) del producto

como un polvo blanco: p.f. = 167-168 ºC; Rf = 0.44 (AcOEt/Hexano/, 1:1). (lit. p.f. =

167-168 ºC).

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Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

Datos espectroscópicos

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.7 (d, 3H), 5.0 (c, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.8-7.9

(m, 2H), 10.9-11.0 (s, ancha, 1H).

RMN 13C (67.8 MHz, CDCl3) δ ppm: 15.0, 47.3, 123.6, 131.8, 134.3, 167.4, 175.6.

E. Síntesis de (±)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanoato de metilo,

[(±)-7]
O O
OMe
N

(±) - 7

En un matraz bola de 250 mL provisto de agitación magnética y refrigerante, se

colocaron 18.24 g (83.3 mmol) del ácido (±)-6 en 25 mL de tolueno. La suspensión

resultante se colocó en un baño de agua y se adicionaron lentamente 3 mL

(176.38 mmol) de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se agitó durante 16

horas a temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo la mezcla de reacción se

calentó a 80 ºC durante 1 hora más, el disolvente se eliminó en el rotavapor,

posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se adicionaron 20 mL de

metanol lentamente, continuando con la agitación durante 30 minutos más. La

mezcla se trató con carbón activado y el disolvente se eliminó con vacío

obteniendo 14.1 g (72%) de producto en forma de cristales blancos: p. f. = 66-67

ºC; Rf = 0.56 (AcOEt/Hexano, 1:1). (Reyes, 1999; p.f. = 66-67 ºC).

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Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

Datos espectroscópicos

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.7 (d, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.9 (q, 1H), 7.7-7.8 (m,

2H), 7.8-7.9 (m, 2H).

RMN 13C (67.8 MHz, CDCl3) δ ppm: 15.3, 47.4, 52.8, 123.5, 131.9, 134.2, 167.4,

170.2.

F. Síntesis de (±)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanoato de metilo, [(±)-8]

O O
OMe
N

(±) - 8

Este compuesto fue obtenido por modificación del método descrito por Brewster

en 1963. En un matraz bola de 250 mL provisto de agitación magnética y

refrigerante, se colocaron 13.1 g (56.13 mmol) de (±)-7, 24.0 g (367 mmol) de zinc

en polvo y 175 mL de ácido acético glacial. A la mezcla anterior, se le trató con

una corriente de cloruro de hidrógeno a temperatura ambiente y posteriormente se

calentó a temperatura de reflujo durante 25 horas. La mezcla se filtró para eliminar

el zinc y el disolvente fue eliminado por destilación con vacío obteniendo 11.8 g (96%)

de producto como un aceite translúcido incoloro; Rf 0.37 (AcOEt/Hexano, 1:1).

Datos espectroscópicos

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.5 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.4 (d, J = 16.5

Hz, 1H), 4.6 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.2 (c, J = 7.5 Hz, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.4-7.6 (m,

1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H) (ver Figura 16 en el Anexo).

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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

RMN 13
C (75.5 MHz, CDCl3) δ ppm: 15.4, 46.5, 48.8, 52.2, 126.0, 127.6, 131.3,

131.9, 133.9, 169.9, 170.2 (ver Figura 17 en el Anexo).

G. Síntesis de (±)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanamida, [(±)-9].

O O
NH2
N

(±) - 9

En un matraz bola de 100 mL provisto de agitación magnética y septum, se

colocaron 3 g (13.7 mmol) de (±)-8 y 60 mL de una solución saturada de

amoniaco en metanol. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente.

Después de 24 horas, la mezcla de reacción fue expuesta a una corriente de

amoniaco y se continuó con la agitación por 8 horas más a la misma temperatura.

El disolvente se eliminó con vacío obteniendo 3.0 g (99.8 %) de de producto como

un aceite color ámbar: Rf = 0.32 (AcOEt/Hexano/Cloroformo, 1.5:0.6:0.4).

Datos espectroscópicos

EM (70 eV) m/z: 204 (M+), 160 (PB) (ver Figura 18 en el Anexo).

IR (KBr) ν cm -1: 3320, 3168, 1693, 1658. (ver Figura 19 en el Anexo).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.5 (d, J =7.2 Hz, 3H), 4.5 (s, 2H), 5.0 (c, J =

7.2 Hz, 1H), 5.4 (s, ancha, 1H), 6.4 (s, ancha, 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.8-7.9 (m, 1H)

(ver Figura 20 en el Anexo).

RMN 13
C (75.5 MHz, CDCl3) δ ppm: 14.4, 47.0, 49.9, 123.0, 123.8, 128.2, 131.8,

131.9, 141.5, 169.1, 172.7 (ver Figura 21 en el Anexo).

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Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

H. Síntesis de (R,R)- y (R,S)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-N-(1-

feniletil)propanamida, [(R,R)-10 y (R,R)-10].

O O
NH
N

(R,R) - 10 y (R,S) - 10

En un matraz bola de 50 mL provisto de agitación magnética y refrigerante, se

colocaron 6.57 g (30 mmol) de (±)-8 y 3.63 g (30 mmol) de (R)-feniletilamina. La

mezcla de reacción se calentó a 160 ºC durante 8 horas y posteriormente se enfrió

a temperatura ambiente. El residuo aceitoso así obtenido, fue disuelto en la

mínima cantidad de acetato de etilo que después de refrigerar por toda la noche,

por filtración se obtuvieron 2.0 g (21.64% de rendimiento) de uno de los

diastereoisómeros en forma cristalina de p. f. 143-144 ºC y un Rf de 0.47

(AcOEt/Hexano/Cloroformo, 1.5:0.6:0.4). Del filtrado se recuperaron, después de

eliminar el disolvente, 2.25 g (24.35%) de un aceite viscoso color amarillo

translúcido: Rf 0.47 (AcOEt/Hexano/Cloroformo, 1.5:0.6:0.4).

Datos para el compuesto sólido

EM (70 eV) m/z: 308 (M+) , 160 (PB) (ver Figura 22 en el Anexo).

IR (KBr) ν cm -1: 3322.5, 1686, 1658 (ver Figura 23 en el Anexo).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.4 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.5 (d, J = 7.2 Hz, 3H),

4.5 (d, J = 17.0 Hz,1H), 4.6 (d, J = 17.0 Hz,1H), 4.9-5.1 (m, 2H), 6.9 (d, ancha, J =

7.2 Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.8 (dd, J1 = 7.8, J2 =

1.5 Hz, 1H). (ver Figura 24 en el Anexo).

32
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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

RMN 13C (75.5 MHz, CDCl3) δ ppm: 14.8, 22.0, 47.1, 49.0, 50.5, 122.9, 123.7, 126.0,

127.3, 128.0, 128.6, 131.7, 132.0, 141.7, 143.1, 169.0, 169.8 (ver Figura 25 en el

Anexo).

Datos del compuesto aceitoso

EM (70 eV) m/z: 308 (M+), 160 (PB) (ver Figura 26 en el Anexo).

IR (KBr) ν cm -1: 3303.5, 1664.2 (ver Figura 27 en el Anexo).

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.4 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.5 (d, J = 6.9 Hz, 3H),

4.3 (s, 2H), 4.9 – 5.1 (m, 2H), 7.0-7.7 (m, 9H) (ver Figura 28 en el Anexo).

I. Síntesis de (1S*,3S*,9bs*)-3-metil 9b-hidroxi-3-metil-5-oxo-2,3,5,9b-tetrahidro-

1H-pirrolo[2,1-a]isoindol-1,3-dicarboxilato de etilo, [(1S*, 3S*, 9bS*)-11].

OEt
O

HO

N OMe

O
O

( 1S*,3S*, 9b*S) - 11

Este compuesto fue obtenido de acuerdo al método descrito por Reyes en 1999.

En un matraz bola de 100 mL provisto de agitación magnética, refrigerante y

trampa de humedad, se colocaron 3.5 g (15 mmol) de (±)-7 en THF bajo atmósfera

de nitrógeno y a -78 ºC. A la solución resultante se añadieron lentamente 15 mL

de hexametildisilazida de litio (1M en THF). La mezcla fue agitada a la misma

temperatura y después de 1 hora se adicionaron lentamente 1.7 mL (17 mmol) de

33
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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

acrilato de etilo. Terminada la adición se agitó por 1 hora más y posteriormente se

adicionaron 10 mL de solución saturada de cloruro de amonio. Se dejó alcanzar la

temperatura ambiente y se añadieron 60 mL de agua, el producto se recuperó por

extracciones con cloruro de metileno (5 x 30 mL). Los extractos orgánicos se

mezclaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el

disolvente a sequedad en el rotavapor se obtuvo el producto crudo el cual fue

purificado por cromatografía en columna empleando silica gel como soporte y

eluida con hexano/acetato de etilo 7:3. De esta manera se obtuvieron 5.5 g (91%)

de producto puro como cristales blancos: p. f. = 146-147 ºC; Rf = 0.36

(AcOEt/Hexano, 1:1).

Datos espectroscópicos

M EM (70 eV) m/z: 333 (M+), 164 (PB) (ver Figura 29 en el Anexo).

IR (KBr) ν cm -1: 3418, 1748, 1732, 1718, 1704, 1695 (ver Figura 30 en el Anexo).

RMN 1H (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.4 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.8 (s, 3H), 2.6 (dd, J1 =

13.2, J2 7.6 Hz; 1H), 3.0 (dd, J 1 =12.3, J2 =7.6 Hz, 1H), 3.4 (dd, J1 = 13.2, J2 = 12.3

Hz; 1H), 3.8 (s, 3H), 4.0 (s, 1H), 4.2-4.4 (m, 2H), 7.5 (td, J = 7.5, J2 = 1.1 Hz; 1H),

7.6 (td, J = 7.5, J2 = 1.3 Hz; 1H), 7.7 (dm, J = 7.5 Hz, 1H ), 7.8 (dm, J = 7.5 Hz, 1H

)( (ver Figura 31 en el Anexo).

RMN 13C (67.8 MHz, CDCl3) δ ppm: 14.2, 24.7, 43.4, 49.1, 52.5, 61.5, 62.2, 95.5,

123.7, 123.9, 130.1, 132.1, 133.0, 145.6, 168.3, 170.0, 172.8 (ver Figura 32 en el

Anexo).

34
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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

J. Síntesis de (1S*, 3S*, 9bS*)-3-(aminocarbonil)-9b-hidroxi-3-metil-5-oxo-2,3,5,9b-

tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-a]isoindol-1-carboxilato de etilo, [(1S*, 3S*, 9bS*)-12].

OEt
O

HO

N NH2

O
O

( 1S*,3S*, 9b*S) - 12

En un matraz bola de 10 mL provisto de agitación magnética y septum, se

colocaron 0.3 g (0.94 mmol) de 11 y 6 mL de una solución saturada de amoniaco

en metanol. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de

24 horas, la mezcla de reacción fue expuesta a una corriente de amoniaco y se

continuó con la agitación por 8 horas más a la misma temperatura. Al crudo de

reacción se le adicionó 2 mL de ácido sulfúrico diluido y se extrajo con acetato de

etilo (3 x 5 mL); los extractos orgánicos fueron secados sobre sulfato de sodio

anhidro y concentrados al vacío. De la mezcla de compuestos obtenida no fue

posible detectar el compuesto 12 esperado.

35
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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

VI. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS

Síntesis de (±)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)propanamida, [(±)-3].

De acuerdo a la ruta sintética propuesta en el esquema 1, fue necesario obtener

en primera instancia al éster racemico 2, lo cual se logró por modificación del

método descrito por (Osowski et.al., 1994). (Ecuación 1). Donde la sustitución del

bromo en el α-bromopropionato de metilo por el anión de la 2-pirrolidinona,

formado por la acción de sodio metálico sobre la 2-pirrolidinona en tolueno a

temperatura de reflujo, dio lugar al compuesto 2.

O O O
OMe
N H 1. Na / tolueno N
2. CH3CHBrCO2Me

1 (+
_)-2
92 % Ec. 1

Cabe señalar que las proporciones de reactivos, así como las condiciones de

reacción descritas por (Osowski et.al., 1994). fueron apropiadas para la

obtención del compuesto 2, sin embargo, las condiciones de recobro tuvieron que

ser modificadas debido a que siguiendo el procedimiento descrito los rendimientos

fueron extremadamente bajos de entre 8 % hasta un 30 % en el mejor de los

casos. Dado a que el producto, compuesto 2, presenta una considerable

solubilidad en agua, el proceso de extracción con éter etílico fue cambiado por el

de destilación bajo presión reducida directamente sobre el crudo de reacción, así

fue como el rendimiento mejoró considerablemente obteniendo el producto hasta

en un 92 % de rendimiento.

36
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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

El análisis espectroscópico de este intermediario (±)-2, se realizó a partir de los

espectros incluidos en el anexo (Figuras 6 y 7). En el espectro de RMN 1H se

observan señales que corresponden a los hidrógenos que presenta la estructura,

siendo las señales más representativas de este compuesto las correspondientes al

13
metilo unido al grupo éster, presentes en 3.7 ppm y para RMN C el número de

señales en el espectro corresponde con el número de carbonos presentes en la

molécula, y la aparición de las señales en 171.6 y 175.1 ppm correspondientes a

los carbonilos de éster y lactama respectivamente. Con lo cual se comprueba que

se obtuvo el compuesto esperado y se procedió a realizar el escalamiento

correspondiente para obtener la cantidad necesaria de intermediario para realizar

las síntesis de los compuestos (±)-3, (R,R)-4 y (R,S)-4.

O O O O
OMe NH 2
N NH3 / MeOH N

(+
_ )- 2 (+
_ )- 3 Ec. 2
92 - 98 %

Existen varias alternativas para la obtención de amidas ampliamente

fundamentadas en la literatura, a partir de ácidos carboxílicos y sus derivados

como halogenuros de acilo, anhídridos y ésteres carboxílicos (Brian S. , et. al ). En

el caso particular en la síntesis del compuesto (±)-3, se estudió la reacción de

amonólisis que procede mediante la sustitución del metoxilo en el éster metílico

por acción del amoniaco en solución metanólica (Ecuación 2). El método general

consistió en hacer reaccionar al compuesto racemico 2-(2-oxo-1-

37
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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

pirrolidinil)propanoato de metilo (±) 2 con una solución saturada de amoniaco en

metanol, cuando la reacción en agitación se llevó a temperatura ambiente durante

24 horas, después del proceso de aislamiento, se obtuvieron rendimientos

sumamente bajos entre el 2 y el 5 %. Cuando la reacción fue sometida a

calentamiento a temperatura de reflujo durante 12 horas el rendimiento mejoró

ligeramente de 7 a 9 %. Y cuando la reacción se calentó a temperatura de reflujo

durante 12 horas, y posteriormente se volvió a saturar de amoniaco cada 2 horas

durante 8 horas más, el rendimiento mejoró considerablemente aumentando a un

39 a 40 %. Los resultados así obtenidos, mostraron que la temperatura no era

determinante para la reacción, considerando que la concentración de amoniaco

sería de mayor importancia sobre el rendimiento,

Finalmente, el producto fue obtenido en rendimientos de 92 al 98 % cuando la

reacción se realizó en metanol saturado de amoniaco a temperatura ambiente, y

después de 24 horas la mezcla de reacción fue saturada nuevamente con

amoniaco y continuando la agitación por 8 horas más. Además de incluir en el

tratamiento final de la muestra el uso de una mezcla acetato de etilo/éter etílico en

baño de hielo para la precipitación del producto.

El análisis espectroscópico de esta amida (±)-3 se realizó a partir de los espectros

incluidos en el anexo (Figuras 8, 9, 10 y 11). El espectro de masas muestra el ion

molecular 156 uma que corresponde al producto esperado, el espectro de IR

muestra las bandas características de N-H de amida en 3300 y 3136 cm-1, C=O de

amida en 1665 cm-1 y C=O de lactama en 1695 cm-1 presentes en el compuesto.

En el espectro de RMN 1H se observan las señales en 6.3 y 6.7 ppm simples y

38
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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

anchas que corresponden a los hidrógenos de la amida primaria formada por

la reacción con amoniaco, a diferencia de la materia prima que presentaba una

señal en 3.7 ppm correspondiente a los hidrógenos del metilo del grupo éster. Y
13
en el espectro de RMN C, el número de señales en el espectro corresponde con

el número de carbonos presentes en la molécula C=O amida. Con lo cual se

comprueba que se obtuvo el compuesto esperado y se procedió a realizar el

escalamiento correspondiente para obtener la cantidad necesaria, para la

realización posterior de las pruebas biológicas.

Síntesis de (R,R)- y (R,S)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)-N-(1-feniletil)propanamida, [(R,R)-

4 y (R,S)-4].

O O O O
OMe NH
N (R) - FEA
N

_) - 2
(+ (R,R ) - 4 y (S,R) - 4 Ec. 3
68 - 71 %

Los compuestos diastereoisomericos (R,R)-4 y (R,S)-4) fueron preparados

mediante la propuesta de síntesis descrita en el esquema 2; así, por tratamiento

del precursor (±)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)propanoato de metilo (±)-2, con la amina

quiral (R)-feniletilamina [(R)-FEA] mediante una reacción de sustitución

nucleofílica sobre el grupo carboxilo del éster (Ecuación 3) el compuesto esperado

fue obtenido hasta con un rendimiento del 71 % en el mejor de los casos. El

estudio de esta reacción inició haciendo reaccionar el éster con una cantidad

39
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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

equivalente de la amina a temperatura de reflujo de metanol como disolvente

durante 72 horas, obteniendo rendimientos del 18 al 20 %. Con la experiencia en

la síntesis de la amida 3, se consideró que el incremento de la concentración de la

(R)-FEA traería consigo un incremento en el rendimiento de la reacción. En efecto,

cuando se emplearon dos equivalentes de la (R)-FEA con respecto al éster, el

rendimiento mejoró a 40-44% empleando el mismo tratamiento para recuperar el

producto del crudo de reacción. Finalmente, y tomando en cuenta que la (R)-FEA

es de mucho de mayor tamaño que el amoniaco, la temperatura sería un factor

importante en la reacción; empleando la misma proporción 2:1 (R)-FEA - éster 3

respectivamente y eliminando el metanol empleado como disolvente, para de esta

manera incrementar la temperatura de reacción a 160 ºC, con esta modificación

se logró disminuir drásticamente el tiempo requerido para la formación del

producto de 72 horas a 8 horas, además de que la cantidad formada fue mayor,

obteniendo un rendimiento del 68 al 71 % de la mezcla diastereoisomérica en

forma de cristales blancos, y que lamentablemente hasta el momento no ha sido

posible separar.

El análisis espectroscópico de este producto se realizó a partir de los espectros

incluidos en el anexo (FIGURA 12, 13, 14 y 15). El espectro de masas muestra el

ion molecular 260 uma que corresponde al producto esperado. En el espectro de

IR se observan las bandas características de los grupos C=O de amida en 3246 y

C=O de lactama en 1659 cm-1. En el espectro de RMN 1

H se observa la

desaparición de la señal correspondiente a los hidrógenos del metoxilo del éster

presentes en la materia prima compuesto 3 y la aparición de señales en 4.9 - 5.0

40
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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

ppm correspondientes al hidrógeno del metino del fragmento de la feniletilamina,

así como las señales correspondientes a cinco hidrógenos aromáticos en 7.2 - 7.3

ppm, lo que comprueba que se llevó a cabo la sustitución del grupo éster por la

feniletilamina y corresponden con lo que presenta la estructura; para RMN13C el

número de señales en el espectro corresponde con el número de carbonos

presentes en la molécula. Con lo cual, se comprueba que se obtuvo el compuesto

esperado y se procede a realizar el escalamiento correspondiente para obtener la

cantidad necesaria para la realización posterior de las pruebas biológicas.

Síntesis de (±)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propanamida, [(±)-9].

Para obtener el compuesto 9, se estudió la propuesta de síntesis descrita en el

esquema 3. Así, los intermediarios (±)-6 y (±)-7 requeridos se obtuvieron de

acuerdo al procedimiento modificado descrito por (Reyes, 2000). De esta manera,

la reacción de anhídrido ftálico y (±)-alanina en presencia de piridina dio lugar al

compuesto 6 en un rendimiento del 98 % (Ecuación 4), con un p. f. 167 – 168 ºC;

(Reyes, 2000), el cual fue utilizado para la preparación de (±)-7 sin requerir de

purificación.

O O O
OH
_ )- alanina
(+
O N
piridina

O O

5 _)-6
(+
Ec. 4
98 %
41
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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

El compuesto (±)-7 fue preparado mediante la esterificación de (±)-6 a través del

cloruro del ácido correspondiente no aislado, por acción de cloruro de tionilo y

metanol en un 72 % de rendimiento (Ecuación 5).

O O O O
OH OMe
N tolueno N
SOCl2

O O
_)-6
(+ _)-7
(+ Ec. 5
72 %
Siguiendo un procedimiento general descrito por (Reyes, 2000) en la reducción de

anhídrido ftálico para la obtención de ftalida, la reducción de (±)-7 fue realizada

empleando zinc en ácido acético saturado de cloruro de hidrógeno de donde se

obtuvo la lactama (±)-8 deseada con un rendimiento del 96% (Ecuación 6).

O O O O
OMe OMe
Zn / AcOH
N N
HCl(g)

(+
_)-7 (+
_)-8 Ec. 6
96 %

El análisis espectroscópico de este intermediario (±)-8 se realizó a partir de los

espectros incluidos en el anexo (Figuras 16 y 17). El espectro de RMN 1H muestra

42
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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

señales en 1.7 ppm correspondientes a los tres hidrógenos del grupo metilo, en

3.7 ppm perteneciente a los tres hidrógenos del metilo del éster, en 4.5 ppm que

corresponden a los hidrógenos bencílicos y de 7.7 - 7.9 ppm se presentan las

señales que corresponden a los hidrógenos aromáticos; para RMN 13C el número

de señales en el espectro corresponde con el número de carbonos presentes en

la molécula . Con lo cual se comprueba que se obtuvo el compuesto esperado y

se procede a realizar el escalamiento correspondiente para obtener la cantidad

necesaria de intermediario para realizar las síntesis del intermediario (±)- 9).

O O O O
OMe NH 2
NH3 / MeOH
N N

(+
_)-8 (+
_) - 9 Ec. 7
98 - 99 %

Finalmente, el compuesto (±)-9 se preparó de manera similar al compuesto (±)-3

(Ecuación 7). En este caso, las condiciones óptimas se lograron cuando la

reacción se efectuó en metanol saturado de amoniaco a temperatura ambiente y

volviendo a saturar a las 24 horas con burbujeo de amoniaco y un tratamiento final

de la muestra por evaporación del disolvente y el exceso de amoniaco con vacío,

proceso por el cual el rendimiento final fue de 98 a 99 % de producto puro.

El análisis espectroscópico de este producto (±)-9 se realizó a partir de los

espectros incluidos en el anexo (Figuras 18, 19, 20 y 21). El espectro de masas

muestra el ion molecular 204 uma que corresponde al producto esperado. En el

espectro de IR se observan las bandas características de los grupos N-H de

43
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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

amida en 3320 y 3168.4 cm-1, el C=O de amida en 1658 cm-1 y el del C=O de la

lactama en 1693 cm-1 presentes en el compuesto. En el espectro de RMN 1H

muestra señales en 5.4 y 6.4 ppm simples y anchas que corresponden a los

hidrógenos de la amida primaria formada por la reacción con amoniaco, a

diferencia de la materia prima que presentaba una señal en 3.7 ppm

correspondiente a los hidrógenos del metilo unido al grupo éster. En el espectro

13
de RMN C el número de señales en el espectro corresponde con el número de

carbonos presentes en la molécula. Una vez caracterizado el compuesto y con el

procedimiento optimizado se procedió a realizar el escalamiento correspondiente

para obtener la cantidad necesaria para la realización posterior de las pruebas

biológicas.

Síntesis de (R,R)- y (R,S)-2-(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-N-[1-

eniletil]propanamida, [(R,R)-10 y (R,S)-10].

O O O O
OMe NH
(R) - FEA
N N

_) - 8
(+ (R,R) - 10 y (S,R) - 10
Ec. 8

La mezcla diastereoisomérica (R,R)-10 y (R,S)-10 se obtuvo siguiendo la

metodología utilizada para la preparación de la mezcla de diastereoisómeros

(R,R)-4 y (R,S)-4 (Esquema 4 y Ecuación 8). En este caso se logró la obtención de

la mezcla diastereoisomérica y la separación de uno de los diasteroisómeros del

compuesto 10. El compuesto cristalino de p. f. 143 ºC y un Rf de 0.47

44
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“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

(AcOEt/Hexano/Cloroformo, 1.5:0.6:0.4) se obtuvo con un rendimiento de

aproximadamente el 50%. Del filtrado se recuperaron, después de eliminar el

disolvente, 2.25 g de un aceite viscoso color amarillo translúcido con el mismo Rf

de 0.47 (AcOEt/Hexano/Cloroformo, 1.5:0.6:0.4).

El análisis espectroscópico para ambos compuestos se incluye en el anexo

(Figura 22, 23, 24 y 25 para el compuesto sólido y Figuras 26, 27 y 28 para el

compuesto líquido). El espectro de masas muestra el ion molecular 308 uma y un

patrón de fragmentación idéntico tanto para el diastereoisómero sólido como para

el líquido y concuerdan con lo esperado para ambos diastereoisómeros. Así

mismo, en el espectro de IR de ambos se observan las bandas características de

los grupos N-H de amida en 3322 cm-1 y C=O de amida en 1658 cm-1 y C=O de

lactama en 1686 cm-1. Del espectro de RMN 1H para el diastereoisómero sólido,

se observan una señal doble en 1.4 ppm que corresponden al -CH3 del fragmento

de la feniletilamina, otra doble en 1.5 ppm que corresponde al -CH3 en posición

alfa al carbonilo, una señal simple y ancha en 6.9 ppm que corresponde a un

hidrógeno del grupo amida y de 7.2 – 7.8 ppm señales múltiples que corresponden

a nueve hidrógenos aromáticos, lo que comprueba que se llevó a cabo la

sustitución del grupo éster por la feniletilamina y corresponden con lo que presenta
13
la estructura. En el espectro de RMN C el número de señales en el espectro

corresponde con el número de carbonos presentes en la molécula.

Para la mezcla de diasteroisómeros los espectros obtenidos muestran gran

similitud en los resultados, solo se presenta una pequeña desviación que se debe

a un arreglo espacial diferente, sin embargo no fue posible identificar claramente

45
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

las señales debido a la presencia del otro compuesto, por lo que los datos

mostrados son solamente una aproximación a lo obtenido en los espectros.

El producto restante, se obtuvo como una mezcla de los diasteroisómeros RR y

RS enriquecido de alguno de ellos, ya que se requieren otros estudios para

asignar inequívocamente la configuración absoluta de ambos diastereoisómeros

Síntesis de (1S*, 3S*, 9bS*)-3-(aminocarbonil)-9b-hidroxi-3-metil-5-oxo-2,3,5,9b-

tetrahidro-1H-pirrolo[2,1-a]isoindol-1-carboxilato de etilo, (1S*, 3S*, 9bS*- 12).

El intermediario (1S*, 3S*, 9bS*)-11 se preparó vía las condiciones reportadas en

la literatura Reyes 1999 basada en un proceso de tipo tandem de adición de

Michael-condensación intramolecular de (±)-7 con acrilato de etilo obteniendo un

91% de rendimiento (Esquema 5 y 6).

La caracterización del compuesto se realizó con base al p. f. siendo el

experimental de 136 ºC y el reportado de 136-137 ºC. Así mismo, los datos

espectroscópicos concuerdan con los reportados Reyes 1999.

Por último, después de varios intentos por formar la amida (1S*, 3S*, 9bS*- 12)

siguiendo la metodología empleada en la síntesis de los compuestos (±)-3 y (±)-9,

la cantidad del producto aislado obtenido bajo dichas condiciones no ha sido

suficiente para su análisis espectroscópico. El bajo rendimiento se debe a que

bajo las condiciones empleadas, NH3-metanol a temperatura ambiente, la reacción

no procede; en este caso la regioselectividad y quimoselectividad esperadas no

se observa dado a que el sustrato 11 presenta otros grupos (éster etílico, éster

metílico y un α-aminoalcohol) que también pueden reaccionar con el amoniaco, lo

cual se manifiesta por la formación de varios compuestos cuando se eleva la

46
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

temperatura de reacción. Por lo anteriormente expuesto, se considera la

necesidad de estudiar en un futuro otras condiciones de reacción para lograr

obtener la amida 12.

OEt
O

O O HO
OMe
N
1. LHMDS / THF / -78ºC N OMe
2. CH2CHCO2Et
O
O O
_)-7
(+ ( 1S*,3S*, 9b*S) - 11
91 %
NH3 / MeOH

OEt
O

HO

N NH 2

O
O

( 1S*,3S*, 9b*S) - 12

Esquema 6. Secuencia de reacciones para la obtención de la amida 12.

47
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

VII. CONCLUSIONES

Después de analizar los resultados experimentales se concluye que:

Se cumple con los objetivos establecidos para la síntesis química y optimización

del método de síntesis de los cinco compuestos análogos de Piracetam que

contienen en su estructura el núcleo racetam y sus intermediarios.

Se encontraron las condiciones óptimas para obtener con mejores rendimientos

los intermediarios y los compuestos (±)-3, (R,R)-4 y (R,S)-4, (±)-9, (R,R)-10 y

(R,S)-10, realizando el escalamiento para obtener 3 g, cantidad de compuesto

requerida para la realización posterior de las pruebas biológicas.

Se logró la separación y purificación de uno de los diasteroisómeros del

compuesto (R,R)-10 o (R,S)-10, obteniendo la cantidad necesaria para la

realización posterior de las pruebas biológicas.

La mezcla enriquecida (líquido) en uno de diasteroisómeros del compuesto

(R,R)-10 o (R,S)-10, quedando pendiente su purificación, así como el estudio

necesario para la asignación de su configuración absoluta.

48
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

El análisis espectroscópico de los diasteroisómeros del compuesto (R,R)-10 y

(R,S)-10) muestra que efectivamente se trata de dos compuestos con la misma

estructura, pero con un arreglo espacial diferente, quedando pendiente la

asignación correcta de la configuración absoluta de cada centro en los

compuestos.

Se obtuvieron cinco de los productos planteados, los cuales contienen en su

estructura el núcleo racetam con posible actividad farmacológica.

49
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

VIII. SUGERENCIAS

• Se recomienda realizar las pruebas biológicas de evitación pasiva y perfil

neurofarmacológico para comprobar que el núcleo racetam confiere

actividad nootrópica a los compuestos sintetizados.

• Se recomienda realizar la separación de los diasteroisómeros de los

compuestos sintetizados y realizar las pruebas biológicas con el fin de

determinar cuál de ellos presenta el efecto farmacológico deseado.

• Se debe buscar la obtención de cristales adecuados para el análisis

cristalográfico por difracción de rayos X y de esta manera comprobar si

existe una relación con la distancia interatómica entre los oxígenos de los

carbonilos con la actividad farmacológica a la molécula.

50
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

ANEXO

55
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
OMe

O
(±) - 2

N
O
Figura 6. Espectro de RMN 1H del compuesto (±) – 2.
56
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
Figura 7. Espectro de RMN 13C del compuesto (±) – 2.
OMe

O
(±) - 2
N
O
57
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
NH2

O
(±) - 3

N
O
Figura 8. Espectro de Masas del compuesto (±) – 3.
58
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
NH2

O
(±) - 3

N
O
Figura 9. Espectro de Infrarrojo del compuesto (±) – 3.
59
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
NH2

O
(±) - 3

N
O
Figura 10. Espectro de RMN 1H del compuesto (±) – 3.
60
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
NH2

O
(±) - 3

N
O
Figura 11. Espectro de RMN 13C del compuesto (±) – 3.
61
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
(R,R) - 4 y (R,S) - 4

HN
O
N
O
Figura 12. Espectro de Masas del compuesto (R,R) – 4 y (R,S) – 4.
62
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
(R,R) - 4 y (R,S) - 4

HN
O
N
O
Figura 13. Espectro de Infrarrojo del compuesto (R,R) – 4 y (R,S) – 4.
63
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
(R,R) - 4 y (R,S) - 4

HN
O
N
O
Figura 14. Espectro de RMN 1H del compuesto (R,R) – 4 y (R,S) – 4.
64
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
(R,R) - 4 y (R,S) - 4

HN
O
N
O
Figura 15. Espectro de RMN 13 C del compuesto (R,R) – 4 y (R,S) – 4.
65
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
OMe

O
(±) - 8

N
O
Figura 16. Espectro de RMN 1H del compuesto (±) – 8.
66
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
OMe

O
(±) - 8

N
O
Figura 17. Espectro de RMN 13 C del compuesto (±) – 8.
67
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
NH2

(±) - 9

O
N
O
Figura 18. Espectro de Masas del compuesto (±) – 9.
68
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
NH2

(±) - 9

O
N
O
Figura 19. Espectro de Infrarrojo del compuesto (±) – 9.
69
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
NH2

(±) - 9

O
N
O
Figura 20. Espectro de RMN 1H del compuesto (±) – 9.
70
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
NH2

(±) - 9

O
N
O
Figura 21. Espectro de RMN 13C del compuesto (±) – 9.
71
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez

“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

O

HN
N
(R,R) - 10 y (R,S) - 10
SOLIDO

Figura 22. Espectro de Masas del compuesto (R,R) – 10 y (R,S) – 10 (sólido).

72
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
(R,R) - 10 y (R,S) - 10

HN
SOLIDO

O
N
O
Figura 23. Espectro de Infrarrojo del compuesto (R,R) – 10 y (R,S) – 10
73
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 O

HN
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez

“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

N
(R,R) - 10 y (R,S) - 10
SOLIDO

Figura 24. Espectro de RMN 1 H del compuesto (R,R) – 10 y (R,S) – 10 (sólido).

74
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
(R,R) - 10 y (R,S) - 10

HN
SOLIDO

O
N
O
Figura 25. Espectro de RMN 13 C del compuesto (R,R) – 10 y (R,S) – 10
75
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez

“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

O

HN
N
(R,R) - 10 y (R,S) - 10

ACEITE

Figura 26. Espectro de Masas del compuesto (R,R) – 10 y (R,S) – 10 (aceite).

76
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
(R,R) - 10 y (R,S) - 10

ACEITE

HN
O
N
O
Figura 27. Espectro de Infrarrojo del compuesto (R,R) – 10 y (R,S) – 10
77
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 O

O
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez

“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

HN
N
(R,R) - 10 y (R,S) - 10

ACEITE

Figura 28. Espectro de RMN 1 H del compuesto (R,R) – 10 y (R,S) – 10 (aceite).

78
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
OMe
( 1S*,3S*, 9b*S) - 11

O
OEt
N
O
O HO
Figura 29. Espectro de Masas del compuesto (1S*,3S*,9b*S) – 11.
79
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
OMe
( 1S*,3S*, 9b*S) - 11

O
OEt
N
O
O HO
Figura 30. Espectro de Infrarrojo del compuesto (1S*,3S*,9b*S) – 11.
80
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
OMe
( 1S*,3S*, 9b*S) - 11

O
OEt
N
O
O HO
Figura 31. Espectro de RMN 1 H del compuesto (1S*,3S*,9b*S) – 11.
81
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
 “SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”
OMe
( 1S*,3S*, 9b*S) - 11

O
OEt
N
O
O HO
Figura 32. Espectro de RMN 13 C del compuesto (1S*,3S*,9b*S) – 11.
82
Sandra Castillo García Y A. Alejandro Medina Ordoñez
“SÍNTESIS DE COMPUESTOS ANÁLOGOS DE PIRACETAM”

IX. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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