Revista de Fitoterapia 2006; 6 (1): 45-57 45

Carlos J. Boluda a
Beatriz Duque b
Gergely Gulyas a
Zulma Aragón a
Amelia Duque d
Félix Díez e
a
Instituto Universitario de Bioorgánica “Antonio González”.
(La Laguna, Tenerife)
b
Servicio Canario de la Salud (Santa Cruz de Tenerife)
c
Leibniz Institute of Plant Biochemistry (Halle, Alemania)
d
Hospital Universitario de Canarias (La Laguna, Tenerife)
e
Instituto de Atención Social y Sociosanitaria (Santa Cruz
de Tenerife)
Figura 1. Semillas de lino. Foto: B. Vanaclocha.

Lignanos (3): enterolignanos y

actividad estrogénica
Abstract Resumen
Lignans ingested with food of plant origin are bi- Los lignanos ingeridos con los alimentos de ori-
otransformed by intestinal bacteria of the mammals gen vegetal pueden ser biotransformados por las
bacterias del tracto intestinal de los mamíferos y
and then absorbed, giving compounds detectable in
posteriormente absorbidos, dando compuestos
serum, saliva, urine, bile and seminal fluids. These detectables en suero, saliva, orina, bilis y fluidos
compounds are known as enterolignans or mam- seminales. Estos compuestos son conocidos como
malian lignans and, like other phytoestrogens, can enterolignanos o lignanos de mamíferos y, al igual
have some estrogen-like effects. Nowadays it is que otros fitoestrógenos, imitan algunos de los
efectos de los estrógenos. En la actualidad se cree
believed that they could exert a chemoprotective
que pueden ejercer un efecto quimioprotector con-
effect against hormone-dependent cancer, such as tra cánceres hormonodependientes como son el
breast and prostate cancer. cáncer de mama y de próstata.

Keywords Palabras clave

Lignans, phytoestrogens, enterolignans, pharmaco- Lignanos, fitoestrógenos, enterolignanos, actividad
logical activity. farmacológica.

Fuente: www.fitoterapia.net
46 Revista de Fitoterapia 2006; 6 (1): 45-57

Introducción disulfatos (10), en la orina como monoglucurónidos

En 1979, la importancia de los lignanos para la y en las heces como compuestos libres (12).
(11)

comunidad científica cobró una nueva dimensión Precursores de enterolignanos

cuando, simultáneamente en Finlandia y Reino Uni­
Dos de los precursores vegetales de la entero­
do, fueron detectados en el hombre y otros prima­
lactona y el enterodiol son el matairesinol (MAT) y
tes (1). Estos lignanos conocidos como lignanos
el secoisolariciresinol (SECO), respectivamente.
de mamíferos o enterolignanos pueden ser clasifi-
Los microorganismos de la flora intestinal pueden
cados en tres grupos que difieren en su nivel de
también transformar el enterodiol en enterolactona
oxidación (Figura 2): las dibencilbutirolactonas (tipo
(Figura 4).
I), los dibencilbutanodioles (tipo II) y los dibencilte­
trahidrofuranos (tipo III). Los precursores de los enterolignanos se encuen-
tran, en aquellos alimentos que los contienen, princi-
Estos compuestos se aislaron por primera vez en palmente en forma de glucósidos, que se absorben
forma de glucurónidos en la orina de humanos, poco en el intestino delgado debido a su polaridad.
monos y ratas, siendo identificados como entero­ No obstante, los glucósidos del MAT y del SECO,
lactona (ENL) y enterodiol (END) (Figura 3). tales como el matairesinósido, el diglucósido del
Hoy en día se sabe que éstos son los dos tipos de secoisolariciresinol (SDG), principal lignano de la
lignanos más importantes presentes en suero, sali- semilla del lino (Linum ussitatissimum L.), y el secoi-
va, orina, bilis y fluidos seminales de los mamíferos; solariciresinol 4-O-β-D-glucopiranósido (1) (Figura 5),
de hecho ENL es un componente normal y relati- son hidrolizados fácilmente a sus correspondientes
vamente abundante del semen y fluido prostático agliconas por las β-glucosidasas que están amplia-
en humanos (2,3). Otros enterolignanos encontrados mente distribuidas entre los microorganismos de la
en la orina humana (4,5) son 7-hidroxienterolactona flora intestinal (13,14).
(HENL) y enterofurano (ENF) (Figura 3). Otros lignanos considerados precursores de ENL
Desde el punto de vista estructural, los enteroligna- y END (Figura 5) son lariciresinol, isolariciresinol e
nos se caracterizan por poseer un hidroxilo fenólico hidroximatairesinol (15-17). Más recientemente se ha
sólo en la posición meta de cada uno de sus dos encontrado que el pinoresinol y el siringaresinol (Fi­
gura 5), presentes en el centeno (Secale cereale L.),
anillos aromáticos (6). Como se ha explicado en el
artículo anterior, sus precursores metabólicos, los son también precursores de END y ENL (18).
lignanos de vegetales, pueden llevar además sus- Debido a los efectos beneficiosos que los lignanos
tituyentes en posiciones orto y para de sus anillos parecen tener sobre la salud, especialmente en
aromáticos, tales como hidroxilos, metoxilos o gru- enfermedades coronarias y prevención de determi-
pos metilendioxi. nados tipos de cáncer, se ha producido un incre-
mento notable del consumo de alimentos ricos en
El enterodiol y la enterolactona son sintetizados por
estos compuestos (salvados, semillas oleaginosas
las bacterias en el tracto intestinal (7) en condiciones como el lino, girasol y amapola, cereales como el
anaeróbicas y a partir de lignanos procedentes de centeno, avena y cebada, y fruta). Por esta razón,
las plantas que los animales ingieren con la dieta; es conveniente disponer de datos fiables del conte-
se cree que principalmente cereales integrales (ce- nido en lignanos de los diferentes alimentos. Actual-
bada, centeno y trigo), semillas, nueces, legumbres mente existen dos métodos para tal fin, uno directo
y verduras. Una vez formados, END y ENL son ab- y otro indirecto (19).
sorbidos en el tracto gastrointestinal y llegan al hí-
El método directo se basa en la hidrólisis de los
gado donde son conjugados principalmente con los
heterósidos de lignanos presentes en los alimentos
ácidos glucurónico y sulfúrico por acción de UDP
con enzimas hidrolíticos tales como β-glucuronida-
glucuronosiltransferasa y sulfotransferasas, respec-
sa, frecuentemente combinada con hidrólisis ácida
tivamente, para luego ser excretados con la bilis y y posterior análisis de las agliconas (SECO y MAT)
reabsorbidos (6-9). Este patrón fisiológico se parece por HPLC o GC-MS. El método indirecto, desarro­
a la circulación enterohepática del colesterol, áci- llado por Thompson et al. (20), consiste en simular
dos biliares, pigmentos biliares, vitamina B12, etc. in vitro la fermentación que ocurre en el colon por
Los enterolignanos se encuentran en el plasma prin- microorganismos y determinar así la producción de
cipalmente como lignanos libres o como mono y END y ENL a partir de sus correspondientes precur-

Fuente: www.fitoterapia.net
Revista de Fitoterapia 2006; 6 (1): 45-57 47

sores vegetales (MAT y SECO). Los resultados obte- sis directo. Las excepciones en este sentido son
nidos para 68 alimentos diferentes se muestran en las semillas oleaginosas (lino, girasol, cacahuete)
la Figura 6. Como se puede observar, con alimentos que por análisis directo dan valores ligeramente
basados en semillas de lino la producción de ligna- mayores que por análisis indirecto. En cambio, con
nos (END y ENL) es 75 veces mayor que con algas frutas y verduras se observa el patrón opuesto con
(el segundo en importancia de los grupos de alimen-
mayores valores para ENL y END (método indirecto)
tos productores de lignanos) y 804 veces mayor
que para lignanos de plantas (SECO y MAT).
que con las frutas (el grupo de alimentos con menor
producción de lignanos). Por lo general, para la Es posible que con alimentos con alto contenido en
mayoría de los alimentos la fermentación in vitro da lignanos tales como las semillas de lino, la micro-
valores más elevados en comparación con el análi- flora intestinal no sea capaz de metabolizar todos

Dibencilbutirolactonas Dibencilbutanodioles Dibenciltetrahidrofuranos

Dibencilbutirolactonas Dibencilbutanodioles Dibenciltetrahidrofuranos
Dibencilbutirolactonas Dibencilbutanodioles
Dibencilbutirolactonas DibencilbutanodiolesDibenciltetrahidrofuranos
Dibenciltetrahidrofuranos
Dibencilbutirolactonas Dibencilbutanodioles Dibenciltetrahidrofuranos

Dibencilbutirolactonas
Dibencilbutirolactonas
Dibencilbutirolactonas Dibencilbutanodioles
Dibencilbutanodioles
Dibencilbutanodioles
FIGURA Dibenciltetrahidrofuranos
Dibenciltetrahidrofuranos
Dibenciltetrahidrofuranos
1. Tipos de enterolignanos
FIGURA 2. Tipos de enterolignanos.
FIGURA 1. Tipos de enterolignanos
FIGURA 1. Tipos
FIGURA de enterolignanos
1. Tipos de enterolignanos

FIGURA
FIGURA
FIGURA
1. Tipos
Tipos
1.1. Tipos
de
dede
enterolignanos
enterolignanos
enterolignanos

Enterolactona (ENL) Enterofurano (ENF) Enterofurano (ENF)

Enterolactona (ENL) Enterofurano (ENF)
Enterolactona (ENL) EnterofuranoEnterofurano
(ENF) (ENF)
EnterolactonaEnterolactona
(ENL) (ENL)

Enterofurano
Enterofurano
Enterofurano(ENF)
(ENF)
(ENF)
Enterolactona
Enterolactona
Enterolactona(ENL)
(ENL)
(ENL)

Enterodiol (END) 7-Hidroxienterolactona (HENL)

Enterodiol (END) 7-Hidroxienterolactona (HENL)

FIGURA 3. Enterolignanos.
Enterodiol (END) 7-Hidroxienterolactona (HENL)
Enterodiol (END)
Enterodiol (END) 7-Hidroxienterolactona (HENL)
7-Hidroxienterolactona (HENL)

FIGURA 2. Enterolignanos
FIGURA 2. Enterolignanos Fuente: www.fitoterapia.net
Enterodiol
Enterodiol
Enterodiol(END)
(END)
(END)
FIGURA 2. Enterolignanos 7-Hidroxienterolactona
7-Hidroxienterolactona
7-Hidroxienterolactona
FIGURA 2. Enterolignanos (HENL)
(HENL)
(HENL)
48 Revista de Fitoterapia 2006; 6 (1): 45-57

los precursores a ENL y END, obteniéndose valores Generalmente, se considera que las fuentes de lig-
inferiores por el método indirecto (19). nanos en la dieta humana son diferentes tipos de
La fuente vegetal más rica de lignanos es la semilla cereales integrales, entre los que destacan el cen-
del lino (19,21) que contiene la concentración de SECO teno y la cebada. No obstante, hay estudios (18,24,25)
más alta que cualquier otro alimento. Los niveles que muestran que su contenido en SECO, MAT y
postprandiales en orina y sangre de ENL y END otros lignanos es demasiado bajo para explicar los
procedentes de los lignanos de la semilla de lino niveles de ENL y END excretados en orina. Por lo
ingeridos con la dieta, dependen del tiempo y de la tanto, se ha sugerido la existencia de otros precur-
dosis, aunque no del tipo de procesado a que son sores.
sometidas estas semillas (22).
Actividades farmacológicas de los
En cualquier caso, el consumo de dichas semillas
por parte de la mayoría de la población es bajo y enterolignanos
no basta para explicar los niveles de enterolignanos Tanto in vivo como in vitro, los enterolignanos
en humanos (23). muestran varias actividades farmacológicas, tales

Secoisolariciresinol
Secoisolariciresinol(SECO)
(SECO) Matairesinol (MAT)
Matairesinol
Secoisolariciresinol (SECO) Matairesinol (MAT)
(MAT)

Enterodiol (END) Enterolactona (ENL)

Enterodiol
Enterodiol (END)
(END) Enterolactona
Enterolactona (ENL)
(ENL)

FIGURA 4. Biotransformaciones microbianas de secoisolariciresinol, matairesinol, enterodiol y enterolatona.

Fuente: www.fitoterapia.net
FIGURA 3. Biotransformaciones microbianas de secoisolariciresinol,
 Revista de Fitoterapia 2006; 6 (1): 45-57 49

Matairesinósido Diglucósido del secoisolariciresinol (SDG) (1)

Matairesinósido
Matairesinósido
Matairesinósido Diglucósido
Diglucósido
Diglucósido del secoisolariciresinol
delsecoisolariciresinol
del secoisolariciresinol (SDG)
(SDG) (SDG) (1)
(1) (1)
Matairesinósido Diglucósido del secoisolariciresinol (SDG) (1)
Matairesinósido Diglucósido del secoisolariciresinol (SDG) (1)
Matairesinósido Diglucósido del secoisolariciresinol (SDG) (1)

Lariciresinol Isolariciresinol Hidroximatairesinol

Lariciresinol
Lariciresinol
Lariciresinol Isolariciresinol
Isolariciresinol
Isolariciresinol Hidroximatairesinol
Hidroximatairesinol
Hidroximatairesinol
Lariciresinol Isolariciresinol Hidroximatairesinol
Lariciresinol Isolariciresinol Hidroximatairesinol
Lariciresinol Isolariciresinol Hidroximatairesinol

Pinoresinol Siringaresinol
Pinoresinol
Pinoresinol Siringaresinol
Siringaresinol
Pinoresinol Siringaresinol
Pinoresinol Siringaresinol
Pinoresinol Siringaresinol
Pinoresinol Siringaresinol
FIGURA 4. Precursores de enterolignanos.
FIGURA 5. Precursores de enterolignanos.
FIGURA 4. Precursores de enterolignanos.
FIGURA
FIGURA 4. Precursores de de
4. Precursores enterolignanos.
enterolignanos.
FIGURA 4. Precursores de enterolignanos.
FIGURA 4. Precursores de enterolignanos.Fuente: www.fitoterapia.net
 50 Revista de Fitoterapia 2006; 6 (1): 45-57

Semillas oleaginosas Semillas oleaginosas

Harina refinada de
11.818
Semillas oleaginosas
Harina refinada de
40.861 11.818 40.861 Vegetales
semillas de lino semillas de lino

Harina Harina refinada de

sin refinar de 11.818 Harina40.861
sin refinar de
8.517
59.024 Acedera 14 7 Manzana 34 1
semillas de lino8.517 semillas59.024
de lino ENL
semillas de lino Tomate 1110
Harina sin refinar de END Melón 21 16
8.517 59.024 0 10.000 20.000 30.000 40.000 50.000 60.000
Pepino70.000
18 11
semillas de lino
0 10.000 20.000 30.000 40.000 50.000 60.000 70.000 Naranja 27 12
Apio 17 14
0 10.000 20.000 30.000 40.000 50.000 60.000 70.000 Plátano 55 1
Cacahuetes 105 56 Rábano 25 10
Cacahuetes 105 56
Berro 20 28 Fresa 41 38
Cacahuetes 105 56 Girasol 201 195
Girasol 201 195 Champiñones ENL
43 13 Ciruela 47
ENL
Girasol 201 195 Granos de soja 693 170 Bok choy (col china)END
44 14
ENL Pera 11
Granos de soja 693 170 END
Col 30 34
Granos de soja 693 170
Semillas de colza
END
975 155
Lechuga de Boston 27 47 0 50
Semillas de colza 975 155
Semillas de colza 975 0 155200 400 600 800 Coles de
1.000 Bruselas
1.200 57 18
Patatas 33 50
0 200 400 600 800 1.000 1.200
0 200 400 600 800 1.000 1.200
Judía verde 40 56
Cebolla 11 101
Semillas oleaginosas Lechuga iceberg 58 63
Algas secas ENL
de Arveja china 60 62 V
11.818 40.861 END
Algas
Algassecas
secas
Hijiki 266 ENL387 Remolacha 109 26
ENL
de Coliflor 68 77 Fabes
8.517 59.024 Mekuba 167 END
END 980
HijikiHijiki 266266 387
387
Nabo 78 78 Guisantes y judías forrajeros
0 Mekuba 40.000
Mekuba
10.000 20.000 30.000 980 0
167167 50.000 60.000 70.000980
200 400 600 800 1.000 1.200
Pimienta verde 162 33
Judías Kidney
0 0 200200 400
400 600
600 800
800 1.000
1.000 1.200
1.200 Puerro 24 174
Lentejas
s 105 56 Brécol 161 65
Judía navy
Boniato 240 55
l 201 195 ENL
Zanahoria 284 62 0
a 693 170 END Espárrago 136 238

Calabaza 271 110

za 975 155
Cerales integrales Ajo 81 326

0 200 400 600 800 1.000 1.200 Legumbres integrales secas

Cebada
Cerales integrales 41 74 0 100 200 300 400 500
ENL
Cerales integrales
Centeno 69 91 Legumbres integrales secas
da 41 74 END Judías Kidney 329 47 ENL
ENL Legumbres integrales secas
Vegetales
41
no 74
69 91
Maíz 199 31
Guisantes amarillosENL
169 44
Frutas
END
ENL
END Judías Kidney 329 47
Sorgo**
Algas secas 199 56
9
aíz91 199 31 14 7Judíasamarillos
ENL Guisantes
Acedera Kidney Manzana
FabesEND
END 169 44 329 47 ENL88 34
129 1
ENL
Arroz integral 169 128 Vegetales ENL Frutas
o**
199 31 56
199 END
Tomate 1110 Salvado de cereales
266 387 Guisantes amarillos
Fabes 129 44
169 88 END Judías navyMelón END
352 2110816 END
ral Avena 251
Acedera18 11
Pepino89
14 7 Manzana
199 169
167 56 128 980 ENL Naranja 27
34
12
1
ENL
Judías navy 35288 108 Semillas de alfalfa 328 170 Arroz 134 47
Arroz púrpura 340 8017 141110 Fabes 129
Tomate
Apio Melón 21 16
ENL
na 251
169 200
128 89
400 600 800 1.000 1.200 END END
Plátano
Judías pintas 55 14
Cebada 243 140 END
Trigo 411Pepino 25
Rábano 791018 11
Semillas de alfalfa
Judías navy 328 352 170108 154232
Naranja
ra 340 80 27 12
251 89 Apio 20 17 Fresa 41 38 Trigo
Triticale Berro
519 2814
405 LentejasPlátano 789 998 269 298
Judías pintas
go 411 79 Semillas
Rábano de alfalfa 154232
328 170 55 14
340 80 Champiñones 43 13 25 10 Ciruela 47 Maíz 98 168 480
ale 519 405 0 200 400 600 800
Lentejas 1.000
789 998 Fresa
0 50041 1.000
38 1.500 2.000
411 79 Bok choy (col china)Berro
44 14 20
Judías28
pintas 154232
Pera 112Avena 265 69 386
Champiñones 43 13 Ciruela 47 98
0 200 400 600 800 Col 30 34
1.000 0 500 1.000 1.500 2.000
519 405 Bok choy (col china) 44 Lentejas
14 789 998
Lechuga de Boston 27 47 Pera0 50112 100
0 20069150 400 200
600 800 1.000
Col 30 34
200 400 600 800
Coles de1.000
Bruselas 57 18 0 500 1.000 1.500 2.000
s Lechuga de Boston 27 47 0 50 100 150 200
Patatas 33 50
Legumbres
Coles de Bruselas integrales
57 18 secas
Judía verde 40 56
ENL Figura 33 Contenido
Patatas 5. 50 en ENL y END (µg / 100 g de muestra) Figura 5 (continuación). Contenido en ENL y END (
Judías Kidney 11 101Cebolla (20)
END
Figura 5. Contenido en ENLpor el método
y END
40 56 indirecto.
(µg / 101 ENL Thompson et al.
47verde
329Judía
100 g de muestra) de muestra) por el método indirecto. Thompson et al.
Lechuga iceberg 58 63
Cebolla 11
Guisantes amarillos 169 44 (20) END
por el método indirecto. Thompson
Arveja china 60 et
62
Lechuga iceberg 58 63
al. Vainas de legumbres
FabesRemolacha
129 88
Figura 5. Contenido en ENL y END
Arveja (µg6226
china10960 / 100 g de muestra) Vainas de legumbres
Coliflor 109 (20) 26 Fabes 143 79
Judías navy
por el método indirecto. Thompson
352 10868 et 77
Remolacha
al. ENL
NaboColiflor
78 6878 77 Fabes
Guisantes y judías forrajeros 14326279 49 ENL
Semillas de alfalfa END
328 170
Pimienta verde Nabo 78
162 78
33 Guisantes y judías forrajeros 262 49 END
Judías Kidney 299 91
Judías pintas 154232 verde
Pimienta 162 33
Puerro 24 174 Judías Kidney 299 91
Lentejas 278 119
Puerro 24
Brécol 161 174
405 Lentejas 789 99865 Lentejas 278 119
Brécol 161 65 Judía navy 370 165
Boniato 240 55
800 1.000 0 500 1.000 240
1.500 2.000 Judía navy 370 165
Boniato 55
Zanahoria 284 62 0 100 200 300 400 500 600
Zanahoria 284 62 0 100 200 300 400 500 600
Espárrago 136 238
Espárrago 136 238
Calabaza 271 110
326 g de muestra) por el método indirecto. Thompson et al.
Calabaza 271 110
FIGURA 6. Contenido enAjoENL 81
y END (µg / 100 (20)
Ajo 81 326

0 0 100 100 200 200 300300 400400 500

500
nido en ENL y END (µg / 100 g de muestra)
directo. Thompson et al. (20) Fuente: www.fitoterapia.net
 Judía navy 370 165
Boniato 240 55
Zanahoria 284 62 0 100 200 300 400 500 600
Espárrago 136 238

Calabaza Revista271 110

de Fitoterapia 2006; 6 (1): 45-57 51
Ajo 81 326

0 100 200 300 400 500

Salvado de cereales los estrógenos por su receptor, miembro de una

Arroz 134 47
amplia superfamilia de receptores nucleares de
ENL
hormonas cuya expresión es inducida por el propio
Cebada END
ligando y que a su vez regula la expresión de genes
243 140

Trigo 269 298

de respuesta a los estrógenos (27). Desde un punto
Maíz 168 480 de vista estructural, los fitoestrógenos poseen, al
Avena 265 386 igual que el estradiol, un grupo fenólico que se cree
desempeña un papel importante en la capacidad
0 200 400 600 800 1.000
que tienen estos compuestos para imitar algunos
de los efectos de los estrógenos endógenos.
FIGURA 6 (continuación). Contenido en ENL y END (µg /
Los fitoestrógenos pueden actuar como agonistas
100 g de
Figura muestra) por el método
5 (continuación). indirecto.
Contenido Thompson
en ENL y ENDet(µg / 100 g
(respuesta estrogénica) o antagonista (respuesta
al. muestra) por el método indirecto. Thompson et al.
de
(20) (20)
antiestrogénica), o bien tener una respuesta selec-
tiva agonista/antagonista, lo cual está determinado
como actividad antioxidante, antitumoral, anties- por múltiples factores (28,29). Los efectos anties-
trogénica, débilmente estrogénica e inhibición de trogénicos de estos compuestos son interesantes
enzimas implicadas en el metabolismo de las hor- dado que podrían ayudar a reducir el riesgo de su-
monas sexuales. frir aquellos tipos de cáncer hormonodependientes
La producción de lignanos antiestrogénicos en el como el cáncer de mama, ovario, próstata o útero,
intestino de los mamíferos a partir de lignanos pro- mientras que los efectos estrogénicos podrían ser
cedentes de la dieta puede servir para proteger beneficiosos contra la osteoporosis (30).
contra el cáncer de mama en mujeres, cáncer de Desde un principio se sugirió que ENL podía tener
próstata en varones y cáncer de colon (1); de hecho, importancia fisiológica, ya que sigue un patrón de
ENL se usa como biomarcador predictivo del riesgo excreción cíclico en las mujeres durante el ciclo
de desarrollar estos tipos de cáncer así como en- menstrual, con niveles máximos en orina durante
fermedades cardiovasculares. El efecto protector la fase lútea del mismo. También se ha detectado
de los enterolignanos se atribuye a su capacidad un incremento en la excreción durante las primeras
para competir con el estradiol por el receptor nucle- etapas del embarazo.
ar para estrógenos de tipo II, a su capacidad para
Por otra parte, la suplementación de la dieta con
inducir a la globulina fijadora de hormonas sexuales
semilla de lino (10 g/día), puede aumentar la du-
(SHBG), a que inhibe la aromatasa de la placenta y
ración de la fase lútea del ciclo menstrual (31). Tam-
a sus efectos antioxidantes (6).
bién se ha demostrado en mujeres postmenopáusi-
Actividad estrogénica y antiestrogénica. cas que la suplementación de la dieta con dichas
Los estrógenos son las hormonas esteroideas res­ semillas (25 g/ día) produce un incremento de la re-
ponsables del crecimiento y desarrollo de los órga- lación 2-hidroxiestrona/16α-hidroxiestrona detecta­
nos sexuales femeninos, de los caracteres sexuales da en orina (32).
secundarios y del instinto sexual. Influyen sobre el Esto indica el papel relevante que tienen los lig-
crecimiento de los huesos, el metabolismo de las nanos en la relación entre la dieta y la acción de
grasas y la formación de depósitos subcutáneos los esteroides sexuales y sugiere una posible rel-
de éstas en zonas características tales como ma- ación entre la dieta y aquellos tipos de cáncer que
mas y muslos. En humanos, los estrógenos más dependen de las hormonas. De hecho, hay consi­
importantes son el estradiol, la estrona y el estriol, derables evidencias, procedentes tanto de estudios
siendo el primero el más potente. Estas hormonas epidemiológicos como de casos y controles, que
son segregadas por las células de la teca interna y correlacionan altas concentraciones de lignanos
granulosa de los folículos ováricos, el cuerpo lúteo, en los fluidos corporales con una baja incidencia
la placenta y en pequeñas cantidades por la corteza de tumores hormonodependientes, en particular
suprarrenal y los testículos (26). La estrona y el es­­triol cáncer de mama (33-35). El riesgo de sufrir este tipo
se sintetizan en el hígado a partir del estradiol. de cáncer, el más común entre las mujeres occiden-
Los denominados fitoestrógenos son un grupo de tales, aumenta notoriamente con la edad, pero su
substancias de origen vegetal que incluyen isofla- desarrollo es altamente dependiente de los estró­
vonas, cumestanos y lignanos que compiten con genos asociados con la función ovárica (36).

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52 Revista de Fitoterapia 2006; 6 (1): 45-57

Es bien sabido que el estradiol tiene un efecto pro- un método apropiado para investigar los efectos
liferativo sobre células cancerígenas estrógeno-de- anticancerígenos de los enterolignanos.
pendientes, mientras que los antiestrógenos inhiben En estudios a corto plazo, se ha visto que la suple-
este efecto. Es posible que los lignanos ejerzan al- mentación de la dieta con semillas de lino reduce
guna capacidad antiestrogénica capaz de suprimir la proliferación celular y la aberración nuclear en
el crecimiento de las células malignas (37). glándulas mamarias de ratas hembras, lo cual su­
Con el objeto de averiguar las propiedades es- giere un efecto protector de estas semillas en eta-
trogénicas y antiestrogénicas de ENL, Mousavi et pas iniciales de la carcinogénesis (40). Los estudios a
al. (38) emplearon cultivos de células de cáncer de largo plazo sobre la tumorogénesis usando ratas y
mama MCF-7 inducido por estradiol. Por separado, dimetilbenzantraceno como agente carcinogénico,
tanto ENL (0,5-2 µM) como el estradiol (1 µM) es- confirmaron los resultados anteriores (41). Así pues,
timularon la proliferación de las células transfor- al suministrar con la dieta un 5% de semillas de lino
madas, pero al combinar los dos compuestos no o SDG (1,5 mg/día), tanto durante la etapas tem-
hubo estimulación del crecimiento celular, que fue pranas como las tardías de la carcinogénesis, se
similar al de los controles. Este fenómeno de inhib- observa inhibición del crecimiento de los tumores
ición recíproca de la actividad estimulante posible- en tamaño y en multiplicidad.
mente se deba a que ENL evita la unión del estra- Se cree que los enterolignanos también poseen
diol al receptor nuclear de estrógenos de tipo II. un efecto preventivo contra el cáncer de próstata.
Las células control, sin ENL ni estradiol añadido, En el hombre, éste es el más común de aquellos
no crecieron adecuadamente debido a la ausencia cánceres relacionados con la actividad hormonal y
total de estrógenos. A concentraciones superiores parece claro que el riesgo de contraerlo está in-
(>10 µM), el efecto de ENL sobre el crecimiento fluenciado por factores ambientales, entre ellos la
celular es inhibitorio (efecto antiestrogénico). Por dieta. Se ha propuesto que los lignanos (especial-
lo tanto, parece que a bajas dosis los fitoestróg- mente ENL), isoflavonoides y otros polifenoles de
enos desarrollan actividad estrogénica y estimulan la soja, té, fruta y verduras son agentes quimiopro-
el cre­cimiento celular, mientras que a dosis más tectores en hombres asiáticos, en los cuales la inci-
elevadas, los mismos fitoestrógenos muestran un dencia del cáncer de próstata es mucho más baja
efecto antiestrogénico con supresión del crecimien- que en hombres occidentales. No obstante todas
to celular. las investigaciones no sugieren esta relación entre
Aunque la concentración de fitoestrógenos ca- los enterolignanos y los cánceres hormonodepen-
paz de inhibir in vitro el crecimiento de células de dientes. Así por ejemplo, hay estudios de casos y
cáncer de mama es >10 µM, en humanos, los nive- controles en donde no hay diferencia significativa
les séricos son normalmente menores de 10 µM en los niveles séricos de ENL entre los casos y los
(la mayoría de las veces <1 µM). Los resultados controles, lo cual no apoya la hipótesis del efecto
in vitro sugieren que a esas concentraciones, la quimioprotector de los enterolignanos en el cáncer
estimulación del crecimiento celular es el efecto de próstata (42). También hay estudios de este tipo
principal de los fitoestrógenos. Por lo tanto, es muy que llevan a la conclusión de que los niveles séricos
importante ampliar nuestro conocimiento del efecto de ENL no están asociados con el riesgo de con-
de los fitoestrógenos sobre el crecimiento de célu- traer cáncer de mama (43).
las de cáncer de mama a bajas y a altas concentra- - Mecanismos de acción
ciones, con particular atención a los niveles séricos Aumento de los niveles y unión a la SHBG
habituales en humanos (6).
La globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG),
- Estudios in vivo también denominada proteína fijadora de esteroides
Basándose en estudios de población y migración sexuales (SBP) es la principal proteína transportado-
(39)
, estudios de casos y controles en humanos y ex- ra de hormonas sexuales del plasma y tiene elevada
perimentación con animales, se ha especulado con afinidad hacia los estrógenos endógenos. Esta
la posibilidad de que la baja incidencia de cáncer globulina fija parte de la testosterona circulante y
de mama en algunas mujeres puede deberse, en también estradiol, aunque en menor proporción. La
parte, a la presencia de lignanos precursores en fracción no unida de esteroide circulante es la es-
sus dietas. Dada su riqueza en lignanos, la suple- pecie activa que penetra en las células para unirse
mentación de la dieta con semillas de lino supone a proteínas receptoras específicas. La fijación

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Revista de Fitoterapia 2006; 6 (1): 45-57 53

plasmática proporciona un reservorio de hormona

protegida tanto de la depuración renal como de las
conversiones metabólicas y que puede ser liberada
hacia las células. Por esta razón, la vida media de
una hormona esteroidea circulante es mayor que la
de las hormonas peptídicas (44).
La SHBG es producida en el hígado y la alteración
de su biosíntesis o de la capacidad para unirse a los
estrógenos puede tener efectos drásticos sobre los
niveles de estrógenos disponibles para sus células
diana (45).
Se ha visto que algunos fitoestrógenos son capaces
de inhibir in vitro el crecimiento de células cancero-
sas de hepatocarcinoma humano. Esta modulación
del crecimiento celular puede ser el resultado de la
capacidad que tienen los fitoestrógenos para po-
tenciar los niveles de SHBG, que podría entonces FIGURA 7. Girasol. Foto: B. Vanaclocha.
unirse en mayor proporción al estrógeno libre,
disminuyendo los niveles disponibles de éste para lismo de los esteroides tales como la aromatasa.
las células tumorales, que por lo tanto dejarían de Ésta es una enzima que cataliza la conversión de
crecer (6). Existe una correlación positiva tanto entre los andrógenos en estrógenos en muchos tejidos
la ingesta de fibra y la excreción urinaria de ENL y que puede tener algún papel en el desarrollo del
como entre la ingesta de fibra y los niveles plas- cáncer de mama y en la repuesta al tratamiento.
máticos de SHBG. Esto sugiere que los alimentos Adlercreutz et al. (49) demostraron que ENL es un
ricos en fibra que contienen lignanos precursores inhibidor moderado de la aromatasa de la placenta,
pueden, mediante la producción de END y ENL en el mientras que END es un inhibidor algo más débil.
tracto intestinal, estimular la síntesis de SHBG en el Wang et al. (50) demostraron que 7 lignanos, entre
hígado, lo cual reduciría los niveles plasmáticos de ellos ENL y END, inhiben la aromatasa en cultivos
hormonas libres. celulares de preadipocitos humanos. Según los
Se ha sugerido que la actividad antiestrogénica de autores, esto sugiere un mecanismo que explicaría
los fitoestrógenos también está relacionada con cómo el consumo de alimentos vegetales ricos
su capacidad para unirse a SHBG (46). Aproximada- en lignanos puede contribuir a la reducción de en-
mente la mitad de la testosterona circulante en el fermedades estrógeno-dependientes, como es el
hombre y un 88% del total de estrógenos en mu- caso del adenocarcinoma de mama.
jeres embarazadas están unidos a SHBG (47). Por Además, ENL inhibe la 5α-reductasa y la 17β-hi­
lo tanto, cualquier cambio en la concentración y/o droxiesteroide deshidrogenasa (51). Probablemente
propiedades de unión de esta proteína alterará el debido a estos efectos inhibidores, los lignanos re-
metabolismo de los esteroides al inducir impor- ducen los niveles plasmáticos de estradiol y andró­
tantes cambios en la tasa de aclaramiento de an- genos libres (testosterona y dehidrotestosterona),
drógenos y estrógenos y su disponibilidad para sus ejerciendo, por lo tanto, un efecto quimioprotector
células diana. Los fitoestrógenos podrían acelerar contra neoplasias hormonodependientes (49,52).
la eliminación metabólica de los estrógenos porque Tanto ENL como END reducen significativamente la
son capaces de inhibir la unión de los esteroides a proliferación de varias líneas celulares de cáncer de
SHBG. También se ha sugerido que SHBG podría colon humano, pero estas células no son sensibles
llevar a los fitoestrógenos hasta las células diana al estradiol y, en consecuencia, estos lignanos de-
donde podrían competir por los receptores con ben actuar por otro mecanismo diferente al que les
los estrógenos endógenos, interfiriendo así los proporciona su actividad antiestrogénica (53).
procesos mediados por estrógenos (48).
La colesterol 7α–hidroxilasa es la enzima limitante
Inhibición enzimática de la velocidad en la formación de los ácidos bili­
Los dos enterolignanos principales, especialmente ares. Sanghvi et al. (54) demostraron que END y ENL
ENL, son inhibidores de varias enzimas del metabo- exhiben in vitro propiedades inhibitorias significati-

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SECO
SECO MAT ENL
SECO MAT ENL
SECO MAT ENL
MAT ENL
SECO
MAT ENL

END
END NDGA
END NDGA
NDGA
END
NDGA
END
NDGA

2-Metoxi-p-cresol
ASC 2-Metoxi-p-cresol
ASCASC 2-Metoxi-p-cresol
2-Metoxi-p-cresol
ASC
2-Metoxi-p-cresol
ASC

m-Cresol
m-Cresol
m-Cresol
m-Cresol
m-Cresol (SECO, MAT, END, ENL y NDGA) y
Figura 6. Lignanos con actividad antioxidante
Figura 6. Lignanos
substancias empleadas conenactividad antioxidante
la comparación de la (SECO, MAT,
actividad. END,
SECO: ENL y NDGA) y
secoisolariciresinol,
substancias
Figura
MAT: Lignanos
empleadas
6.matairesinol, conenEND:
actividad antioxidante
la comparación
enterodiol, (SECO,
de laENL: MAT,
actividad. END,
SECO:
enterolactona, ENL y NDGA) y
secoisolariciresinol,
NDGA:
Figura 8. Lignanos
MAT: conmatairesinol,
substanciasactividad antioxidante
empleadas en la
END: (SECO, MAT, END,
comparación
enterodiol, de ENL
la y NDGA)
actividad.
ENL: y substancias
SECO:
enterolactona, empleadas enácido
la comparación
secoisolariciresinol,
NDGA: ácido
nordihidroguayarético,
Figura
de la actividad. SECO:6. Lignanos con ASC:
secoisolariciresinol, ácido
actividad
MAT: ascórbico.
antioxidante
matairesinol, (SECO, MAT,
END:ENL:
enterodiol, END, ENL yNDGA:
ENL: enterolactona, NDGA)
ácidoynordihidro­
MAT: matairesinol,ASC:
nordihidroguayarético, END: enterodiol,
ácido ascórbico. enterolactona, NDGA: ácido
guayarético, substancias
ASC: ácido ascórbico.
empleadas en la comparación de la actividad. SECO: secoisolariciresinol,
nordihidroguayarético, ASC: ácido ascórbico.
MAT: matairesinol, END: enterodiol, ENL: enterolactona, NDGA: ácido
nordihidroguayarético, ASC: ácido ascórbico.
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Revista de Fitoterapia 2006; 6 (1): 45-57 55

vas de dicha enzima. Los autores especulan con la dades coronarias. Uno de los mecanismos por los
hipótesis de que los lignanos pueden proporcionar que los lignanos podrían proteger contra la atero-
alguna protección contra el cáncer de colon, basán- sclerosis sería mediante la estimulación de la pro-
dose en la correlación entre el riesgo de cáncer ducción hepática de SHBG (57), que afectaría de un
colorrectal y los niveles de ácido desoxicólico en modo paralelo a la síntesis de las LDL que serían
las heces. Por consiguiente, la inhibición de la co- ahora mayores y más resistentes a la oxidación.
lesterol 7α–hidroxilasa por los lignanos disminuiría Se ha evaluado la actividad antioxidante de los ligna-
los niveles de ácidos biliares primarios y por tanto nos vegetales secoisolariciresinol (SEC) y matairesi-
prevendrían la acumulación de ácido desoxicólico nol (MAT) y de los enterolignanos ENL y END (60),
en el colon. encontrándose que los dos primeros tienen una
Actividad antioxidante, prevención actividad comparable a la del conocido antioxidante
de enfermedades cardiovasculares ácido nordihidroguayarético (NDGA) y mayor que
Aunque, como se ha visto, los fitoestrógenos han la del ácido ascórbico (ASC). Los enterolignanos
recibido una considerable atención a causa de su mostraron en este ensayo una actividad bastante
papel como substancias preventivas del cáncer menor. El grado de hidroxilación es el determinante
debido a su actividad antiestrogénica, también pre- principal del poder reductor de los polifenoles de la
sentan actividad antioxidante. Éste es otro posible dieta; no obstante, los grupos metoxilo presentes
mecanismo anticarcinogénico, especialmente en en los lignanos vegetales SECO y MAT y ausentes
células que no expresan receptores para los es- en sus enterolignanos derivados, END y ENL, deben
trógenos (55,56). Existe una amplia evidencia de que ser los responsables de las diferentes actividades
el daño oxidativo de los lípidos marca el comienzo antioxidantes observadas. Esto se ha demostrado
de la formación de la placa de ateroma que puede empleando 2-metoxi-p-cresol y m-cresol como mo­
dar lugar a enfermedades cardiovasculares. Debido delos de los lignanos de plantas y enterolignanos,
a su capacidad para ceder hidrógenos, como otros respectivamente (61) (Figura 7).
polifenoles, la enterolactona puede actuar como
antioxidante y así contribuir a la salud cardiovas- Conclusión
cular. De hecho, hay estudios epidemiológicos que El interés científico de los lignanos no está relegado
indican que elevadas concentraciones de lignanos al meramente académico. Por el contrario, estos
en orina disminuyen el riesgo de enfermedades productos naturales poseen un amplio rango de acti­
coronarias (57,58). Por otra parte, hay evidencias de vidades, siendo incluso empleados en clínica como
que los bajos niveles séricos de enterolactona es- antineoplásicos (derivados de la podofilotoxina). El
tán asociados con elevados niveles plasmáticos de hecho de que continuamente se caractericen nue-
isoprostanos F2, compuestos que resultan de la oxi- vas estructuras, muchas de ellas con actividades
dación por radicales libres del ácido araquidónico relevantes, unido al descubrimiento de que están
de los fosfolípidos de la membrana plasmática o de presentes en humanos, donde parecen desempeñar
las LDL circulantes y que son considerados, por lo importantes funciones en la prevención de ciertos
tanto, indicadores de la peroxidación de los lípidos tipos de cáncer, ha hecho que estos compuestos
en humanos (59). Además, cada vez hay más eviden- resulten atractivos no sólo para los químicos de
cias de que la progresión de la aterosclerosis está productos naturales, sino que han captado el in-
relacionada con la peroxidación de los lípidos, que terés de bromatólogos e investigadores de varias
al igual que ocurre con otros compuestos bifenóli- ramas de la medicina, así como de la industria far-
cos es inhibida por la enterolactona (57,59). Se cree macéutica y de la alimentación.
que debido a que ésta se une a SHBG, puede pasar
libremente al interior celular, donde puede ejercer Dirección de contacto
este efecto protector contra la oxidación por radi- Carlos José Boluda
cales libres. Instituto Universtiario de Bio-orgánica “Antonio González”
Los bajos niveles de SHBG están asociados con Universidad de La Laguna
partículas LDL más pequeñas y densas (compac- Carretera de la Esperanza, 2
tas), más sensibles a la oxidación, lo cual está re- 38206 La Laguna · Tenerife · Islas Canarias · España
lacionado con un mayor riesgo de sufrir enferme- [email protected]

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56 Revista de Fitoterapia 2006; 6 (1): 45-57

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Fuente: www.fitoterapia.net