EPIGENÉTICA

Dra. Ofelia Soriano León

 Epigenética

• Es la regulación génica mediada por modificaciones de

la estructura de la cromatina.

• Como aquellos cambios heredables en la expresión

genética que son independientes de la secuencia de
nucléotidos.

• Ocurren sin el cambio de la secuencia de los

nucleótidos
mación laxa, en que la información del ADN puede ser traduce en una represión transcripcional determi-
leída), o estado “apagado”, en que la cromatina adop- nada por una cromatina en conformación compac-
ta conformación de heterocromatina (conformación ta, y por tanto inaccesible. En el genoma normal,
compacta, que impide la lectura), respectivamente la metilación del ADN ocurre en secuencias repeti-
(Figura 1). das y en sitios de secuencias de inserción virales y
El llamado “código de histonas” predice que las transposones. De esta forma, se mantiene estable el
modificaciones de éstas determinan la unión de prote- genoma y se evitan inestabilidades cromosómicas
ínas llamadas “factores remodeladores de la cromati- propias de una célula tumoral. La metilación del
na” al nucleosoma; éstos a su vez regularían el acceso ADN es fundamental para señalar qué genes deben
de otras proteínas, los factores de transcripción, sus encenderse o apagarse de manera definitiva en mo-
cofactores y en general la maquinaria de la transcrip- mentos específicos del desarrollo, o para procesos
ción (el proceso por el que se lee la información del como la inactivación del cromosoma X, impronta

Figura 1. Modificaciones de histonas que confieren una conformación laxa (eucromatina) o compacta (heterocromati-
na). (Tomado de Jenuwein y Allis, 2001.)

74 ciencia • enero-marzo 2011

12_599_Epigenetica.QXP7:60_1 13/12/10 20:18 Page 75

¿Qué es la epigenética?

Ubiquitinación (lisina)

Desubiquitinación Ubiquitinación

HATs
HATs PRMTs
Acetilación (lisina) Metilación (lisina, arginina)
HDACs
Lisina desmetilasa (LSD1)
Nucleosoma Arginina desmetilasa
Histonas

Cinasas Fosfatasas

Fosforilación (serina, treonina)

Figura 2. Marcas epigenéticas en histonas: HATs (acetiltransfrasas de histonas); HDACs (desacetilasas de histonas); HMT
(metiltransferasas de histonas); PRMTs (metiltransferasas de proteína-arginina). (Tomado de Tomasi y colaboradores, 2006.)

genética, recombinación y mantenimiento de la es- talk”, y potencian eventos de represión epigenética.

tabilidad genómica. Un ejemplo es que ocurra metilación de un promo-
[Link]ón de histonas o marcas epigenéticas. Las tor determinado y alteraciones en la cromatina por
modificaciones covalentes ocurren en residuos acetilación o desacetilación de histonas. La lisina
específicos del extremo amino-terminal de las his- se acetila en la cromatina que contiene ADN en
tonas, o en regiones internas de las mismas. Las transcripción activa, y se desacetila para reprimir
modificaciones pueden ocurrir por acetilación, fos- la transcripción. Después de la desacetilación, las
 a ARNs pequeños (21-23 nucleótidos), que son horquillas de replicación de ADN, donde pueden pre-
mediadoresdel
mediadores delmecanismo
mecanismodedeinterferencia
interferenciadeldel servarsemodificaciones
servarse modificacionesepigenéticas
epigenéticaspreexistentes.
preexistentes.
ARN
ARN . Losgenes
. Los genesdedemicro
microARN s intervienena anivel
s intervienen
ARN nivel Losfactores
Los factoresepigenéticos
epigenéticosalteran
alteranelelfenotipo
fenotiposin sin
transcripcional y post-transcripcional en el
transcripcional y post-transcripcional en el silen- silen- cambiar el genotipo. La visión clásica de
cambiar el genotipo. La visión clásica de estas varia- estas varia-
ciamientodedegenes
ciamiento genesenenelelnúcleo.
núcleo. cionesfenotípicas
ciones fenotípicastiene
tienesusuorigen
origena através
travésdedecambios
cambios
genéticosy ymedioambientales.
genéticos [Link] Sinembargo,
embargo,aún aúnenen
poblaciones homogéneas genéticamente
poblaciones homogéneas genéticamente es posible ob- es posible ob-
Im I mp po or tr at an nc icai ap pr ár ác tc itci ac ad de el al a servarvariaciones
servar variacionesdedeorigen
origenepigenético
epigenéticoque quesurgen
surgendede
ep e pi gi ge n
e né té itci ac a maneraaleatoria
manera aleatoriao ocomo
comoresultado
resultadodedeestrés
estrésfisiológi-
fisiológi-
En plantas, el silenciamiento
En plantas, el silenciamiento genético mediado genético mediado co. Tales variaciones pueden transmitirse vía mitosis y y
co. Tales variaciones pueden transmitirse vía mitosis
porporARN ARNmás máscomún comúnocurreocurreenenelelcitoplasma, [Link]
citoplasma,y ysese meiosis. Desdeelelpunto
puntodedevista
vistamédico,
médico,estas
estasobserva-
observa-
denomina “silenciamiento
denomina “silenciamiento post-transcripcional de post-transcripcional de ciones se traducen
ciones se traducen en el en el
genes”; en animales se llama “
genes”; en animales se llama “ARN de interferencia”, y
ARN de interferencia”, y reconocimientodedeque
reconocimiento quelala
enenhongos
hongoscomo comoNeurospora
Neurosporacrassa, regulaciónepigenética
“sofocamiento” regulación
crassa,“sofocamiento” epigenéticaeses
(quelling). La importancia de
(quelling). La importancia de este mecanismo radica este mecanismo radica clave en la comprensióndede
clave en la comprensión
enenque
queinterviene
intervienedurante duranteeleldesarrollo defensa laslasenfermedades
desarrolloenenlaladefensa enfermedadescomplejas,
complejas,
delgenoma
del genomay yenenlalaarquitecturaarquitecturacromosómicacromosómicadedemúl- múl-
tiples eucariontes. Además, existe evidencia de que laslas
tiples eucariontes. Además, existe evidencia de que
interaccionesdedesecuencias
interacciones secuenciasARN ARN -ADNpueden
-ADN puedendirigir
dirigir

• ciencia
enero-marzo
enero-marzo • ciencia
2011
2011 7777
ticidad propia del genoma. La combinación de estas cerca de 25 mil genes, distribuidos entre zonas sin
disciplinas origina la epigenómica (Figura 3). genes de hasta 3 megabases (millones de pares de ba-
El conocimiento de la secuencia total del genoma ses), pero cuya distribución no parece ser aleatoria, y
humano generó muchas expectativas sobre su aplica- está altamente conservada en la evolución. La alta fre-
ción biomédica, aunque es claro que esto tardará al- cuencia de edición alternativa por gen da lugar a una
gunos años. Una expectativa a un plazo menor es el gran variabilidad de proteínas traducidas, es decir, una
conocimiento fundamental de la cantidad de informa- gran diversidad en el proteoma.

Medio ambiente

Destino celular
RNAs no-codificantes Células madre

Código epigenético Regeneración

Modificaciones de la cromatina

Naturaleza de la memoria celular Ensamblaje y Identidad celular

herencia
Control Memoria
transcipcional celular

Herencia epigenética Envejecimiento

Silenciamiento basado en RNA

Impronta de línea germinal (X y impronta)
Disfunción epigenética

Enfermedad

Medio ambiente

Figura 3. Impacto del control epigenético: las modificaciones bioquímicas del A D N (metilación, hexágonos pequeños) y
las histonas (metilación, hexágonos grandes), acetilación (triángulos) y fosforilación (círculos), ocurren como respuesta
a condiciones ambientales, y modulan la estructura de la cromatina. La organización de la cromatina controla el acceso
de proteínas como factores de transcripción (óvalos) al A D N , y por lo tanto regula la expresión genética. El control epi-
genético tiene gran influencia en multitud de procesos biológicos con implicaciones para la agricultura, la biología
humana y las enfermedades asociadas a la estructura del A D N , además de permitir conocer mejor los procesos que invo-
lucran células troncales, cáncer y envejecimiento (tomado de Akhtar y Cavalli, 2005).
ÓB
3
"ZBMB
1"
1FSEPNP
41

'JHVSB

)JQØUFTJT
#BSLFS

Déficit nutricional Insuficiencia

materno placentaria

Programación fetal
Desnutrición fetal

Cambios
Cambios en el Cambios en Cambios en el
estructurales en
metabolismo corazón, vasos el páncreas y eje hipotálamo/
hepático y rinón músculo hipófisis

Medio

Patologías en el adulto
ambiente
Hiperlipidemia Obesidad Resistencia a la
Hipertensión insulina

SÍNDROME
METABÓLICO

-BT
DPOEJDJPOFT
EFM
BNCJFOUF
JOUSBVUFSJOP
EJSJHFO
B
VOB
QSPHSBNBDJØO
GFUBM
RVF
BOUF
DPOEJDJPOFT
NFEJPBNCJFOUBMFT
FTQFDÓmDBT
PSJHJOBSÓB
FOGFSNFEBEFT
EFM
BEVMUP

alimentación materna durante el embarazo, a to de estas modificaciones causa defectos en el

 Funciones de BRCA 1 y
BCRA2 en respuesta del daño
biológico al ADN
 PROTEÍNAS BRCA1 Y BRCA2

• Estas proteínas son producto de 2

genes (BRCA1 Y BRCA2
respectivamente).
• Tienen la función de mantener la
integridad genómica.
• Ambas proteínas forman un
complejo con Rad51
 PROTEÍNAS BRCA1 Y BRCA2
Participan en diferentes procesos:

1. Reparación y recombinación del

DNA

2. Control del ciclo celular

3. Transcripción (p53)
 Dominios de unión
3592 JOURNAL
paraOF CELLXRCC1
la proteína SCIENCE 114 (20)
RING BRCT syna
domain NLS domains
et al
BRCA1 1,863 aa Th
RAD
BRC
repeats NLSs RecA
BRCA2 3,418 aa
DNA
Señalizaciones de (Kow
Unión con RAD 51 have
localización
Fig. 1. Features of the BRCA proteins. The N-terminal RINGnuclear
domain, nuclear localisation signal (NLS) and C-terminal BRCT inter
domains of BRCA1 are shown, as are the eight BRC repeat motifs in reco
BRCA2. Modified from Venkitaraman, 2001 with the permission of al., 1
Elsevier Science Ltd (Venkitaraman, 2001). of re
resid
med
CONTROL DE BRCA2
 ACTIVIDAD DE BRCA1 EN LA
REPARACIÓN POR
RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA
 MUTACIONES DE BRCA1 Y
BRCA2

• La pérdida de las funciones de BRCA1 causa inestabilidad

genética (aberraciones cromosomales estructurales y
numéricos).

• Alteraciones de genes supresores tumoral y/o activación

de oncogenes.

• Pérdida de la capacidad del arresto celular y de la

apoptosis en presencia de un daño severo del DNA.
E 114 (20)

BRCA2
DNA lesions
RAD51 Inactive
complex
Phosphorylation?
air based Sensing/signalling
in the

DNA repair
DNA damage
AD51 in BRCA1
RAD51 BRCA2
sites of

ctivated
ese events
in DNA
own
Modified Active RAD51
Science recombinase at site
of lesion

RCA2 molecule proximally in the biological pathways that sense and signal the
 action is far less clear (Figs 2 DNA damage checkpoints. Disruption of Brca1 in murine cells
rol RAD51 function, since the results in abnormalities of checkpoint enforcement in G2/M
n is possibly low and does not phase of the cell cycle (Xu et al., 1999b). Studies (Carr, 2000)
owing DNA damage. in yeast models have identified a group of four protein kinases
ciates, directly
r than RAD51
e known to Sensing/signalling DNA
ng et al., 2000; damage
gether with its Checkpoint
e been reported MRE11/RAD50/NBS1
Transcriptional responses

enforcement
calise and co- GADD45
, although it is induction (via ATM, ATR, CHK2
to DNA damage

alisation to foci CtIP, ZBRK1), (phosphorylate BRCA1)

u et al., 2000). p21 induction
in appreciable Chromatin
oteins that co- Transcription- BRCA1 modification
le biochemical coupled repair SWI/SNF
. Msh2, Msh6? HDAC1/2
CA1 regulates p300/CBP
MRE11-NBS1 Transcription/ DNA repair
2001). The processing RAD51?
e complex – RNA pol II, BRCA2?
mportant for the BARD1, CstF
nded DNA at BACH1,
ology-directed BLM
BRCA1 binds
so, it becomes Fig. 3. Protein partners of BRCA1 in DNA damage responses. There is accumulating
y (Paull et al., evidence that BRCA1 performs multiple functions in the cellular response to DNA
might assist in damage through its interactions with different protein partners. The list of BRCA1-
ated. However, interacting proteins indicated here is not exhaustive but illustrates points made in the
mplex works text.
 CBC v1 n2 6/19/03 10:55 AM Page 127 Corrie PER File Server:Journals:Clinical Breast Cance

comprehen
h risk for the development of breast cancer have several options open
Cirugía profiláctica en mujeres
er surveillance, prophylactic mastectomy and/or oophorectomy, and che
r
con alto riesgo de cáncer de
isk women to be those with known BRCA mutations or a strong family histo
es with breast cancer, early age at diagnosis, and in some families, ovarian
Prophylactic Surgery for Women at Hig
oose to undergofor
mama
egarding prophylactic surgery for these women. Essentially, a woman at
Breast
bilateral Cancer
prophylactic mastectomy, with or without reconstr
own breast cancer, contralateral mastectomy is also an option. Finally, for
D. Kay Blanchard and Lynn C. Hartmann
1 2
cidence of ovarian cancer, prophylactic oophorectomy can be considered.

Clinical
AbstractBreast Cancer, Vol. 1, No. 2, 127-134, 2000
Women at high risk for the development of breast cancer have several options open to
Key words: Breast cancer,
increased cancer Prophylactic
surveillance, mastectomy,
prophylactic mastectomy BRCA mutation
and/or oophorectomy, and chemo
consider high-risk women to be those with known BRCA mutations or a strong family history c
multiple relatives with breast cancer, early age at diagnosis, and in some families, ovarian can
existing data regarding prophylactic surgery for these women. Essentially, a woman at high

east Cancer
cancer may choose to undergo bilateral prophylactic mastectomy, with or without reconstructi
pressor genes. Their gene pro
who have a known breast cancer, contralateral mastectomy is also an option. Finally, for wo
growth,
with a strong incidence of ovarian cancer,
nsidered to be at high genetic risk for and
prophylactic a mutation
oophorectomy or deleti
can be considered.

reast cancer if her family history sug- morCancer,

Clinical Breast formation to127-134,
Vol. 1, No. 2, occur. 2000The est
Key words: Breast cancer, Prophylactic mastectomy, BRCA mutations
Table 1 Hereditary Breast/Ovarian Cancer Risk Criteria (NCCN) tion.19 As with BRC
with BRCA2 mutatio
1. Member of known BRCA1/BRCA2 kindred grade than sporadic ca
negative for ER and P
2. Personal history of breast cancer + one or more of the following:
Other Germline Muta
a. Diagnosed age ≤ 40 years, with or without family history
One of the most h
b. Diagnosed age ≤ 50 years or bilateral, with ≥ 1 close blood relative
genes is p53. A germl
with breast cancer or ≥ 1 close blood relative with ovarian cancer sociated with many fo
c. Diagnosed at any age, with ≥ 2 close blood relatives with ovarian lon cancer, brain canc
cancer at any age, or breast cancer, especially if ≥ 1 woman is well as breast cancer,
diagnosed before age 50 or has bilateral disease Fraumeni syndrome h
d. Close male blood relative has breast cancer estingly, while the ger
e. If of Ashkenazi Jewish descent and diagnosed age ≤ 50 years, to only a small percen
no additional family history required, or at any age if history of cancer, somatic alterat
breast and/or ovarian cancer in close blood relative approximately half of
it the most frequent
3. Personal history of ovarian cancer + one or more of the following: overall in breast cance

a. ≥ 1 close blood relative with ovarian cancer Genetic Testing

b. ≥ 1 close female blood relative with breast cancer at age The selection of app
< 50 years or bilateral breast cancer testing is extremely c
c. ≥ 2 close blood relatives with breast cancer of Clinical Oncology e
d. ≥ 1 close male blood relative with breast cancer viduals who have a str
e. If of Ashkenazi Jewish descent, no additional family early onset of disease.
history required testing be performed i
cols and long-term ou
 history required testing be pe
cols and lon
4. Personal history of male breast cancer + one or more that these g
of the following: access to tes
intense pre
a. ≥ 1 close male blood relative with breast cancer
sible.23
b. ≥ 1 close female blood relative with breast or ovarian cancer The Nati
c. If of Ashkenazi Jewish descent, no additional family (NCCN) has
history required ing with the
at onset of b
5. Family history only + one or more of the following: cases of brea
a. ≥ 1 close blood relative with breast cancer age ≤ 40 years or vidual or clo
3) clustering
bilateral breast cancer
thyroid can
b. ≥ 2 close blood relatives with ovarian cancer
brain tumor
c. ≥ 2 close blood relatives with breast cancer, especially if
family; or 4)
≥ 1 is age ≤ 50 years tion in a bre
d. ≥ 1 close blood relative with breast cancer, ≥ 1 with ovarian also be reme
cancer, any age risk modifier
e. If of Ashkenazi Jewish descent, 1 close relative with breast tions, such a
or ovarian cancer and exogeno
met (Table 1
Abbreviation: NCCN = National Comprehensive Cancer Network ing and risk
Criterios específicos para el grupo de alto riesgo en el
estudios de la Clínica Mayo

• > de 2 grados relativos con cáncer de mama

• 1 de los primeros factores + > 2 sin los primeros

grados relativos con cáncer de mama

• 1 de los grados bajos relativos de mujeres de 45 años

con cáncer de mama+ 1 de otros relacionados con
cáncer de mama

• Sin 1 o 2 de los primeros grados relativos con cáncer

de mama + cáncer de ovario

• Cáncer bilateral en el primer grado relativo

Riesgos relativos
• Edad de inicio de manarca

• Edad al primer parto

• Número de biopsias a las glándulas mamarias

• Presencia de hiperplasia atípica

• Se tomó los riegos relativos con presencia de cáncer

de mama