CAP. 1.

Introducción: la naturaleza de los fármacos y su desarrollo y

regulación.
Farmacología: se puede definir como el estudio de sustancias que interactúan
con los sistemas vivos a través de procesos químicos.
Farmacología médica: se define como la ciencia sobre las sustancias utilizadas
para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades
La toxicología: es la rama de la farmacología que se ocupa de los efectos
indeseables de los productos químicos en los sistemas vivos.
LA HISTORIA DE LA FARMACOLOGÍA.
En los últimos 1 500 años se hicieron intentos esporádicos para introducir
métodos racionales en la medicina, pero ninguno fue exitoso. A finales del siglo
XVIII y principios del XIX, François Magendie y su alumno Claude Bernard
comenzaron a desarrollar los métodos de la fisiología y la farmacología
experimentales. Los avances en química y el posterior desarrollo de la fisiología
en los siglos XVIII, XIX y principios del XX sentaron las bases necesarias para
comprender cómo funcionan los fármacos a nivel de órganos y tejidos. No fue
hasta que los conceptos de terapéutica racional, especialmente la del ensayo
clínico controlado, se reintrodujeron en medicina —solamente hace 60 años
atrás—A medida que se introdujeron nuevos conceptos y nuevas técnicas se
acumuló información sobre la acción del fármaco y el sustrato biológico de esa
acción, el receptor del fármaco
La farmacogenómica: la relación de la composición genética del individuo con
su respuesta a fármacos específicos
Los principios generales que el estudiante debe recordar son
1) que todas las sustancias pueden ser tóxicas en ciertas circunstancias
2) que los productos químicos en productos botánico no son diferentes de los
productos químicos en fármacos fabricados
3) que todos los suplementos dietéticos y todas las terapias promovidas para
mejorar la salud deben cumplir con los mismos estándares de eficacia y
seguridad que los fármacos convencionales y las terapias médicas

PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOLOGÍA

LA NATURALEZA DE LOS FÁRMACOS
En la mayoría de los casos, la molécula del fármaco interactúa como un agonista
(activador) o antagonista (inhibidor)
los fármacos conocidos como antagonistas químicos pueden interactuar
directamente con otros fármacos, mientras que algunos fármacos (agentes
osmóticos) interactúan casi exclusivamente con moléculas de agua.
Los venenos son fármacos que tienen efectos casi exclusivamente dañinos. “la
dosis produce el veneno”
 Las toxinas generalmente se definen como venenos de origen biológico, es
decir, sintetizados por plan tas o animales, en contraste con venenos
inorgánicos como el plomo y el arsénico.

Conceptos a recordar
Farmaco: cualquier sustancia que produzca cambio en la función biológica a
través de acciones químicas
Agonista (activador) o antagonista (inhibidor)
Receptor: molecula blanco con función reguladora
Antagonistas químicos:interactúan de forma directa con otros fármacos
Venenos: sustancias que tienen efectos exclusivamente dañinos
Toxinas: venenos de origen biológico (producido por plantas o animales)
Venenos inorgánicos: plomo y arsénico

La naturaleza física de los fármacos

Para interactuar químicamente con su receptor, una molécula de fármaco debe
tener el tamaño, la carga eléctrica, la forma y la composición atómica
adecuados
Por tanto, un fármaco útil debe tener las propiedades necesarias para ser
transportado desde su sitio de administración a su sitio de acción
Finalmente, un fármaco práctico debe ser inactivado o excretado del cuerpo a
una velocidad razonable

Tamaño del fármaco

la mayoría de los fármacos tienen pesos moleculares entre 100 y 1 000
Para tener un buen “ajuste” a un solo tipo de receptor, una molécula de fármaco
debe ser lo suficientemente única en forma, carga y otras propiedades para
evitar su unión a otros receptores
El límite superior en peso molecular está determinado principalmente por el
requerimiento de que los fármacos deben poder moverse dentro del cuerpo
Los fármacos mucho más grandes que 1 000 MW no se difunden fácilmente
entre los compartimientos del cuerpo
Por tanto, los fármacos muy grandes (generalmente proteínas) a menudo se
deben administrar directamente en el compartimiento donde tienen su efecto
La reactividad de los fármacos y los enlaces de los receptores de fármacos
Los fármacos interactúan con los receptores por medio de fuerzas químicas o
enlaces.
Éstos son tres tipos principales:
 Enlace covalente: muy fuertes y en muchos casos irreversibles en
condiciones biológicas
La aspirina (ac. Acetilsalicílico) se une a la ciclo oxigenasa (sitio efector
en plaquetas) de manera covalente, difícil de romper. El fármaco dura mucho
 después de quitarlo y solo se revierte con la síntesis de enzima en las
plaquetas nuevas, suele durar varios días
Agentes alquilantes del ADN usados en quimioterapia usan enlaces covalentes
para interrumpir la división celular en el tumor
 Enlace electrostático: mas débiles que los covalentes pero mucho mas fuerte
que el covalente en interacciones fármaco – receptor, varían mucho.
 Enlace hidrófobo: bastante débiles, probable importancia en interacciones de
los fármacos muy liposolubles con los lípidos de las membranas celulares.

- Los enlaces débiles requieren ajuste muy preciso del compuesto con su
receptor para que se produzca la interaccion
- Xenon es un gas inerte que tiene efectos anestésicos en presiones elevadas

Forma del fármaco

La forma de una molécula del fármaco debe ser tal que permita la unión a su
sitio receptor a través de los enlaces
la forma del fármaco es complementaria a la del sitio receptor de la misma
manera que una llave es complementaria con una cerradura
 Quiralidad (estereoisomerismo): es tan frecuente que más de la mitad de todos
los fármacos corresponden a moléculas quirales, que pueden existir como
pares enantiomericos
 - Mezcla racemica: fármacos con dos centros asimétricos que poseen cuatro
diastereomeros (efedrina)
 - Un enantiomero suele ser mas activo en un tipo de receptor que en otro
dependiendo de su orientación
Carvedilol: un solo cenroquiral y dos enantiomeros, (S)(-) es un potente
bloqueador del receptor beta, isómero (R )(+) es 100 veces más debiles el
receptor beta
Cetamina: Enantiomero (+) es un potente anestésico y menos toxico que
el enantiomero (-)
 La duración de la actividad puede ser muy diferente en un enantiomero que
en otro debido a las enzimas que los metabolizan

Diseño racional de fármacos

El diseño racional de fármacos implica la capacidad de predecir la estructura
molecular apropiada de un fármaco sobre la base de la información sobre su
receptor biológico
los medicamentos se desarrollaron a través de pruebas aleatorias de
productos químicos o la modificación de fármacos que ya se sabían que tenían
algún efecto

INTERACCIONES CUERPO-FÁRMACO
Las acciones del fármaco en el cuerpo se denominan procesos
farmacodinámicos
Las acciones del cuerpo sobre el fármaco se denominan procesos
farmacocinéticos
Los procesos farmacocinéticos rigen la absorción, distribución y eliminación
de fármacos

Principios farmacodinámicos
La mayoría de los fármacos debe unirse a un receptor para producir un efecto
• Fármaco (D) + receptor-efector (R) → fármaco-receptor-complejo efector →
efecto
• D + R → complejo fármaco-receptor → molécula efectora → efecto
• D + R → complejo D-R → activación de la molécula de acopla miento →
molécula efectora → efecto
• Inhibición del metabolismo del activador endógeno → aumento de la acción
del activador en una molécula efectora → efecto incrementado

el cambio final en la función se logra mediante un mecanismo efector.

Una gran cantidad de receptores se comunican con sus efectores mediante el
acoplamiento de moléculas,

A. Tipos de interacciones fármaco-receptor

agonistas se unen y activan el receptor de alguna manera, lo que directa o
indirectamente produce el efecto
La activación del receptor implica un cambio en la conformación en los casos
que se han estudiado a nivel de estructura molecular
Otros receptores están unidos a través de una o más moléculas de
acoplamiento intermedias a una molécula efectora separada
Los fármacos antagonistas farmacológicos, al unirse a un receptor, compiten
con otras moléculas y evitan su unión
Se dice que los fármacos que se unen a la misma molécula receptora pero no
evitan la unión del agonista actúan alostéricamente y pueden potenciar o
inhibir la acción de la molécula agonista

B. Agonistas que inhiben sus moléculas de unión

los inhibidores de la acetilcolinesterasa, al ralentizar la destrucción de la
acetilcolina endógena, causan efectos colinomiméticos que se parecen mucho
a las acciones de las molé culas agonistas de los colinoceptores, aunque los
 inhibidores de la colinesterasa no se unen o se unen sólo incidentalmente a los
colinoceptores

C. Agonistas, agonistas parciales y agonistas inversos

El reconocimiento de la actividad constitutiva puede depender de la densidad
del receptor, la concentración de moléculas de acoplamiento (si es un sistema
acoplado) y la cantidad de efectores en el sistema
 Agonistas totales: cuando muchos fármacos se administras en
concentraciones suficientes para saturar la reserva de receptores, pueden
activar sistemas receptores efector a la máxima extensión de la capacidad del
sistema (cambian casi toda la reserva del receptor a la forma Ra-D)
 Agonistas Parciales: se unen con los mismos receptores y los activan de la
misma forma, pero no inducen una respuesta tan intensa sin importar cuan
alta sea la concentración (no estabilizan la configuración Ra en forma
completa)
Por su eficacia intrínseca baja el pindolol (agonista parcial de receptor
adrenérgico beta) puede actuar como agonista (en ausencia de un agonista
total) o como antagonista (en presencia de agonista total) La eficacia intrínseca
es independiente de la afinidad con el receptor
 Antagonistas neutrales: acción bloqueadora que se da cuando la presencia del
antagonista en el sitio receptor bloquea el acceso de los agonistas e impide el
efecto habitual
 Agonistas inversos: fármacos con efectos opuestos a los obtenidos por
agonistas convencionales. Causan ansiedad y agitación

¿Qué sucederá si un fármaco tiene una afinidad mucho más fuerte por el Ri
que por el estado Ra y estabiliza una amplia fracción en el grupo Ri -D?
En este escenario, el fármaco reducirá cualquier actividad constitutiva, lo que
trae como consecuencia efectos que son opuestos a los producidos por los
agonistas convencionales en ese receptor. Dichos fármacos se denominan
agonistas inversos

D. Duración de la acción del fármaco

En algunos casos, el efecto se mantiene sólo mientras el fármaco ocupa el
receptor, y la disociación del fármaco del receptor termina automáticamente el
efecto
En el caso de fármacos que se unen covalentemente al sitio receptor, el efecto
puede persistir hasta que se destruye el complejo fármaco-receptor y se
sintetizan nuevos receptores o enzimas, como se explicó para el ácido
acetilsalicílico
muchos sistemas receptor-efector incorporan mecanismos de
desensibilización para prevenir la activación excesiva cuan do las moléculas
agonistas continúan presentes durante largos periodos
E. Receptores y sitios de unión inertes
Para funcionar como un receptor, una molécula endógena debe ser
selectiva al elegir ligandos (moléculas de fármaco) para unirse; y segundo,
debe cambiar su función al unirse de tal forma que la función del sistema
biológico (célula, tejido, etc.) se modifique.

Sitio de unión inerte: unión de un fármaco con una molécula endógena no

reguladora que no produce cambio discernible en la función del sistema
biológico (albumina plástica)

La unión al sitio inerte es de importancia farmacocinética afecta la distribución

de la sustancia en el cuerpo y determina la cantidad de fármaco en circulación

Principios farmacocinéticos
un fármaco debería ser capaz de alcan zar su sitio de acción previsto después
de la administración por al guna vía conveniente
producto químico precursor inactivo que se absorbe y distribuye fácilmente
de be administrarse y luego convertirse en el fármaco activo mediante
procesos biológicos, dentro del cuerpo. Tal precursor químico se llama
profármaco
Sólo en algunas situaciones es posible aplicar un fármaco directamente a su
tejido blanco
###Para que un fármaco tenga efecto debe aborsrberse, distribuirse,
atravesar barreras y al final eliminarse a velocidad razonable por
desactivación metabolica, excrecio o combinación de procesos###

A. Permeabilidad
1. Difusión acuosa:
2. Difusión de lípidos:
3. Transportadores especiales:
4. Endocitosis y exocitosis:
• La endocitosis consiste en la membrana celular que rodea el fármaco y lo
transporta al interior de la célula al atraer una vesícula llena del fármaco. Como
Vitamina B12
• La exocitosis es lo inverso de la endocitosis, secretar sustancias fuera de la
célula mediante un proceso similar de formación de vesículas. Como
neurotransmisores (p. ej., norepinefrina).

B. Ley de difusión de Fick

La ecuacion de Henderson-Hasselbalch relación la proporción de acido
débil o base débil, unida o separada de un proton.

- Casi todos los fármacos se filtran en el glomérulo - Si una sustancia esta en

forma liposoluble en el tubo renal un porcentaje considerable se reabsorbe por
difusión pasiva simple
- Acelerar la excresion (sobredosis): prevenir su reabsorción en el túbulo, se
puede conseguir por ajuste delp pH urinario para asegurar que el compuesto
se encuentre de forma ionizada y quede atrapado en la orina
- Los acidos débiles casi siempre se excretan con rapidez en orina alcalina
Las bases débiles se excretan con mayor rapidez en orina acida
- Liquidos que pueden producir atrapamiento por diferencia de pH: estoma e
intestino delgado , leche materna, humor acuoso y secreciones vaginales o
protaticas

Amina primaria: 3 carbonos, 2 hidrogenos

- Amina secundaria: 2 carbonos, 1 hidrogeno
- Amina terciaria: 3 carbonos
- Amina cuaternatia: carga permanente y carece de electrones sin compartir,
poco liposoluble
GRUPOS DE FÁRMACOS
Casi todos los varios miles de fármacos actualmente disponibles se pueden
organizar en alrededor de 70 grupos.
Para la mayoría de los grupos se pueden identificar uno o dos fármacos
prototipo que tipifican las carac terísticas más importantes del grupo

II. DESARROLLO Y REGULACIÓN DE FÁRMACOS

Un fármaco verdaderamente nuevo requiere el descubrimiento de un nuevo
objetivo farmacológico, es decir, el proceso fisiopatológico o el sustrato de una
enfermedad.
Sin embargo, el desarrollo de nuevos fármacos por lo general se lleva a cabo en
laboratorios industriales porque la optimización de una clase de nuevos
medicamentos requiere una minuciosa y costosa investigación química,
farmacológica y toxicológica

DESARROLLO DE NUEVOS FÁRMACOS

El desarrollo de un nuevo fármaco por lo general comienza con el
descubrimiento o la síntesis de un nuevo compuesto farmacológico potencial o
la elucidación de un nuevo objetivo farmacológico.

Después de que una nueva molécula de fármaco se sintetiza o se extrae de una

fuente natural, los pasos posteriores buscan una comprensión de las
interacciones del fármaco con sus blancos biológicos.

Además de los estudios in vitro, los efectos biológicos relevantes, el

metabolismo del fármaco, los perfiles farmacocinéticos y la seguridad relativa
del fármaco deben caracterizarse in vivo en los animales antes de que se
puedan iniciar los ensayos con fármacos en humanos

Con la aprobación regulatoria, las pruebas en humanos pueden continuar

Una cuarta fase de recopilación de información y monitoreo de seguridad es

cada vez más importante y sigue después de la aprobación para su
comercialización

DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS
La mayoría de los nuevos fármacos o productos farmacéuticos se descubren o
desarrollan a través de los siguientes enfoques:
1) detección de la actividad biológica de un gran número de productos
naturales, bancos de entidades químicas previamente descubiertas o grandes
bancos de datos de péptidos, ácidos nucleicos y otras moléculas orgánicas;
2) modificación química de una molécula activa conocida, que da como
resultado un análogo “yo también”;
3) identificación o elucidación de un nuevo objetivo farmacológico, y
4) diseño racional de una nueva molécula basada en la comprensión de los
mecanismos biológicos y la estructura del receptor del fármaco.

Evaluación de fármacos
La evaluación de fármacos implica una variedad de ensayos a nivel molecular,
celular, de órganos y de animales completos para definir el perfil farmacológico

La molécula también se estudia para una amplia gama de otras acciones para
determinar el mecanismo de acción y la selectividad del fármaco
A nivel molecular, el compuesto será evaluado para determinar su actividad en
el blanco

En general, los estudios en animales son necesarios para deter minar el efecto
del fármaco en los sistemas de órganos y modelos de enfermedades

Estos estudios pueden sugerir la necesidad de una modificación química

adicional (optimización de compuestos) para lograr pro piedades
farmacocinéticas o farmacodinámicas más deseables.

PRUEBAS PRECLÍNICAS DE SEGURIDAD Y TOXICIDAD

Todos los productos químicos son tóxicos en los individuos en determinadas
dosis. Los fármacos candidatos que rebasan los procedimientos de evaluación
inicial deben monitorearse cuidadosamente para detectar posibles riesgos
antes y durante las pruebas clínicas.
Es importante reconocer las limitaciones de las pruebas preclí nicas. Éstas
incluyen las siguiente

1. Las pruebas de toxicidad consumen mucho tiempo y son costosas.

Pueden requerirse de dos a seis años para recopilar y analizar
información sobre la toxicidad antes de que el fármaco se pueda
considerar listo para la prueba en humanos
2. Es posible que se necesiten grandes cantidades de animales para obtener
información preclínica válida.
3. Las extrapolaciones de información de toxicidad de animales a humanos
son razonablemente predictivos para muchas, pero no para todas las
toxicidades.
 4. Por razones estadísticas es poco probable que se detecten efectos
adversos raros en las pruebas preclínicas

EVALUACIÓN EN HUMANOS
Una fracción muy pequeña de compuestos de plomo llega a los ensayos
clínicos, y menos de un tercio de los fármacos estudiados en humanos rebasan
los ensayos clínicos y llegan al mercado

Factores de confusión en ensayos clínicos

A. La historia natural variable de la mayoría de las enfermedades
B. La presencia de otras enfermedades y factores de riesgo
C. C. Sesgo del sujeto y del observador y otros factores

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)

La FDA es el organismo administrativo que supervisa el proceso de evaluación
de fármacos en Estados Unidos y otorga la aprobación para la comercialización
de nuevos productos farmacéuticos. Para recibir esta aprobación de la FDA, la
institución o empresa de ori gen (casi siempre la última) debe presentar
pruebas de seguridad y eficacia. Fuera de Estados Unidos el proceso
regulatorio y de aprobación de fármacos generalmente es similar

La autoridad de la FDA para regular los fármacos se deriva de una legislación

específica Si un fármaco no se ha demostrado mediante pruebas controladas
adecuadamente como “seguro y efectivo” para un uso específico, no se puede
comercializar en el comercio interestatal para este uso.

Ensayos clínicos: IND y NDA

Una vez que se considera que un nuevo fármaco está listo para ser estudiado
en humanos, se debe presentar ante la FDA una Notificación de Exención de
Investigación Reclamada para un Nuevo Medicamento

El IND incluye
1) información sobre la composición y fuente del fármaco,
2) información sobre productos químicos y fabricación,
3) toda la información de estudios con animales,
4) pla nes propuestos para ensayos clínicos,
5) los nombres y credenciales de los médicos que llevarán a cabo los ensayos
clínicos y
6) una compilación de la información preclínica clave para el estudio del
fármaco en humanos que se han puesto a disposición de los investigadores y
sus juntas de revisión institucional.
A menudo se requiere de 4 a 6 años de pruebas clínicas para acumular y
analizar toda la información requerida

EXISTEN DIVERSAS FASES LAS CUALES SON

En la fase 1, los efectos del fármaco en función de la dosis se establecen en un
pequeño número (20-100) de voluntarios sanos.
En la fase 2 se estudia el fármaco en pacientes con la enferme dad objetivo
para determinar su eficacia (“prueba de concepto”) y las dosis que se utilizarán
en los ensayos de seguimiento. Se estudia en detalle un número modesto de
pacientes (100-200).
En la fase 3, el fármaco se evalúa en un número mucho mayor de pacientes con
la enfermedad objetivo, generalmente miles, para establecer y confirmar
seguridad y eficacia
Una vez que se ha obtenido la aprobación para comercializar un fármaco,
comienza la
fase 4. Esto constituye el control de la seguridad del nuevo medicamento en
condiciones reales de uso en un gran número de pacientes.

Por tanto, los efectos del fármaco de baja incidencia generalmente no se

detectan antes de la fase 4, sin importar cuán cuidadosamente se ejecuten los
estudios de fases 1, 2 y 3.

El tiempo desde la presentación de una solicitud de patente hasta la aprobación

para la comercialización de un nuevo fármaco pue de ser de 5 años o
considerablemente mayor

Una marca comercial es la marca registrada de un fármaco y generalmente

está registrada; este nombre registrado puede estar legalmente protegido
mientras se use.

Reacciones adversas a los fármacos

Un evento adverso de un fármaco (o una reacción a un fármaco es una
respuesta nociva o involuntaria.
Se dice que las reacciones farmacológicas adversas son la cuarta causa de
muerte, más alta que la enferme dad pulmonar, el sida, los accidentes y las
muertes en automóviles.

La FDA ha estimado además que 300 000 eventos adversos prevenibles

ocurren en hospitales, muchos como resultado de información médica confusa
o falta de información

Después de la aprobación de la FDA para comercializar un fármaco, la vigilancia,

evaluación y notificación de ben continuar por cualquier evento adverso
relacionado con el uso del medicamento, incluyendo sobredosis, accidente, falla
de la acción esperada, eventos que ocurren por retiro de fármacos y eventos
inesperados no enumerados en el etiquetado.

Fármacos huérfanos y tratamiento de enfermedades raras

Los fármacos para enfermedades raras, los denominados fármacos huérfanos,
pueden ser difíciles de investigar, desarrollar y comercializar. Se debe
establecer una prueba de seguridad y eficacia de los fármacos en poblaciones
pequeñas, pero hacerlo es un proceso complejo

Además, el costo de desarrollar un fármaco puede influir enormemente en las

prioridades cuando la población objetivo es relativamente pequeña