1) Buscar información general sobre un fármaco, consultando diversos medios: libros,
revistas, internet, etc.
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Disposicion_ANMAT_388-[Link]
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2) Buscar algún trabajo de investigación en el que se aborde una estrategia tecnológica
para mejorar las propiedades o la forma de administración de ese fármaco.
3) Leer y analizar la información obtenida para preparar una presentación que debe incluir
la siguiente información:
✓ Fórmula y características fisicoquímicas del fármaco
El ketorolaco es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), con acciones analgésicas,
antiinflamatorias y antipiréticas, cuyo mecanismo de acción está relacionado con su capacidad
inhibitoria de la síntesis de prostaglandinas y un efecto analgésico periférico.
No tiene propiedades ansiolíticas ni sedantes.
El nombre químico es Ácido (±)-5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirrolicina-1-carboxílico,
compuesto con 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (1:1).
Su estructura química es:
Su fórmula molecular es C19H24N2O6.
El peso molecular es 376.41 gm/mol
Polvo cristalino blanco o casi blanco. Puede existir en tres formas cristalinas. Todas las
formas son igualmente solubles en agua.
Fácilmente soluble en agua y metanol; poco soluble en alcohol, alcohol absoluto y
tetrahidrofurano; prácticamente insoluble en acetato de etilo, acetona, acetonitrilo,
alcohol butílico, diclorometano, dioxano, hexano y tolueno.
Funde aproximadamente a 162 °C, con descomposición
Es una mezcla racémica de [-]S y [+]R ketorolaco trometamina. Ketorolac trometamina
es la combinación de las formas S y R enantiómeras, de las cuales la forma S tiene
actividad analgésica.
Tiene un pKa de 3,5, permitiendo de este modo, que se absorba rápidamente en
un medio ácido como el estómago
Propiedades farmacocinéticas
El KT está clasificado en la Clase 1 del Sistema de Clasificación Farmacéutica
(BCS). Los fármacos que se encuentran en esta clase, poseen una elevada
solubilidad en agua y una gran permeabilidad.
✓ Enfermedades en las que se emplea como tratamiento
Ketorolaco sirve para el tratamiento a corto plazo del dolor moderadamente fuerte, por lo
general después de una operación quirúrgica, en los traumatismos musculoesqueléticos. entre
otros.
Está indicado para el tratamiento a corto plazo (hasta 5 días en adultos) del dolor agudo
moderadamente intenso que requiere analgesia a nivel de opioides y solo como continuación
tratamiento después de la dosificación IV (intravenosa) o IM (intramuscular) de ketorolaco
trometamina, si es necesario.
No está indicado para uso en pacientes pediátricos y NO está indicado para condiciones
dolorosas crónicas o menores
También el Ketorolaco sirve para los dolores viscerales y cólicos renales.
Además de esto, se podría utilizar en otros casos como en conjuntivitis alérgica estacional,
postoperatorio ocular y después de una intervención dental.
✓ Formulaciones disponibles comercialmente
[Link]
[Link]
Ketorolaco: para qué sirve, efectos secundarios, usos, dosis y más | La Guía de las Vitaminas
([Link])
✓ Indicaciones de administración (posología, vía de administración y frecuencia)
INDICACIONES:
POSOLOGÍA: La dosis diaria se adecuará a la intensidad del dolor, aceptándose como dosis
diaria máxima 90 mg.
COMPRIMIDOS: Dosis inicial: 10 mg. Dosis de mantenimiento: 10 a 20 mg., cada 6 hs, no
debiendo exceder la duración del tratamiento los 5 días. Tratamientos más prolongados han
sido asociados con un aumento de la incidencia de efectos adversos, algunos de ellos graves.
Por vía oral: Tratamiento a corto plazo del dolor agudo de moderado a severo.
AMPOLLAS: USO POR VÍA INTRAMUSCULAR O ENDOVENOSA
Se aconseja una dosis inicial de 10 mg con dosis subsiguientes de 10 a 30 Mg. cada 8 horas.
Duración máxima del tratamiento: 2 días. De ser necesario puede continuarse el tratammiento
por venoclisis, utilizando una dilución de 60 mg de ketorolac en 500 ml de solución fisiológica o
dextrosa al 5%.
Por vía parenteral: Tratamiento a corto plazo del dolor post-operatorio agudo de moderado a
severo. Ketorolac no está indicado para el tratamiento de dolores crónicos.
✓ Posibles efectos secundarios o adversos
Los efectos adversos, en general, son más frecuentes con el uso prolongado y en altas dosis de
ketoralac.
Trastornos gastrointestinales: nauseas, dispepsia, epigastralgia, constipación, diarrea,
flatulencia, vómitos, estomatitis.
Otros: adema, hipertensión, rash, prurito, púrpura, somnolencia, mareos, cefalea, sudoración.
Se han observado con una frecuencia menor al 1% los siguientes efectos adversos: anafilaxia,
broncoespasmo, edema laríngeo, edema lingual, hipotensión, enrojecimiento facial, aumento
de peso y fiebre, urticaria, dermatitis exfoliativa.
Otros efectos adversos graves son: Hemorragia gastrointestinal. Trombocitopenia. Hemorragia
de la herida en el post-operatorio. Convulsiones. Insuficiencia renal aguda.
Estudio de formulaciones de ketorolaco de trometamina para aplicación sobre
mucosas y piel
✓ Presentación de la estrategia abordada
La visión afecta significativamente la calidad de vida de las personas; las patologías asociadas al
ojo son tanto molestas como difíciles de tratar. Las formulaciones tópicas oftálmicas
convencionales son soluciones o suspensiones; las cuales han sido utilizadas durante siglos por
su aceptación social y su bajo coste de fabricación, pero tienen ciertas limitaciones. El 98%
dosis administrada en forma de colirio, es eliminada en pocos minutos. Además, los colirios son
útiles para el tratamiento de enfermedades del segmento anterior del ojo, pero la mayoría de
los problemas visuales en los países industrializados están asociados al segmento posterior,
cuyas necesidades no están bien cubiertas. Por este motivo, se han ido creando y mejorando
nuevas formulaciones para el segmento posterior. Para la mayoría de los tratamientos para el
segmento posterior, las formas de administración más utilizadas son las inyecciones
intravitreales, este método es eficaz, seguro, pero poco cómodo para los pacientes. Por ello,
surgen métodos nuevos que resuelvan estos problemas. En esta tesis doctoral se han
desarrollado nanopartículas (NPs) con el fin de superar las limitaciones expuestas.
✓ Ensayos llevados a cabo para caracterizar y evaluar la formulación desarrollada
Se determinaron las características fisicoquímicas de las NPs tales como:
Estudios morfológicos
La determinación de la morfometría (diámetro promedio de partícula y poli dispersión)
se ha realizado por espectroscopia de correlación fotónica, mediante la técnica de
dispersión dinámica de la luz. La información que se obtiene mediante la luz
dispersada, se puede relacionar con el coeficiente de difusión que, a su vez, permite
obtener información del tamaño y forma delas partículas.
La morfología de las nanopartículas y el grado de homogeneidad de la muestra se puso
de manifiesto, mediante microscopia electrónica de transmisión. Esta técnica utiliza un
haz de electrones para visualizar un objeto.
Eficacia de encapsulación (EE%):
Se realizó por el método indirecto, que consiste con un análisis por HPLC del contenido del
fármaco filtrado por centrifugación. En este caso se cuantificó el fármaco libre.
Análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC)
El análisis de DSC se llevó a cabo en la formulación de NPs de KT optimizadas, en las NPs
blancas (sin fármaco asociado) y en los componentes de las NPs, el polímero (PLGA) y el
fármaco (KT).
Se escanearon entre de 30ºC a 200ºC a una velocidad de calentamiento de 10°C/min
Predicción de estabilidad a corto plazo
Se llevó a cabo mediante un analizador óptico (Turbiscan® Lab, modelo expert) basado en el
análisis de la dispersión múltiple de la luz por soluciones concentradas de dichos sistemas.
El perfil obtenido, en las curvas de porcentaje de luz transmitida (T) o dispersada (BS) en
función de la altura de la célula, permite caracterizar la homogeneidad de la muestra y
determinar, por tanto, fenómenos de desestabilización.
ESTUDIO DE LIBERACIÓN IN VITRO
Se realizaron estudios de cesión in vitro de las formulaciones se realizó mediante celdas de
difusión de Franz.
Permeación ex vivo
Se realizo en Celdas de difusión Franz. Se empleo la córnea y esclera procedentes de cerdos
como membranas biológicas.
Permeación in vivo
Se desarrolló un estudio in vivo para estudiar la penetración y difusión del KT hacia el interior
del globo ocular, en concreto, hacia el humor acuoso y el humor vítreo.
Este estudio representa una aplicación real del producto, donde a diferencia del estudio in vitro, se
evalúael efecto del lagrimeo y del parpadeo en la absorción de KT en el ojo
TEST DE IRRITACIÓN OCULAR IN VITRO –HET-CAM
Con el fin de poner de manifiesto la posible irritación a nivel ocular de los sistemas coloidales
desarrollados.
El HET-CAM es un método alternativo a la experimentación animal descrito por Luepke (1985)
para la evaluación del potencial de irritación ocular basado en la observación, por una persona
entrenada, de los efectos irritantes (hemorragia, vasoconstriccióny coagulación) que pueden
aparecer durante los cinco primeros minutos que siguen a la aplicación de un producto sobre la
membrana corioalantoidea (CAM) de un huevo de gallina con un embrión de 10 días, basado
en el protocolo INVITTOX Nº 15 (1990) y en el [Link] de la République Française (1996). Esta
membrana está muy vascularizada y tiene una estructura similar a la de otros tejidos muy
vascularizados como la conjuntiva, porlo que constituye un modelo ideal para el ensayo de
productos potencialmente irritantes a nivel ocular.
✓ Principales resultados obtenidos.
Estudio de liberación in vitro para las nanopartículas
Se
comparo la liberación de las nanopartículas con Acular (medicamento comercial)
En ambos casos se observa que la liberación de KT de ambas formulaciones es muy rápida.
La liberación del Acular es superior ya que el KT se encuentra completamente liberado y
solubilizado en este.
Permeación ex vivo
En estas graficas se muestra las cantidades permeadas de KT de ambas formulaciones a través
de la córnea y escleras.
Resultados: La permeación y acumulación de KT por parte de los NP`s tanto en la córnea como
en la esclera es mayor. Por lo tanto, hay más fármaco disponible para ejercer su acción
antiinflamatoria.
Permeación in vivo
Los resultados de contenido de KT en ambos fluidos se encuentran recogidos en la tabla y la
figura. Como puede observarse en ambos casos se obtiene una concentración del mismo rango
de magnitud, siendo superior la concentración en el humor vitrio y acuoso en el caso de las
NPs.
TEST DE IRRITACIÓN OCULAR IN VITRO –HET-CAM
Al comparar NP´s con Acular, se observa que los primeros producen mayor irritación (venas un
poco más marcadas y gruesas)
La incorporación del fármaco en nanopartículas (NPs) tiene ventajas frente a las
formulaciones clásicas, entre ellas destacan que pueden disminuir la toxicidad del
fármaco o modificar su liberación y/o biodisponiblidad.
Las nanopartículas poliméricas biodegradables, que son ampliamente utilizadas para
mejorar la biodisponibilidad de los fármacos administrados por vía tópica. El ácido poli-
láctico-co-glicólico (PLGA) es el polímero biodegradable más utilizado por sus
propiedades de compatibilidad, mucoadhesividad y naturaleza no antigénica.
Los procesos fisiológicos del ojo disminuyen significativamente la biodisponibilidad de
los fármacos en la superficie ocular, limitando su absorción y favoreciendo la
eliminación del mismo.
