Artículo original

Dermatol Rev Mex 2023; 67 (2): 176-184.

Dermatología
R e v i s t a m e x i c a n a

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Acné en mujeres: evaluación de

comorbilidades ginecológicas, calidad
de vida y severidad del acné en una
población colombiana

Acne in women: evaluation of gynecologic

comorbidities, quality of life and acne
severity in a Colombian population.
Criss Madeley Millán-Puerto, Alejandra Fajardo-Peña, Jesús Daniel Fierro-Lozada,
Diana M Espitia-Hernández, David A Castillo-Molina

Resumen
OBJETIVO: Caracterizar clínica y epidemiológicamente una población femenina con
diagnóstico de acné.
MATERIALES Y MÉTODOS: Estudio observacional retrospectivo en el que evaluamos
pacientes femeninas con diagnóstico de acné atendidas en un centro dermatológico en
Bogotá, Colombia, de junio a octubre de 2021. Se evaluó la historia clínica y factores
demográficos. Se aplicó la herramienta del sistema de clasificación global del acné
(GAGS) y el índice de calidad de vida dermatológica (DLQI). Se aplicó la prueba χ2
de independencia.
RESULTADOS: Se analizaron 251 pacientes. La mediana de la edad fue de 21 años,
el nivel de gravedad predominante fue leve y la mayoría de las pacientes tuvieron
una afectación leve en la calidad de vida. Las áreas con mayor afectación fueron
la frente, la nariz, las mejillas y la región submandibular. El 43% de las pacientes
que tenían antecedentes ginecológicos reportaron tener ciclo menstrual irregular y
el 7.5% tenían diagnóstico de síndrome ovario poliquístico confirmado. Cuatro de
cada 5 pacientes tenían antecedente de acné durante la adolescencia. Los principales
factores desencadenantes fueron el estrés y la menstruación. Se evidenció asociación
significativa entre la clasificación GAGS, DLQI, el uso de cubrebocas, el síndrome
ovario poliquístico y el estrés. Fundación para la Investigación en
Dermatología (Funinderma).
CONCLUSIONES: El acné en la mujer es una afección que debe evaluarse y tratarse
desde otra perspectiva teniendo en cuenta la influencia fisiopatológica de los factores
Recibido: octubre 2022
endocrinos y componentes ginecológicos.
Aceptado: noviembre 2022
PALABRAS CLAVE: Mujeres; acné vulgar; calidad de vida; irregularidad menstrual;
síndrome de ovario poliquístico.
Correspondencia
Criss Madeley Millán Puerto
[email protected]
Abstract
OBJECTIVE: To characterize clinically and epidemiologically a female population Este artículo debe citarse como:
diagnosed with acne. Millán-Puerto CM, Fajardo-Peña A,
Fierro-Lozada JD, Espitia-Hernández
MATERIALS AND METHODS: A retrospective observational study was performed DM, Castillo-Molina DA. Acné en
at a dermatological center in Bogota, Colombia, from June to October 2021. mujeres: evaluación de comorbilida-
We evaluated female patients with a diagnosis of acne. The clinical history and des ginecológicas, calidad de vida y
demographic factors were evaluated. The Global Acne Grading System (GAGS) severidad del acné en una población
tool and the Dermatology Life Quality Index (DLQI) were applied. The χ2 test of colombiana. Dermatol Rev Mex 2023;
independence was applied. 67 (2): 176-184.

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RESULTS: A total of 251 patients were analyzed. The median age was 21 years, the
predominant level of severity was mild, and most patients had mild impairment in
quality of life. The areas with the greatest involvement were forehead, nose, cheeks and
submandibular region. Forty-three percent of the patients with a gynecologic history
reported having an irregular menstrual cycle and 7.5% had a confirmed diagnosis of
polycystic ovary syndrome. Four out of 5 patients had a history of acne during adoles-
cence. The main triggering factors were stress and menstruation. There was a significant
association between the GAGS classification, DLQI, the use of a face mask, as well as
polycystic ovary syndrome and stress.
CONCLUSIONS: Acne in women is an entity that should be evaluated and treated
from a different perspective taking into account the pathophysiological influence of
endocrine and gynecological components.
KEYWORDS: Women; Acne vulgaris; Quality of life; Menstruation disturbances;
Polycystic ovary syndrome.

ANTECEDENTES  descrito una respuesta exagerada de la unidad

pilosebácea ante concentraciones normales de
El acné es la enfermedad inflamatoria de la piel andrógenos, así como a cambios fisiológicos del
más prevalente en el mundo.1 Es más frecuente ciclo menstrual.2,3
en adolescentes y suele desaparecer después de
este periodo de la vida. Sin embargo, estudios El acné femenino se clasifica clínicamente según
han descrito que puede persistir o aparecer la duración de la enfermedad: el persistente
en la adultez en las mujeres, con prevalencia es aquel que inicia durante la adolescencia y
del 41%.1,2 perdura en la edad adulta y el de inicio tardío
ocurre después de los 25 años.3,6 La localización
Respecto a los factores de riesgo de padecer de las lesiones inflamatorias (pápulas, pústulas
acné se han descrito el uso de cosméticos, el y nódulos) en el acné femenino varía respecto
antecedente familiar de acné, el índice de masa a los hombres, predominando en las regiones
corporal (IMC) aumentado, alteraciones hor- mandibular, perioral y lateral del cuello.6,7 Con
monales, la ingesta de alimentos con alta carga menor frecuencia se observan comedones abier-
glucémica y la dieta con alto índice glucémico; tos y cerrados.7,8 Además, suele ser resistente al
sin embargo, se considera que aún no están del tratamiento convencional.6,9
todo dilucidados. Además, se ha descrito que el
ciclo menstrual es un factor exacerbante de la Para la estadificación de la gravedad del acné,
enfermedad.2,3 Asimismo, el hiperandrogenismo una de las herramientas más usadas es el sistema
y el ovario poliquístico se han encontrado en un de clasificación global del acné, que categoriza
79% de mujeres adultas con acné.4,5  la enfermedad en leve, moderada, severa y muy
severa. Este sistema tiene en cuenta la localiza-
El acné en las mujeres tiene una fisiopatología ción, la superficie afectada y la distribución de
multifactorial. Sin embargo, algunos autores han las lesiones.10,11

177
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Se ha demostrado un efecto significativo en la rangos intercuartílicos. El análisis inferencial se

calidad de vida de los pacientes que padecen evaluó usando χ2 de independencia y se calcu-
esta enfermedad, afectando la autoestima y la laron los OR para lo cual se categorizaron las
salud mental. Para esto se han desarrollado herra- variables ordinales para evaluar asociaciones.
mientas para evaluar el efecto de la enfermedad En los modelos bivariados la variable respuesta
en la calidad de vida de los pacientes, como el fue el puntaje del sistema de clasificación global
índice de calidad de vida dermatológica.2,10,11 del acné, que se cruzó con las variables clínicas
y epidemiológicas respectivas.
El objetivo de este estudio es la caracterización
clínica y epidemiológica de una población feme- RESULTADOS 
nina con diagnóstico de acné, analizar el efecto
en la calidad de vida en función de la gravedad Se incluyeron 251 pacientes de sexo femenino.
de la enfermedad, identificar la coexistencia de La edad mediana fue de 21 años (rango inter-
síndrome ovario poliquístico y ciclo menstrual cuartil [RIC]: 17-28). La mediana del peso fue de
irregular, e identificar los factores exacerbantes 58 kg (RIC: 52-67). El IMC medio fue de 23.9 kg/
o desencadenantes asociados con la gravedad m2. La duración media de la enfermedad fue de
del acné en esta población. 43.08 meses, con mediana de 24 (RIC: 12 a 60).
Además, se identificó que aproximadamente 4
MATERIALES Y MÉTODOS de cada 5 pacientes tenían antecedente de acné
durante la adolescencia. Cuadro 1 
Estudio observacional retrospectivo de corte
transversal, en el que se revisaron las historias Se observó que el 55.5% (n = 10) de las mujeres
clínicas de mujeres de todas las edades con diag- con obesidad tenían acné leve, el 33.3% (n = 6)
nóstico de acné en un centro dermatológico en acné moderado y el 11.1% (n = 2) acné severo.
Bogotá, Colombia, de junio a octubre de 2021. Por otra parte, de las pacientes con IMC normal
Se incluyeron variables demográficas, medidas el 53.1% (n = 84) tenían acné leve, un 41.1% (n
antropométricas, antecedentes ginecológicos y = 65) acné moderado, el 5% (n = 8) acné severo
factores exacerbantes y desencadenantes de la y el 0.6% (n = 1) acné muy severo. Cuadro 2
enfermedad. El IMC se calculó como peso (kg)/
altura (m2) y se clasificó como bajo peso cuando Entre los antecedentes ginecológicos se iden-
fue menor de 18.5 kg/m2; peso normal de 18.5 tificó que el 43% (n = 108) de las pacientes
a 24.9 kg/m2; sobrepeso de 25 a 29.9 kg/m2 y
obesidad cuando fue mayor de 30  kg/m2. La Cuadro 1. Características demográficas y clínicas de la
severidad del acné y la afectación de la calidad población estudiada 

de vida se evaluaron mediante el sistema de cla-

sificación global del acné y el índice de calidad Características  Media RIC

de vida dermatológica, respectivamente. Edad (años) 21 17 - 28

Peso (kg) 58 52 - 67
El análisis estadístico se realizó mediante el pro- Tiempo de evolución (meses) 24 12 - 60
grama STATA®/SE 17.0 para Mac (Intel 64 bit). IMC (media) 23.9 -
Se utilizaron variables cuantitativas expresadas Acné durante la adolescencia  Núm. %
como media y variables cualitativas expresadas
Sí 196 78.09
como frecuencias absolutas y relativas. El análisis
No 55 21.91
descriptivo se presentó en cuadros con porcen-
tajes y frecuencias, se describió con mediana y RIC: rango intercuartil.

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Cuadro 2. Relación entre la severidad del acné según el sistema de clasificación global del acné y el índice de masa corporal

Índice de masa corporal 

Sistema de clasificación global del acné Bajo peso Peso normal Sobrepeso Obesidad Total
Leve 6 84 30 10 130
Moderado 7 65 30 6 108
Severo 0 8 2 2 12
Muy severo 0 1 0 0 1
Total 13 158 62 18 251

tenían ciclo menstrual irregular y el 7.5% (n = de síndrome ovario poliquístico el 47.3% (n =

19) diagnóstico confirmado de síndrome ovario 9) y 42.1% (n = 8) tenían acné moderado y leve,
poliquístico. respectivamente. Cuadro 5

El sistema de clasificación global del acné mostró La aparición de lesiones de acné estuvo rela-
que el 51.7% de las pacientes (n = 130) tenían cionada con factores como la menstruación
acné leve, el 43% (n = 108) acné moderado, en un 67.7% (n = 170), estrés en el 52.1% (n
el 4.7% (n = 12) acné severo y el 1% (n = 0.4) = 131), alimentación en un 35.4% (n = 89) y
acné muy severo. El nivel de afectación de la el uso de cubrebocas en el 31.4% (n = 79), lo
calidad de vida se muestra en el Cuadro 3. El cual se indagó debido a que la recolección
46.2% de las pacientes con acné moderado y el de datos se realizó durante la pandemia por
34.6% de las pacientes con acné leve tuvieron SARS-CoV-2 (Figura 1A). En las pacientes con
un efecto leve en la calidad de vida y el 1.9% antecedentes de ciclo menstrual irregular o
(n = 5) tenía un efecto muy severo en la calidad síndrome ovario poliquístico, el estrés y la
de vida. Cuadro 4  menstruación fueron factores que exacerbaban
o desencadenaban las lesiones de acné en un
Un total de 127 pacientes tenían antecedentes 59.8% (n = 76) y 63.7% (n = 81), respectiva-
de ciclo menstrual irregular o síndrome ova- mente. Figura 1B
rio poliquístico. Entre las pacientes con ciclo
menstrual irregular, el 50% (n = 54) tenía acné La localización más frecuente de las lesiones
moderado y el 46.2% (n = 50) acné leve. Ade- fue en la cara, específicamente en la nariz, la
más, del grupo de pacientes con antecedente frente, las mejillas y el área submandibular. Los
comedones se localizaron principalmente en la
nariz (76.8%, n = 193). Además, el 56.5% (n =
Cuadro 3. Puntuación en el índice de calidad de vida
142) de las pacientes tenían mayor proporción de
dermatológica (DLQI)
pápulas localizadas en las mejillas y un 44.2% (n
= 111) tenía pápulas en el mentón. Los nódulos
Puntaje DLQI Núm. %
se localizaron principalmente en las mejillas y
Sin afectación en la calidad de vida  75 29.8
el mentón en un 6.7 y 2.7%, respectivamente.
Poca afectación en la calidad de vida 97 38.6 En el tórax y la región escapular las pacientes
Moderada afectación en la calidad de vida  52 20.7 mostraron pápulas (32.2%, n = 81), pústulas
Gran afectación de la calidad de vida  22 8.7 (25.5%, n = 64), comedones (4.3%, n = 11) y
Extrema afectación de la calidad de vida  5 1.9 nódulos (1.9%, n = 5). Cuadro 6

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Cuadro 4. Relación entre la puntuación del sistema de clasificación global del acné y el índice de calidad de vida dermatológica

Índice de calidad de vida dermatológica

Sistema de
No tiene ningún Tiene un efecto Tiene un efecto Tiene gran Tiene efecto
clasificación Total
efecto leve moderado efecto muy grande
global del acné
Leve 42 45 29 12 2 130
Moderado 30 50 19 7 2 108
Severo 3 2 4 3 0 12
Muy severo 0 0 0 0 1 1
Total 75 97 52 22 5 251

Cuadro 5. Relación entre la regularidad del ciclo menstrual y y el índice de calidad de vida dermatológica,
la gravedad del acné medida por el sistema de clasificación
GAGS y el uso de cubrebocas, así como con
global del acné (GAGS)
padecer síndrome ovario poliquístico y estrés en
Ciclos Síndrome
el resultado de la prueba χ2, como se evidencia
Clasificación  en el Cuadro 7. Se calcularon las OR (razón de
menstruales de ovario Total
GAGS 
irregulares poliquístico momios) y se evidenció que, para las pacientes
Leve 50 8 58 con clasificación GAGS 2 (moderada) y ciclos
Moderado 54 9 63 irregulares, la OR fue igual a 1.65, es decir, te-
Severo 4 2 6 ner ciclos irregulares aumenta la probabilidad
Muy severo 0 0 0 en 1.65 IC (0.96-2.82) en comparación con las
Total 108 19 127
mujeres que no tienen ciclos irregulares; también
se encontró una OR = 2.61 IC (0.25-13.73) en
GAGS 3 y síndrome ovario poliquístico y OR =
Se encontró una asociación significativa entre el 1.58 IC (0.44-5.87) entre la clasificación GAGS
sistema de clasificación global del acné (GAGS) 2 y estrés.

A. B.
80 15
60
10
40
20 5

0 0
Menstruación Uso de Alimentación Estrés
cubrebocas Menstruación Uso de Alimentación Estrés
cubrebocas
Exacerbante
Sí No

Figura 1. A. Factores exacerbantes que las pacientes con ciclos menstruales irregulares asocian con la aparición
o exacerbación de las lesiones de acné. B. Factores exacerbantes que las pacientes con síndrome de ovario
poliquístico relacionan con la aparición o exacerbación de las lesiones de acné.

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Cuadro 6. Localización de lesiones de acné

Mejilla Mejilla Pecho y

Clasificación global Frente Nariz Mentón
derecha izquierda espalda
del acné
Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. % Núm. %
Sin lesiones 51 20.3 41 16.3 39 15.5 32 12.7 27 10.7 90 35.8
Comedones 111 44.2 21 8.3 22 8.7 193 76.8 49 19.5 11 4.3
Pápulas 63 25.1 141 56.1 142 56.5 21 8.3 111 44.2 81 32.2
Pústulas 22 8.7 31 12.3 32 12.7 4 1.5 57 22.7 64 25.5
Nódulos 4 1.5 17 6.7 16 6.3 1 0.4 7 2.7 5 1.9

Cuadro 7. Significación de la asociación presentada mediante la prueba χ2 del sistema de clasificación global del acné,
síndrome de ovario poliquístico y las variables clínicas evaluadas

Características Variables clínicas χ2 Valor p

DLQI 59.65 0.000
Ciclos irregulares 4.46 0.216
Síndrome de ovario poliquístico 1.96 0.580
IMC 4.55 0.872
Sistema de clasificación global del acné
Estrés 2.35 0.503
Cubrebocas 6.57 0.087
Menstruación 1.93 0.587
Alimentación 2.19 0.534
DLQI 6.56 0.161
Ciclos irregulares 0.16 0.691
IMC 3.09 0.377
Síndrome de ovario poliquístico Estrés 3.81 0.051
Cubrebocas 0.27 0.600
Menstruación 0.91 0.340
Alimentación 0.02 0.896

DLQI: índice de calidad de vida dermatológica.

DISCUSIÓN que difiere de la mayor parte de la bibliografía

publicada, donde la población estudiada era
El acné en las mujeres debe tratarse como una mayor de 25 años, resaltando la necesidad de
enfermedad diferente respecto a los hombres, ya futuros estudios en la población femenina menor
que en las mujeres es clínica y fisiopatológica- de 25 años.14
mente distinta, sobre todo debido a que tienen
múltiples factores que pueden predisponer a la Múltiples estudios han abordado la relación
aparición de esta enfermedad, incluyendo altera- entre el índice de masa corporal y la aparición
ciones endocrinas y metabólicas.3,12,13 En nuestro del acné, mostrando resultados variables y no
estudio la mediana de edad fue de 21 años, lo concluyentes. Un trabajo realizado en Taiwán

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identificó que las mujeres con obesidad padecen relacionada con la severidad de la enferme-
acné con menor frecuencia.15 Por el contrario, dad, incluso en pacientes con daño severo.19
Tamimi y su grupo reportaron que el sobrepeso Esto apoya los resultados encontrados en este
y la obesidad tienen una relación directa con la estudio, donde la mayor afectación ocurrió en
aparición de la enfermedad.13 Si bien en nuestro pacientes con acné leve a moderado y no en
estudio no se evaluó la asociación entre el índice población con mayor severidad. Se requieren
de masa corporal y la aparición del acné, sí se futuros estudios que evalúen el efecto en la cali-
analizó la relación entre el índice de masa corpo- dad de vida de las mujeres menores de 25 años,
ral y el sistema de clasificación global del acné, ya que lo descrito en la bibliografía se centra
encontrando mayor porcentaje de acné severo en la descripción del acné en mujeres adultas.
en mujeres con obesidad en comparación con
el grupo de mujeres con el índice de masa cor- Entre el 10 y el 30% de las mujeres con ante-
poral normal. Aunque se conoce poco sobre la cedentes de síndrome de ovario poliquístico
probable asociación entre la severidad del acné padecen acné y aproximadamente el 40% de
y el riesgo que podría proporcionar el índice de las que tienen acné severo tienen esta comor-
masa corporal elevado, se sabe que la obesidad bilidad,20 tal como se evidenció una asociación
favorece la inflamación crónica que infiere en positiva entre el sistema de clasificación global
la fisiopatología de enfermedades inflamatorias del acné y sufrir esta comorbilidad. Di Landro y
de piel como el acné.16 su grupo no encontraron relación entre el patrón
del ciclo menstrual y la gravedad del acné.16 Por
Aunque los antecedentes ginecológicos, espe- el contrario, en nuestro estudio casi la mitad de
cialmente los relacionados con alteraciones las pacientes tenían algún tipo de alteración del
hormonales, se han visto implicados en la apa- ciclo menstrual y se observó que las pacientes
rición de acné, aún no está claro si constituyen con síndrome de ovario poliquístico tienen con
un factor de riesgo en esta dermatosis.17 Addor y mayor frecuencia acné leve y moderado.
su grupo identificaron que en la mayoría de los
casos de acné en la mujer adulta no hay ninguna El periodo premenstrual se ha descrito como
enfermedad endocrina asociada.2 En nuestro uno de los factores exacerbantes del acné.21 Sin
estudio, que incluyó pacientes de todas las eda- embargo, Arafa y colaboradores relacionaron
des, la mitad de ellas reportaron ciclo menstrual la aparición de las lesiones de acné en el perio-
irregular, y el antecedente ginecológico más do premenstrual y durante la menstruación.22
frecuente fue el síndrome ovario poliquístico. En nuestra población el factor exacerbante y
desencadenante más frecuente fue el periodo
El acné tiene un efecto significativo en la cali- menstrual, independientemente de la existencia
dad de vida, por lo que es indispensable usar de ciclo menstrual irregular y de síndrome ovario
herramientas durante la práctica clínica que poliquístico. 
permitan detectar una posible afectación.18
Aunque esta repercusión en la calidad de vida Otros de los factores exacerbantes identifica-
es bien conocida, es un concepto que suele dos con mayor frecuencia son el estrés y la
ser ampliamente subestimado.6,17 En nuestra alimentación. George y su grupo demostraron
población más de 7 de cada 10 mujeres tenía que un 32.7 y 47.3% de sus pacientes tenían
al menos un pequeño efecto en la calidad de exacerbaciones de las lesiones de acné durante
vida, lo que concuerda con lo reportado en periodos de estrés y con el consumo de ciertos
la bibliografía. Algunos autores sugieren que tipos de alimentos.23 En nuestro caso, más de la
la afectación en la calidad de vida no está mitad de las pacientes identificaron los periodos

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de estrés como exacerbantes o desencadenantes sin embargo, la proporción de expuestos fue

de las lesiones, y más de un tercio de ellas lo re- baja en la mayoría de los casos, por lo que no
lacionaron con el consumo de ciertos alimentos. es posible la significación estadística, aunque
la significación clínica de estas asociaciones
Además, el uso de cubrebocas, dado el contexto es alta, por lo que se exponen a lo largo del
de la pandemia por SARS-CoV-2, fue otro de los artículo.
factores al que las pacientes atribuyeron la exa-
cerbación, aparición (o ambas) de las lesiones. CONCLUSIONES
Un estudio realizado en la ciudad de Nueva York
en 2020 demostró una afectación del 53.1% El acné en la mujer es una afección que de-
de los participantes por el uso de mascarillas.24 be evaluarse y tratarse desde una perspectiva
En nuestro estudio este factor correspondió al diferente teniendo en cuenta la influencia fi-
31.4% de las pacientes; sin embargo, deben siopatológica de los aspectos endocrinos y
considerarse aspectos diferenciales, como la fre- ginecológicos. Consideramos necesaria la apli-
cuencia y duración de su uso, el material de las cación de la respectiva clinimetría validada de
mascarillas y los periodos de no uso, los cuales forma rutinaria para repercutir en la prevención
no se evaluaron en nuestro estudio. de los trastornos y enfermedades mentales aso-
ciados con el acné. Además, estas herramientas
En cuanto a la localización de las lesiones, en permitirán que el tratamiento sea individualizado
la bibliografía se han descrito diferencias de según las necesidades de cada paciente, y sea
acuerdo con el grupo etario, encontrándose con posible abordar integralmente los aspectos rela-
mayor frecuencia en la frente y la nariz en la po- cionados con la aparición o la exacerbación de
blación adolescente, y en mujeres adultas en el la enfermedad. Se necesitan más estudios en la
área submandibular, el mentón, las mejillas y la población femenina que ayuden a identificar la
región perioral.6,25,26 En nuestro estudio las áreas relación y la relevancia de los factores de riesgo
más afectadas fueron la nariz, la frente y el área en la aparición de esta enfermedad, con el fin
submandibular. No obstante, cabe resaltar que de determinar los elementos diferenciales en el
se trató de un grupo etario amplio, que incluyó tratamiento del acné en la mujer, independien-
adolescentes y mujeres adultas, lo que favoreció temente de su edad.
la heterogeneidad de la manifestación clínica,
sin poder resaltar un patrón específico. Además, REFERENCIAS
se observó que el 44.2% de las pacientes tenían
lesiones en el tercio inferior del rostro, siendo un 1. Penso L, Touvier M, Deschasaux M, Szabo de Edelenyi F,
Hercberg S, Ezzedine K, et al. Association between adult
porcentaje importante, teniendo en cuenta que acne and dietary behaviors: Findings from the NutriNet-
este estudio no sólo incluyó mujeres adultas.  Santé Prospective Cohort Study. JAMA Dermatol 2020;
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muestra fue significativo para el análisis de los 10.1111/bjd.13638.
datos descriptivos. El diseño del estudio tam- 4. Fabbrocini G, Cacciapuoti S, Monfrecola G. A Qualitative
investigation of the impact of acne on Health-Related
bién es una limitante en cuanto a la lectura de
Quality of Life (HRQL): Development of a conceptual mo-
los resultados de las OR, ya que se evidenciaron del. Dermatol Ther (Heidelb) 2018; 1: 85-99. doi: 10.1007/
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