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FISIOLOGIA DE LA HIPERTROFIA Y
DILATACION CARDIACA
Dr. Johnny P. Laguna R.
Médico Cardiólogo
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Injuria Miocardica o Sobrecarga
PARADIGMA
MOLECULAR
CELULAR DE IC
Mediadores neuro-hormonales y celulares
(N. Sharpe) • Catecolaminas • Aldosterona • Citoquinas
• Angiotensina • Endotelina • Stress Oxidativo
(moléculas biologicamente activas)
Remodelamiento Cardiaco y Vascular
• Cambios genómicos, moleculares y celulares
• Hipertrofia de miocitos, cambios intersticiales
• Apoptosis, necrosis.
Disfunción Cardiaca Progresiva (asintomatica)
Enfermedad Clínica : Morbilidad - Mortalidad
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REMODELAMIENTO CARDIACO
DEFINICIÓN
Cambios moleculares, celulares, intersticiales
y genómicos que se manifiestan clínicamente
como alteraciones en:
– Tamaño
– Forma o Geometría
– Función del corazón después de una lesión
cardiaca
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FACTORES HUMORALES CAPACES DE
ESTIMULAR CRECIMIENTO DEL MIOCITO
NEUROTRANSMISORES NOREPINEFRINA
HORMONAS ANGIOTENSINA II
ALDOSTERONA
HORMONA TIROIDEA
INSULINA
HORMONA DE CRECIMIENTO
HORMONAS SEXUALES
FACTORES DE CRECIMIENTO FGF ( a, b ) (Fibroblastos)
IGF ( I,II ) (Insulínico)
TGF Beta (transformante)
OTROS FACTORES TROFICOS MIOTROFINA
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EL CORAZÓN ESTA NORMALMENTE COMPUESTO
EN UN 50% POR MIOCITOS Y EN UN 50% POR
CÉLULAS NO MUSCULARES QUE INCLUYEN
FIBROBLASTOS Y CÉLULAS ENDOTELIALES.
LOS MIOCITOS SON MÁS GRANDES Y
REPRESENTAN MÁS DEL 80% DEL VOLUMEN
CELULAR-
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EFECTO DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
BLANCO ROL
CARDIOMIOCITO - Proliferación
- Capacidad de crecimiento después
del nacimiento
- Crecimiento adaptativo inducido
por la carga
- Plasticidad de la expresión genética
durante la miogénesis e hipertrofia
- Hipertrofia compensatoria post
infarto
- Cardiomiopatía secundaria a
miocarditis
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EFECTO DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
SOBRE EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
BLANCO ROL
OTROS - Proliferación de células de músculo
COMPONENTES DE liso e hipertrofia
LA VASCULATURA - Angiogénesis, formación de vasos
colaterales
- Regulación de vías antitrombóticas
- Modulación de la expresión de
proteínas contráctiles
- Vasoconstricción
- Control de la síntesis de factor de
crecimiento
CELULAS
- Fibrosis intersticial
MESENQUIMALES
- Chemotaxis
MONOCITOS
- Supresión de metabolitos tóxicos
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HIPERTROFIA E INSUFICIENCIA CARDIACA
Una característica esencial de la respuesta adaptativa
del corazón a casi cualquier forma de daño, es su
capacidad para llevar a cabo el crecimiento
denominado hipertrofia o dilatación o una
combinación de ambas.
Los miocitos cardíacos pierden su capacidad de
proliferar durante el periodo postnatal pero
preservan la capacidad para regresar y expresar
proteínas fetales durante el remodelado e hipertrofia,
en respuesta a estímulos como la sobrecarga de
presión o de volumen.
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- La sobrecarga de trabajo a que es sometido el miocardio,
lleva al desarrollo de alteraciones de la capacidad de
contracción ventricular.
- Mecanismos que generan esta alteración son:
1.- Muerte de miocitos
2.- Contracción ventricular
3.- Dilatación ventricular
4.- Desorganización de la matriz extracelular
5.- Cambios estructurales de los miocitos cardiacos
6.- Anormalidades funcionales de los miocitos.
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DURANTE LA HIPERTROFIA CARDÍACA LOS
MIOCITOS SE TORNAN MÁS GRANDES PERO
NO SE DIVIDEN.
LAS CÉLULAS NO MUSCULARES SE
HIPERTROFIAN Y MULTIPLICAN A TRAVÉS DE
DIVISIÓN MITÓTICA.
EN LA HIPERTROFIA CARDÍACA EL
NÚMERO TOTAL DE CÉLULAS CONTRÁCTILES
NO SE MODIFICA.
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FENOTIPO DEL MIOCARDIO
DISFUNCIONANTE
- Caracteristicas del miocardio
disfuncionante son:
1.- Hipertrofia del miocito
2.- Fibrosis
3.- Deterioro del miocito
4.- Apoptosis
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Mecanismos
Involucrados Hipertensión Arterial
en la Carga Hemodinámica
Hipertrofia
Ventricular Estiramiento Factores Tróficos
Canales Iónicos Receptores / Factores
Mecanosensitivos de Acoplamiento
Segundo Mensajero
Kinasas
Protooncogenes
Factores de Transcripción
Regulación Transcripcional
Síntesis Proteica
Hipertrofia Cardiaca
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PROTOONCOGENES
Se denominan así por que tienen secuencias
similares a oncogenes (virus que cuando
infectan la célula la hacen proliferar de
modo incontrolado).
Pueden promover la síntesis proteica a
diversos niveles.
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PROTOONCOGENES
Se dividen en tres clases:
I. Codifican la formación de factor de
crecimiento (c - sis )
II. Codifican las proteínas asociadas a los
receptores de factor de crecimiento y la
generación del segundo mensajero (c -
ha -ras)
III. Codifican la localización nuclear de las
proteínas
( c - myc , c -fos, c - jun)
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ESTIMULO PARA HIPERTROFIA
ACTIVACION DE RECEPTORES
PROTEINA Gq
INCREMENTO DE CALCIO
RAS
GTP asas
CALCINEURINA
MAP ERK JNK p38
KINASAS
HIPERTROFIA
CARDIOVASCULAR MEDICINE CHAP 47 WILLERSON/COHN
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PROTEINKINASAS ACTIVADAS POR MITÓGENOS
MAP KINASAS
ERK INDUCE EXPRESIÓN GENÉTICA DEL FACTOR
NATRIURÉTICO AURICULAR E HIPERTROFIA
P 38 INDUCE APOPTOSIS E HIPERTROFIA
JNK SU PAPEL NO ESTÁ MUY CLARO, ALGUNOS
INVESTIGADORES HAN DEMOSTRADO QUE
INDUCE HIPERTROFIA, MIENTRAS QUE OTROS
HAN ENCONTRADO QUE INHIBE ALGUNAS
RESPUESTAS HIPERTRÓFICAS.
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CALCINEURINA
SE ACTIVA POR UN INCREMENTO EN LA
CONCENTRACIÓN DE CALCIO INTRACELULAR
ES UN REGULADOR DE LA ACTIVACIÓN DE
LINFOCITOS E INDUCTOR DE HIPERTROFIA.
UNA INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE
CALCINEURINA PUEDE PREVENIR LA
HIPERTROFIA INDUCIDA POR SOBRECARGA DE
PRESIÓN.
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TIPOS DE CRECIMIENTO CELULAR
EN LA HIPERTROFIA
CORAZON ENTRENADO HIPERTROFIA POR HIPERTENSION
CRECIMIENTO MIOCITICO Y
CELULAS NO MIOCITICAS CRECEN
NO MIOCITICO BALANCEADO DESPROPORCIONADAMENTE
FUNCIONALMENTE ESTABLE DESARROLLO MIOCITICO
(REMODELAMIENTO)
INSUFICIENCIA
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Hipertrofia compensada: La ultra estructura
del Miocito es usualmente normal, pero el
porcentaje del volumen de mitocondrias se
encuentra incrementado.
Hipertrofia Descompensada: Las
Mitocondrias son pequeñas y su porcentaje se
encuentra disminuido, hay disminución de
Miofibrillas.
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CAUSAS POTENCIALES DE DISFUNCIÓN
VENTRICULAR EN LA HIPERTROFIA
DISBALANCE ENERGÉTICO
DISMINUCIÓN DE MIOCITOS (NECROSIS/APOPTOSIS)
ALTERACIONES EN LA MATRIZ DEL TEJIDO CONECTIVO
CAMBIOS EN LA EXPRESIÓN GENÉTICA (PATRÓN FETAL)
– ISOFORMAS ACTINA/MIOSINA
– INCREMENTO DE FACTOR NATRIURÉTICO AURICULAR
– DISMINUCIÓN DE Ca ATPasa DEL RS
– EN LA EXPRESION DEL INTERCAMBIADOR Na Ca
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¿ CUALES SON LOS FACTORES
EXTRACELULARES QUE REGULAN
EL CRECIMIENTO CELULAR?
INCREMENTO EN LA CARGA (ESTRÉS DE LA
PARED)
LOS CANALES IÓNICOS DE LA MEMBRANA
ACTÚAN COMO MECANOSENSORES EN LA
HIPERTROFIA INDUCIDA POR ESTIRAMIENTO.
EXISTE EVIDENCIA QUE SUGIERE QUE UN
INCREMENTO EN LA CARGA PUEDE PRODUCIR
HIPERTROFIA POR ACTIVACIÓN LOCAL EN LA
PRODUCCIÓN DE ANGIOTENSINA II.
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¿ CUALES SON LOS FACTORES
EXTRACELULARES QUE REGULAN
EL CRECIMIENTO CELULAR?
CAMBIOS BIOQUÍMICOS : NEUROHORMONAS
FACTOR DE CRECIMIENTO
EL MIOCITO CUANDO ES EXPUESTO A AGONISTAS
ALFA ADRENÉRGICOS COMO LA FENILEFRINA, SE
HIPERTROFIA Y PRESENTA ALTERACIONES EN EL
FENOTIPO.
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FACTORES HUMORALES CAPACES DE
ESTIMULAR CRECIMIENTO DEL MIOCITO
NEUROTRANSMISORES NOREPINEFRINA
HORMONAS ANGIOTENSINA II
ALDOSTERONA
HORMONA TIROIDEA
INSULINA
HORMONA DE CRECIMIENTO
HORMONAS SEXUALES
FACTORES DE CRECIMIENTO FGF ( a, b )
IGF ( I,II )
TGF Beta
OTROS FACTORES TROFICOS MIOTROFINA
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EFECTOS DE ANGIOTENSINA II
Angiotensina II
Permeable
Vasoactivo inflamación
Pro-oxidativa
Proliferativo Factores de
CMLV Ca++ permeabilidad
Proto-oncogenes Macrofagos vascular
c-fos ON endotelial
c-jun Lipoxigenasa
Vasoconstricción
c-myc Ang II-LDL
Factores crecimiento
TGF-B1
Hipertensión PDGF LDL
PAI-1 Ox-LDL
bFGF
Disfunción de cel. endotelial Formación de cel. espumosa
Proliferación CMLV
Matriz extracelular Apoptosis
Aterosclerosis
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Ferrario et al, Cardiovascular Risk Factors 1996;6(6)299-310
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CAMBIOS EN LA EXPRESIÓN GENETICA
DEL MIOCARDIO EN LA HIPERTROFIA :
EL PROGRAMA FETAL
HIPERTROFIA
(Cardiomiocitos, fibroblastos, y matriz extracelular)
debido a un incremento de la síntesis de proteínas.
VIRAJE DE LA FORMA ADULTA A FETAL
a) Proteínas de la sarcomera
Miosina de cadena pesada
Miosina embrionaria de cadena ligera
Troponina t
b) Proteínas de la membrana
Na K ATPasa
Isoformas de los canales de calcio
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PROGRESION DE HIPERTROFIA A INSUFICIENCIA
CARGA
HIPERTROFIA
COMPROMISO DE LA FUNCION DEL MIOCITO
DILATACION VENTRICULAR
CARGA (REMODELADO)
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CONDICIONES QUE PUEDEN FAVORECER EL
REMODELADO
Infarto de miocardio
Sobrecarga de Presión
Sobrecarga de Volumen
Enfermedad Inflamatoria del músculo
cardiaco
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HIPERTROFIA Y CIRCULACION CORONARIA
La hipertrofia del miocito tiende a modificar la tensión
de la pared ventricular.
La microvascularidad coronaria no prolifera de manera
suficiente para suplir las demandas del miocardio.
El desequilibrio entre el aporte y la demanda de
oxígeno produce isquemia.
La isquemia compromete el funcionamiento sistólico y
diastólico del ventrículo.
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ALTERACIONES ELECTROFISIOLÓGICAS EN
LA HIPERTROFIA
DESDE EL PUNTO DE VISTA ELECTROFISIOLÓGICO EL
MAYOR EFECTO DE LA HIPERTROFIA SOBRE EL POTENCIAL
DE ACCIÓN ES UN MARCADO INCREMENTO EN LA
AMPLITUD Y DURACIÓN DEL PLATEAU.
LA ALTA INCIDENCIA DE ARRITMIAS EN LA HIPERTROFIA
CARDÍACA , ES DEBIDA A LA FIBROSIS QUE CAUSA
REENTRADAS, Y CAMBIOS EN EL METABOLISMO DEL
CALCIO QUE ES EL MAYOR DETERMINANTE DEL
INCREMENTO EN LA AUTOMATICIDAD.
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CAUSAS DE DILATACION CARDIACA
CAMBIOS MIOCARDICOS
PERDIDA DE MIOCITOS: NECROSIS
APOPTOSIS
ALTERACIONES EN LA MATRIZ
EXTRACELULAR
DEGRADACION DE LA MATRIZ
FIBROSIS
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CONCLUSION
La hipertrofia es inicialmente un
mecanismo de adaptación fisiológica del
corazón a una enfermedad y no una
enfermedad en si misma.
La insuficiencia cardíaca indica los límites e
imperfecciones del proceso adaptativo.
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