ACTUALIZACIÓN

Interacciones entre microbiota y huésped

I. Pintos Pascual*, A. Ramos Martínez y S. de la Fuente Moral
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid. España. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. España.
Instituto de Investigación Sanitaria Puerta de Hierro Segovia de Arana (IDIPHISA). Majadahonda. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Microbiota La microbiota es el conjunto de microorganismos que se encuentran en las distintas localizaciones del
- Microbioma cuerpo humano. Su composición es característica para la especie humana y varía según la localización.
Su contenido genómico se denomina microbioma. La microbiota ofrece muchos beneficios al huésped a
- Colonización través de una serie de funciones fisiológicas como la producción de nutrientes, proteger contra patóge-
- Microorganismos nos y regular la inmunidad del huésped. Al igual que en otros ecosistemas, se pueden generar diferentes
comensales relaciones tanto positivas como negativas: simbiosis, mutualismo, comensalismo y parasitismo. La mayo-
ría de la microbiota es no patógena y cohabita con el huésped en una relación simbiótica. Tales interac-
ciones permanecen en un equilibrio constante y, al ocurrir un cambio en cualquiera de las dos partes, un
microorganismo normalmente residente puede convertirse en patógeno. Hace poco que surgió el interés
en entender cómo influyen en la fisiología humana los microorganismos comensales. Las enfermedades
de todos los sistemas orgánicos se han relacionado con cambios en la microbiota, habiéndose vinculado
con trastornos intestinales, alteraciones metabólicas, enfermedades autoinmunes, alergias y la suscepti-
bilidad a la infección y la eficacia de tratamientos farmacológicos. Resulta interesante el conocimiento
de las posibles aplicaciones terapéuticas.

Keywords: Abstract
- Microbiota Microbiota-host interactions
- Microbiome The microbiota is the set of microorganisms found in various places in the human body. Its composition is
- Colonization characteristic to the human species and varies according to location. Its genomic content is called the
microbiome. Microbiota offer the host many benefits through a series of physiological functions such as the
- Commensal microorganisms
production of nutrients, protection against pathogens, and regulation of the host’s immunity. Like in other
ecosystems, various relationships (both positive and negative) can arise: symbiosis, mutualism,
commensalism, and parasitism. The majority of microbiota are not pathogenic and cohabitate with the host
in a symbiotic relationship. Such interactions are in a constant equilibrium and if there is a change in any of
the two parties, a microorganism that is normally a resident can become a pathogen. Recently, interest has
arisen in understanding how human physiology influences commensal microorganisms. Diseases of all
organ systems have been related to changes in the microbiota; links have been found with gastrointestinal
disorders, metabolic alterations, autoimmune diseases, allergies, susceptibility to infection, and the efficacy
of drug treatments. Knowledge of possible therapeutic applications is of interest.

Introducción no u otros seres vivos pluricelulares1. La colonización de

diferentes zonas anatómicas depende de condiciones fisico-
La microbiota normal es el conjunto de microorganismos químicas locales como pH, temperatura, humedad y niveles
(bacterias, hongos, virus y arqueas) que se localizan de mane- de oxígeno. Su composición es característica para la especie
ra corriente en las distintas localizaciones del cuerpo huma- humana, tanto en el tipo de microorganismos que la compo-
nen como en su número y distribución en las distintas loca-
lizaciones. De los casi 100 filos bacterianos que existen, el
*Correspondencia 93,5% de las bacterias que forman la microbiota humana
Correo electrónico: ilduarapintos@[Link] pertenecen a los filos Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacterias,

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)

y Proteobacterias2. Son más de 10000 las especies distintas en Estrategias diagnósticas

la microbiota. Se estima que el número de microorganismos
que habitan en el tracto gastrointestinal supera los 1014, lo La mayoría de los estudios sobre la microbiota se han enfo-
que supone unas 10 veces más células bacterianas que el nú- cado en las heces, dado que representa el lugar anatómico
mero de células humanas y más de 100 veces la cantidad de con mayor riqueza ecológica y las muestras se obtienen con
contenido genómico (microbioma) que el genoma humano. facilidad3. El microbioma intestinal humano se describe ge-
Sin embargo, una estimación revisada recientemente ha su- neralmente en términos de contenido, riqueza de su compo-
gerido que la proporción de células humanas: bacterias, en sición taxonómica y cuantificación de microorganismos. Las
realidad, está más cerca de 1: 12. No hay especies ubicuas herramientas para realizar estas evaluaciones incluyen el cul-
en todas las personas y en todas las localizaciones anatómicas, tivo, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) múltiple,
pero algunas especies son muy prevalentes en una localiza- la PCR cuantitativa, la citometría de flujo, la secuenciación
ción determinada, por ejemplo, Staphylococcus epidermidis está taxonómica de ARN ribosomal y la secuenciación metagenó-
en el 93% de las muestras de las narinas. La microbiota ofre- mica masiva4. Utilizando el análisis metagenómico para de-
ce muchos beneficios al huésped, a través de una serie de terminar la capacidad funcional del microbioma intestinal se
funciones fisiológicas como la producción de nutrientes, ha demostrado que casi el 40% de los genes microbianos
proteger contra patógenos y regular la inmunidad del hués- presentes en cada individuo se comparten con al menos la
ped. Al igual que en otros ecosistemas, se pueden generar mitad de la población general. El enfoque principal para es-
diferentes relaciones, tanto positivas como negativas: tudiar los cambios en la composición de la microbiota intes-
1. La simbiosis. Asociación íntima de organismos de es- tinal en relación con la enfermedad se ha basado principal-
pecies diferentes para beneficiarse mutuamente en su desa- mente en la caracterización filogenética de la microbiota de
rrollo vital. los individuos enfermos en comparación con los individuos
2. El mutualismo. Cuando las diferentes partes se bene- aparentemente sanos. Sin embargo, dado que existen impor-
fician de la relación, pero esta no es estrictamente necesaria tantes variaciones interindividuales e intraindividuales, ade-
para la supervivencia. más de los cambios relacionados con la edad en la composi-
ción de la microbiota intestinal, es difícil establecer relaciones
3. El comensalismo. Relación beneficiosa para uno de los
precisas entre un estado saludable y la presencia y cantidad
organismos e indiferente para el otro.
relativa de comunidades microbianas específicas5.
4. El parasitismo:
– Microorganismos patógenos estrictos. Cuando se
asocian siempre a enfermedad.
– Microorganismos patógenos oportunistas. Cuando
Localizaciones anatómicas
producen enfermedad en localizaciones no protegi- de la microbiota
das. Como puede ocurrir con algunos de los inte-
grantes más frecuentes del microbioma como Sta- Microbiota de la piel
phylococcus, Escherichia coli o Candida albicans.
La superficie cutánea constituye un ecosistema que sustenta
La mayoría de la microbiota es no patógena y cohabita con diferentes nichos ecológicos. Su particular ambiente, pH áci-
el huésped en una relación simbiótica. Tales interacciones per- do y condiciones de humedad variables, entre otras caracte-
manecen en un equilibrio constante y, al ocurrir un cambio en rísticas, podría dificultar la proliferación de microorganis-
cualquiera de las dos partes, un microorganismo normalmente mos. A pesar de estos factores, algunas bacterias pueden
residente puede convertirse en patógeno. Independientemen- sobrevivir en la piel, crecer y formar la microbiota normal, ya
te del tipo de relación, todas comienzan con el contacto. Algu- que las glándulas sudoríparas y sebáceas excretan agua, ami-
nos microorganismos permanecen en colonización (microbio- noácidos, urea, sales y ácidos grasos que sirven como nu-
ta normal, colonización permanente), otros desaparecen trientes a estos microorganismos. La microbiota de la piel
(colonización transitoria) y otros invaden los tejidos. Esta in- ha evolucionado hasta convertirse en un importante aliado
vasión conduce a la infección, condición en la cual el microor- para la supervivencia humana a partir de la selección natural
ganismo patógeno elude las defensas del huésped, penetra en de microorganismos residentes que evitan la colonización de
los tejidos y se multiplica produciendo enfermedad. otros microorganismos patógenos.
Hace poco surgió el interés para entender cómo influyen La microbiota residente de la piel está conformada por
en la fisiología humana los microorganismos comensales. dos grupos de bacterias comensales y mutualistas que se en-
Las enfermedades de todos los sistemas orgánicos se han re- cuentran habitualmente: un grupo mayor conformado por
lacionado con cambios en la microbiota. La microbiota se ha Corynebacterium y por estafilococos, y un grupo menor con-
vinculado con trastornos intestinales, alteraciones metabóli- formado por Micrococcus y Acinetobacter spp. En la parte más
cas, enfermedades autoinmunes, alergias, trastornos psiquiá- profunda de las glándulas sebáceas, existen bacterias anaero-
tricos y la susceptibilidad a la infección y la eficacia de trata- bias como Propionibacterium acnes que ha sido asociado con el
mientos farmacológicos. No se conocen los mecanismos acné. Algunas de las bacterias que pueden encontrarse en la
específicos en la mayoría de estas relaciones enfermedad- piel tienen un gran potencial patógeno, principalmente: Aci-
microbiota; es decir, no está clara la relación causal o si son netobacter spp., E. coli, Proteus spp., Enterobacter spp., Klebsiella
biomarcadores de enfermedad. spp. y Pseudomonas spp. Las bacterias transitorias no se esta-

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blecen de forma permanente en la superficie de la piel, pero temente por un espectro de bacterias anaerobias estrictas y
pueden persistir durante horas o días. Generalmente, no son facultativas. Estos tipos de microbiota son comunes y fre-
patógenas en condiciones normales. Está conformada princi- cuentemente son diagnosticadas de vaginosis bacteriana. En-
palmente por bacterias grampositivas, como estreptococos tre los factores que afectan a la microbiota vaginal, influyen
del grupo A, Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulasa ne- las hormonas sexuales, el embarazo, la raza, el uso de preser-
gativos (como S. epidermidis) y cocos del género Neisseria. vativo, la circuncisión de la pareja, la menstruación, la activi-
Siendo S. epidermidis la bacteria más frecuente. dad sexual, los antibióticos, las duchas vaginales, el uso de
lubricantes y el tabaquismo9.

Microbiota de los ojos

Microbiota de la boca
La microbiota de la conjuntiva es esporádica, ya que la con-
juntiva es lavada por el parpadeo y las lágrimas (secretan li- La presencia de restos de alimentos en la boca hace que esta
sozimas) de forma continua. Los principales microorganis- sea un lugar ideal para el crecimiento bacteriano. No obstan-
mos encontrados son S. epidermidis, S. aureus, Difteroides, te, los microorganismos son tragados junto a la saliva y son
Moraxella, Corynebacterium, Streptococcus, Haemophilus influen- destruidos en el estómago. Los dientes son el área donde se
zae y Neisseria spp. adhieren las bacterias. Streptococcus mutans hidroliza la saca-
rosa, la glucosa se polimeriza en glucano y la fructosa se me-
taboliza a ácido láctico. El glucano actúa uniendo las bacte-
Microbiota del tracto respiratorio rias a los dientes y el ácido láctico actúa como abrasivo. En
este contexto, otras bacterias como Lactobacillus y Actinomyces
Si bien inicialmente se pensó que los pulmones eran estériles, contribuyen como invasores secundarios en el desarrollo de
recientemente se ha descrito la microbiota residente del trac- la caries. La microflora normal de la cavidad oral está forma-
to respiratorio6. El tracto respiratorio es un sitio difícil para da por bacterias anaerobias estrictas gramnegativas y Gram-
la colonización, ya que al tener que pasar por las fosas nasales positivas: Peptostreptococcus, Actinomyces, Porphyromonas, Prevo-
y nasofaringe los microorganismos quedan atrapados por el tella, Fusobacterium, Veillonela, y aerobios como Neisserias,
moco que contiene lisozimas. Además, al pasar por la faringe, Streptococcus y estafilococos coagulasa negativos.
el moco es tragado y destruido en el estómago por el ácido
clorhídrico. Las bacterias encontradas con más frecuencia en
las fosas nasales son Staphylococcus spp., Propionibacterium spp., Microbiota del tracto gastrointestinal
Corynebacterium spp., Moraxella spp. y Streptococcus spp.; en la
nasofaringe Streptococcus pneumoniae y Moraxella spp. y en La mayor concentración de microbiota normal del cuerpo
la orofaringe Streptococcus spp., Rothia spp., Veillonela spp. y humano se encuentra en el tracto gastrointestinal. La densi-
Prevotella spp.7. La microbiota de las vías respiratorias infe- dad y composición de la microbiota se ven afectadas por gra-
riores contiene aproximadamente 100 taxones diferentes, dientes químicos, nutricionales e inmunológicos a lo largo
incluidos Streptococcus, Veillonella y Prevotella. Estas probable- del intestino2. Aunque el estómago está recibiendo constan-
mente llegan por microaspiración, principalmente desde la temente bacterias transeúntes de la cavidad oral, contiene
orofaringe6. Se ha caracterizado la composición de la micro- muy pocas bacterias debido al efecto bactericida del ácido
biota en enfermedades crónicas pulmonares y se ha observa- clorhídrico y de las enzimas digestivas. Los pocos microor-
do que esta puede influir en la progresión del asma, la fibro- ganismos que se encuentran son: Lactobacillus, estreptococos,
sis quística, las bronquiectasias o la enfermedad pulmonar Prevotella, Enterococcus, y Helicobacter pylori1. En el intestino
obstructiva crónica8. delgado, normalmente hay niveles altos de ácidos, oxígeno y
antimicrobianos. Estas propiedades limitan el crecimiento
bacteriano, de modo que solo se cree que sobreviven los
Microbiota del tracto genitourinario anaerobios facultativos de crecimiento rápido con la capaci-
dad de adherirse al epitelio. En el duodeno sobreviven pocas
El tracto genitourinario es una localización estéril, no obs- bacterias, debido al ambiente acido del estómago y la bilis
tante, existen bacterias en la parte inferior de la uretra como: (lactobacilos y estreptococos). En el yeyuno se encuentran
S. epidermidis, Enteroococcus faecalis y corinebacterias. El tracto especies de enterococos, lactobacilos, corinebacterias y cán-
genital femenino tiene una microbiota compleja. Durante la dida. El íleon posee una microbiota más abundante y pareci-
época fértil de la mujer, la microbiota principal de la vagina da a la del intestino grueso. En el íleon las especies cultiva-
está compuesta por Lactobacillus spp. Estos hidrolizan el glu- bles más frecuentes son las bifidobacterias, enterobacterias,
cógeno producido por el epitelio vaginal debido a la acción bacteroides y fusobacterias. El colon es la parte que contiene
de los estrógenos, formando ácido láctico. Como resultado, la mayor población microbiana, donde constituyen entre el
el pH de la vagina se mantiene entre 4,4 y 4,6. Enteroococcus 35%-50% del contenido sólido. Se han aislado alrededor de
spp., corinebacterias y Candida albicans son capaces de crecer 300 especies bacterianas diferentes en las heces humanas.
en un pH bajo. En algunas mujeres, por razones que no se Debido a la falta de oxígeno, la mayoría de las bacterias son
comprenden completamente, estos lactobacilos están dismi- anaerobias estrictas. Bacteroides es uno de los géneros más
nuidos, y la microbiota vaginal está compuesta predominan- abundantes. Entre los anaerobios facultativos se encuentran

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enterobacterias (Escherichia, Proteus, Klebsiella y Enterobacter), tinto, lo que sugiere que la espondilitis anquilosante puede
enterococos, lactobacilos y estreptococos. También se en- ser impulsada en parte por una predisposición genética a
cuentran levaduras como Candida. procesos inmunológicos específicos, mediados por la micro-
biota intestinal3.

Desarrollo de la microbiota
Dieta
Los seres humanos nacen estériles y adquieren la microbiota
comensal a partir de la madre, al atravesar el canal del parto, La dieta proporciona los nutrientes que necesitan las células
y más tarde del exterior. El tracto gastrointestinal del recién y los microorganismos que residen en el tubo digestivo. El
nacido es colonizado por la microbiota vaginal e intestinal de efecto de la dieta está mediado en parte por sus efectos en la
la madre y por los microorganismos del ambiente, predomi- composición de la microbiota intestinal. La dieta rica en fru-
nando los géneros Lactobacillus y Prevotella. Cuando el naci- tas, verduras y fibra se asocia con una mayor diversidad de
miento se produce por cesárea, el establecimiento de la mi- microbiota y se relaciona con una microbiota con mayor ca-
crobiota se retrasa, ya que la colonización microbiana pacidad para metabolizar los polisacáridos vegetales (Prevote-
depende exclusivamente del medio externo. En este caso, lla, Roseburia, Eubacterium rectale, Ruminococcus bromii)3. Por
predominan Streptococcus, Corynebacterium y Propionibacte- el contrario, las dietas basadas en alimentos de origen animal
rium1. Existe un menor desarrollo de microorganismos anae- fomentan una mayor presencia de microorganismos que to-
robios estrictos, sobre todo del grupo de los bacteroides. El leran la bilis (Alistipes, Bilophila y Bacteroides)1. Existen varia-
método de alimentación (leche materna o fórmula) y el mo- ciones geográficas con respecto a la composición de la mi-
mento de introducir los alimentos sólidos también son facto- crobiota, estas diferencias se han asociado con la dieta3. Los
res determinantes de la microbiota de un lactante. En los patrones dietéticos de largo plazo se relacionan con compo-
lactantes alimentados con leche materna, predominan las siciones microbianas bastante estables. Sin embargo, los
poblaciones de Bifidobacterium y Lactobacillus. Por el contra- cambios drásticos en la disponibilidad de nutrientes produ-
rio, los lactantes alimentados con leche de fórmula presentan cen fluctuaciones rápidas2.
una microbiota más compleja con presencia de Bacteroides,
Clostridia, Enterococcus, enterobacterias y estreptococos anae-
robios1,3. Con la introducción de la alimentación sólida, se Fármacos
empieza a desarrollar una microbiota mucho más diversa y
disminuye la presencia de bifidobacterias. Se produce una Los fármacos tiene la capacidad de modificar la microbiota
estabilidad general de la microbiota fecal entorno a los 2-3 al cambiar el ambiente químico que habitan los microorga-
años de edad, siendo a esta edad la microbiota similar a la de nismos, modular la capacidad del hospedador para reaccio-
un adulto. Hay evidencia creciente que indica que la exposi- nar ante los microorganismos (inmunosupresores) y la inter-
ción microbiana comienza en el útero. Se ha identificado ferencia directa con los mismos (antimicrobianos). Los
ADN bacteriano en la placenta, en el líquido amniótico ob- antibióticos son los fármacos más estudiados y que más cam-
tenido en etapas tempranas de la gestación y en el meconio bios evidentes originan en la microbiota. Estos producen la
de recién nacidos. Aunque persiste controversia sobre si estos eliminación de bacterias sensibles a dichos antibióticos, pero
resultados reflejan contaminación o la presencia de bacterias también causan la eliminación de muchas cepas resistentes a
no viables, generan la posibilidad de que la exposición co- este mismo antibiótico. Esto probablemente suceda por el
mience antes del nacimiento. agotamiento de cierta especie clave que se requiera para la
persistencia de otras especies. Se ha demostrado que clinda-
micina, claritromicina, metronidazol y ciprofloxacino afectan
Factores modificadores la composición de la microbiota durante períodos de tiempo
de la microbiota variables. Los efectos exactos y el tiempo de recuperación de
la microbiota después de la administración de antibióticos
dependen del individuo y de la composición de la microbio-
Genéticos ta antes del tratamiento2.

Estudios realizados en gemelos monocigóticos y dicigóticos

revelaron que la genética del hospedador tiene un efecto Estilos de vida
pequeño pero significativo en la composición de la micro-
biota. Por tanto, parte de la variación entre personas puede Las microbiotas cutánea y fecal de una persona son más pa-
deberse a la genética del hospedador, no obstante, es proba- recidas a las de los convivientes, independientemente de su
ble que otros factores expliquen una mayor parte de las va- similitud genética, que a las depersonas de otras viviendas. La
riaciones observadas. Se ha demostrado que la variación en similitud de las microbiotas cutáneas es aún mayor si un pe-
la estructura del antígeno leucocitario humano (HLA) y la rro convive en la casa, sirviendo el perro como transmisor de
genética subyacente se correlaciona con cambios en la mi- microorganismos durante el contacto directo con los convi-
crobiota intestinal. Por ejemplo, se encontró que individuos vientes. Otras circunstancias que influyen son: la vida rural
con HLA-B27 presentan un perfil microbiano intestinal dis- (genera una microbiota fecal diferente a la generada en la

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 INTERACCIONES ENTRE MICROBIOTA Y HUÉSPED

vida en el ambiente urbano), el país de residencia o las osci- importante en la modulación de la función de las barreras
laciones circadianas. mucosas y la inmunidad, incluida la mucosa del tracto gas-
trointestinal, las vías respiratorias superiores e inferiores y el
tracto urogenital11. Esta comunicación se produce a nivel
Inmunológicos molecular a través de la producción de metabolitos por par-
te de la microbiota y la detección de los mismos por el hués-
La microbiota también puede ser modulada por el sistema ped. Los metabolitos se unen a receptores específicos y
inmunológico del huésped2. Este efecto se limita principal- generan señales intracelulares. Sin embargo, algunos meta-
mente a la estratificación y compartimentación de bacterias bolitos microbianos, como el acetato y las vitaminas, tam-
para evitar la invasión oportunista del tejido del huésped. En bién pueden afectar directamente a la bioquímica del hués-
el tracto gastrointestinal, las células de Paneth producen an- ped sin unirse a un receptor. Los metabolitos microbianos
timicrobianos como angiogenina 4, _-defensinas, catelicidi- pueden modular los procesos inflamatorios localmente en la
nas, colectinas, histatinas, proteína de unión a lipopolisacá- mucosa y también pueden atravesar el epitelio, donde es po-
ridos (LPS), lisozimas, fosfolipasa A2 secretora y lectinas sible pasar a la circulación sistémica y producir procesos
como REGIII_/a. Estas proteínas están localizadas en la inflamatorios en órganos distales. La microbiota intestinal
capa de moco y están prácticamente ausentes en la luz intes- contribuye a la inmunomodulación del sistema inmune in-
tinal, probablemente debido a una mala difusión a través del nato y adaptativo. El proceso inmunomodulador incluye el
moco o a la degradación luminal. Muchas proteínas antimi- intestino asociado tejidos linfoides (GALT), células T, célu-
crobianas secretadas matan a las bacterias a través de la in- las B productoras de IgA, células linfoides, macrófagos y
teracción directa, produciendo la ruptura de la pared celular células dendríticas de la lámina propia1. Las prostaglandinas
bacteriana o la membrana interna a través de un ataque en- E2 y D2 son importantes en la regulación de la inmunidad
zimático. Se ha demostrado una expresión reducida de _- innata y adaptativa, así como en la función del epitelio. Ade-
defensina en la mucosa en pacientes con enfermedad de más de las células huésped, los hongos (incluida la levadura
Crohn ileal. La IgA secretora se ubica junto con las bacterias que se encuentra en el microbioma) son capaces de producir
intestinales en la capa externa de moco y ayuda a limitar la prostaglandinas y lípidos bioactivos, pudiendo modular la
exposición de la superficie de las células epiteliales a las bac- actividad de las células inmunitarias del huésped11. Entre las
terias. La expresión de los receptores de IgA secretora por funciones de la histamina se encuentra la regulación del sis-
parte de las bacterias se reduce en los individuos con defi- tema inmunitario, la regulación de los fluidos en los tejidos,
ciencia de IgA. el sueño y la secreción de ácido gástrico. La histamina es
una de varias aminas biogénicas vasoactivas que pueden ser
producidas por las células huésped, o bien ingeridas en los
Funciones de la microbiota. Interacción alimentos o bien producidas por las bacterias de la micro-
con el sistema inmune biota. Es por esto que la histamina producida por las bacte-
rias tiene un papel en la regulación de la inmunidad de las
La microbiota gastrointestinal es fundamental para la sínte- mucosas11. Las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina,
sis de vitaminas esenciales que el huésped es incapaz de pro- dopamina) son producidas tanto por el huésped como por el
ducir2. Las bacterias del ácido láctico son organismos clave microbioma. En el huésped, pueden actuar localmente sobre
en la producción de vitamina B12. Las bifidobacterias son los las células, en las sinapsis como neurotransmisores o sisté-
principales productores de folato. Otras vitaminas que sinte- micamente como hormonas11. Los LPS, también conocidos
tiza la microbiota intestinal en los seres humanos son la vita- como endotoxinas, forman el componente clave de la pared
mina K, riboflavina, biotina, ácido nicotínico, ácido pantoté- celular de las bacterias gramnegativas. Se observan niveles
nico, piridoxina y tiamina. Las bacterias del colon elevados de LPS en la obesidad y otros trastornos metabóli-
(principalmente Bacteroides y E. coli) pueden desconjugar los cos, así como en la inflamación del tejido adiposo y la dis-
ácidos biliares primarios, que no se reabsorben, para su función de las células beta pancreáticas. En condiciones
transformación en ácidos biliares
secundarios1. Todos estos factores TABLA 1
influirán en la salud del huésped. Metabolitos, bacterias relacionadas y funciones biológicas asociadas
Por ejemplo, una alteración del
Metabolitos Bacteria relacionada Potenciales funciones biológicas
metabolismo de ácidos biliares,
Ácidos grasos de cadena corta Clostridial. Incluidas especies de Bajan el pH del colon, inhiben el
ácidos grasos ramificados, colina, Eubacterium, Roseburia, crecimiento de patógenos, estimulan la
vitaminas, purinas y compuestos Faecalubacterium y Coprococcus absorción de agua y sodio, participan
en la síntesis de colesterol, proveen
fenólicos se han asociado con el de energía a las células epiteliales del
colon. Posiblemente implicados en la
desarrollo de enfermedades meta- obesidad, diabetes tipo 2 y cáncer de
bólicas como la obesidad y la dia- colon
Ácidos biliares Absorción de las grasas y vitaminas
betes tipo 2 (tabla 1). Lactobacillus, Bifidobacteria,
Enterobacter, Bacteroides, Clostridium liposolubles de la dieta, mantener la
Las barreras mucosas son el lu- barrera intestinal, homeostasis de los
triglicéridos colesterol y glucosa
gar de comunicación entre la mi-
Vitaminas: K, B12, biotina, folato, tiamina, Bifidobacterium Proveer de vitaminas endógenas
crobiota y el huésped. El micro- riboflavina, piridoxina al huésped
bioma desempeña un papel Adaptada de Nicholson JK, et al10.

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 ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)

El establecimiento y la conser-
vación de la composición de la mi-
1. Homeostasis 2. Inflamación crobiota intestinal y su función se
Estímulos comensales encuentran bajo control del hués-
CpG supresivo,
APE AGCC, LPS Estímulos comensales ped (por ejemplo, respuestas inmu-
nológicas y epiteliales), factores
Mucosa PAM
ambientales (dieta y antibióticos) y
Epitelio genéticos. Cada ser humano posee
una combinación específica de es-
Lámina
propia IL-17 Ly6Ch Mo
AGCC pecies y es dinámica, alterándose
CD
Tneg
IL-22 con rapidez con cambios sutiles en
los microambientes en los que resi-
Th17
Macrófago TGF-β TNF-α den las bacterias. Algunas exposi-
PGE2
ROS ciones tienen mayor efecto en
IL-10 Tneg la microbiota y pueden cambiar la
población microbiana hacia un
Neutrófilo
nuevo equilibro por pérdida de es-
pecies y adquisición de otras. Este
Efector inflamatorio respuesta
célula T y B (comida, antígenos nuevo equilibrio puede relacionar-
comensal y del entorno) se con un estado de enfermedad o
de salud, no obstante, aún no se
Fig. 1. Regulación inmunológica por parte de la microbiota durante la inflamación. 1. Los comensales pro- sabe si estos cambios tienen rele-
mueven la inducción de células T reguladoras a través de la detección directa de productos microbianos o vancia biológica. Las enfermedades
metabolitos por las células T o las células dendríticas. Otros comensales promueven la inducción de células
Th17 que pueden regular la función y la homeostasis de las células epiteliales. En el contexto de la inflama- casi siempre se relacionan con mi-
ción, otros mecanismos similares pueden explicar el papel regulador de la microbiota. 2. Los metabolitos crobiotas menos diversas que las de
derivados de comensales pueden tener un efecto sistémico sobre las células inflamatorias. Por ejemplo, las personas sanas. Los estados in-
SCFA puede inhibir la activación de neutrófilos. Al entrar en el tejido, los monocitos inflamatorios también
pueden responder a ligandos derivados de microbios, produciendo mediadores como la PGE2 que limitan la flamatorios a menudo se relacio-
activación de los neutrófilos y el daño tisular. Tomada de Belkaid Y, et al12. nan con un aumento relativo de la
familia Enterobacteriaceae y un des-
censo de la familia Lachnospiraceae.
normales, la barrera intestinal minimiza el movimiento de Es difícil establecer si son la causa o el efecto de la enferme-
LPS desde la luz intestinal hacia la circulación sistémica. La dad, pues la mayoría de los estudios aún están en el nivel de
alteración de esta barrera por factores como la dieta o las correlación.
bacterias patógenas puede provocar el movimiento entre
las uniones de la barrera intestinal hacia la circulación3. Las
bacterias intestinales poseen la capacidad de metabolizar hi- Obesidad
dratos de carbono complejos en ácidos grasos de cadena
corta (AGCC) que, de otro modo, no serían digeridos por el La obesidad es un importante problema de salud global que
huésped. Los AGCC desempeñan un papel fundamental en- se relaciona con un aumento del riesgo cardiovascular y de
tre la dieta, la microbiota intestinal y la activación o inhibi- diabetes. La microbiota es capaz de interaccionar con señales
ción posterior de las cascadas inflamatorias. Además, contri- del sistema endocrino e inmune, el metabolismo y la ho-
buyen al control homeostático de la energía y la regulación meostasis del tejido adiposo. La dieta es uno de los principa-
del apetito a través de sus efectos sobre las vías metabólicas. les factores que regula la composición de la microbiota intes-
Según el tipo y la concentración de AGCC, sus efectos sobre tinal y es diferente tanto cualitativa como cuantitativamente
la inflamación difieren, y los niveles de AGCC pueden va- en personas obesas frente a no obesas. Se ha observado que
riar en los fenotipos obesos y delgados3 (figs. 1 y 2). los pacientes con aumento de la masa corporal presentan un
aumento de prevalencia del filum Firmicutes en comparación
con Bacteroidete. Además, estas diferencias disminuyen pro-
Microbiota y enfermedades gresivamente después de una dieta hipocalórica13. Tanto la
obesidad como el aumento del riesgo cardiovascular o la dia-
En las últimas décadas, han aumentado patologías como las betes comparten una inflamación de bajo grado, así como
alergias o las enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Es- alteraciones en la función de barrera intestinal. Cambios en
tas surgen de una falta en el control de las respuestas inmu- las interacciones moleculares intracelulares y extracelulares
nitarias, produciéndose una respuesta contra antígenos pro- facilitan el paso de microorganismos y antígenos bacterianos
pios, derivados de la microbiota o ambientales. Además, la desde la luz intestinal a la circulación sistémica. El LPS de
alteración de la composición y función de la microbiota algunas bacterias gramnegativas se ha identificado como un
como resultado del uso de antibióticos y la evolución de la factor clave que contribuye al inicio y la progresión de la
dieta, entre otros, ha transformado a nuestra microbiota en inflamación de bajo grado en presencia de intestino permea-
potenciales fuentes de enfermedad12. ble. En condiciones normales, el epitelio intestinal previene

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 INTERACCIONES ENTRE MICROBIOTA Y HUÉSPED

una persona con susceptibilidad genética: los genes explican

Vitamina A solo cerca del 20% de la susceptibilidad a la EII (y muchos
Grasa de los genes relevantes se relacionan con interacciones hos-
Hierro pedador-microorganismo). Además, agentes que alteran la
Azúcar
microbiota intestinal como metronidazol, ciprofloxacino,
Fibra
la dieta y la derivación fecal, pueden modificar el curso de la
Dieta Microbiota
enfermedad. Aunque la microbiota no es el único generador
de la enfermedad, se considera un elemento importante. Se
Fermentación
demostró que los pacientes con EII tienen menor diversidad
alfa y beta en su microbiota fecal. Además, los cúmulos IV y
Absorción IgA
PAM
XIVa de Clostridium que abarcan varias familias bacterianas
de
nutrientes Regiliγ distintas suelen estar reducidos en las personas con EII.
Vitamina A Metabolitos
Vitamina D Óxido de AGCC Aparte de las bacterias, hay evidencia que respalda la partici-
RHA nitrógeno Nutrientes pación de los bacteriófagos Caudovirales en la patogenia de la
O2
Ligandos Ligandos EII, aunque estos hallazgos solo reflejan la disbiosis subya-
Folato reactivo TLR/NOD cente relacionada con la pérdida de diversidad bacteriana en
Hierro
la EII. Además, algunos datos sugieren que esta enfermedad
Fagocitos
también se relaciona con disbiosis micótica, con un aumento
en la proporción entre basidiomicetos y ascomicetos15.

Oncología
Inmunidad
Generalmente se considera que el cáncer es una enfermedad
Fig. 2. Relación entre la dieta, el sistema inmunológico y la microbiota. Exis-
te evidencia de la comunicación bidireccional entre los tres factores clave que depende principalmente de la genética del huésped y los
en el tracto gastrointestinal: dieta, inmunidad y microbiota. La dieta puede factores ambientales pero, además, los microorganismos están
influir en el sistema inmunológico (por ejemplo vitaminas), mientras que el implicados en aproximadamente el 20% de las neoplasias ma-
sistema inmunológico también puede afectar la ingesta dietética. La dieta
también tiene una influencia dominante en la composición y la capacidad lignas humanas16. Pero también la microbiota intestinal puede
metabólica de las bacterias comensales y, a su vez, estas sobre la capacidad participar en la desintoxicación de los componentes de la die-
de absorción de nutrientes. El sistema inmunológico puede controlar tanto la ta, reduciendo la inflamación y manteniendo un equilibrio en
composición como la localización del comensal, mientras que las señales
del comensal son relevantes para el desarrollo y la función del sistema in- el crecimiento y la proliferación de las células huésped. La
munológico. Tomada de Belkaid Y, et al12. microbiota y los microorganismos contribuyen a la carcinogé-
nesis, ya sea aumentando o disminuyendo el riesgo de un
huésped: alterando el equilibrio de la proliferación y muerte
la translocación de LPS, pero en la obesidad inducida por la de la célula huésped, modulando el sistema inmunológico e
dieta se observan niveles más altos de LPS circulante y una influyendo en el metabolismo del huésped, los alimentos y los
inflamación de bajo grado en los tejidos periféricos. Además, fármacos. La microbiota alterada se ha asociado con la infla-
el mal control glucémico se ha asociado con una mayor mación crónica en varios tipos de cáncer, incluidos los de pán-
translocación de productos microbianos en la circulación. La creas, gástrico, colon, hígado, mama y próstata. La EII a largo
permeabilidad intestinal también aumenta junto con la gra- plazo es un factor de riesgo importante para el desarrollo de
vedad de la esteatosis hepática en sujetos obesos; por lo que cáncer colorrectal (CCR). Se ha observado disbiosis en pa-
las complicaciones relacionadas con la obesidad están estre- cientes con CCR, donde hay una tendencia a una diversidad
chamente asociadas con funciones de la barrera intestinal microbiana reducida en comparación con individuos sanos; sin
alteradas. Aunque los mecanismos precisos que relacionan embargo, los taxones de microbios que están sobrerrepresen-
las complicaciones metabólicas con la permeabilidad intesti- tados o subrepresentados varían entre los casos3.
nal siguen sin estar claros, se sugiere que existe un papel ac- Además, microorganismos específicos pueden influir en
tivo de la microbiota intestinal14. la eficacia terapéutica contra los tumores, tanto en forma po-
sitiva como negativa. Por ejemplo, algunos cánceres, como el
adenocarcinoma ductal pancreático, contienen bacterias in-
Enfermedad inflamatoria intestinal tratumorales, en particular gammaproteobacterias, que pue-
den metabolizar la gemcitabina y así contribuyen a la resis-
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un término tencia farmacológica de estos tumores.
utilizado para un grupo de enfermedades inflamatorias cró-
nicas recidivantes que producen enfermedad en el tracto gas-
trointestinal. Aunque generalmente se considera que la EII Enfermedades autoinmunes
está asociada con patrones dietéticos, susceptibilidad genéti-
ca y factores inmunológicos y ambientales, la patogenia exac- El aumento en la incidencia de muchas enfermedades auto-
ta no está clara. Se sugiere que la EII es el resultado de una inmunes en las últimas décadas ha sido mucho más rápido de
respuesta inmunitaria contra una microbiota disbiótica en lo que se puede explicar solo por los factores genéticos. Cada

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)

vez más, se cree que los desencadenantes ambientales, inclui- La piel es el órgano más grande del cuerpo y representa
do el microbioma, son en parte causantes del desarrollo de una barrera entre el cuerpo y el ambiente exterior. En este
estas enfermedades12. La microbiota posee millones de antí- aspecto, la piel debe ser capaz de responder a los microbios
genos potenciales, esto aumenta la posibilidad de la aparición patógenos con una respuesta inmunitaria apropiada. La der-
de reactividad cruzada entre comensales, patógenos y el matitis atópica es un trastorno inflamatorio de la piel que
huésped. implica disfunción inmunitaria y una microbiota cutánea dis-
El análisis del microbioma de pacientes con artritis reu- biótica, casi siempre marcada por mayor presencia de S. au-
matoide reveló una relación sorprendente entre la enferme- reus y un menor grado de diversidad bacteriana.
dad y el potencial inflamatorio de Prevotellaceae. No obstante, La simbiosis de la comunidad microbiana pulmonar se
se desconoce cómo la microbiota contribuye a la activación altera en determinadas enfermedades respiratorias, como el
inmunitaria y la diseminación de las células T y los anticuer- asma, donde la abundancia de Prevotella spp. es menor, mien-
pos a las articulaciones en la artritis reumatoide. tras que la prevalencia de proteobacterias es mayor. La evi-
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune dencia emergente de una relación entre la disbiosis del mi-
caracterizada por la invasión del sistema nervioso central por crobioma pulmonar y las enfermedades respiratorias sugiere
parte de células inmunes que producen la desmielinización que la manipulación del microbioma respiratorio puede ser
de las neuronas. una promesa terapéutica en estas enfermedades. Sin embar-
Estudios epidemiológicos de pares de gemelos que se go, se ha cuestionado si la menor presencia de Prevotella es
trasladaron a regiones geográficas de alto y bajo riesgo para un factor de riesgo para la aparición de la enfermedad o una
el desarrollo de la enfermedad indican que la genética repre- consecuencia de un entorno inhóspito causado por la enfer-
senta un componente menor en la susceptibilidad a la escle- medad. La colonización a edad temprana con Streptococcus
rosis múltiple respecto a los factores ambientales. Cada vez pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis o
hay más evidencia del vínculo entre la esclerosis múltiple y la una combinación de estos microorganismos, pero no con
microbiota, en particular la intestinal. Se ha demostrado que S. aureus, tuvo una asociación significativa con la presencia
para la activación de las células B específicas de la mielina y de sibilancias persistentes y asma a los 5 años de edad. La
la invasión de las neuronas por las células T efectoras se re- eosinofilia y la concentración de IgE total a los 4 años de
quiere la microbiota comensal. edad también fueron más altas en los niños colonizados con
La diabetes tipo 1 es un trastorno autoinmunitario carac- estos organismos en el período neonatal.
terizado por la destrucción mediada por células T de islotes En la fibrosis quística, la expresión de proteínas CFTR
pancreáticos productores de insulina. Existe una clara pre- mutadas conduce a la acumulación de moco espeso en la su-
disposición genética a esta enfermedad: casi el 70% de los perficie de las vías respiratorias, que no puede eliminarse
pacientes con diabetes tipo 1 tiene alelos de riesgo en el fácilmente por la acción de los cilios. La acumulación de
HLA. Sin embargo, solo el 3% - 7% de los niños con estos moco en la superficie del pulmón permite que los compo-
alelos de riesgo desarrolla la enfermedad, una observación nentes inflamatorios de la microbiota pulmonar proliferen,
que sugiere una participación de otros factores ambientales, lo que lleva a una afluencia de neutrófilos y macrófagos y
como por ejemplo la microbiota. consecuentemente un daño inmunomediado a las vías respi-
ratorias que limita gravemente la función pulmonar. Las bac-
terias que se asocian más comúnmente con la enfermedad
Alergia, asma y enfermedades respiratorias son Pseudomonas y Staphylococcus. A menudo son constituyen-
tes de la microbiota pulmonar sana y, por lo tanto, la fibrosis
El asma y las enfermedades alérgicas como las alergias ali- quística es quizás el mejor ejemplo de una enfermedad gené-
mentarias, la anafilaxia, la rinoconjuntivitis y el eccema son tica que produce disbiosis en la microbiota y consecuente-
cada vez más prevalentes, especialmente en los países desa- mente activación del sistema inmunológico que conduce a
rrollados donde la incidencia de alergias se ha más que du- una inflamación descontrolada12.
plicado en los últimos 20 años. Los individuos atópicos con
predisposición a sensibilizarse a IgE representan ahora una
cuarta parte de la población del mundo desarrollado17. La Trasplante de microbiota fecal
disbiosis de la microbiota intestinal, así como la ausencia de
infecciones por helmintos, se han relacionado con estas en- La infección con Clostridioides difficile (ICD) es la principal
fermedades. Un estudio del microbioma intestinal en mues- causa de diarrea relacionada con la administración de anti-
tras de heces de lactantes mostró que la baja diversidad mi- bióticos. La caracterización de la microbiota fecal de pacien-
crobiana intestinal durante el primer mes de vida se asoció tes con ICD reveló que presentaban una microbiota mucho
con el desarrollo de eccema atópico a los 2 años de edad. Se menos diversa. Cerca del 15% al 30% de los pacientes con
ha encontrado un alto nivel de especies de Clostridium y una ICD tratados con éxito con antibioterapia tienen enferme-
falta de colonización por Bifidobacterium en el intestino de los dad recurrente. El trasplante de microbiota fecal (TMF) está
bebés que desarrollarían alergias, incluida la alergia alimen- recomendado en pacientes con múltiples recurrencias tras el
taria. Además, el desarrollo de asma, alergia alimentaria o tratamiento adecuado con antibióticos, habiendo demostra-
rinitis alérgica en niños de 3 a 6 años se asoció con la pro- do una alta eficacia18. El TMF ha demostrado un efecto be-
ducción de altos niveles de butirato en el intestino en una neficioso en 3 situaciones clínicas en la ICD: prevención de
etapa temprana de la vida. la recurrencia, descolonización y tratamiento. Se postula que

2850 Medicine. 2022;13(49):2843-52

 INTERACCIONES ENTRE MICROBIOTA Y HUÉSPED

el TMF induce la resistencia a la colonización de nuevo por para el hospedador. Los probióticos acreditados proceden
C. difficile al restaurar una comunidad intestinal sana. Se ha de los fermentos utilizados en la fermentación de alimen-
informado que el TMF descoloniza a los pacientes con ICD, tos, y son fundamentalmente lactobacilos y bifidobacterias.
lo que da como resultado una tasa de portador asintomático También se cataloga como probiótico Streptococcus thermo-
del 3% entre los pacientes con curación clínica sostenida philus, microorganismo con actividad probada en la mejora
hasta la semana 8 después de la intervención, en compara- de la digestión de la lactosa en individuos intolerantes a
ción con una tasa de portador asintomático del 13% después este disacárido. Actúan en el lumen intestinal mediante in-
de la administración de vancomicina. La definición de éxito teracción directa con la microbiota intestinal. Los probió-
de TMF se basa principalmente en una respuesta clínica po- ticos modulan su composición ya sea mediante la inhibición
sitiva en el receptor. Sin embargo, el éxito del TMF puede de microorganismos patógenos o favoreciendo la presencia
considerarse un proceso de dos pasos; primero requiere que y diversidad de bacterias consideradas beneficiosas dentro
el microbioma trasplantado se injerte dentro del nuevo hués- del ecosistema intestinal. También actúan mediante la mo-
ped y aumente la comunidad comensal local, después de lo dificación de algunas de las funciones metabólicas que esta
cual se puede observar una mejoría clínica19. El TMF se rea- ejerce, como por ejemplo: la absorción de determinados
liza mediante la transferencia del microbioma intestinal nutrientes, la degradación de material no digerible de la
completo de donantes sanos de parientes cercanos o proce- dieta o la síntesis de vitaminas esenciales, entre otras. Ade-
dentes de bancos de heces20. Las heces del donante pueden más mejoran la función de barrera intestinal. Entre los be-
ser frescas o congeladas (el uso de estas últimas permite al- neficios inmunológicos podrían producir la activación de
macenar muestras de un número limitado de donadores pre- los macrófagos locales para que aumente la presentación
seleccionados) y puede administrarse por sonda nasogástrica, de antígenos a los linfocitos B y así se incremente la pro-
sonda nasoduodenal, colonoscopia, enema o cápsulas orales. ducción de inmunoglobulina A secretora local y sistémica,
La tasa de curación es un poco mayor con la administración se modulen los perfiles de las citoquinas y se induzca una
gastrointestinal inferior que con el tratamiento gastrointesti- menor respuesta a los antígenos alimentarios22,23.
nal superior. Los efectos adversos más frecuentes del TMF
incluyen estreñimiento, diarrea, cólicos abdominales y dis-
tensión, todos casi siempre transitorios, resolviéndose en Microbiota y resistencias antibióticas
2 días. El uso con éxito y el perfil de seguridad a corto plazo
favorable del TMF para la ICD hace que sea un tratamiento Las resistencias antibióticas residen en microorganismos
esperanzador para otras indicaciones; por ejemplo, para la del microbioma de personas asintomáticas. Cuando se dan
erradicación de la colonización de microorganismos multi- las condiciones específicas, estos microorganismos pueden
rresistentes, en el tratamiento de la EII, obesidad, diabetes y producir infección y enfermedad. El intestino es un reser-
alergias, entre otras enfermedades en investigación. vorio principal de microorganismos con resistencias anti-
bióticas. El microbioma intestinal sano es una comunidad
estable y diversa. Los antibióticos pueden desequilibrar este
Prebióticos y probióticos ecosistema cambiando su composición taxonómica y fun-
cional, creando oportunidades para la colonización de pató-
Los prebióticos son sustancias que producen una estimula- genos. Esta disbiosis puede permitir la colonización de bac-
ción selectiva del crecimiento o la actividad de uno o de un terias con resistencias antibióticas. Por lo tanto, es cada vez
limitado número de géneros o especies de microorganismos más importante comprender cómo la disbiosis puede im-
en la microbiota intestinal, confiriendo beneficios para la pulsar las resistencias en el microbioma intestinal y cómo
salud del hospedador. Para que un alimento pueda conside- prevenir o revertir la disbiosis. El análisis metagenómico
rarse como prebiótico debe cumplir las siguientes caracte- del microbioma intestinal está descubriendo una increíble
rísticas: que no sea hidrolizado o absorbido en el tracto gas- diversidad de genes que proporcionan resistencia antibióti-
trointestinal superior (esófago, estómago y duodeno) y, por ca y plásmidos que pueden transferirse a otros organismos
lo tanto, ser resistente a la acidez gástrica y a la hidrólisis por dentro del intestino. En este aspecto resulta interesante ca-
enzimas digestivas y no absorberse en el intestino delgado; racterizar y cuantificar el papel del intestino como reservo-
ser fermentado selectivamente por bacterias beneficiosas de rio para el transporte e intercambio de genes de resistencia
la microbiota intestinal y ser capaz de inducir efectos fisio- antibiótica. La metagenómica funcional y la secuenciación
lógicos beneficiosos para la salud. De entre todos los ingre- de lectura larga pueden servir como un motor de descubri-
dientes alimentarios, los hidratos de carbono no digeribles miento de las resistencias antibióticas emergentes, así como
(oligosacáridos y polisacáridos) son los candidatos más im- para el mejor conocimiento del intercambio de genes entre
portantes para ser considerados como prebióticos21. bacterias24,25.
Los probióticos son microorganismos vivos que, cuan-
do se administran en cantidades adecuadas, confieren un
beneficio a la salud del huésped. Los probióticos pueden Responsabilidades éticas
formar parte de la composición de distintos tipos de pro-
ductos, entre los que se incluyen alimentos, medicamentos Protección de personas y animales. Los autores declaran
y complementos de la dieta. Deben carecer de factores de que para esta investigación no se han realizado experimentos
virulencia o capacidad de producir metabolitos indeseables en seres humanos ni en animales.

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (I)

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en ✔

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este artículo no aparecen datos de pacientes. piratory disease. Lancet Respir Med. 2019;7(10):907-20.
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Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los 2021;223Suppl3:S222-35.
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de ✔
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Conflicto de intereses ✔
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Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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