Capitulo 2

Receptores de fármacos y farmacodinámica

Los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos resultan de sus interacciones con moléculas en el paciente; la
mayoría de tales efectos actúan al asociarse con macromoléculas específicas de forma que alteran las actividades
bioquímicas o biofísicas de éstas.
Receptor: el componente de una célula u organismo que interactúa con un fármaco e inicia la cadena de eventos que
conducen a los efectos observados del medicamento.
1. Los receptores determinan en gran medida las relaciones cuantitativas entre la dosis o la concentración del fármaco
y los efectos farmacológicos. La afinidad del receptor por unirse a un fármaco determina la concentración de éste
requerida.
2. Los receptores son responsables de la selectividad de la acción del medicamento. Los cambios en la estructura
química de un fármaco pueden aumentar o disminuir de forma drástica las afinidades de un nuevo fármaco para
diferentes clases de receptores.
3. Los receptores median las acciones de los agonistas y los antagonistas farmacológicos. Regulan la función de las
macromoléculas receptoras en calidad de agonistas; esto significa que activan el receptor para señalizar como un
resultado directo de la unión.
Otros medicamentos actúan como antagonistas farmacológicos; es decir, se unen a los receptores, pero no activan la
generación de una señal; en consecuencia, interfieren con la capacidad de un agonista para activar el receptor. Algunos
de los medicamentos más útiles en la medicina clínica son antagonistas farmacológicos.

NATURALEZA MACROMOLECULAR DE LOS RECEPTORES DE FÁRMACOS

La mayoría de los receptores para fármacos son proteínas. Los receptores de fármacos mejor caracterizados son las
proteínas reguladoras, los cuales median las acciones de señales químicas endógenas como neurotransmisores,
autacoides y hormonas.
Otras clases de proteínas se han identificado claramente como receptores de fármacos.
• Las enzimas pueden inhibirse (o, con menos frecuencia, activarse) al unirse a un fármaco.
• Las proteínas de transporte pueden ser objetivos farmacológicos útiles.
• Las proteínas estructurales también son objetivos farmacológicos importantes, como la tubulina, el receptor del
agente antinflamatorio colchicina.

RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO Y LA RESPUESTA

1. Curvas de concentración-efecto y la unión del receptor al agonista.
las respuestas a dosis bajas de un medicamento por lo general aumenta en proporción directa a la dosis; a medida que la
dosis se amplia, el incremento de la respuesta disminuye al final, se pueden alcanzar dosis a las cuales no se puede
lograr un aumento adicional en la respuesta. Esta relación entre la concentración del fármaco y el efecto se describe de
manera tradicional mediante una curva hiperbólica.
Emax xC E Efecto observado C Concentración
E=
C + EC50 Emax
Respuesta máxima producida
EC50
Concentración que produce el
por el fármaco 50% del efecto máximo
Sugiere que los agonistas de fármacos actúan uniéndose ("ocupando") a una clase distinta de moléculas biológicas con
una afinidad característica por el medicamento.
Bmax xC concentración del fármaco
B= B fármaco unido a los receptores C
libre
C + Kd
concentración total de sitios concentración del fármaco
Bmax Kd
receptores libre con mitad de union max
Si la Kd es baja, la afinidad de unión es alta, y viceversa. La EC50 y la Kd pueden ser idénticas, pero no necesariamente.

2. Acoplamiento receptor-efector y receptores de reserva.

Cuando un agonista ocupa un receptor ocurren cambios conformacionales en la proteína del receptor que es la base
fundamental de la activación del receptor y el primero de los pasos requeridos para una respuesta farmacológica.
Acoplamiento: proceso de transducción global que vincula la ocupación de los receptores con los fármacos y la
respuesta farmacológica.
Receptores de reserva: Los receptores son "libres" para una respuesta farmacológica dada si es posible provocar una
respuesta biológica máxima a una concentración del agonista que no da lugar a la ocupación de todos los receptores
disponibles. ¿Qué explica el fenómeno de los receptores de reserva? los receptores son simplemente de reserva en

número relativo al número total de mediadores de señalización descendente presentes en la célula, de modo que se
produce una respuesta máxima sin ocupación de todos los receptores.
la sensibilidad de una célula o tejido a una concentración particular del agonista depende no sólo de la afinidad del
receptor por unirse al agonista, sino también del grado de dificultad -el número total de receptores presentes en
comparación con el número necesario para obtener una respuesta biológica máxima-.
Es posible cambiar la sensibilidad de los tejidos con receptores de reserva cambiando el número de receptores.

3. Antagonistas competitivos e irreversibles

Los antagonistas del receptor se no los activan; la acción principal de los antagonistas es reducir los efectos de los
agonistas, algunos antagonistas exhiben actividad de "agonista inverso" porque también reducen la actividad del
receptor por debajo de los niveles basales observados sin ningún agonista. Los antagonistas se dividen además en dos
clases, dependiendo de si actúan competitivamente o no.
En caso de una concentración fija del agonista, las concentraciones crecientes de un antagonista competitivo inhiben
de manera gradual la respuesta del agonista.
1. El grado de inhibición producido por un antagonista competitivo depende de la concentración del antagonista.
2. La respuesta clínica a un antagonista competitivo también depende de la concentración del agonista que
compite por la union a los receptores.
Un antagonista no competitivo una vez que un receptor está unido a dicho fármaco, los agonistas no pueden superar
el efecto inhibidor independientemente de su concentración. En muchos casos, los antagonistas no competitivos se
unen al receptor de manera irreversible o casi irreversible, a veces formando un enlace covalente.
Tales antagonistas irreversibles presentan distintas ventajas y desventajas. Una vez que el antagonista irreversible ha
ocupado el receptor, no necesita estar presente en forma no unida para inhibir las respuestas agonistas. En
consecuencia, la duración de la acción de dicho antagonista irreversible es relativamente independiente de su propia
tasa de eliminación, más dependiente de la velocidad de renovación de las moléculas receptoras.
Moduladores alostéricos negativos: porque actúan través de la unión a un sitio diferente del receptor en relación con
el sitio clásico. No todos los moduladores alostéricos actúan como antagonistas; algunos potencian en lugar de reducir
la actividad del receptor. La modulación alostérica también puede producirse en blancos que carecen de un sitio de
unión ortostérico conocido.

4. Agonistas parciales
Los agonistas se pueden dividir en dos clases: los agonistas parciales producen una respuesta más baja, en la ocupación
completa del receptor, que los agonistas completos. Los agonistas parciales producen curvas de concentración-efecto
que se asemejan a las observadas con agonistas completos en presencia de un antagonista que bloquea
irreversiblemente algunos de los sitios receptores.
incapacidad de un agonista parcial para causar una respuesta farmacológica máxima, está indicada por el hecho de que
los agonistas parciales inhiben competitivamente las respuestas producidas por los agonistas completos. Esta mezcla de
"agonista-antagonista", propiedad de los agonistas parciales, puede tener efectos beneficiosos y nocivos en la clínica.

5. Otros mecanismos de antagonismo de los fármacos

Algunos tipos de antagonismo no implican ni un receptor.
• un medicamento actúa como un antagonista químico del otro, sólo por unión iónica. (Protamina, proteína cargada a
pH fisiológico)
• el antagonismo fisiológico entre las vías reguladoras endógenas mediadas por diferentes receptores.
(Glucocorticoides-insulina). Sin embargo el uso de antagonista fisiológico sería menos racional, y potencialmente
más peligroso, que un antagonista específico del receptor.

MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Los mecanismos moleculares por los cuales actúa un medicamento, así como considerar diferentes familias
estructurales de proteína receptora. Estas familias de proteínas incluyen receptores en la superficie de la célula y dentro
de la misma, así como enzimas y otros componentes que generan, amplifican, coordinan y terminan la señalización del
posreceptor por los segundos mensajeros químicos en el citoplasma.
Se conocen cinco mecanismos básicos de señalización transmembrana. Cada uno representa una familia distinta de
proteína receptora y utiliza una estrategia diferente para eludir la barrera planteada por la bicapa lipídica.
1) un ligando soluble en lípidos que cruza la membrana y actúa sobre un receptor intracelular;
2) una proteína receptora transmembrana cuya actividad enzimática intracelular está regulada alostéricamente
por un ligando que se une a un sitio en el dominio extracelular de la proteína.
3) un receptor transmembrana que se une y estimula una proteína tirosina cinasa intracelular.

 4) un canal iónico transmembrana, controlado por un ligando, que puede inducirse a abrirse o cerrarse mediante
la unión con ligando.
5) una proteína receptora transmembrana que estimula una proteína transductora de señal de unión a GTP
(proteína G) que, a su vez, modula la producción de un segundo mensajero intracelular.

1. Receptores intracelulares para agentes solubles en lípidos

Varios ligandos biológicos son suficientemente solubles en lípidos para cruzar la membrana plasmática y actuar sobre
los receptores intracelulares.
Una clase de tales ligandos incluye esteroides (corticosteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, vitamina D) y
la hormona tiroidea, cuyos receptores estimulan la transcripción de genes uniéndose a secuencias de DNA específicas
(a menudo llamadas elementos de respuesta) cerca del gen cuya expresión debe regularse.
Dichos receptores "gen-activos" pertenecen a una familia de proteínas que evolucionó a partir de un precursor común.
El mecanismo utilizado por las hormonas que actúan regulando la expresión génica tiene dos consecuencias
terapéuticas importantes:
1) Todas estas hormonas producen sus efectos después de un periodo de retraso característico de 30 minutos a varias
horas, el tiempo requerido para la síntesis de nuevas proteínas.
2) Los efectos de estos agentes llegan a persistir durante horas o días después de que la concentración del agonista se
haya reducido a cero. La persistencia del efecto se debe a la rotación relativamente lenta de la mayoría de las
enzimas y proteínas.

2. Enzimas transmembrana reguladas por el ligando que incluye el receptor tirosina cinasa
Esta clase de moléculas del receptor media los primeros pasos en la señalización por insulina, factor de crecimiento
epidérmico (EGE, epidermal growth factor), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGE, platelet-derived
growth factor), péptido natriurético auricular (ANP, atrial natriuretic peptide), factor de crecimiento transformarnte-ß
(TGF-B, transforming grovth factor-p) y muchas otras hormonas tróficas.
Estos receptores son polipéptidos que consisten en un dominio extracelular de unión a las hormonas y un dominio de
enzima citoplásmica, que puede ser una proteína tirosina cinasa, una serina cinasa o una guanilil ciclasa. En todos estos
receptores, los dos dominios están conectados por un segmento hidrófobo del polipéptido que reside en la bicapa
lipídica de la membrana plasmática.
El cambio resultante en la conformación del receptor (union con el ligando) provoca que dos moléculas receptoras se
unan entre sí (dimerizan).
La intensidad y la duración de la acción de EGF, PDGF y otros agentes que actúan a través de los receptores de la
tirosina cinasa a menudo están limitadas por un proceso llamado regulación negativa del receptor. La unión del
ligando a menudo induce una endocitosis acelerada de los receptores desde la superficie celular, seguida por la
degradación de esos receptores.

3. Receptores de citocina
Responden a un grupo heterogéneo de ligandos peptídicos, que incluyen la hormona del crecimiento, la eritropoyetina,
varios tipos de interferón y otros reguladores del crecimiento y la diferenciación.
Estos receptores usan un mecanismo que se asemeja mucho a los receptores tirosinas cinasa excepto que, la actividad
de la proteína tirosina cinasa no es intrínseca a la molécula receptora. En cambio, una proteína tirosina cinasa separada,
de la familia Janus cinasa (JAK, Janus-kinase), se une de forma no covalente al receptor.
Los JAK fosforilan los residuos de tirosina en el receptor, estos inician un baile de señalización uniendo otro grupo de
proteínas, llamadas STAT (transductores de señales y activadores de la transcripción). Los STAT unidos son
fosforilados por los JAK, dos moléculas STAT se dimerizan y al final el dímero STAT/STAT se disocia del receptor y
viaja al núcleo.

4. Canales iónicos
Muchos de los medicamentos más útiles en la medicina clínica actúan sobre los canales iónicos. Para los canales
iónicos activados por ligando, los fármacos a menudo imitan o bloquean las acciones de los agonistas naturales.
Los ligandos naturales de tales receptores incluyen la acetilcolina, la serotonina, GABA y el glutamato; todos son
transmisores sinápticos. Cada uno de sus receptores transmite su señal a través de la membrana plasmática aumentando
la conductancia transmembrana del ion relevante y alterando así el potencial eléctrico a través de la membrana.
El nAChR es uno de los receptores de hormonas o neurotransmisores mejor caracterizados de la superficie celular. Una
forma de este receptor es un pentámero formado por cuatro subunidades polipeptídicas diferentes (dos cadenas α más
una cadena β, una γ y una cadena δ, todas con pesos moleculares que oscilan entre 43 000-50 000). Cada uno de los
cuales cruza la bicapa lipídica cuatro veces, forman una estructura cilíndrica que tiene aproximadamente 10 nm de
diámetro, pero es impermeable a los iones.

 La rapidez de este mecanismo de señalización tiene importancia crucial para la transferencia momento a momento de
información entre sinapsis. Múltiples mecanismos, entre ellos fosforilación y endocitosis, regulan los canales de iones
sensibles a ligando. En muchas sinapsis en el sistema nervioso central, estos mecanismos producen cambios a largo
plazo de la magnitud de la respuesta, y contribuyen a la plasticidad sináptica involucrada en el aprendizaje y la
memoria.
Los fármacos que regulan los canales activados por voltaje, típicamente se unen a un sitio del receptor diferente de
los aminoácidos cargados que constituyen el dominio del "sensor de voltaje" de la proteína utilizada para la apertura
del canal por el potencial de membrana.

5. Proteínas G y segundos mensajeros

Muchos ligandos extracelulares actúan aumentando las concentraciones intracelulares de segundos mensajeros como el
3,5-adenosina monofosfato cíclico (CAMP, cylic adenosine-3,5-monophosphate), ion calcio o los fosfoinosítidos. En la
mayoría de los casos usan un sistema de señalización transmembrana con tres componentes separados.
1) Primero, el ligando extracelular es detectado selectivamente por un receptor de superficie celular.
2) El receptor, a su vez, desencadena la activación de una proteína de unión al GTP (proteína G) localizada en
la cara citoplásmica de la membrana plasmática.
3) La proteína G activada cambia la actividad de un elemento efector, usualmente una enzima o canal iónico;
este elemento luego cambia la concentración del segundo mensajero intracelular.
La proteína G correspondiente, Gs, estimula la adenilil ciclasa después de ser activada por hormonas y
neurotransmisores que actúan a través de receptores específicos acoplados a Gs. Existen muchos ejemplos de tales
receptores, que incluyen adrenorreceptores B, receptores de glucagón, receptores de tirotropina y ciertos subtipos de
receptores de dopamina y serotonina.
Las G, y otras proteínas G activan sus efectores posteriormente, cuando se unen al GTP y también tienen la capacidad
de hidrolizar el GTP; esta reacción de hidrólisis inactiva a la proteína G, pero puede ocurrir a una velocidad lenta,
amplificando con eficacia la señal transducida al permitir que la proteína G activada (unida a GTP) tenga una vida más
larga en la célula que el receptor activado en sí mismo.
Los receptores que señalizan a través de las proteínas G a menudo se conocen como "receptores acoplados a la proteína
G" (GPCR, G protein-coupled receptors). Los GPCR constituyen la familia de receptores más grande y también se
denominan receptores "siete transmembrana" (7TM, seven-transmembrane), o "serpentina", porque la cadena del
polipéptido del receptor "atraviesa" la membrana plasmática siete veces
Algunos GPCR requieren un ensamblaje estable en homodímeros o heterodtmeros para la actividad funcional. la
oligomerización no se requiere universalmente para la activación de GPCR, y se cree que muchos GPCR funcionan
como monómeros. Los GPCR pueden unirse a los agonistas de varias maneras, pero todos parecen transducir señales a
través de la membrana plasmática de forma similar.

5.1 Regulación del receptor

Las respuestas mediadas por la proteína G de fármacos y agonistas hormonales a menudo se atenúan con el tiempo.
Después de alcanzar un nivel alto inicial, la respuesta disminuye en segundos o minutos, incluso en presencia continua
del agonista. En algunos casos, este fenómeno de desensibilización es rápidamente reversible; una segunda exposición
al agonista, si se proporciona unos minutos después de la terminación de la primera exposición, da como resultado una
respuesta similar a la respuesta inicial.
Múltiples mecanismos contribuyen a la desensibilización de los GPCR. Un mecanismo bien entendido implica la
fosforilación del receptor.
Para adrenorreceptores β, y para muchos otros GPCR, la arrestina β puede producir efectos adicionales. Uno de ellos es
acelerar la endocitosis de adrenorreceptores ß desde la membrana plasmática; la arrestina β puede conferir a los GPCR
mucha flexibilidad en la señalización y la regulación. Esta flexibilidad aún se entiende poco, pero en la actualidad se
cree que subyace la capacidad de algunos fármacos para producir un espectro diferente de efectos torrente abajo desde
otros fármacos, pese a unión al mismo GPCR (selectividad funcional o sesgo agonista).

5.2 Segundos mensajeros bien establecidos

a. Monofosfato de adenosina cíclico (cAMP)
Actuando como un segundo mensajero intracelular, el cAMP regula respuestas como la movilización de la energía
almacenada, la conservación del agua por el riñón, la homeostasis del Ca2+ y el aumento de la velocidad y la fuerza
contráctil del músculo cardiaco. También regula la producción de esteroides suprarrenales y sexuales, la relajación del
músculo liso y muchos otros procesos endocrinos y neuronales.
El CAMP ejerce la mayoría de sus efectos estimulando las proteínas cinasas dependientes de cAMP; estas cinasas están
compuestas de un dímero regulador (R) que se une al cAMP y dos cadenas catalíticas (C). Cuando el cAMP se une al
dímero R, las cadenas C activas se liberan para difundirse a través del citoplasma y el núcleo, donde transfieren el

 fosfato del ATP. La especificidad de los efectos reguladores del cAMP reside en los distintos sustratos proteicos de las
cinasas que se expresan en diferentes células.
Cuando el estímulo hormonal se detiene, las acciones intracelulares del cAMP se terminan con una elaborada serie de
enzimas. La fosforilación estimulada por cAMP de los sustratos de la enzima se revierte con rapidez por un grupo
diverso de fosfatasas específicas e inespecíficas. La inhibición competitiva de la deshidratación del cAMP es una de las
formas en que la cafeína, la teofilina y otras metilxantinas producen sus efectos.
b. Fosfoinosítidos y calcio
Implica la estimulación hormonal de la hidrólisis de los fosfoinosítidos. Algunas de las hormonas, neurotransmisores y
factores de crecimiento que desencadenan esta vía se unen a los receptores vinculados a las proteínas G, mientras que
otras se unen a receptores de la tirosina cinasa. En todos los casos, el paso crucial es la estimulación de una enzima de
membrana, fosfolipasa C (PLC, phospholipase C), que divide un componente fosfolípido menor de la membrana
plasmática, el fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP,phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate),en dos segundos mensajeros,
el diacilglicerol (DAG, diacylglycerol) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3 o InsP3,inositol-1,4,5-trisphosphate). El primero
se encuentra en la membrana y el segundo es soluble en agua y se difunde en el citoplasma para desencadenar la
liberación de Ca2+.
Con sus múltiples segundos mensajeros y proteínas cinasas, la vía de señalización de los fosfoinosítidos es mucho más
compleja que la ruta del cAMP. Mecanismos que disminuyen o terminan la señalización por esta vía:
• El IP, se inactiva por desfosforilación.
• el diacilglicerol se fosforila para producir ácido fosfatídico, que luego se convierte nuevamente en fosfolípido, o
se desacila para producir ácido araquidónico.
• el Ca2+ se elimina activamente del citoplasma mediante bombas de Ca2+.
c. Monofosfato de guanosina cíclica (CGMP)
El transportador omnipresente y versátil de mensajes diversos, el CGMP, tiene funciones de señalización establecidos
en sólo unos pocos de tipos de células.
En la retina, el CGMP media la visión y queda destruido por hidrólisis en respuesta a la luz, lo cual está mediado por
una fosfodiesterasa estimulada por una proteína G acoplada al GPCR activado por la luz, rodopsina.
En la mucosa intestinal y el músculo liso vascular, el mecanismo de transducción de señales basado en cGMP es muy
similar al mecanismo de señalización mediado por cAMP.
En estas células del músculo liso, la síntesis de cGMP puede elevarse mediante dos mecanismos de señalización
transmembrana que utilizan dos guanilil ciclasas diferentes. El péptido natriurético auricular y la respuesta a oxido
nítrico. Otros fármacos producen vasodilatación al inhibir fosfodiesterasas específicas, lo que interfiere con la
degradación metabólica del cGMP. Uno de estos medicamentos es el sildenafilo.

5.3 Interacción entre los mecanismos de señalización

Las vías de señalización calcio fosfoinosítido y CAMP se oponen entre sí en algunas células y son complementarias en
[Link] el contrario, los segundos mensajeros del CAMP y los fosfoinosítidos actúan en conjunto para estimular la
liberación de la glucosa desde el hígado.

5.4 Aislamiento de los mecanismos de señalización

El aislamiento de la señal se produce por hidrólisis local del segundo mensajero mediante enzimas fosfodiesterasas y
mediante el armado físico de componentes de la vía de señalización en complejos organizados que permiten que el
cAMP transduzca sus efectos locales antes de la hidrólisis. Un mecanismo por el cual los fármacos inhibidores de la
fosfodiesterasa producen efectos tóxicos puede ser a través de la "codificación" de señales locales del CAMP dentro de
la célula.

5.5 Fosforilación: un tema común

Casi todas las señales del segundo mensajero involucran fosforilación reversible, que realiza dos funciones principales
en la señalización: amplificación y regulación flexible.
• En la amplificación, como GTP se une a una proteína G, la unión de un grupo fosforilo a un residuo de serina,
treonina o tirosina amplifica poderosamente la señal reguladora inicial registrando en una memoria molecular que
la ruta se ha activado; la desfosforilación borra la memoria, tardando más tiempo en hacerlo que la requerida para
la disociación de un ligando alostérico.
• En la regulación flexible, las diferentes especificidades del sustrato de las proteínas cinasas múltiples, reguladas
por segundos mensajeros, proporcionan puntos de ramificación en las vías de señalización que pueden estar
reguladas de manera independiente. De esta forma, CAMP, Ca u otros segundos mensajeros usan la presencia o
ausencia de cinasas particulares o sustratos de cinasa para producir efectos diferentes en distintos tipos de células.

 CLASES DE RECEPTORES Y DESARROLLO DE FÁRMACOS

La existencia de un receptor de fármaco específico por lo general se deduce del estudio de la relación estructura-
actividad de un grupo de congéneres estructuralmente similares del fármaco que imitan o antagonizan sus efectos.
los estudios de la relación entre la estructura y la actividad de una serie de agonistas y antagonistas pueden identificar
una especie de receptor que media un conjunto de respuestas farmacológicas.
Cada clase estructural por lo general incluye múltiples subtipos del receptor, a menudo con propiedades de señalización
o reguladoras significativamente diferentes.
La existencia de muchas clases de receptores y subtipos para el mismo ligando endógeno ha creado importantes
oportunidades para el desarrollo de fármacos.
El principio de selectividad del fármaco se aplica incluso a receptores estructuralmente idénticos expresados en
diferentes células, por ejemplo, receptores de esteroides. Los diferentes tipos de células expresan distintas proteínas de
acceso, que interactúan con los receptores de esteroides y cambian los efectos funcionales de la interacción fármaco-
receptor. (Actúa como antagonista o como agonista a pesar de actuar con el mismo receptor pero en distintos tejidos)
El desarrollo de nuevos fármacos no se limita a los agentes que actúan sobre los receptores para las señales químicas
extracelulares. Cada vez más, los químicos farmacéuticos están determinando si los elementos de las vías de
señalización distales a los receptores también sirven como blanco de fármacos selectivos y útiles.

RELACIÓN ENTRE LA DOSIS DE LOS FÁRMACOS Y LA RESPUESTA CLÍNICA

1. Dosis y respuesta en pacientes
A. Relaciones graduales de dosis-respuesta
El médico debe conocer la potencia farmacológica relativa y la eficacia máxima de los medicamentos en relación con
el efecto terapéutico deseado.
• Potencia: La potencia se refiere a la concentración (EC50) o dosis (ED50) de un fármaco requerida para producir
50% del efecto máximo del mismo. La potencia de un fármaco depende de la afinidad (Kd) de los receptores para
unirse al fármaco y de la eficacia con la que la interacción fármaco-receptor se acopla a la respuesta. Para fines
terapéuticos, la potencia de un medicamento debe establecerse en unidades de dosificación, en términos de un
punto final terapéutico particular.
• Eficacia máxima: Este parámetro refleja el límite de la relación dosis-respuesta en el eje de respuesta. La eficacia
máxima (a veces conocida sólo como eficacia) de un medicamento es crucial para tomar decisiones clínicas
cuando se necesita una gran respuesta. Quizá esté determinada por el modo de interacción del fármaco con los
receptores (como con los agonistas parciales) o por las características del sistema receptor-efector involucrado. La
eficacia práctica de un fármaco para alcanzar un punto final terapéutico puede estar limitada por la propensión del
fármaco a causar un efecto tóxico incluso si el medicamento produjera mayor efecto terapéutico.

B. Forma de las curvas dosis-respuesta

Las curvas de dosis-respuesta muy pronunciadas (p. ej., curva D) pueden terner consecuencias clínicas importantes si la
porción superior de la curva representa un grado indeseable de respuesta. En los pacientes, las curvas pronunciadas de
respuesta a la dosis son resultado de interacciones cooperativas de varias acciones diferentes de un fármaco (p. ej.,
efectos sobre el cerebro, el corazón y los vasos periféricos, lo cual contribuye a la disminución de la presión arterial).

C. Curvas de dosis-efecto cuantal

Las curvas graduales de dosis-respuesta del tipo descrito tienen ciertas limitaciones en su aplicación en la toma de
decisiones clínicas. Además, la relevancia clínica de una relación dosis-respuesta cuantitativa en un solo paciente,
independientemente de su precisión, se ve limitada la gran variabilidad en la aplicación a otros pacientes, debido a
potencial entre los pacientes en la gravedad de la enfermedad y la capacidad de respuesta a los fármacos.
Algunas de estas dificultades pueden evitarse determinando la dosis del fármaco requerida para producir una magnitud
de efecto, especificada en un gran número de pacientes individuales o de animales de experimentación. El efecto
cuantal especificado se elige sobre la base de la relevancia clínica (p. ej., alivio de la cefalea) o para la preservación de
la seguridad de los sujetos experimentales o puede ser un evento intrínsecamernte cuantal (p. ej., la muerte de un
animal de experimentación). La curva dosis-efecto cuantal, a menudo se caracteriza por indicar:
• la dosis efectiva media (ED50), que es la dosis a la que 50% de los individuos exhibe el efecto cuantal
especificado
• La dosis tóxica media (TD50), la dosis requerida para producir un efecto tóxico particular en 50% de los
animales
• la dosis letal media (LD50), el efecto tóxico es la muerte del animal,
Las curvas cuantales de dosis-efecto también se utilizan para generar información respecto al margen de seguridad
esperado de un fármaco particular utilizado para producir un efecto específico. Una medida, la cual relaciona la dosis
requerida de un fármaco para producir un efecto deseado con la que produce un efecto no deseado, es el índice

 terapéutico. Los ensayos con medicamentos y la experiencia clínica acumulada a menudo revelan un rango de dosis
habitualmente efectivas y un rango diferente de dosis posiblemente tóxicas.
El intervalo entre la dosis tóxica mínima y la dosis terapéutica mínima se denomina ventana terapéutica, y tiene
mayor valor práctico al elegir la dosis para un paciente. El riesgo clínicamente aceptable de la toxicidad depende de la
gravedad de la enfermedad que se trata.

La información crítica requerida para tomar decisiones terapéuticas racionales se obtiene de cada tipo de curva.
Ambas curvas proporcionan información sobre la potencia y la selectividad de los fármacos; la curva de dosis-
respuesta graduada indica la eficacia máxima de un fármaco, y la curva de dosis-efecto cuantal indica la variabilidad
potencial de la sensibilidad entre individuos.

2. Variación en la capacidad de respuesta de los fármacos

La respuesta de las personas a un medicamento varia considerablemente. En ocasiones, los individuos exhiben una
respuesta inusual o idiosincrásica, que rara vez se observa en la mayoría de los pacientes. Las respuestas
idiosincrásicas son causadas por diferencias genéticas en el metabolismo del medicamento o por mecanismos
inmunológicos, incluyendo reacciones alérgicas. Las variaciones cuantitativas en la respuesta al fármaco son más
comunes y clínicamente más importantes. Un paciente individual es hiporreactivo o hiperreactivo a un medicamento
porque la intensidad del efecto de una dosis dada disminuye o aumenta en comparación con el efecto observado en la
mayoría de los individuos. (Nota: el término hipersensibilidad se refiere a respuestas alérgicas u otras respuestas
inmunológicas a medicamentos).
La intensidad de la respuesta una dosis dada puede cambiar durante el curso de la terapia; la capacidad de respuesta
habitualmente disminuye com consecuencia de la administración continua, produciendo un estado de tolerancia.
Cuando la capacidad de respuesta disminuye con rapidez después de la administración de un fármaco, se dice que la
respuesta está sujeta a taquifilaxis.
Incluso antes de administrar la primera dosis, el médico debe considerar los factores que pueden ayudar a predecir la
dirección y el alcance de las posibles variaciones en la capacidad de respuesta.
• Propension a producir tolerancia • Sexo • Factores genéticos
o taquifilaxis • Tamaño corporal • Administración simultanea a
• Edad • Estado de la enfermedad otros fármacos
Cuatro mecanismos generales contribuyen a la variación en la capacidad de respuesta del fármaco entre los pacientes o
dentro de un paciente individual en diferentes momentos.
A. Alteración en la concentración del fármaco que llega al receptor
los pacientes difieren en la tasa de absorción de un medicamento, en la distribución a través de los compartimientos
corporales o su eliminación de la sangre. Otro mecanismo importante que influye en la disponibilidad del fármaco es su
transporte activo desde el citoplasma, mediado por una familia de transportadores de membrana codificados por los
llamados genes de resistencia a múltiples fármacos (MDR)
B. Variación en la concentración de un ligando receptor endógeno
Este mecanismo contribuye en gran medida a la variabilidad en las respuestas a los antagonistas farmacológicos. Un
agonista parcial puede presentar respuestas incluso más drásticas.
C. Alteraciones en el número o función de los receptores
Cambios en la respuesta del fármaco causados por aumentos o disminuciones en el número de sitios receptores o por
alteraciones en la eficacia del acoplamiento de los receptores a los mecanismos efectores distales. En algunos casos, el
cambio en el número del receptor es causado por otras hormonas;
Estos mecanismos contribuyen a dos fenómenos clínicamente importantes: primero, la taquifilaxis, la tolerancia a los
efectos de algunos fármacos y segundo, el "exceso" de fenómenos que siguen a la retirada de ciertos fármacos; estos
fenómenos pueden ocurrir con agonistas o antagonistas.
• Un antagonista aumenta el número de receptores en una célula o tejido crítico al evitar la regulación
negativa causada por un agonista endógeno. Cuando se retira el antagonista, el elevado número de
receptores produce una respuesta exagerada a las concentraciones fisiológicas del agonista.
El estudio de los factores genéticos que determinan la respuesta al fármaco se denomina farmacogenética,
secuenciación génica o los datos del perfil de y el uso de la expresión para adaptar terapias específicas para un paciente
individual se denomina medicina personalizada o de precisión. El análisis genético también predice la resistencia a
los medicamentos durante el tratamiento o identifica nuevos objetivos para el tratamiento en función de la rápida
mutación del tumor en el paciente.
D. Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor
la respuesta observada en un paciente depende de la integridad funcional de los procesos bioquímicos en la célula que
responde y de la regulación fisiológica al interactuar los sistemas orgánicos. Desde el punto de vista clínico, los

cambios en estos procesos posreceptor representan la clase más grande e importante de mecanismos que causan
variación en la capacidad de respuesta a la terapia farmacológica.
Antes de iniciar la terapia, el médico debe conocer las características del paciente que pueden limitar la respuesta
clínica. Estas características incluyen la edad y salud general del paciente y lo que es más importante, la gravedad y el
mecanismo fisiopatológico de la enfermedad. La causa potencial más importante de no lograr una respuesta
satisfactoria es que el diagnóstico es incorrecto o fisiológicamente incompleto.

Selectividad clínica: efectos beneficiosos en comparación con efectos tóxicos de los fármacos
Aunque los medicamentos se clasifican de acuerdo con sus principales acciones, está claro que ninguno causa un solo
efecto específico. Como resultado, el paciente y el médico tal vez percibirían más de un efecto del fármaco. En
consecuencia, los medicamentos son sólo selectivOs -más que específicos- en sus acciones, porque se unen a uno o
unos pocos tipos de receptores más estrechamente que a otros, y porque estos receptores controlan procesos discretos
que producen efectos distintos.
Es sólo por su selectividad que los medicamentos son útiles en la medicina clínica. La selectividad puede medirse
comparando las afinidades de unión de un fármaco con diferentes receptores o comparando la ED50 para diferentes
efectos de un fármaco in vivo. La selectividad suele considerarse separando los efectos en dos categorías: efectos
beneficiosos o terapéuticos frente a efectos tóxicos o adversos.
a. Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por el mismo mecanismo receptor-efector
la toxicidad puede evitarse mediante un manejo sensato de la dosis del fármaco administrado, guiada por un cuidadoso
control del efecto y ayudado por medidas auxiliares. En otros casos, la toxicidad puede evitarse no administrando el
fármaco en absoluto, si la indicación terapéutica es débil o si hay otra terapia disponible.
En ciertas situaciones, un medicamento es claramente necesario y beneficioso, pero produce una toxicidad inaceptable
cuando se administra en dosis que producen un beneficio óptimo. En tales situaciones quizá sea necesario agregar otro
medicamento al régimen de tratamiento (a administración de un segundo fármaco a menudo permite al médico reducir
la dosis y la toxicidad del primer medicamento).
b. Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por receptores idénticos, pero en diferentes tejidos o por
diferentes vías efectoras
Muchos fármacos producen tanto sus efectos deseados como sus efectos adversos al actuar sobre un solo tipo de
receptor en diferentes tejidos. Hay tres estrategias terapéuticas para evitar o mitigar este tipo de toxicidad:
• Primero, el medicamento siempre debe administrarse en la dosis más baja que produzca un beneficio aceptable.
• En segundo lugar, los fármacos adjuntos que actúan a través de diferentes mecanismos receptores y producen
distintas toxicidades permiten disminuir la dosis del primer fármaco, limitando así su toxicidad.
• En tercer lugar, la selectividad de las acciones del fármaco puede aumentar manipulando las concentraciones
disponibles de éste para los receptores en diferentes partes del cuerpo.
c. Efectos beneficiosos y tóxicos mediados por diferentes tipos de receptores
Muchos receptores, como las catecolaminas, la histamina, la acetilcolina y los corticosteroides, y sus usos terapéuticos
asociados se descubrieron mediante el análisis de los efectos de las señales químicas fisiológicas. Este enfoque aún es
fructífero. Al aprovechar los efectos terapéuticos o tóxicos de agentes químicamente similares observados en un
contexto clínico se descubrieron otros fármacos. Los ejemplos incluyen la quinidina, las sulfonilureas, los diuréticos
tiazídicos, los antidepresivos tricíclicos, fármacos opiáceos y antipsicóticos fenotiazínicos.
Así que la propensión de los fármacos a unirse a diferentes clases de sitios receptores no es sólo un problema molesto
en el tratamiernto de los pacientes, sino que también presenta un desafío continuo a la farmacología y una oportunidad
para desarrollar fármacos nuevos y más útiles.