1040.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
CONSIDERACIONES GENERALES DEFINICIONES
En los productos farmacéuticos pueden ocurrir, a lo Datos primarios de estabilidad - Son los datos
largo del tiempo, procesos irreversibles de naturaleza analíticos obtenidos de la sustancia o el producto
química, física o microbiológica que afecten la farmacéutico en estudio, almacenado en el envase
estabilidad del IFA o de los excipientes. La magnitud primario definitivo bajo determinadas condiciones
y velocidad de estos procesos pueden ser de almacenamiento, que permiten establecer la
consecuencia de las propiedades intrínsecas de la frecuencia de los controles o el periodo de vida útil
formulación en su envase primario, o de factores propuesto.
externos tales como temperatura, luz, aire o Degradación forzada - Estos estudios se llevan a
humedad. cabo para obtener datos sobre los productos y
Los estudios de estabilidad se efectúan para mecanismos de descomposición de la sustancia y
determinar el período de vida útil y las condiciones verificar la aptitud de los métodos analíticos
de almacenamiento en las cuales los productos propuestos. Su naturaleza depende del tipo de
farmacéuticos se mantienen dentro de las sustancia y producto farmacéutico. Los ensayos
especificaciones sobre identidad, potencia, pureza y pueden realizarse sobre un único lote de material e
atributos vinculados a su eficacia y seguridad. incluir el efecto de temperaturas superiores a las
En las formulaciones en solución, la degradación condiciones elegidas para el estudio acelerado, por
química constituye el fenómeno principal, mientras ejemplo, en incrementos de 10 °C (50, 60, etc.), el
que, en dispersiones y formas farmacéuticas sólidas efecto de la humedad relativa (por ejemplo, 75 % o
y semisólidas, los fenómenos físicos también son mayor), oxidación y fotólisis y su susceptibilidad a
relevantes. La estabilidad microbiológica es la hidrólisis a distintos valores de pH.
importante en productos no estériles y en productos La elección de las condiciones de estrés debe basarse
estériles multidosis. en información bibliográfica (fuentes reconocidas
La estabilidad de los productos farmacéuticos, en su internacionalmente) y/o conocimiento de la
envase primario final, debe ser demostrada mediante estructura molecular y probables mecanismos de
el empleo de métodos apropiados. Tales métodos degradación del IFA y excipientes.
deben adecuarse a la forma farmacéutica del Lote piloto - Lote producido para fines
producto en estudio. experimentales, generalmente de menor tamaño que
Los procedimientos analíticos utilizados para el lote de producción (1/10 del tamaño productivo).
determinar la estabilidad química deben permitir la Para comprimidos y cápsulas 1/10 del tamaño
cuantificación del IFA, u otro componente de la productivo o 100.000 unidades (el que sea mayor).
formulación, en presencia de sus productos de La técnica de fabricación debe simular a la que va a
degradación. ser empleada en producción a escala industrial. Un
Las propiedades físicas vinculadas a la eficacia y lote piloto puede elaborarse para destinarlo a
seguridad de la formulación deben estudiarse estudios de estabilidad, desarrollo, etcétera, entre
empleando una metodología adecuada que permita otros estudios.
revelar cambios en las propiedades originales.
Los estudios de estabilidad deben orientarse Estudio de estabilidad acelerado - Estudio
considerando la zona climática correspondiente a la diseñado para aumentar la velocidad de degradación
región donde serán destinados. química o cambios en las propiedades físicas de una
sustancia o un producto farmacéutico, empleando
ALCANCE condiciones de almacenamiento extremas. Estos
Este capítulo describe los criterios aplicables al estudios tienen como objeto determinar los
diseño, desarrollo y evaluación de estudios de parámetros cinéticos de los procesos de degradación
estabilidad de productos farmacéuticos y materias o predecir la vida útil del producto farmacéutico en
primas, con el objeto de establecer periodos de vida condiciones normales de almacenamiento. Los
útil, condiciones de almacenamiento y seguimiento resultados de los estudios acelerados deben ser
de la estabilidad en productos aprobados. complementados por los estudios de estabilidad de
larga duración. Estos datos pueden también
emplearse para evaluar efectos químicos a largo
plazo en condiciones no aceleradas y para evaluar el
impacto de desviaciones de corta duración de las
condiciones de almacenamiento declaradas en el
rótulo, como las que pueden ocurrir durante el ESTUDIOS DE ESTABILIDAD MATERIAS
transporte y distribución. Los resultados de estudios PRIMAS
acelerados no siempre predicen los cambios físicos.
Procedimientos y criterios - Las especificaciones
Estudio de larga duración (en tiempo real) - sobre las condiciones de almacenamiento, el tiempo
Estudio diseñado para la evaluación de las de vida útil y el período de reanálisis de los IFA y
características de estabilidad física, química, excipientes que se utilizan en la preparación de los
biológica y microbiológica de un producto productos farmacéuticos, deben basarse en estudios
farmacéutico o un IFA bajo las condiciones de de estabilidad que abarquen sus propiedades físicas,
almacenamiento recomendadas, que cubre todo el químicas y microbiológicas. Dichas especificaciones
periodo de vida útil o el periodo de reanálisis deben garantizar el mantenimiento de la identidad,
propuesto. pureza y potencia, si correspondiere.
De un modo general, los estudios de estabilidad
Fecha de reanálisis de materias primas - Fecha en
que se debe realizar un nuevo análisis para verificar acelerados se llevan a cabo sobre un lote piloto
durante 6 meses y, el de larga duración, sobre por lo
que el IFA o excipiente almacenado es aún apropiado
para su uso. menos tres lotes piloto, debiendo cubrir un mínimo
de 12 meses para un periodo de vida útil de 24 meses.
Fecha de vencimiento - Las expresiones de “fecha Deben aplicarse métodos indicadores de estabilidad
de caducidad”, “fecha de vencimiento” y “fecha de validados/verificados, los cuales deben disponer de
expiración” son equivalentes. registros representativos.
La fecha de vencimiento, establecida en base a los Especificaciones - Los límites de aceptación deben
estudios de estabilidad, identifica el período durante incluir límites máximos individuales y totales para
el cual se estima que el IFA o producto farmacéutico productos de degradación e impurezas. En la Tabla 1
cumple con los requisitos de la monografía indicados se indican las condiciones de estudios de larga
en esta Farmacopea, siempre que se conserve en las duración, acelerados y tiempos mínimos.
condiciones de almacenamiento prescritas. Esta Condiciones de almacenamiento durante el
limita el tiempo durante el cual el IFA o producto estudio - La duración del estudio y las condiciones
farmacéutico puede ser dispensado o usado. de almacenamiento deben ser suficientes para cubrir
Fecha límite de uso - Los productos farmacéuticos la distribución, almacenamiento y período de uso
que requieran ser reconstituidos y/o diluidos antes de subsiguiente de la sustancia. La aplicación de las
su empleo/utilización / previo a su administración, mismas condiciones de almacenamiento empleadas
(por ejemplo, polvo para suspensión oral, polvo para el estudio del producto farmacéutico facilita la
estéril para inyección, etc.); deben indicar una fecha evaluación y revisión comparativa de los resultados.
límite de uso en base a estudios de estabilidad que Si se producen cambios significativos durante los 6
avalen el período de uso propuesto indicado en el meses de almacenamiento bajo las condiciones del
rótulo y/o prospecto, en las condiciones de estudio acelerado, deben realizarse estudios
almacenamiento establecidas. En los casos que se adicionales en condiciones intermedias. Un cambio
pueda utilizar más de un disolvente o para aquellos significativo a 40 °C / 75 % HR o a 30 °C / 60 % HR
productos que se formulan para ser utilizados se define como la falta de cumplimiento de las
adicionados a otros productos, los estudios de especificaciones.
estabilidad deberán realizarse para cada uno de los Los datos (de estudios acelerados o en condiciones
disolventes y mezcla respectivamente. intermedias) pueden emplearse para evaluar el
Registros representativos – Corresponde a una impacto de las variaciones en las condiciones de
selección de los datos primarios provenientes de almacenamiento declaradas en el rótulo, que pueden
aquellos ensayos indicativos de estabilidad, por producirse durante la distribución y el
ejemplo: cromatogramas y/o espectros almacenamiento.
representativos (estándar, muestra, adecuabilidad), Frecuencia de los ensayos - Para los estudios de
cuaderno del analista, tratamientos estadísticos, larga duración, la frecuencia de ensayo debe ser
planillas de cálculo etc., según requerimientos de la suficiente para establecer las características de
Autoridad Sanitaria basados en el documento vigente estabilidad de la sustancia. Para estudios de
“Guía Buenas Prácticas de Fabricación para sustancias con un periodo de reanálisis de por lo
Elaboradores, Importadores/ Exportadores de menos 12 meses, en el ensayo de larga duración se
Medicamentos de Uso Humano”. establece un ensayo cada 3 meses durante el primer
año, cada 6 meses durante el segundo año y luego
anualmente. Se recomienda, para los estudios
acelerados de 6 meses, un mínimo de tres puntos que Rotulado - Sobre la base de la evaluación de la
incluyan los puntos inicial y final. estabilidad de la sustancia, debe establecerse un
Envases - Los envases que se utilicen en los estudios intervalo de temperaturas de almacenamiento de
de estabilidad de larga duración deben ser iguales a acuerdo con los requisitos establecidos. Cuando
los envases a utilizar para la distribución de la corresponda, deben establecerse requisitos
sustancia. En el caso de envases de gran capacidad, específicos particularmente para sustancias que no
pueden emplearse envases de las mismas admiten el congelamiento.
características, pero de menor tamaño. Como resultado de la información obtenida a partir
del estudio de estabilidad, debe indicarse la fecha de
Evaluación - El grado de variabilidad de los lotes reanálisis.
individuales compromete las extrapolaciones que
deban hacerse sobre los futuros lotes de producción ESTUDIOS DE ESTABILIDAD SOBRE
con respecto al cumplimiento de las especificaciones PRODUCTOS FARMACÉUTICOS
hasta la fecha de reanálisis. Procedimientos y criterios - El diseño del programa
Una aproximación aceptable para los atributos de estabilidad para un producto farmacéutico debe
cuantificables, que disminuyen con el tiempo, hacerse sobre la base de la información obtenida
consiste en determinar el tiempo en el cual el límite durante los estudios de preformulación y
inferior del intervalo de confianza (p = 95 %) para la formulación. Se deben estimar los cambios que
curva de degradación media se intercepte con el pueden ocurrir durante el almacenamiento y sobre
límite inferior del intervalo de aceptación. Si se trata esta base seleccionar las variables de la formulación
de una propiedad cuantificable que aumenta con el a estudiar durante el ensayo. La información de
tiempo, se determina el tiempo al cual el límite estabilidad tanto en los estudios de estabilidad
superior del intervalo de confianza (p = 95 %) para acelerado como en los de larga duración (o Diseño
la curva de degradación media se intercepte con el Reducido, cuando aplique) debe obtenerse sobre tres
límite superior del intervalo de aceptación. Si el lotes piloto de la misma formulación/forma
análisis muestra que la variabilidad lote a lote es farmacéutica y concentración en los envases
pequeña, resulta ventajoso combinar los datos en una primarios definitivos y tener proceso de manufactura
estimación total; esto puede realizarse aplicando igual o similar al lote productivo. Cuando sea
ensayos estadísticos apropiados. Si no es apropiado posible, los lotes del producto deben elaborarse
combinar datos de varios lotes, el periodo de empleando lotes diferentes de IFA. En aquellos casos
reanálisis puede determinarse a partir del lote que se en que se disponga de información que demuestre
mantenga dentro de las especificaciones del tiempo que el IFA es estable, estos pueden realizarse sobre
menor. dos lotes piloto.
La naturaleza de las degradaciones determina la Los ensayos deben cubrir todos los atributos que
necesidad de una transformación de los datos para el puedan modificarse durante el almacenamiento y
análisis de regresión lineal. Comúnmente, la aquellos que tengan influencia sobre la calidad,
relación puede ser representada por una función seguridad y eficacia y contar con registros
lineal, cuadrática o cúbica sobre una escala representativos para cada uno de ellos. Los
aritmética o logarítmica. Es aconsejable emplear procedimientos analíticos deben validarse o
métodos estadísticos para ensayar la bondad del verificarse, y ser indicadores de la estabilidad.
ajuste de los datos sobre todos los lotes y lotes Los ensayos a realizar durante el estudio deben
combinados (cuando corresponda) de las curvas o comprender no solamente la estabilidad química y
rectas obtenidas. biológica sino también los cambios en las
En algunos casos, es posible extrapolar los datos del propiedades físicas y características organolépticas,
estudio de larga duración más allá del periodo de atributos microbiológicos y ensayos funcionales.
observación, para extender el periodo de reanálisis, Deben determinarse, además, el mantenimiento de la
particularmente cuando los datos del estudio concentración y eficacia de los conservantes si
acelerado apoyan esta posibilidad, la bondad del estuvieran presentes, mediante ensayos y
ajuste de cualquier modelo matemático, el tamaño valoraciones apropiadas, al menos al inicio y al final
del lote, la existencia de otros datos de estabilidad, el de los estudios de estabilidad. En general, se
conocimiento del mecanismo de degradación, etc. considera aceptable, salvo consideraciones
En estos casos se supone que las características específicas, que estos agentes antimicrobianos no
cinéticas de la degradación permanecen invariables excedan un ± 20% de lo declarado para cada forma
más allá de los datos observados, esta circunstancia farmacéutica.
debe demostrarse al justificar cualquier
extrapolación.
Especificaciones - Los criterios de aceptación del vida útil corresponderá a 12 meses más de los
período de vida útil deben determinarse realizados en las condiciones naturales.
considerando toda la información de estabilidad Para productos farmacéuticos destinados al
disponible.
almacenamiento a temperatura ambiente, la
Cuando corresponda, se deben incluir los límites evaluación debe comenzar con cualquier cambio
máximos para los productos de degradación y para
significativo en la condición acelerada y, en su caso,
otras determinaciones, por ejemplo, límites máximos
en la condición intermedia, y el progreso a través de
o mínimos para tamaño de partícula o velocidad de
las tendencias y la variabilidad de los datos a largo
disolución.
plazo. Las circunstancias bajo las cuales puede ser
Las condiciones y tiempos mínimos de estudios de apropiada la extrapolación del período de vida útil
larga duración y acelerados para un período de vida
más allá del período cubierto por los datos a largo
útil de 24 meses son los indicados en las Tablas 1, 2 plazo (X) son delineadas en el árbol para la toma de
y 3 para productos a temperatura ambiente,
decisiones de la Figura 1
productos refrigerados y productos conservados en
freezer respectivamente. Los estudios de larga Condiciones de almacenamiento durante el
duración son obligatorios y deben cubrir un mínimo estudio - La duración del estudio y las condiciones
de doce meses para iniciar su presentación para el de almacenamiento deben ser suficientes para cubrir
registro, aunque deben continuarse hasta completar la distribución, almacenamiento y periodo de uso
el periodo de vida útil usualmente solicitado de 24 subsiguiente (por ejemplo, la reconstitución y/o
meses. dilución según se indique en el rótulo y/o prospecto).
Puede ser necesario aplicar consideraciones En el caso de productos que deben ser reconstituidos
especiales para los productos que cambien física o y/o diluidos para su administración, se deben
químicamente a bajas temperaturas, por ejemplo, las establecer las condiciones de almacenamiento y las
suspensiones o emulsiones que pueden sedimentar o correspondientes fechas de vencimiento para el
separarse, los aceites y las preparaciones semisólidas producto antes y después de reconstituido y/o
que pueden aumentar su viscosidad. Cuando se diluido. En los casos en que la dilución implique
emplean bajas temperaturas, el ensayo acelerado de diferentes disolventes, las condiciones de
seis meses deberá efectuarse a una temperatura por almacenamiento y fechas de caducidad deben
lo menos 15 °C por encima de la temperatura determinarse para cada uno de ellos.
designada para el estudio de larga duración, junto El almacenamiento bajo condiciones de humedad
con condiciones apropiadas de humedad relativa relativa altas se aplica particularmente a productos
para esa temperatura. Por ejemplo, para un producto farmacéuticos sólidos. Para productos tales como
que debe ser almacenado bajo refrigeración, el soluciones, suspensiones, etc., contenidos en envases
ensayo acelerado deberá realizarse a 25 ± 2 °C / diseñados para proveer una barrera permanente a la
60 ± 5 % HR. pérdida de agua, el almacenamiento específico bajo
El estudio de estabilidad acelerado y los de condición condiciones de humedad relativa alta no es
intermedia son optativos, pero pueden emplearse necesario, pero debe aplicarse el mismo intervalo de
para evaluar el efecto de períodos cortos de no temperaturas. La humedad relativa baja (por
cumplimiento de las condiciones de almacenamiento ejemplo, 10 a 20 % HR) puede afectar adversamente
fijadas, (por ejemplo, durante la distribución). a productos envasados en envases semipermeables
Asimismo, pueden utilizarse para complementar los (por ejemplo, soluciones en bolsas plásticas, gotas
estudios de larga duración para el período de vida útil nasales en envases plásticos pequeños, etc.) y debe
propuesto. En caso de que los estudios acelerados considerarse la realización del ensayo bajo tales
complementen los de larga duración, el período de condiciones, según lo indicado en la Tabla 4.
.

Tabla 1. Condiciones de almacenamiento para estudios de estabilidad de larga duración para materias primas o
productos farmacéuticos destinados a ser almacenados a temperatura ambiente en Zona 2
TIPO DE ESTUDIO TEMPERATURA HUMEDAD TIEMPOS MÍNIMOS
Estudios de larga duración 25 ± 2 °C 60 ± 5 % 12 meses
Estudios acelerados 40 ± 2 °C 75 ± 5 % 6 meses
Estudios intermedios 30 ± 2 ºC 65 ± 5 % 6 meses
 Tabla 2. Condiciones de almacenamiento para estudios de estabilidad de larga duración para materias primas o
productos farmacéuticos destinados a ser almacenados en refrigerador
TIPO DE ESTUDIO TEMPERATURA HUMEDAD TIEMPOS MÍNIMOS
Estudios de larga duración 5 ± 3 °C - 12 meses
Estudios acelerados 25 ± 2 °C 65 ± 5 % 6 meses

Tabla 3. Condiciones de almacenamiento para estudios de estabilidad de larga duración para materias primas o
productos farmacéuticos destinados a ser almacenados en freezer
TIPO DE ESTUDIO TEMPERATURA HUMEDAD TIEMPOS MÍNIMOS
Estudios de larga duración -20 ± 5 °C - 12 meses

Tabla 4. Condiciones de almacenamiento para estudios de estabilidad de larga duración para productos farmacéuticos
contenidos en envases que no proveen una barrera permanente a la pérdida de agua
TIPO DE ESTUDIO TEMPERATURA HUMEDAD TIEMPOS MÍNIMOS
Estudios de larga duración 25 ± 2 °C 40 ± 5 % 12 meses

Estudios acelerados 40 ± 2 °C ≤ 25 % 6 meses

Estudios intermedios 30 ± 2 ºC 60 ± 5 % 6 meses

En los productos de naturaleza acuosa contenidos anualmente. Los estudios acelerados deben
dentro de envases semipermeables, además de la ensayarse en un mínimo de tres tiempos, incluyendo
estabilidad física, química, biológica y los puntos iniciales y finales. Para los estudios en
microbiológica se deberá evaluar la eventual pérdida condiciones intermedias deben ensayarse como
de agua en condiciones de baja humedad relativa mínimo cuatro tiempos, incluyendo inicio y fin.
40 %.
Envases - El estudio debe efectuarse en el envase
Si bajo condiciones de almacenamiento aceleradas
primario definitivo.
sólo se produce un cambio significativo en lo que
respecta a la pérdida de agua, no es necesario Evaluación - El grado de variabilidad de los lotes
efectuar estudios bajo condiciones de individuales compromete, en cierta medida, las
almacenamiento intermedias. No obstante, se extrapolaciones que deban hacerse sobre los futuros
deberán suministrar datos que demuestren que el lotes de producción con respecto al cumplimiento de
producto farmacéutico no va a sufrir una pérdida de las especificaciones hasta la fecha de vencimiento.
agua significativa durante el tiempo de vida útil Debe adoptarse un enfoque sistemático para la
asignado, si se lo almacena a 25 ºC y la HR de presentación y la evaluación de la información de
referencia es de 40 %. estabilidad que debe cubrir, según corresponda,
Se considera modificación significativa una pérdida características físicas, químicas, biológicas y
de agua del 5 % respecto del valor inicial para un microbiológicas, incluyendo propiedades
producto contenido en un envase semipermeable particulares del producto farmacéutico (por ejemplo,
después de un almacenamiento equivalente a velocidad de disolución para las formas sólidas de
3 meses a 40 °C y HR < 25%. Sin embargo, si el uso oral).
envase es pequeño (1 mL o menos) o el producto es Un enfoque aceptable para los atributos
monodosis, una pérdida de agua de 5 % o más cuantificables que se supone deben disminuir con el
después de un almacenamiento equivalente a tiempo, consiste en determinar el tiempo al cual el
3 meses a 40 °C y HR < 25 % puede resultar límite inferior del intervalo de confianza (p = 95 %)
apropiada si se la justifica. para la curva de degradación media intercepte el
límite inferior del intervalo de aceptación. Para los
Frecuencia de los ensayos - La frecuencia de los
atributos que aumentan con el tiempo, se determina
ensayos debe ser suficiente para establecer las
el tiempo al cual el límite superior del mismo
características de estabilidad del producto.
intervalo de confianza intercepta el límite superior
Para estudios de larga duración, se establece un
del intervalo de aceptación. Si el análisis muestra
ensayo cada 3 meses durante el primer año,
que la variabilidad lote a lote es pequeña, es
considerando el tiempo inicial al momento de
ventajoso combinar los datos en una estimación total,
finalizar la etapa de acondicionamiento primario;
y esto puede realizarse aplicando ensayos
cada 6 meses durante el segundo año y luego
estadísticos apropiados. Si no es apropiado concentraciones de idéntica o muy cercana
combinar datos de varios lotes, la vida útil puede formulación, por ejemplo: cápsulas de distinta
determinarse a partir del lote que se haya mantenido concentración de la misma mezcla de polvo;
dentro de las especificaciones durante el menor comprimidos de diferente concentración elaborados
tiempo. por compresión de distintos pesos del mismo
La naturaleza de las degradaciones determinará la granulado; soluciones orales de diferente
necesidad de la transformación de los datos para el concentración con formulaciones que difieren sólo
análisis de regresión lineal. Comúnmente, la en el excipiente minoritario (colorantes y
relación puede ser representada por una función saborizantes).
lineal, cuadrática o cúbica sobre una escala No se puede aplicar para diferentes excipientes
aritmética o logarítmica. Es aconsejable emplear usados en las distintas concentraciones.
métodos estadísticos para probar la bondad del ajuste Cierre del envase, tamaño y/o llenado - Puede ser
de los datos sobre todos los lotes y lotes combinados aplicado a estudios de estabilidad de productos con
(cuando corresponda) de las rectas o curvas el mismo cierre del envase, dónde el tamaño o el
obtenidas. llenado varía mientras que los demás factores
permanecen constantes.
DISEÑOS REDUCIDOS DE ESTUDIOS DE Con justificación este diseño puede aplicarse al
ESTABILIDAD: DISEÑO DE LOS mismo envase con distintos cierres.
EXTREMOS Y DISEÑO DE MATRIZ Si la estabilidad de los extremos muestra ser
Un diseño reducido es aquel en dónde las muestras, diferente, los niveles intermedios deberían no ser
para cada combinación de factores, no son ensayadas considerados más estables que el extremo menos
en todos los intervalos. estable.
Ambos diseños son aplicables en estudios de A modo de ejemplo, en la Tabla 5, se muestran tres
estabilidad de productos farmacéuticos. Para concentraciones y tres tamaños de envases. Los lotes
estudios de materias primas, el diseño de los para cada combinación seleccionada son ensayados
extremos no es aplicable y el de matriz es de utilidad en cada intervalo como un diseño completo (X).
limitada. Consideraciones del diseño
Diseño de los Extremos Si después de comenzar los estudios uno de los
extremos ya no está previsto para comercializarse, el
En el cronograma de estabilidad, sólo las muestras de diseño del estudio se puede mantener para respaldar
los extremos de los factores de diseño los productos intermedios que se sometieron a
(concentración, tamaño del envase y/o llenado, análisis de extremos. Se deberá proporcionar una
cierre), son ensayadas en todos los intervalos como declaración de compromiso para llevar a cabo
en un estudio completo. estudios de estabilidad en los extremos
El diseño asume que la estabilidad de los niveles comercializados después de la aprobación. Antes de
intermedios está representada por los extremos aplicar un diseño de análisis de extremos, se debe
ensayados. evaluar su efecto en el cálculo del periodo de
Debe demostrarse que los extremos seleccionados repetición de análisis o de la vida útil. Si se
son verdaderamente los extremos. demuestra que la estabilidad de los extremos es
Factores de Diseño diferente, los productos intermedios no deben
Son las variables a ser evaluadas en el estudio para considerarse como más estables que el extremo
determinar sus efectos sobre la estabilidad del menos estable (es decir, la vida útil de los productos
producto. intermedios no debe ser superior a la del extremo
Concentración - El diseño de los extremos puede ser menos estable).
aplicado a estudios de productos con múltiples

Tabla 5. Ejemplo de diseño de los extremos

Concentración 50 mg 75 mg 100 mg

Lote 1 2 3 1 2 3 1 2 3

15 mL X X X X X X

Tamaño del envase 100 mL

500 mL X X X X X X

Diseño de matriz En las Tablas 6 y 7 se muestran un análisis de matriz

para un producto con dos concentraciones (1 y 2).
Se selecciona un subconjunto del número total de
Los términos “reducción de la mitad” y “reducción
muestras posibles para todas las combinaciones de
de un tercio” se refieren a una reducción estratégica
factores que deberían ser ensayadas a un intervalo
aplicada a un diseño de estudio completo. Por
dado. En el intervalo subsiguiente, otro subconjunto
ejemplo, una “reducción de la mitad” elimina
de muestras, para todas las combinaciones de
inicialmente uno de cada dos intervalos del diseño
factores, debería ser ensayado.
completo y una “reducción de un tercio” elimina
El diseño asume que el subconjunto de muestras
inicialmente uno de cada tres. En los ejemplos que se
analizadas representa el total de muestras para ése
muestran en las Tablas, las reducciones son menos
intervalo dado o específico.
de la mitad y de un tercio debido a la inclusión de las
Factores de Diseño pruebas completas de todas las combinaciones de
Concentración - Puede ser aplicado a estudios de factores en algunos intervalos. Estos ejemplos
estabilidad de productos con múltiples incluyen las pruebas completas en los intervalos:
concentraciones de idéntica o muy cercana inicial, final, y de 12 meses (X). Por lo tanto, en el
formulación. ejemplo de la Tabla 6, la reducción final es menos de
Con la adecuada justificación, este diseño reducido la mitad (24/48) o, en la correspondiente a la Tabla
puede ser aplicado a diferentes concentraciones 7, de un tercio (16/48) ya que como se observa, en
donde cambian la proporción relativa de drogas y realidad es de 15/48 y 10/48, respectivamente.
excipientes o se usan diferentes excipientes o
sistemas de cierre del envase.

Tabla 6. Ejemplo de diseño de matriz con reducción de la mitad

Intervalo (meses) 0 3 6 9 12 18 24 36

Lote 1 X X X X X X

Concentración 1 Lote 2 X X X X X X

Lote 3 X X X X X

Lote 1 X X X X X

Concentración 2 Lote 2 X X X X X X

Lote 3 X X X X X

Tabla 7. Ejemplo de diseño de matriz con reducción de un tercio

 Intervalo (meses) 0 3 6 9 12 18 24 36

Lote 1 X X X X X X

Concentración 1 Lote 2 X X X X X X

Lote 3 X X X X X X X

Lote 1 X X X X X X X

Concentración 2 Lote 2 X X X X X X

Lote 3 X X X X X X

Consideraciones del diseño comparables a los descritos en el prospecto/

Todas las combinaciones de factores seleccionados terapéutica, utilizando las indicaciones que figuran
deben ser analizadas al principio y al final del en el envase.
estudio, mientras que sólo ciertas fracciones de las Para evaluar las propiedades químicas, físicas y
combinaciones designadas se deben analizar en cada microbiológicas del producto terminado los ensayos
momento intermedio. deben ser realizados en intervalos de tiempo
Si no hay datos disponibles de un estudio completo intermedios y al inicio y final del período de vida útil
para el período de vida útil propuesto antes de su en uso propuesto, sobre la cantidad de producto
aprobación, las combinaciones de factores deberían remanente en el envase.
ser analizadas al menos 12 meses o hasta el último Se deben analizar un mínimo de dos lotes en escala
intervalo previo a la presentación. piloto, uno de ellos debe estar cercano a la fecha de
Además, datos de al menos tres intervalos, incluido vencimiento.
el inicial, deberían estar disponibles para cada
ESTUDIOS DE FOTOESTABILIDAD
combinación de factores seleccionados a través de
los primeros 12 meses del estudio. Las propiedades intrínsecas de fotoestabilidad de un
Evaluación de los datos IFA y un producto farmacéutico, deben ser evaluadas
para demostrar que la exposición a la luz no resulta
Los datos de estabilidad de los estudios en un diseño en un cambio irreversible. Normalmente, los
reducido deben tratarse de la misma manera que los estudios de fotoestabilidad se hacen por única vez y
datos de los estudios de diseño completo. sobre un solo lote. En aquellos casos en los cuales
se obtengan resultados no concluyentes, por
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE
ejemplo: cambios en el aspecto, color y claridad de
PRODUCTOS DURANTE SU UTILIZACIÓN
la solución, valoración, degradación; se deberán
Los estudios de estabilidad para productos en uso se ensayar dos lotes adicionales.
diseñan para evaluar la estabilidad de productos Los cambios en la formulación o envasado del
multidosis reconstituidos o para soluciones que producto farmacéutico podrían requerir la repetición
deben diluirse o mezclarse para su administración, de este tipo estudios, a menos que se documente
teniendo en cuenta las variables que implican las debidamente una justificación que avale la no
condiciones de uso indicadas en el prospecto. realización de este ensayo.
Los estudios de estabilidad de productos en uso
Puede ser apropiado probar ciertos productos tales
deben realizarse en el producto terminado
como líquidos de infusión, cremas dérmicas, etc.,
reconstituido y/o diluido a lo largo del período de
para respaldar su fotoestabilidad en uso.
vida útil.
Se debe diseñar el estudio de estabilidad simulando El estudio se puede realizar sobre: IFA, producto
el uso real del producto. Se extraen cantidades terminado fuera de su envase primario, producto
dosificadas de producto a intervalos de tiempo terminado en su envase primario y/o secundario. No
debe aplicarse al producto una vez reconstituido o vida útil y las condiciones de almacenamiento
diluido. Se debe utilizar como control el producto aprobadas en casos tales como:
mantenido en la oscuridad bajo las mismas 1. Modificación cualitativa o cuantitativa de una
condiciones ensayadas. formulación.
Fuente de luz. Las fuentes de luz que se describen a 2. Cambio de proveedores de materias primas,
continuación pueden usarse para las pruebas de fundamentalmente del IFA.
fotoestabilidad. Se debe mantener un control 3. Modificaciones en el proceso de manufactura.
apropiado de la temperatura para minimizar el efecto 4. Cambio de escala de producción.
de los cambios de temperatura localizados o incluir 5. Modificación del envase primario y cierre del
un control en condiciones de oscuridad en el mismo producto, incluida la modificación del material.
ambiente, a menos que se justifique lo contrario. 6. Cambio de envase.
Opción 1. Cualquier fuente de luz que esté diseñada En tales situaciones, la estabilidad debe ser
monitoreada acorde a un protocolo de seguimiento
para producir una emisión similar a la del estándar
que permita la detección de cambios en los
de emisión D65/ID65, tal como una lámpara
fluorescente de luz artificial diurna que combine parámetros indicativos de estabilidad, como, por
ejemplo, niveles de impurezas, perfiles de
emisiones visible y ultravioleta (UV), lámpara de
xenón o de halogenuro metálico. D65 es el estándar disolución, pH, etc.; asociados al producto en el
envase de venta, puntos críticos de control en la
reconocido internacionalmente para la luz de día al
elaboración a escala industrial, entre otros.
aire libre. ID65 es el equivalente al estándar de la luz
diurna interior e indirecta. Para una fuente de luz que Estos estudios aplican principalmente al producto
farmacéutico contenido en su envase de venta, pero
emite una radiación significativa por debajo de 320
nanómetros (nm), se pueden instalar filtros debe considerarse también, en el protocolo de
estabilidad, los productos intermedios, como cuando
apropiados para eliminar dicha radiación.
son almacenados por largos períodos de tiempo,
Opción 2. Para la opción 2, la misma muestra debe antes del acondicionamiento primario y/o enviado
exponerse tanto a la lámpara fluorescente blanca fría desde el área de fabricación al área de
como a la UV cercana. Deberá emplearse una acondicionamiento con intervalos de tiempo
lámpara fluorescente blanca fría que produzca una considerables entre cada una de las etapas.
emisión similar a la especificada en guías El número de lotes y la frecuencia de análisis deben
internacionalmente reconocidas. La lámpara UV aportar la información suficiente como para poder
cercana debe producir una distribución espectral realizar el análisis estadístico. Luego del registro, los
entre 320 nm y 400 nm, con una energía de emisión tres primeros lotes de comercialización y
máxima entre 350 nm y 370 nm y debe tener una posteriormente, de manera periódica programada,
proporción significativa de la radiación UV en las como una política de verificación de que todas las
siguientes 2 bandas, de 320 a 360 nm y de 360 a 400 etapas relacionadas con la manufactura de un
nm. producto están bajo control, como mínimo analizar
ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO DE un lote por año de cada concentración y de cada tipo
ESTABILIDAD de envase, en las condiciones de conservación
Estos estudios tienen como objetivo monitorear si en aprobadas e indicadas en rótulos y prospectos.
un producto farmacéutico se mantienen el periodo de Las condiciones de almacenamiento y la duración de
los estudios deben ser consistentes con las de los
estudios de estabilidad realizados previos al registro.
Figura 1