TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE, PROGENITORAS O HEMATOPOYÉTICAS (TRASPLANTE DE
MÉDULA ÓSEA)
INTRODUCCIÓN.- El trasplante de células madre, progenitoras o hematopoyéticas conocido genéricamente
como trasplante de médula ósea, es un procedimiento mediante el cual se destruye la médula ósea dañada de un
paciente y se la reemplaza por precursores hematopoyéticos nuevos y sanos.
El trasplante de médula ósea es actualmente una alternativa de tratamiento en los procedimientos oncohematológicos
y se acepta como una modalidad estándar para la curación y corrección de los distintos padecimientos neoplásicos y
no neoplásicos; en muchos casos es la única alternativa de tratamiento como en el caso de las inmunodeficiencias
congénitas, anemia aplásica, etc.
TIPOS DE TRASPLANTE.- Existen tres tipos de trasplante:
a) Singénico: llamado también isotrasplante, en este trasplante se aplica al enfermo médula ósea procedente de
un hermano gemelo idéntico, es poco frecuente.
b) Autólogo: la médula ósea que se utiliza procede del propio enfermo. En los últimos años este tipo de
trasplante ha adquirido gran importancia; esto en parte por las condiciones de que no se requiere de un
donador y ha sido ampliamente utilizado en neoplasias sólidas con gran éxito.
En estos dos tipos de trasplante no existe disparidad genética ni antigénica entre la médula injertada y el
receptor.
c) Alogénico: en el cual un donante genéticamente no idéntico al receptor, proporciona el injerto medular, es el
más utilizado.
HISTOCOMPATIBILIDAD.- Las pruebas de histocompatibilidad consisten en comparar dos tipos distintos de
antígenos HLA. Los denominados antígenos de clase I son los “loci” HLA-A, HLA-B y HLA-C que pueden
detectarse en la superficie de la mayor parte de las células del organismo.
Los antígenos de clase II son el HLA-DP, HLA-DQ y el HLA-DR y aparecen en los linfocitos T activados, en los
monocitos y en los linfocitos B. Los antígenos HLA se heredan como haplotipos. Cada individuo hereda un
haplotipo de cada progenitor. Por lo tanto existirá una posibilidad entre cuatro de que dos hermanos tengan dos
haplotipos idénticos (25%). En la práctica clínica, el porcentaje de pacientes susceptibles de recibir trasplante que
poseen un hermano histocompatible es ligeramente superior, alrededor de un 30 a 35%, por la existencia de
determinados haplotipos más comunes que otros.
PROCEDIMIENTO DEL TRASPLANTE.-
TRASPLANTE ALOGÉNICO. - Los factores que intervienen en la selección de un donador son los criterios de
histocompatibilidad y otros factores relacionados:
Histocompatibilidad:
- Hermano HLA idéntico genotípicamente.
- Donante HLA idéntico fenotípicamente: hermanos, otros familiares, voluntarios no familiares.
- Donantes HLA no idénticos: familiares, voluntarios no familiares.
Otros factores:
- Compatibilidad a grupos sanguíneos ABO/Rh.
- Edad del donante.
- Existencia de gestaciones previas en donante femenino
- Enfermedades transmisibles en el donante.
REGÍMENES DE ACONDICIONAMIENTO: Antes del trasplante los pacientes son sometidos a un tratamiento
intensivo con quimioterapia, radioterapia o ambas, que se denomina “régimen de acondicionamiento”. Este régimen
varía según el tipo de enfermedad del receptor, su función es provocar en él una inmunosupresión que facilite el
injerto y destruir la enfermedad residual tumoral. En pacientes pediátricos tiene especial interés la posibilidad de
utilizar regímenes de acondicionamiento sin radioterapia para evitar los trastornos del crecimiento y los déficits
neuroendocrinos especialmente en niños menores de 2 años.
EXTRACCIÓN DE LA MÉDULA: Una vez completado el régimen de acondicionamiento elegido, se procede a la
extracción de la médula del donante sano y a su aplicación al paciente. Esta fase puede iniciarse inmediatamente
después de completada la inducción o después de 24 horas, especialmente cuando la quimioterapia ha sido utilizada
en último lugar, con el objeto de permitir su eliminación del organismo antes del injerto.
La extracción del donante se efectúa bajo anestesia general y en ambiente estéril en quirófano. La médula se extrae
de ambas crestas iliacas posteriores mediante numerosas punciones con agujas de punción imedular. Para evitar la
contaminación con sangre medular es aconsejable no extraer un volumen superior a 5 mL en cada aspiración. El
volumen total de la médula extraída varía en función al peso del donador y del receptor, como promedio debe tratar
de obtenerse 3 x 108 células nucleadas/kg de peso del receptor, lo que en la práctica suele conseguirse extrayendo de
10 a 15 mL de médula ósea/kg de peso del receptor. La médula extraída se deposita directamente en bolsas de
transfusión sanguínea y aplicarse al enfermo por vía IV inmediatamente después de la extracción
AISLAMIENTO DEL PACIENTE: La inmunosupresión provocada al paciente, requiere de aislamiento hasta que
se produzca el injerto medular. Las técnicas de aislamiento varían según la experiencia de cada centro y de los
medios de que disponga. La instalación del paciente en habitaciones provistas de flujo laminar con partículas de alta
energía puede disminuir el riesgo de infecciones, especialmente en presencia de enfermedad de injerto contra
huésped severa, sin embargo no parece mejorar los resultados globales obtenidos con técnicas de aislamiento inverso
en habitaciones convencionales.
El aislamiento se mantiene hasta que el paciente presenta un recuento de neutrófilos en sangre periférica > 500/mm3
durante 3 días consecutivos. El aislamiento se complementa con dieta estéril durante ese periodo, a la que pueden
asociarse antibióticos no absorbibles por vía oral. Durante el periodo de aplasia el paciente requerirá de una terapia
transfusional juiciosa con plaquetas y glóbulos rojos, estos productos deben ser previamente radiados para evitar que
la presencia de linfocitos contaminantes contribuya a desencadenar una enfermedad de injerto contra huésped,
generalmente suele aplicarse la norma de mantener a los pacientes con un hematocrito superior a 30% y una cifra de
plaquetas por arriba de 20.000/mm3.
COMPLICACIONES POSTRASPLANTE: Entre las derivadas de las técnicas de acondicionamiento, además de
la pancitopenia, pueden aparecer mucositis, gastroenteritis, urotoxicidad (cistitis hemorrágica), cardiotoxicidad y
afectación hepática que puede variar desde una alteración transitoria de las cifras de transaminasas al grave cuadro
de enfermedad venooclusiva. La neumonía intersticial es una complicación grave caracterizada por alteraciones
clínicas, radiológicas e histológicas.
Por lo que se refiere a las complicaciones infecciosas, hay que distinguir tres fases:
- La inmediata, hasta el día 30 postrasplante, con neutropenia severa, se caracteriza por infecciones bacterianas y
fúngicas, la utilización de catéteres venosos centrales en estos pacientes incrementa el riesgo de infección por
gérmenes Gram positivos como el Sthaphilococcus.
- La fase intermedia entre los 30 y 100 días después del trasplante, coincide generalmente con una recuperación de
la neutropenia, persistiendo aún una intensa inmunosupresión humoral y celular, en esta etapa son muy graves
los cuadros de neumonía intersticial de diversa etiología (Pneumocystis carinii, Adenovirus, Herpes simple,
Citomegalovirus, etc).
- En la fase tardía, más de 100 días después del trasplante, el riesgo de infección es menor, pudiendo aparecer
infecciones bacterianas, especialmente gérmenes encapsulados (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus).
ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUÉSPED (EICH): Si bien, gracias a los regímenes actuales de
acondicionamiento, el rechazo del injerto por parte del receptor es raro, la reacción de la médula ósea injertada
contra el receptor, es mucho más frecuente, presentándose en el 30-50% de los pacientes de TMO alogénico. Su
etiología no está totalmente aclarada y parece relacionarse con los linfocitos T con capacidad inmunogénica
existentes en la médula del donador. Los factores desencadenantes de la enfermedad son los siguientes:
1) Presencia de células inmunocompetentes en el injerto. 2) El receptor desarrolla antígenos que no están en el
donante.
3) El receptor padece de déficit inmunológico y por lo tanto es incapaz de desarrollar una respuesta inmune que
conduciría a la destrucción de las células trasplantadas del donante.
Aunque en teoría la EICH sólo debería aparecer en caso de diferencia de histocompatibilidad entre receptor y
donante, ocasionalmente puede presentarse en trasplantes singénicos y autólogos; las causas pueden radicar en una
disregulación inmunológica que permita la aparición de células autorreactivas.
Existen dos formas de presentación de la EICH: la aguda y la crónica.
- La forma aguda aparece generalmente entre la segunda y la décima semana postrasplante y afecta
preferentemente a la piel, hígado e intestino, originando una mortalidad de alrededor del 20%.
- La forma crónica aparece después del tercer mes postrasplante y los principales órganos afectados son la piel y el
hígado, pudiendo desarrollar lesiones en serosas, glándulas lagrimales, glándulas salivales, etc.
TRASPLANTE AUTÓLOGO.- Las dificultades para la obtención de donantes HLA idénticos han conducido en
los últimos años a un gran auge en el TMO autólogo, muy especialmente en las neoplasias malignas sólidas de la
infancia. En este caso es la propia médula del paciente la que se emplea en el trasplante.
La base fisiopatológica de su utilización es la existencia de una relación dosis-respuesta para la quimioterapia y la
radioterapia aplicada a las neoplasias malignas. Esto permitirá una intensificación del tratamiento, obtener respuestas
terapéuticas aun en las neoplasias consideradas resistentes a los citostáticos utilizados en dosis convencionales.
En el TMO autólogo no se trata de sustituir una médula ósea enferma por otra normal, como en el caso de los
trasplantes alogénicos en leucemias, sino conseguir un efecto de rescate después de la toxicidad medular provocada
por la radio/quimioterapia aplicada en dosis no convencionales.
Técnica del trasplante.- Como en el TMO alogénico se efectúa un protocolo de acondicionamiento destinado a la
eliminación de la enfermedad residual, pero sin la finalidad inmunosupresora. Los regímenes empleados varían en
base a la patología de base.
En el TMO autólogo, la extracción de la médula ósea precede a la aplicación del régimen de acondicionamiento.
Dicha extracción se realiza en el quirófano bajo anestesia general, siguiendo los mismos lineamientos que para el
TMO alogénico. Se calcula extraer 10 mL/kg de peso del paciente, lo que permite obtener una celularidad de 2 a 4 x
108 /kg de células nucleadas. La médula ósea que se obtiene se criopreserva durante largo tiempo. La dosis mínima
recomendada de contenido celular para obtener el injerto es de 0.5 x 10 células nucleares/ kg del paciente, pero es
preciso disponer de una celularidad mayor para compensar la pérdida sufrida en las diversas manipulaciones. La
conservación de la médula a temperaturas muy bajas (-197ºC) permite mantenerla durante periodos prolongados,
incluso de varios años, con posibilidad de obtener injerto.
Purgado medular.- Ya hemos indicado que la principal dificultad de la técnica de TMO autólogo en enfermedades
malignas es la contaminación tumoral de la médula extraída y posteriormente injertada. Este problema es
especialmente relevante en oncología pediátrica, dado que los tumores sólidos son los más frecuentes, especialmente
los neuroblastomas, rabdomiosarcomas y tumores óseos. Este inconveniente ha tratado de evitarse mediante
procedimientos de eliminación “ex vivo” de las células malignas contaminantes de la médula ósea. Los más
utilizados son los inmunológicos (anticuerpos monoclonales) y los químicos con agentes quimioterápicos.
Trasplante autólogo de células pluripotenciales de sangre periférica.- La presencia de células progenitoras en
sangre periférica ha permitido desarrollar en los últimos años una técnica de autotrasplante utilizando la recolección
de estas células para obtener injerto. Entre otras ventajas permite eliminar el riesgo de contaminación tumoral. La
técnica es laboriosa, especialmente en pacientes pediátricos pues exige un promedio de 6 aféresis para obtener la
celularidad suficiente.
Recuperación de la hemopoyesis en el TMO autólogo.- Los parámetros utilizados para suprimir el aislamiento de
estos pacientes son los mismos que en el TMO alogénico. La recuperación hematológica es más lenta, especialmente
para la serie megacariocítica. Con el objeto de acortar el periodo de recuperación hematológica se utilizan factores
estimulantes de colonias; unos son específicos de una serie medular (GMCSF y G-CSF), y otros tienen una acción
pluripotencial (interleukina 3 o multi-CSF).
