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Conceptos básicos de genética: regulación del ADN y

expresión génica
Autores: Kurt Christensen, MPH, PhDPeter, J Hulick, MD, MMSc, FACMG
Editor de la sección: Anne Slavotinek, MBBS, PhD
Editor adjunto: Jennifer S Tirnauer, MD

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nuevas pruebas y nuestro proceso de revisión por pares
se completa.

Revisión de la literatura actualizada hasta marzo de 2023. | Este tema se actualizó por última vez: 23 de
agosto de 2022.

Introducción

El papel de la información genética en la práctica de la medicina está aumentando a un ritmo

rápido, y la comprensión de los principios básicos subyacentes a la regulación del ADN, la
variación genética y la enfermedad genética es parte integral de muchos aspectos de la
atención al paciente.

Aquí se revisan los principios básicos de la regulación del ADN y la expresión génica, junto
con los tipos de trastornos genéticos que pueden ocurrir y los tipos de herramientas
disponibles para evaluarlos. Se presenta por separado una discusión relacionada con la
organización cromosómica y la segregación. (Ver "Conceptos genéticos básicos:
Cromosomas y división celular").

Los siguientes temas también se discuten en revisiones temáticas separadas:

● Terminología - (Ver "Gética: Glosario de términos").

● Pruebas genéticas - (Ver "Pruebas genéticas").
● Asesoramiento genético - (Ver "Asesoramiento genético: Interpretación de la historia
familiar y evaluación de riesgos").
ORGANIZACIÓN Y REGULACIÓN NORMALES

Genoma nuclear: el genoma nuclear proporciona el plan completo (que no sean los genes
mitocondriales) para el genoma humano en cada célula nucleada del cuerpo.

Tiene las siguientes propiedades:

● Consiste en aproximadamente 3 mil millones (3x109) de pares de bases de ADN.

● Está organizado en 23 cromosomas ( figura 1), con 22 autosomas y 1 cromosoma

sexual (X o Y). (Véase "Conceptos genéticos básicos: Cromosomas y división celular",
sección sobre "Organización de cromosomas").

● El sexo por defecto es femenino. El cromosoma Y contiene el gen SRY (región

determinante del sexo, cromosoma Y), que suprime la formación de gónadas
femeninas (a través de la producción de la hormona antiMülleriana) e inicia el
desarrollo de los órganos reproductores masculinos. Los individuos con un cromosoma
Y y un gen SRY intacto son fenotípicamente masculinos; aquellos sin un cromosoma Y
son fenotípicamente femeninos. Las excepciones incluyen hembras XY con resistencia a
los andrógenos y machos raros de XX en afines de translocación XY.

● Entre el 1 y el 2 por ciento de la secuencia del genoma nuclear codifica genes (unidades
funcionales discretas) que proporcionan instrucciones para hacer proteínas. En
conjunto, la combinación de partes de los genomas que codifican los genes se conoce
como el exoma.

● El exoma contiene aproximadamente 21.000 genes diferentes, aunque las estimaciones

varían mucho dependiendo de cómo se definan los genes y de cómo se realicen los
análisis [1]. Los genes de codificación se transcriben en ARN mensajero (ARNm) que
posteriormente se traduce en proteína. Esta información estuvo disponible como
resultado de la finalización del Proyecto del Genoma Humano entre 2001 y 2003 [2].
Algunos expertos se sorprendieron de que el número fuera tan pequeño. Los genes no
codificantes codifican para otros tipos de ARN, como los microARN (miARN) y los
pequeños ARN nucleolares (ARNss), con propiedades funcionales que no requieren
traducción a proteína. (Ver "El dogma central frente a la regulación más compleja" a
continuación).
 ● En la mayoría de los casos, los genes que codifican proteínas consisten en exones, que
tienen segmentos que codifican aminoácidos, intrones (segmentos con código que se
empalman durante la transcripción; muchos intrones regulan la expresión de genes) y
otras regiones reguladoras (regiones no traducidas de 5' y 3') ( figura 2). El empalme
alternativo utiliza diferentes combinaciones de exones para producir diferentes
versiones de proteínas y amplía la amplitud de las funciones codificadas por cada gen.
(Ver "Transcripción" a continuación.)

Hay varias formas de describir la posición física (locus) de un gen en un cromosoma:

● Los datos de genomas completamente secuenciados permiten a los investigadores

referirse a la posición cromosómica a la resolución de un solo par de bases. Aunque la
posición relativa de la mayoría de las secuencias de ADN es estable, la numeración
absoluta del par de bases varía de una secuencia a otra debido a las adiciones
continuas y a la edición del genoma. El número de compilación debe tenerse en cuenta
cuando se utiliza la numeración base absoluta.

Esta estandarización del genoma de referencia es fundamental para garantizar que las
variantes patógenas o probablemente patógenas en un gen (véase "Clasificación clínica
de la patogenicidad" a continuación) se informen consistentemente en diferentes
laboratorios.

● Antes de la finalización del Proyecto del Genoma Humano, se describieron loci

genéticos con referencia a marcadores citogenéticos (regiones oscuras en los
cromosomas que aparecen con la tinción de Giemsa, también conocida como bandas
G) ( figura 3). El cariotipo de alta resolución permite una mayor subdivisión. Aunque
la hibridación genómica comparativa de matrices (aCGH) ha crecido en popularidad
para evaluar la variación del número de copias a nivel cromosómica, el cariotipo sigue
siendo importante clínicamente, como cuando se examina una translocación
equilibrada que puede haber sido responsable de una descendencia con un
reordenamiento cromosómico desequilibrado (trisomía parcial o mono (Ver "Trasesos
genómicos: una visión general", sección sobre "Variaciones de números de copia" y
"Herramientas para genética y genómica: citogenética y genética molecular" y
"Translocaciones, deleciones e inversiones cromosómicas").

Genoma mitocondrial: las mitocondrias son orgánulos citoplasmáticos que se cree que se
derivan de una antigua adquisición de bacterias en células eucariotas. Su genoma tiene 16
589 pares de bases de largo y contiene 37 genes, 13 de los cuales son codificantes de
proteínas. Muchos de ellos están involucrados en la respiración mitocondrial y en la cadena
de transporte de electrones. El ADN mitocondrial se encuentra dentro de los complejos ADN-
proteína llamados nucleoides, que se encuentran en la matriz mitocondrial. (Ver "Estructura,
función y genética mitocondrial").

Durante la concepción, las mitocondrias provienen exclusivamente del huevo. Por lo tanto,
todo el ADN mitocondrial se hereda maternalmente, y los trastornos mitocondriales se
transmiten exclusivamente a través de la línea materna. (Véase "Patrones de herencia de
trastornos monogénicos (mendélicos y no mendoles)", sección sobre "Herencia
mitocondrial').

Expresión génica: la expresión génica es el proceso en el que la información genética se

convierte en funciones bioquímicas o biológicas. El proceso está altamente regulado en
múltiples niveles.

ADN y ARN: el ADN y el ARN son ácidos nucleicos (polímeros con una estructura modular
repetitiva) en los que las bases de nucleótidos se unen a una columna vertebral de azúcar-
fosfato. Los azúcares son anillos de cinco carbonos, también llamados pentosas. El azúcar en
el ADN es la desoxirribosa (por lo tanto, el ácido desoxirribonucleico) y en el ARN es la ribosa
(ácido ribonucleico).

Las fraccións de azúcar están conectadas entre sí por la formación de enlaces fosfodieste
entre las posiciones 3a y 5a de los anillos de carbono adyacentes.

Las bases están unidas covalentemente a la primera posición del anillo de carbono. Las
bases con dos anillos se conocen como purinas, y las bases con un anillo se conocen como
pirimidinas ( figura 4).

● ADN: las cuatro bases del ADN son:

• Purinas - Adenina (A) y guanina (G)

• Pirimidinas - Citosina (C) y timina (T)

● ARN: el ARN contiene las mismas purinas (A y G). Las pirimidinas son C y uracilo (U). U y
T difieren en un solo grupo metilo (CH3).

El ADN consiste en una doble hélice (dos hebras emparejadas y antiparalelas en las que se
forman enlaces de hidrógeno no covalentes entre bases complementarias en la hebra
opuesta), formando un polímero helicoidal (doble hélice) ( figura 5). A se empareja con T y
C con G. La regla de la complementariedad de la secuencia (conservación de la secuencia en
el ARN recién transcrito y el ADN recién sintetizado) proporciona la base para una
transcripción y replicación precisas del ADN. Par de adenina y timina con dos enlaces de
hidrógeno y par de citosina y guanina con tres enlaces de hidrógeno.

El ARN suele ser de un solo stranded, aunque algunos ARN se empareja con otros ARN para
regularlos. (Ver "El dogma central frente a la regulación más compleja" a continuación).

La diferencia en la fracción de azúcar entre el ADN y el ARN afecta a la estabilidad relativa de

las moléculas. El ADN es más estable porque el carbono en la posición 2' está unido al
hidrógeno en lugar de hidroxilado. Por el contrario, el ARN es más susceptible a la
degradación por el calor y la luz ultravioleta. Las ARNs también reducen en gran medida la
estabilidad del ARN. Esta degradación es un método de inactivación rápida de la expresión
génica.

El dogma central frente a la regulación más compleja: los procesos fundamentales por
los cuales la información herediable se traduce del código genético para funcionar en los
organismos vivos son comunes en todos los organismos vivos. El orden en que se producen
estos procesos (transcripción de ADN a ARN y traducción de ARN a proteína en un proceso
lineal y unidireccional) fue denominado el "Dogma Central de la Biología Molecular" por
Francis Crick en 1958 ( figura 6).

Sin embargo, la regulación de la expresión génica es mucho más compleja que la simple
copia unidireccional de una secuencia.

● Las proteínas y las especies de ARN regulan la expresión de genes específicos, y hay
interacciones complejas entre el ADN, el ARN y las proteínas. Los ejemplos de otros
tipos de ARN además del ARNm incluyen los ARNn, los miARN, el ARN ribosomal (ARNr)
y los ARN que interfieren cortos (siARN) [3]. (Ver "ADN y ARN" más arriba.)

● También se producen cambios epigenéticos irreversibles en el ADN. Estos cambios son

modificaciones superpuestas a las hebras individuales de ADN (por ejemplo, metilación)
y/o a las histonas (por ejemplo, metilación, acetilación), que confieren una regulación
cromosómica de orden superior. (Ver "Principios de epigenética").
 ● Algunos virus tienen un genoma basado en ARN. Los retrovirus utilizan la transcripción
inversa para integrar su genoma en el genoma basado en el ADN del huésped, lo que
hace que la información genética fluya de ARN a ADN y luego de vuelta al ARN de
nuevo [4].

Transcripción: el proceso de transcripción transfiere información genética del ADN al ARN,

mediada por una nueva síntesis de ARN utilizando el ADN como plantilla. Ocurre en el
núcleo, en distintas posiciones genómicas en momentos definidos en respuesta a varios
desencadenantes, que pueden incluir programas internos relacionados con el desarrollo o la
maduración, o desencadenantes externos como la llegada de nutrientes, la inanición o la
exposición a una serie de sustancias o circunstancias.

La transcripción se produce desde la hebra de ADN antisentido, en la dirección de 5' a 3'. (Ver
"ADN y ARN" más arriba.)

La transcripción requiere que la maquinaria celular desarrolle el ADN para permitir que los
reguladores transcripcionales (factores de transcripción) y la maquinaria de transcripción se
unan a una región de una sola cadena del ADN. Esto es seguido por una cascada de
reclutamiento de proteínas que en última instancia conduce a la unión de la ARN polimerasa
al extremo de 5' de la secuencia de ADN. Un tipo de ARN polimerasa cataliza la elongación de
la cadena de ARN leyendo la plantilla de ADN e incorporando nucleótidos (A, G, C y U
( figura 7)) en una nueva cadena unida por enlaces fosfodiesterasa (otras polimerasas de
ARN tienen otras funciones).

Las diferencias en la secuencia de ADN que alteran la estructura de la cromatina o afectan la

unión de los factores de transcripción a menudo están implicadas como factores de
susceptibilidad para rasgos genéticos comunes y complejos [5]. (Véase "Variación genética" a
continuación y "Médos de herencia" a continuación).

La primera fase de la transcripción produce moléculas de ARN mensajero precursor (pre-

ARNm) que posteriormente se someten a modificaciones para hacer una transcripción
estable de ARNm. Estas modificaciones se ilustran en la figura ( figura 8) e incluyen:

● Splicing: el ADN contiene exones que codifican proteínas e intrones no codificantes. El

empalme es el proceso que elimina los segmentos no codificantes de las moléculas de
pre-ARNm y empalma los extremos de los segmentos de codificación intermedios para
producir un producto de ARNm maduro sin fisuras.
 El empalme diferencial permite que un solo gen codifique más de una proteína
( figura 9). Las diferencias en el empalme pueden ser específicas del tejido y pueden
estar altamente reguladas dentro del mismo tejido.

El empalme se basa en spliceosomas (complejos de ribonucleoproteínas enzimáticas).

Los límites de los intrones están marcados por los sitios de donantes de empalmes
conservados y de aceptores de empalmes en el pre-ARNm que proporcionan sitios de
reconocimiento de secuencias para los empalmasomas. Las mutaciones que alteran los
sitios de empalme pueden afectar el empalme normal y alterar la estructura y la
función de las proteínas. (Ver "Variación genética" a continuación.)

● Tapado: la tapado mejora la estabilidad y la función del ARNm al unir una guanosina
metilada invertida (m7G) al extremo 5'. La tapa evita que el extremo 5' se una a otras
cadenas de ácido nucleicos, protege el ARNm de las exonucleasas, promueve la
translocación del ARNm desde el núcleo celular al citoplasma y facilita la unión
ribosómica al extremo 5' del ARNm para iniciar la traducción.

● Poliadenilación: la poliadenilación mejora la estabilidad y la función del ARNm al unir

una cola larga de moléculas de adenina (una cola de poliA) al extremo 3'. La cola de
polyA aumenta la estabilidad de la transcripción, promueve la estructura terciaria de la
transcripción y facilita el inicio de la traducción.

Traducción: el proceso de traducción utiliza la información en el ARNm para crear proteínas

(cadenas de polipéptidos de aminoácidos que se pliegan en estructuras tridimensionales
capaces de interactuar entre sí). Se produce en el citoplasma, como se ilustra en la figura
( figura 10).

● El ARNm se transporta desde el núcleo hasta el retículo endoplasmático ( figura 10),

donde se inicia la traducción [6].

● El ARNm maduro sirve como plantilla que determina la secuencia lineal de

aminoácidos. Por convención, la secuencia de aminoácidos se enumera en la dirección
de síntesis, desde el término amino (N) hasta el término carboxi (C).

● La traducción se lleva a cabo mediante ribosomas (estructuras complejas de

ribonucleoproteínas que contienen la maquinaria enzimática para la síntesis de
proteínas) ( figura 11). El ribosoma se une al ARN de transferencia (ARNt), que
 proporciona la secuencia de nucleótidos. Cada ARNt tiene una secuencia de tres bases
(un anticodón) complementaria a un triplete de ARNm.

● Hay 20 aminoácidos, cada uno codificado por una secuencia de ARNm de tres
nucleótidos conocida como codón ( figura 12). Hay 64 codones; por lo tanto, hay
cierta redundancia en la determinación de aminoácidos (algunos aminoácidos pueden
ser especificados por más de un codón) ( figura 13).

● Cada aminoácido tiene una columna vertebral de aminocarboxilo con una cadena
lateral única. Se pueden clasificar de acuerdo con si su cadena lateral es polar o no
polar, y para los aminoácidos polares, si está cargada o no ( figura 14). Las
interacciones colectivas de las cadenas laterales confieren una estructura terciaria
(plegado) e interacciones proteína-proteína.

● Hay tres codones de parada (UGA, UAA y UAG); la presencia de un codón de parada se
utiliza para indicar el final de la transcripción. En el genoma mitocondrial, la UGA
codifica el triptófano en lugar de un codón de parada [7,8]. AUG, que codifica la
metionina, también señala el inicio de cada transcripción.

● Los ribosomas reconocen y unen el codón inicial (metionina) en el extremo 5' del ARNm
para iniciar el proceso de traducción. La maquinaria ribosómica avanza en una
dirección de 5' a 3' a lo largo del ARNm, añadiendo aminoácidos sucesivos a la cadena
polipeptídica en crecimiento hasta que se alcanza un codón de parada ( figura 11).
Múltiples ribosomas pueden avanzar a lo largo de la misma molécula de ARNm; los
poliribosomas (polisomas) representan matrices estrechas y espaciales de ribosomas
que traducen una sola molécula de ARNm.

● Los pasos de procesamiento adicionales (modificaciones post-traduccionales de la

cadena polipeptídica) proporcionan otra capa de regulación:

• La escisión de una secuencia líder ascendente por una proteasa puede convertir un
precursor inactivo en una proteína activa (por ejemplo, la escisión de la proinsulina
en insulina activa).

• La adición de varios grupos secundarios puede facilitar las interacciones con otras
proteínas o el tráfico a varios compartimentos celulares. Los ejemplos incluyen la
glicosilación, la carboxilación, la fosforilación, la oxidación o la fijación de un anclaje
 de membrana.

Las proteínas unidas a la membrana y secretadas se mueven al retículo endoplásmico

(ER).

MODOS DE HERENCIA

Los patrones de herencia describen la forma en que se expresa un rasgo en los miembros de
una familia, según lo determinado por los fenotipos y genotipos del individuo y de los
miembros de la familia. En términos generales, los patrones de herencia se describen como
monogénicos (un gen) o poligénicos (muchos genes). La herencia oligógena se refiere a
patrones en los que contribuyen algunos genes.

Monogénico (Mendélico y no Mendeliano) - Los trastornos de un solo gen (monógenos) a

menudo siguen patrones de herencia mendeliana, como autosómico dominante, autosómico
recesivo o vinculado al X ( tabla 1). (Ver "Patrones de herencia de trastornos monogénicos
(Mendelian y no-Mendelian)".)

● Mendeliano: la herencia mendeliana a menudo se caracteriza por una correlación muy

estrecha entre un rasgo o genotipo de enfermedad y su fenotipo. Esto puede ocurrir
porque estas variantes a menudo confieren efectos significativos en la función de un
gen. En estas situaciones, el conocimiento del genotipo de un individuo puede ser
altamente predictivo para un rasgo o riesgo de enfermedad, y la información puede ser
muy útil clínicamente. (Ver "Implicaciones para la medicina" a continuación.)

Dado que las células somáticas contienen dos copias de cada autosoma, hay alelos
pares para cada gen o locus en el genoma. En la mayoría de los trastornos recesivos, la
heterocigosidad (presencia de una variante patógena en un solo alelo) es un estado
portador benigno con manifestaciones mínimas o nulares de enfermedad, mientras
que la homocigosidad (la misma variante patógena en ambos alelos) o la
heterocigosidad compuesta (diferentes variantes patógenas en

En la herencia autosómica dominante, la haploinsuficiencia (una variante patógena del

alelo de tipo salvaje en un heterocigoto) puede ser suficiente para causar el fenotipo.
Los efectos negativos dominantes son un mecanismo común de la patogénesis de la
enfermedad en el que una proteína anormal producida por un alelo puede afectar la
 función de la proteína normal producida por el otro alelo.

● No mendoleno: algunos trastornos monogénicos no parecen seguir estos patrones de

libros de texto, debido a una serie de factores que pueden influir en la relación entre el
genotipo y el fenotipo, incluida la penetración incompleta, la expresividad variable, la
anticipación, el mosaicismo, los efectos de origen de origen (impresión) y la herencia
mitocondrial. Los detalles se describen por separado. (Ver "Patrones de herencia de
trastornos monogénicos (mendélicos y no mendoles)", sección sobre "Causas de la
herencia no mendoliana'.)

Poligénicos: muchas enfermedades "comunes", como la hipertensión o la diabetes, suelen

ser causadas por los efectos acumulativos e interactivos de la variación genética en más de
un gen (a menudo docenas, y a veces hasta miles). Además, el riesgo de desarrollar muchas
de las enfermedades comunes también está influenciado por factores del desarrollo,
ambientales y sociales. (Ver "Principios de la genética de rasgos complejos").

En estos trastornos, nunca se observa una correlación 1:1 entre el genotipo de riesgo y la
enfermedad, y cada variante de riesgo contribuye solo a una fracción del riesgo genético
total de enfermedad. Como resultado, la identificación de los genes que contribuyen a los
fenotipos poligénicos y la utilidad clínica de la información genética puede ser menor que la
de los rasgos o enfermedades monogénicos. No se han desarrollado las mejores prácticas
para probar, comunicar o gestionar los hallazgos poligénicos. (Véase "Implicaciones para la
medicina" a continuación y "A áreas de investigación" a continuación).

Complejo: complejo es una categoría más amplia que la herencia poligénica, en la que las
interacciones ambientales y génicas-ambiente, así como los múltiples genes y las
interacciones génicas génicas, también juegan un papel.

VARIACIÓN GENÉTICA

El genoma humano es rico en variaciones. La finalización del Proyecto del Genoma Humano
(véase el "genoma nuclear" más arriba) y la expansión de las herramientas para determinar
el genotipo han ampliado en gran medida el catálogo de variación genética que contribuye a
la susceptibilidad a la enfermedad, los fenotipos de enfermedad y la respuesta de la
enfermedad al tratamiento.
La variación se puede clasificar en tres grandes agrupaciones basadas en la escala del
cambio, desde un solo nucleótido (ver "variantes de secuencia" a continuación) hasta todo el
cromosoma (ver "Conceptos básicos de genética: cromosomas y división celular", sección
sobre "Variación cromosómica numérica y estructural"), y si es permanente (genética) o
reversible Se cree que la variación a pequeña escala (cambios de nucleótidos individuales o
pequeñas inserciones o deleciones) constituye la mayor parte de la variación genética.

La variación también se caracteriza en función de si ocurre en la línea germinal (y, por lo

tanto, se transmite a la descendencia) o en las células somáticas.

Como se discute a continuación, la terminología que se refiere a las variantes de acuerdo con
su patogenicidad en lugar de llamar a todas las variantes "mutaciones" es más útil
clínicamente porque ayuda al paciente y al médico a distinguir entre las variantes que
requieren una acción o intervención específica (por ejemplo, variantes patógenas); aquellas
que representan una variación normal de un individuo a otro (por (Ver "Clasificación clínica
de la patogenicidad" a continuación).

Variantes de secuencia: la variación de la secuencia de ADN es el tipo más abundante de

variación genética y es responsable de la mayor parte de la diversidad genética en los rasgos
hereditarios. Si bien la secuencia de referencia a veces se conoce como la secuencia
"normal", esto supone que hay una verdadera normal y no tiene en cuenta un fuerte sesgo
hacia las secuencias de referencia de ciertas poblaciones, como las de ascendencia europea.

La diferencia con una secuencia de ADN de referencia no es inherentemente ventajosa ni

perjudicial. Por un lado, la variación es responsable de la diversidad genética y la evolución.
Por otro lado, la variación puede interferir con las funciones normales de los genes y puede
aumentar el riesgo de rasgos o enfermedades perjudiciales.

Hay un amplio rango en la frecuencia estimada de variación de la secuencia de ADN, con

algunas regiones del genoma, como el principal grupo de histocompatabilidad (MHC), que
muestran una alta heterogeneidad y otras, especialmente regiones codificantes, que
muestran una variación más restringida. Se ha propuesto que los elementos funcionales
críticos son menos tolerantes a la variación [9-13].

Los tipos comunes de variación de secuencia incluyen los siguientes:

● Sustituciones de un solo nucleótido: estas son variantes en las que un nucleótido se

 reemplaza por un nucleótido diferente. Estos surgen principalmente debido al mal
emparejamiento de deslizamiento de una sola base durante la replicación del ADN y/o a
la desaminación de la citosina [14,15]. Se cree que las sustituciones de nucleótidos
individuales representan más de la mitad de la variación del ADN humano.

• Missense: las mutaciones de Missense sustituyen un nucleótido por otro. El ARN

mensajero (ARNm) permanece "en el marco", lo que significa que solo un solo codón
se ve afectado y todos los codones aguas abajo permanecen iguales. En algunos
casos, la mutación es "silenente" (no cambia el aminoácido) y en otros, un
aminoácido se sustituye por otro. Esto puede o no afectar a la función de la proteína
dependiendo de si el residuo es crítico y/o si se mantienen la polaridad y la carga.
(Ver "Traducción" más arriba).

• Tonterías: las mutaciones sin sentido sustituyen un nucleótido por otro, pero el
nuevo nucleótido introduce un codón de parada que no estaba presente
anteriormente. Cuando se traduce el ARNm, la proteína termina prematuramente,
creando una forma truncada de la proteína que puede sufrir una descomposición
mediada por tonterías y/o carecer de dominios funcionales importantes.

• Sitio de empalme: los cambios de nucleótido único también pueden alterar los
sitios donde el ADN (exones) que codifican las proteínas se empalman entre sí,
conocidos como variantes del sitio de empalme.

● Polimorfismos de inserción/eliminación (indel): los indels son variantes en las que se

eliminan o añaden uno o más nucleótidos, lo que potencialmente cambia el marco de
lectura del ARNm resultante ( figura 15). La mayoría de los indels varían en longitud
de uno a cuatro nucleótidos; la gran mayoría son un solo nucleótido [16]. Aunque son
menos comunes que las sustituciones de nucleótidos individuales, los indels se
distribuyen por todo el genoma y se cree que representan aproximadamente del 10 al
25 por ciento de la variación del ADN humano [13]. Al igual que las sustituciones de una
sola base, la mayoría de los indels (particularmente las inserciones) surgen a través de
un error de deslizamiento [17,18].

• Cambio de marco: la mayoría de los indels clínicamente significativos introducen un

cambio en el marco de lectura ( figura 15); los codones aguas abajo de la inserción
o eliminación ya no están registrados con la secuencia de proteínas original y
eventualmente se puede crear un codón de parada prematura. Un ejemplo es una
 deleción de 32 pares de bases en el gen CCR5, que codifica el receptor utilizado por
el virus del VIH para entrar en las células T. Los homocigotos para CCR5 Delta32
están protegidos de la infección por el VIH, y los heterocigotos tienen una tasa más
lenta de progresión de la enfermedad [19-21].

Si una mutación de cambio de marco causa un codón de parada prematura, la

transcripción puede sufrir una desintegración mediada sin sentido.

• En el marco: las inserciones o deleciones de tres o seis nucleótidos pueden tener

consecuencias patógenas a pesar de preservar el marco de lectura de los
aminoácidos aguas abajo. Por ejemplo, una deleción de 3-nucleótidos (CTT) en el
codón 508 (fenilalanina) del gen CFTR (DeltaF508) es responsable de
aproximadamente el 70 por ciento de los casos de fibrosis quística en poblaciones
de ascendencia europea. Esta variante previene el tráfico normal de la proteína CFTR
madura a la superficie celular [22-24]. (Ver "Fó fibrosis quística: genética y
patogénesis).)

● E expansiones de repetición de tripletes: las repeticiones de tripletes son un tipo de

repetición corta en tándem (STR), secuencias de dos a seis nucleótidos en el ADN que
normalmente se repiten aproximadamente de 20 a 30 veces seguidas. Las repeticiones
de tripletes son elementos repetitivos de tres nucleótidos ( figura 16). Se han descrito
expansiones causantes de enfermedades de secuencias de repetición en tándem
(repetiros de trinucleótidos) en regiones codificantes de genes, secuencias intrónicas y
regiones no traducidas de 5' y 3' (5'UTR y 3'UTR) de secuencia [25-27]. Cuando se
expanden a 100 o incluso 1000 copias, pueden estar asociados con uno de los varios
síndromes neurológicos. La susceptibilidad al cáncer de próstata es otro ejemplo.

Los ejemplos incluyen el síndrome X frágil (expansión de CGG en el 5'UTR del gen
FMR1), la distrofia miotónica (expansión de CTG en el 3'UTR del gen DMPK) y la
enfermedad de Huntington (expansión de CAG en la región de codificación del gen HD)
[25,28-30]. (Ver "Atoaxias espinocerebellares autosómicas dominantes", sección sobre
"Síndrome de temblor/ataxia asociado a X frágil" y "Distrofia miotónica: equiología,
características clínicas y diagnóstico" y "enfermedad de Huntington: genética y
patogénesis").

La expansión repetida se genera por despareamiento por deslizamiento durante la

replicación del ADN, con la formación de bucles de ADN y el cebado posterior de la
 hebra principal [31,32]. Cuanto más largo sea un segmento repetitivo, más susceptible
será a un mal paráreo. Como resultado, estos trastornos pueden estar asociados con la
anticipación genética (aumento de la gravedad de la enfermedad y edad de inicio más
temprana en las generaciones posteriores debido al creciente número de repeticiones).
Por ejemplo, en la distrofia miotónica, el diagnóstico de la afección en un niño
gravemente afectado puede conducir a la identificación de manifestaciones leves en un
abuelo que previamente no estaba al tanto del diagnóstico.

También se ha observado el fenómeno inverso de la contracción de la longitud

repetida, que puede explicar la penetración variable observada en la distrofia
miotónica, aunque este fenómeno es muy raro [29]. También se han observado sesgos
de origen de los padres en varias de estas condiciones, probablemente debido a las
diferencias relacionadas con el género en las tasas de expansión repetitiva.

Los STR se utilizaban ampliamente anteriormente para facilitar el genotipado, pero

otras variantes los han reemplazado en gran medida.

La terminología para la variación del ADN está evolucionando. Anteriormente, los cambios
de una sola base con una alta frecuencia en la población (generalmente definidos como 1
por ciento o más) se han referido como polimorfismos de un solo nucleótido (SNP,
pronunciados "snips"), mientras que los cambios menos comunes se denominaban
mutaciones. Sin embargo, como se indica a continuación, ahora se prefiere el término
"variante", con un calificador sobre la patogenicidad. (Ver "Clasificación clínica de la
patogenicidad" a continuación).

Variación estructural: la variación en el número de cromosomas (aneuploidías) o la

estructura cromosómica puede ocurrir en la línea germinal, lo que lleva a ciertos síndromes
congénitos, o en las células somáticas, comunes en el cáncer. Este tipo de variaciones se
discuten por separado. (Ver "Conceptos básicos de genética: Cromosomas y división celular",
sección sobre "Variación cromosómica numérica y estructural").

Variación epigenética: la variación epigenética se refiere a los cambios que se superponen

a la molécula de ADN o a la cromatina sin alterar su secuencia primaria. Los ejemplos
incluyen la adición o eliminación de un grupo metilo u otro grupo lateral al ADN o a las
histonas ( figura 17), que pueden alterar la expresión del ADN de muchas maneras.

Estos cambios son heredables (se pasan de una celda a otra), pero se pueden revertir
(eliminar y/o agregar) en respuesta a las señales de desarrollo o a las exposiciones
ambientales. Las consecuencias funcionales incluyen el silenciamiento normal de los genes
de uno de los padres y cambios anormales en la regulación génica en ciertas neoplasias
malignas. (Ver "Principios de epigenética").

IMPLICACIONES PARA LA MEDICINA

Las funciones de la regulación del ADN y la expresión génica en la medicina clínica continúan
expandiéndose a medida que se dispone de información adicional sobre las asociaciones de
enfermedades y las implicaciones terapéuticas y a medida que mejoran los métodos y costos
de las pruebas.

● Las tecnologías de microarrays de polimorfismo de nucleótido único (SNP) permiten el

genotipado simultáneo de más de 1 millón de variantes. (Ver "Herramientas para la
genética y la genómica: citogenética y genética molecular", sección sobre "Rearrear
hibridación genómica comparativa").

● Las tecnologías de secuenciación (NGS) de próxima generación proporcionan datos

completos de secuenciación de exoma o genoma completo. (Ver "Secuenciación de
ADN de próxima generación (NGS): Principios y aplicaciones clínicas").

● Los avances en las tecnologías de ARNm han facilitado el desarrollo de vacunas

basadas en ARNm, incluidas las vacunas contra la enfermedad por coronavirus 2019
(COVID-19) [33]. (Véase "COVID-19: Vacunas", sección sobre "Principios generales").

Estas tecnologías y las herramientas computacionales asociadas han transformado la forma

en que se recopila e integra la información genética en la práctica clínica debido a la enorme
cantidad de información que pueden generar.

Debido a que la secuencia genómica de un individuo sigue siendo en gran medida invariante
a lo largo de su vida, es posible que los datos de todo el genoma generados en la infancia o
la edad adulta temprana se puedan utilizar en muchos aspectos de la atención clínica en
diferentes etapas de la vida. Sin embargo, este beneficio potencial debe sopesarse frente a
los posibles efectos adversos relacionados con las cuestiones éticas de las pruebas a los
niños, las preocupaciones de privacidad y los costos y cargas de las pruebas de seguimiento,
que llevan a cabo su propio cálculo de riesgo-beneficio. (Ver "Pruebas genéticas", sección
sobre "Cuestiones éticas, legales y psicosociales").

Los tutoriales en línea y los vídeos instructivos están disponibles en varias fuentes, como:
[Link]

Clasificación clínica de la patogenicidad: todos los tipos de variación genética tienen el

potencial de causar enfermedad o contribuir al riesgo de susceptibilidad a la enfermedad. El
papel de una patogénesis variante de la enfermedad está determinado por su impacto
funcional en la expresión génica o la función de las proteínas.

Los laboratorios clínicos han aplicado una variedad de convenciones de clasificación al

informar de los resultados de las pruebas genéticas. En un intento de estandarizar esto, el
Colegio Americano de Genética Médica y Genómica (ACMG), junto con la Asociación de
Patología Molecular y el Colegio de Patólogos Americanos, desarrollaron un conjunto de
directrices para la presentación de informes de variantes y han recomendado el uso de un
sistema de clasificación de cinco niveles que consiste en las siguientes designaciones [34]:

● Patógeno: una variante patógena es una variante que causa la enfermedad,

determinada por evidencia genética y experimental muy fuerte, incluida la co-
segregación familiar consistente con la enfermedad y los estudios funcionales
definitivos.

● Probablemente patogénica: una variante patógena probable es una variante con

evidencia fuerte, pero no definitiva, de patogenicidad basada en su similitud con las
variantes patógenas conocidas, co-segregación con la enfermedad en familias o
poblaciones, y evidencia funcional.

● Significado incierto: una variante de significado incierto (VUS) es una variante para la
que no se cumplen los criterios específicos para las otras cuatro categorías, o cuando
están presentes líneas de evidencia contradictorias en apoyo de las clasificaciones
benignas y patógenas.

● Probablemente benigno: una variante benigna probable es una variante con múltiples
líneas de evidencia de apoyo (pero no concluyentes) que sugieren que no está
causando la enfermedad.

● Benign - Una variante benigna es una variante con evidencia concluyente de que no es
la causa de la enfermedad, según lo determinado típicamente (pero no exclusivamente)
 por una alta prevalencia de la variante en la población general (saludable), con una
prevalencia que supera la de la enfermedad sospechosa.

Las recomendaciones iban acompañadas de una descripción detallada del proceso de

clasificación de variantes [34]. Este proceso combina múltiples líneas de evidencia, incluidos
los datos de frecuencia de alelos de la población general, la evidencia de la co-segregación
de la variante con la enfermedad en las familias, los resultados de los algoritmos de
predicción que consideraron el potencial funcional y la conservación entre especies, y los
estudios experimentales que demuestran una función alterada de los genes o proteínas. Los
laboratorios de pruebas individuales pueden clasificar una variante genética en particular de
manera diferente dependiendo de sus evaluaciones de la evidencia. Los criterios y un
enfoque para discutir las implicaciones clínicas se discuten con más detalle por separado.
(Véase "Resultados secundarios de las pruebas genéticas", sección sobre "Definiciones y
clasificación de variantes").

Las bases de datos con capacidad de búsqueda de variantes humanas están disponibles en
los siguientes sitios web:

● El sitio web de ClinVar de la Biblioteca Nacional de Medicina [35].

● La base de datos de agregación del genoma ( gnomAD) [36].

El Consorcio de Referencia del Genoma (GRC; [Link] ayuda a

proporcionar estandarización al genoma de referencia con el que se comparan los datos de
la secuencia. El navegador del genoma de la Universidad de California, Santa Cruz (UCSC)
( [Link] es una herramienta de visualización desarrollada
para ayudar a analizar el genoma humano.

Uso de la información de la secuencia en la atención clínica

Detección: la secuencia del genoma de referencia del producto del genoma humano ha
hecho posible informar a cualquier individuo sobre la variación entre su genotipo y el del
genoma de referencia, incluso cuando está sano. La Referencia del Hogar de Genética
( [Link] es una sólida fuente de información para comprender el
impacto de los cambios genéticos en la salud.

● La detección del portador para algunos trastornos genéticos recesivos se realiza de

forma rutinaria como parte de la preconcepción o la prueba prenatal temprana, con
 pruebas de pareja si la madre es portadora. En algunos casos, los genes y/o variantes
específicos de esos genes se adaptan a la origen racial o étnico del individuo, mientras
que en otros, las pruebas se realizan en todos los individuos. (Ver "Prevenciación y
detección prenatal de portadores de enfermedades genéticas más comunes en
personas de ascendencia judía asquenazíes y otras con antecedentes familiares de
estos trastornos" y "Hemoglobinopatía: detección y asesoramiento en el entorno
reproductivo y diagnóstico fetal").

● Se ha propuesto la detección de adultos sanos para detectar trastornos monogénicos.

En general, se prefieren otros medios para identificar estos trastornos cuando existen
(por ejemplo, pruebas bioquímicas para la deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa [G6PD]; estudios de hierro en lugar de pruebas para variantes de HFE).
Sin embargo, organizaciones como los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades (CDC) han comenzado a considerar condiciones que pueden ser
apropiadas para la detección de la población [37]. Se han propuesto marcos para la
detección de personas sanas [38].

● Caracterizar los antígenos de los grupos sanguíneos utilizando pruebas genéticas en

lugar de serológicas está ganando absorción, especialmente en poblaciones con un alto
riesgo de aloinmunización o resultados serológicos complejos. (Véase "Pruebas previas
a la transfusión para la transfusión de glóbulos rojos", sección sobre 'Genotipo de
glóbulos rojos' y "Transfusión de glóbulos rojos en la enfermedad de células
falciformes: indicaciones y técnicas de transfusión", sección sobre 'Ctipación genética
del antígeno de glóbulos rojos").

● La detección perinatal, ya sea mediante muestreo de células prenatales o ADN libre de

células, o antes de la implantación de un embrión concebido por fertilización in vitro, se
puede utilizar para identificar fetos o embriones con una variante genética deletérea.
(Ver "Detección prenatal de aneuploidías comunes utilizando ADN libre de células" y
"Pruebas genéticas preimplantacionales").

● La detección de recién nacidos, que puede incluir pruebas genéticas o bioquímicas, se

realiza de forma rutinaria para identificar trastornos metabólicos u otros que ponen en
peligro la vida con inicio en la infancia o la primera infancia que son comunes y/o son
presibles para intervenciones médicas. (Ver "Proyección de recién nacidos".)

● Las predicciones de riesgo poligénico para afecciones complejas están ganando interés
 en entornos clínicos. A diferencia de los trastornos monogénicos para los que hay
pruebas de laboratorio (por ejemplo, estudios de hierro para la hemocromatosis), a
menudo no hay pruebas bioquímicas que puedan proporcionar información sobre los
riesgos genéticos en los trastornos poligénicos. La evidencia temprana sugiere que las
modificaciones del comportamiento pueden ser efectivas para mitigar los altos riesgos
poligénicos [39].

Otro cambio ha llegado con la comercialización de la detección genética de variantes

comunes directamente a los consumidores ( genética comercializada por DTC). Esta práctica
ha acelerado las discusiones sobre cuestiones bioéticas y ha planteado una serie de
preguntas con respecto a la supervisión de las pruebas genéticas, como se discute por
separado. (Véase la sección "Medicina personalizada", sobre "Pruebas directas al
consumidor").

Pruebas de diagnóstico y pruebas de variantes familiares: las pruebas genéticas de

diagnóstico se utilizan para confirmar un diagnóstico específico en un individuo con
manifestaciones de la enfermedad o para quien se sospecha el genotipo de la enfermedad
sobre la base de una prueba de detección o un historial familiar positivo.

Este tema se discute en detalle por separado (ver "Pruebas genéticas") y en revisiones
específicas de la enfermedad. Un breve resumen es el siguiente:

● Para muchos trastornos autosómicos dominantes altamente penetrantes, como ciertos

síndromes de cáncer, las pruebas de familiares asintomáticos de un individuo afectado
pueden tener beneficios importantes para aquellos que dan positivo (portadores) y
aquellos que dan negativo (no transportistas) para una variante familiar que se había
identificado en un familiar.

El concepto de probar a los miembros de la familia para una variante patógena

identificada o probablemente patógena se conoce como prueba en cascada. Muchos
laboratorios clínicos ofrecen esta prueba a un precio reducido si el laboratorio identifica
la variante en la proband. (Ver la sección "Pruebas genéticas", sobre "¿Qué familiares
deben hacerse la prueba?".)

• Un ejemplo es la poliposis adenomatosa familiar, debido a variantes patógenas en el

gen APC. Las personas que portan la variante de la enfermedad familiar pueden
someterse a vigilancia endoscópica o colectomía, mientras que las que no portan la
 variante pueden estar seguros de que su riesgo de desarrollo de pólipos no
aumenta. (Ver " genética molecular del cáncer colorrectal").

• Otro ejemplo es el síndrome hereditario de cáncer de mama y de ovario causado

por variantes patógenas en los genes BRCA1 o BRCA2. Las personas que portan la
variante familiar pueden someterse a una mayor vigilancia y/o cirugías que reducen
el riesgo, mientras que las personas que no son portadoras pueden evitar estos
procedimientos. (Ver "Pruebas genéticas y manejo de personas con riesgo de
síndromes hereditarios de cáncer de mama y de ovario").

• La identificación de los factores de riesgo genéticos puede influir en la forma en que

se manejan otras condiciones de salud. Por ejemplo, se desaconseja el uso de
medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT en pacientes que tienen
variantes asociadas con el síndrome congénito de QT largo. (Ver "Síndrome
congénito de QT largo: Tratamiento").

• Las personas a veces se someten a pruebas genéticas debido a antecedentes

personales o familiares de enfermedad cuando no se había identificado
previamente una variante genética. En estos casos, los hallazgos negativos a
menudo se llaman "no informativos"; en general, estas personas deben seguir
siendo manejadas como si tuvieran un mayor riesgo de enfermedad.

● La evaluación de los trastornos complejos del neurodesarrollo en niños puede revelar

una causa genética, con implicaciones para el tratamiento, el pronóstico y las pruebas
familiares. (Véase "Secuenciación de ADN de próxima generación (NGS): Principios y
aplicaciones clínicas", sección sobre "Niños").

● Ensayo de línea germinal o tejido tumoral para variantes de la enfermedad del cáncer,
que puede informar los tratamientos contra el cáncer, intervenciones adicionales de
reducción de riesgos y pruebas familiares. (Ver "Medicina personalizada".)

● Pruebas de variantes específicas en una persona con una enfermedad como la fibrosis
quística, para determinar qué terapia es apropiada. (Ver "Fór fibrosis quística:
manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección sobre "Diagnóstico molecular").

● Las pruebas farmacogenéticas se utilizan para identificar las variantes que pueden
afectar la respuesta a los medicamentos, ya sea para identificar a las personas que es
 probable que tengan un evento adverso del medicamento (por ejemplo, la hemólisis en
un individuo con deficiencia de G6PD; el síndrome de Stevens-Johnson en un individuo
de ascendencia asiática tratada con carbamazepina) o (Ver "Descripción general de la
farmacogenómica").

● Las pruebas prenatales de células fetales para detectar aberraciones cromosómicas se

suelen ofrecer a mujeres de alto riesgo debido a la edad materna avanzada, una
prueba de detección anormal o una condición genética familiar conocida para la que se
conoce el genotipo. (Véase "Atención prenatal: Evaluación inicial" y "Detección previa a
la concepción y del portador prenatal para enfermedades genéticas más comunes en
personas de ascendencia judía asquenazí y otras con antecedentes familiares de estos
trastornos" y "Amniocentesis disgnóstica" y "muestreo de vellosidades coriónicas").

Las ventajas y desventajas de los diferentes métodos de prueba se discuten por separado.
(Ver "Pruebas genéticas").

Terapéutica: se están investigando una serie de terapias que manipulan los niveles de
expresión génica y/o la información de la secuencia génica. Algunos han progresado hacia el
uso clínico temprano. (Ver "Descripción general de la terapia génica, la edición génica y el
silenciamiento genético").

Áreas de investigación

La información sobre la variación genética individual y poblacional puede proporcionar

nuevas direcciones para la investigación que implican pruebas de diagnóstico, el desarrollo
de medicamentos y la comprensión de los fundamentos moleculares de una serie de tipos
de rasgos y enfermedades. Sin embargo, este tipo de investigación también plantea desafíos
significativos, incluida la necesidad de una gran infraestructura y recursos informáticos. Hay
una escasez de apoyo a la toma de decisiones clínicas basado en la evidencia para muchas
afecciones, y a menudo falta educación de los proveedores.

Algunas de las preguntas relevantes abordan la mejor manera de hacer lo siguiente:

● Medios no invasivos avanzados para las pruebas genéticas prenatales.

● Mejorar las pruebas de diagnóstico y la atención de los trastornos genéticos.
● Identificar oportunidades para el manejo personalizado del cáncer.
 ● Amejorar el descubrimiento de rasgos complejos y multigénicos.
● Almacenar de forma óptima los datos para que los pacientes y los médicos puedan
acceder a ellos según sea necesario.
● Proteguardar la privacidad del paciente y prevenir la discriminación basada en datos
genéticos.
● Comparta datos con la comunidad de investigación de una manera que sea accesible y
fácil de usar en múltiples plataformas.
● Aprovecha las diferencias entre el ADN humano y el de los organismos infecciosos para
crear nuevos antimicrobianos.
● Aprovecha las nuevas herramientas para la terapia génica terapéutica, la edición de
genes o el silenciamiento de genes.

La asociación de todo el genoma (GWAS) es útil para identificar loci de susceptibilidad

previamente desconocidos en enfermedades complejas. (Ver "Asociación genética y estudios
de GWAS: Principios y aplicaciones").

Otras estrategias para identificar los genes de las enfermedades aprovechan la

secuenciación de próxima generación (NGS) y los enfoques de la biología de sistemas, ya que
se ha reconocido que los loci de susceptibilidad identificados por GWAS representan solo una
pequeña proporción de la heredabilidad estimada de los rasgos comunes y complejos [40-
42]. (Ver "Secuenciación de ADN de próxima generación (NGS): Principios y aplicaciones
clínicas").

La terapia génica, la edición génica y los métodos de silenciamiento genético y algunos de

sus posibles usos clínicos se discuten por separado. (Ver "Descripción general de la terapia
génica, la edición génica y el silenciamiento genético").

INFORMACIÓN PARA PACIENTES

UpToDate ofrece dos tipos de materiales de educación para el paciente, "Lo básico" y "Más
allá de lo básico". Las piezas básicas de educación para el paciente están escritas en un
lenguaje sencillo, en el nivel de lectura de 5o a 6o grado, y responden a las cuatro o cinco
preguntas clave que un paciente podría tener sobre una condición determinada. Estos
artículos son los mejores para los pacientes que desean una visión general y que prefieren
materiales cortos y fáciles de leer. Más allá de lo básico, las piezas de educación para el
paciente son más largas, más sofisticadas y más detalladas. Estos artículos están escritos en
el nivel de lectura de 10o a 12o grado y son los mejores para los pacientes que quieren
información en profundidad y se sienten cómodos con algo de jerga médica.

Aquí están los artículos de educación del paciente que son relevantes para este tema. Le
recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a sus pacientes.
(También puede localizar artículos de educación del paciente sobre una variedad de temas
buscando en "información del paciente" y la(s) palabra(s) clave(s) de interés).

● Temas básicos (ver "Educación del paciente: Pruebas genéticas (Lo básico)")

Resumen

● Genomas nucleares y mitocondriales: el genoma nuclear proporciona el plan

completo (que no sean los genes mitocondriales) para el genoma humano en cada
célula nucleada del cuerpo. Consiste en aproximadamente 21.000 genes que codifican
las proteínas, junto con secuencias que codifican el ARN, reguladoras y estructurales
distribuidas entre 23 pares de cromosomas (46,XX en las mujeres y 46,XY en los
hombres). El ADN mitocondrial, heredado exclusivamente de la madre, codifica 37
genes, 13 de los cuales son codificantes de proteínas. (Véase " genoma nuclear" arriba y
" genoma mitocodrial" arriba).

● ADN, ARN y proteína: el ADN consta de cuatro bases (nucleótidos; A, T, C y G) en una

columna vertebral de azúcar-fosfato en dos hebras antiparalelas con emparejamiento
de bases complementarias para formar una doble hélice que proporciona información
genética a través de su secuencia. La transcripción es el proceso por el cual el ARN
mensajero (ARNm; un ácido nucleico de una sola cadena y menos estable que el ADN)
se sintetiza utilizando el ADN como plantilla. La traducción es el proceso por el cual las
proteínas se sintetizan utilizando el ARNm como plantilla ( figura 10), utilizando una
combinación de 20 aminoácidos. (Ver 'Expresión genética' arriba.)

● Patrones de herencia: los trastornos de herencia de un solo gen (monógenos) pueden

seguir patrones mendelianas clásicos (autosomal dominante, autosómico recesivo, con
enlace X); a veces estos patrones pueden variar debido a factores como la penetración
incompleta, la expresión variable, el mosaicismo y otros procesos. Los rasgos y
trastornos más comunes son poligénicos o multifactoriales y están influenciados aún
más por factores ambientales. (Véase "Módenes de herencia" más arriba y "Patrones de
 herencia de trastornos monogénicos (Mendelianos y no mendoles)".)

● Tipos de variación genética: la variación genética puede ocurrir en la línea germinal o

en los tejidos somáticos. Las consecuencias pueden ser ventajosas (facilitando la
diversidad genética y la evolución) o perjudiciales (que conducen a enfermedades
debido a la disfunción de las proteínas celulares vitales). La variación puede ocurrir en
diferentes escalas, desde diferencias de nucleótidos individuales, inserciones y
pequeñas deleciones; hasta cambios epigenéticos en alteraciones de grandes regiones
de cromosomas (variantes de número de copia, translocaciones) o cromosomas enteros
(aneuploidías). La variación a gran escala que afecta a cromosomas enteros o regiones
más grandes de cromosomas se discute en detalle por separado. (Véase "Variación
genética" anterior y "Conceptos genéticos básicos: Cromosomas y división celular",
sección sobre "Variación cromosómica numérica y estructural").

● Implicaciones clínicas: las implicaciones clínicas de la genética siguen expandiéndose.

Los ejemplos incluyen la detección en personas sanas; las pruebas para detectar el
riesgo de enfermedad, el diagnóstico o la estratificación de la enfermedad; o el
tratamiento de una variedad de enfermedades, desde infecciones hasta cáncer, hasta
varios trastornos de un solo gen. Por convención, las variantes se clasifican de
patógenas a benignas de acuerdo con la confianza en su asociación con la enfermedad.
(Ver "Uso de la información de secuencia en la atención clínica" arriba y "Clasificación
clínica de la patogenicidad" arriba).

El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso.

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Tema 2900 Versión 24.0
Gráficos

Autosomas, cromosomas sexuales, genomas

mitocondriales

Tonel
ada

El genoma humano es ADN organizado en 23 cromosomas, incluidos 22

autosomas (llamados 1-22), y un cromosoma sexual (ya sea X o Y). Los
humanos son diploides, y cada célula somática consta de dos conjuntos de 23
cromosomas, uno heredado paternalmente (azul) y otro heredado
maternalmente (rosa). El cromosoma Y es necesariamente hereditario
paternal. El genoma mitocondrial (mt) se deriva únicamente de las
mitocondrias en los ovlos y, por lo tanto, exhibe una herencia matrilineal
exclusiva.

Gráfico 55530 Versión 3.0

Transcripción de genes

(A) Estructura genética.

(B) Proceso de transcripción.
(C) Modificaciones post-transcriptionales.

IVS: secuencia intermedia (intrón).

Gráfico 67310 Versión 5.0
Bandas cromosómicas

Técnica de bandas GTG (banda G con tripsina y Giemsa), de un

macho con un carotipo normal, 46, XY.

Gráfico 81862 Versión 1.0

Estructura química de las bases nitrogenadas en ADN y
ARN

Gráfico 60245 Versión 2.0

Estructura del ADN

Gráfico 56556 Versión 2.0

El dogma central de la biología molecular

ADN

Transcripción

ARN

Traducción

Proteína

El ADN codifica la proteína a través del ARN. Durante mucho tiempo,

se creyó que este flujo era unidireccional. Ahora está claro que esto
no es del todo cierto. Sin embargo, este modelo enmarca los
conceptos básicos de nuestra comprensión de la biología molecular,
y aunque el estudio de la genética se centra en la variación que se
origina en el ADN, siempre debemos ser conscientes de que esta
variación tiene su acción al interferir eventualmente con la función
de las proteínas. Consulte los temas de UpToDate sobre la variación
genética para obtener más información.

Gráfico 54914 Versión 2.0

Estructura química de los nucleótidos utilizados en el ADN y
el ARN

Estos son trifosfatos de nucleótidos (tres grupos de fosfato) utilizados en la

transcripción y replicación del ADN. La columna vertebral del ácido nucleico solo
contiene un fosfato entre los azúcares adyacentes.

Gráfico 62789 Versión 4.0

Modificación posterior a la transcripción del ARNm

Las transcripciones previas al ARNm no son adecuadas para la traducción de

proteínas. Los intrones deben eliminarse a través de un proceso llamado
empalme para alinear los exones para su posterior traducción. El ARN
empalmado es una molécula inestable con partes altamente reactivas en los
extremos 5' y 3'. La adición de la tapa de 5' y la cola de poliA de 3' es
fundamental para la estabilización del ARN y el metabolismo posterior.

ARNm: ácido ribonucleico mensajero.

Gráfico 70605 Versión 2.0

Espamiento diferencial de ADN

A través de mecanismos mal entendidos, la misma transcripción se puede

empalmar de múltiples maneras, lo que resulta en diferentes isoformas. Por lo
tanto, aunque hay "solo" aproximadamente 21.000 genes diferentes, en realidad
hay muchos más tipos de proteínas.

Gráfico 68285 Versión 2.0

Traducción del ARN a la proteína

La traducción es el proceso en el que la información genética del ARNm se convierte en proteínas con funcion
bioquímicas o biológicas. El proceso está altamente regulado en múltiples niveles. Consulte los temas de
UpToDate sobre la expresión génica para obtener más detalles.

ADN: ácido desoxirribonucleico; ARN: ácido ribonucleico; ARNm: ARN mensajero; ARNt: ARN de transferencia.

Reproducido de: Traducción. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano. Disponible en: [Link]
glossary/Translation (Acceso el 13 de septiembre de 2021).
Gráfico 132819 Versión 1.0
Traducción de ARN a proteína: Pasos en el proceso

Consulte UpToDate para obtener otras ilustraciones y detalles del proceso

de traducción.

ARNt: ARN de transferencia; ARNm: ARN mensajero.

Gráfico 59052 Versión 5.0

Estructura de codones

El código genético.

Gráfico 57764 Versión 3.0

Código genético

El código de cada aminoácido o codón de parada se lee desde el centro

hacia afuera. Dos codones de parada, con U reemplazando a T en el ARN,
son UAG (denominado ámbar) y UAA (denominado ocre).

Gráfico 73711 Versión 3.0

Estructura química de los aminoácidos

Gráfico 78753 Versión 1.0

Patrones de herencia mendeliana y no mendeliana

Probabilidad
de que el
hermano
Modo de Distribución del
COMENTARIOS
herencia sexual individuo
afectado se
vea
afectado

Patrones mendelianos de herencia

Autosómico Los hombres y las 50% Las variantes genéticas autosómicas

dominante mujeres se ven dominantes pueden surgir de novo
igualmente en un individuo afectado, en cuyo
afectados caso es muy poco probable que los
hermanos de ese individuo se vean
afectados. En condiciones altamente
penetrantes, los individuos afectados
se observan generalmente en todas
las generaciones.

Autosómico Los hombres y las 25% Las personas afectadas a menudo

recesivo mujeres se ven tienen padres consanguíneos.
igualmente
afectados

Codominante Los hombres y las 50% Cada alelo contribuye por igual, de
autosómico mujeres se ven modo que los individuos con un alelo
igualmente variante generalmente tienen un
afectados fenotipo más suave que los
individuos con dos alelos variantes.

X-linked Los machos se ven Hermanos: 50 La transmisión es solo de madres a

recesivo* predominantemente % hijos; no hay transmisión de padre a
afectados; las hijo. El fenotipo aparece más
Hermanas: 0 %
hembras pueden raramente en las hembras porque la
(50%
verse afectadas manifestación en las hembras
portadoras)
generalmente requiere una
inactivación de X sesgada, una
anomalía del cromosoma X o una
variante en ambos cromosomas X
 (uno de cada padre, incluido un
padre afectado).

Dominado Los hombres están 50% La transmisión es solo de madres a

vinculado a más afectados hijos y de padres a hijas; no hay
X* transmisión de padres a hijos. Los
hombres y las mujeres se ven
afectados a tasas similares, pero el
fenotipo suele ser más grave en los
hombres.

Vinculado a Solo los hombres se Hermanos: 100 Solo teórico; no se han descrito
la Y ven afectados % trastornos con herencia vinculada a
Y. La transmisión sería
exclusivamente de padres a hijos.

Desviaciones de la estricta herencia mendeliana

Penetración Si la expresión está Para AD: 50% × La función de penetración es la

incompleta limitada por sexo función de probabilidad de enfermedad dado el
penetración genotipo de riesgo. Puede ser
influenciado por múltiples factores,
Para AR: 25 % ×
incluyendo:
función de
penetración 1. Factores de riesgo ambiental
2. Genes modificadores
3. Género
4. Efectos del padre de origen
(efectos que dependen de qué
padre transmita el rasgo)

Expresión SÍ Dependiente La expresión es exclusiva solo para

limitada por del sexo hombres o solo para mujeres, o la
sexo penetración es sustancialmente
mayor en un sexo.

Impresión ninguno Similar a los La penetración depende del padre de

rasgos de AD, origen, pero la transmisión alel es
AR similar en ambos padres.

La herencia ninguno variable A menudo se observa en

multigénica enfermedades comunes; las
variantes perjudiciales solo
aumentan modestamente el riesgo
de enfermedad.

expectación ninguno variable Las manifestaciones en los padres y

abuelos de los hijos afectados suelen
 diagnosticarse retrospectivamente.
La enfermedad es más grave en los
niños que en los padres.

herencia ninguno Muy alto, Transmisión exclusiva de madres a

mitocondrial puede niños. No se observa la transmisión
acercarse al padre-hija.
100 %

Consulte los temas de UpToDate sobre patrones de herencia y condiciones específicas para
obtener información adicional.

AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva.

* Algunos expertos creen que la transmisión ligada al cromosoma X no debe dividirse en reesiva
y dominante porque es posible que las mujeres con inactivación por X sesgada (lyonización
sesgada) se vean afectadas en ambos casos.

Gráfico 78050 Versión 10.0

Indel patógeno

La inserción de citosina en la posición de nucleótido 3020 del gen

CARD15 da como resultado una mutación de cambio de marco que
induce una secuencia de codón de parada en el siguiente codón
(denotado por *).

Gráfico 69699 Versión 1.0

Repeticiones cortas en tándem

(A) Ejemplo de una repetición corta en tándem CAG con genotipo 4/6. (B) Mal
emparejamiento de deslizamiento: Durante la replicación del ADN, la copia de ADN
naciente (en morado) se desliza hacia atrás una repetición en tándem, lo que resulta en
una replicación duplicada de la repetición en tándem #5. Resulta en una copia adicional
(total 7) en la nueva cadena. (C) Pedigrí de distrofia miotónica en tres generaciones con
anticipación. La abuela tiene 75 repeticiones en tándem en el gen DMPK, sin síntomas.
La madre tiene una expansión de 530 repeticiones, con síntomas leves (sin dificultad
respiratoria) a los 40 años. El nieto tiene una expansión progresiva a 1200 repeticiones,
manifestándose con miotonía e insuficiencia respiratoria a la edad de un año.

Gráfico 82363 Versión 1.0

Ilustración de modificaciones epigenéticas en histonas y ADN

El genoma se compacta envolviendo una hebra de ADN de 147 pares de bases alrededor de un núcleo de och
proteínas histonas para crear nucleosomas, que luego se compactan aún más en cromatina y cromosomas
(panel superior). Un subconjunto de modificaciones covalentes (círculos amarillos) tanto en la histona como e
los componentes del ADN controlan la accesibilidad del ADN a los factores de transcripción y otros
reguladores, y forman la base de las modificaciones epigenéticas. Estas marcas epigenéticas son establecidas
por "escritores", como KMT, HAT y DNMT. Son interpretados por "lectores", incluidas las proteínas MBD en el
ADN y múltiples proteínas para las marcas de histonas, como se muestra. Casi todas las marcas pueden ser
eliminadas por "borradores", como KDM, HDAC y por la familia TET de 5-metilcitosinas oxidasas. La interacción
entre estas enzimas ayuda a establecer y mantener la identidad celular al regular el acceso a la secuencia de
ADN, junto con el papel central de los factores de transcripción.

KMT: histona lisina (K) metiltransferasa; PWWP: prolina-triptófano-triptófano-prolina; PHD: homeodominio

vegetal; KDM: histona lisina demetilasasas; MBD: dominio de unión metil-CpG; DNMT: ADN metiltransferasas;
TET:
Reimpreso con permiso de: Macmillan Publishers Ltd: Nature reviews. Genética. Jones PA, Issa JP, Baylin S. Dirigirse al epigenoma del
cáncer para la terapia. Nat Rev Genet 2016; 17:630. [Link]

Gráfico 116212 Versión 6.0

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