Artículo especial Arch Argent Pediatr 2014;112(6):542-547 / 542
Atresia biliar: una enfermedad grave
Biliary atresia: a severe illness
Dra. Margarita Ramoneta, Dra. Mirta Cioccab y Dr. Fernando Álvarezc
RESUMEN biliares intra- y extrahepáticos, que
La atresia biliar es una grave enfermedad que se
finaliza con la fibrosis y obliteración
manifiesta en los recién nacidos, y se desconoce su
causa. La inflamación y destrucción progresiva de del tracto biliar y eventual desarrollo
los conductos biliares conducen a la aparición de de cirrosis biliar con hipertensión
ictericia, coluria y acolia entre la segunda y sexta portal y falla hepática, lo que provoca
semana de vida. Como existen múltiples causas
la muerte a los 2-3 años de vida si
de colestasis neonatal en esta etapa de la vida,
es necesario realizar un diagnóstico y derivación no media una intervención. 1,2 La
precoz para ofrecer un tratamiento quirúrgico, hepatoportoenteroanastomosis
con el fin de restablecer el flujo biliar. Alrededor temprana realizada en los dos
del 80% de los pacientes normalizan la bilirrubina
primeros meses de vida ofrece la mejor
luego de la portoenterostomía (operación de
Kasai), realizada antes de los 45 días de vida. oportunidad de supervivencia a largo
Si la operación fracasa, el trasplante hepático plazo del paciente con hígado nativo.
surge como única alternativa. La atresia biliar Se estima que la incidencia
debe diagnosticarse durante el primer mes de
mundial de la enfermedad oscila entre
vida y ser considerada una urgencia quirúrgica.
Palabras clave: atresia biliar, colestasis neonatal, el 1 en 8000 y 18 000 recién nacidos
recién nacido, bilirrubina directa, operación de Kasai. (RN) vivos; se presenta en todas las
regiones del mundo, pero es más
ABSTRACT
frecuente en el sexo femenino y en los
Biliary atresia is a serious disease of unknown
cause, affecting newborns. An inflammation and países asiáticos.3
progressive destruction of the bile ducts lead Existe firme consenso en la
to jaundice, dark urines, and acholia, between literatura pediátrica de que los
the second and sixth weeks of life. Neonatal
esfuerzos dirigidos a la detección
cholestasis could be due to several different
diseases, thus a diagnosis of biliary atresia precoz de los casos de colestasis
and early derivation for surgical treatment are neonatal (CN), y específicamente de
necessary to allow a restoration of the bile flow. la AB, no deben demorarse, ya que su
Eighty percent of the children normalize serum
pronóstico depende de un diagnóstico
bilirubin after the portoenterostomy (Kasai
operation), if they are operated before their 45 y tratamiento precoz.4,5
days of life. When Kasai operation fails, a liver
a. Asociación
Latinoamericana de
transplantation is the only possibility. Biliary PATOGENIA
atresia must be diagnosed before the first month
Pediatría (ALAPE). La AB es definida como la
of life and must be considered as a surgical
b. Hepatología y emergency. obliteración o ausencia del tracto biliar.
Trasplante Hepático Key words: biliary atresia, neonatal cholestasis, Evidencias clínicas y experimentales
Pediátrico.
Hospital Alemán,
newborns, direct bilirubin, Kasai operation. sugieren que la expresión fenotípica
Buenos Aires. de la enfermedad puede ser el
[Link]
c. Departamento de resultado de una variedad de agentes
Pediatría. CHU- etiológicos.
Sainte Justine.
Universidad de
Actualmente, su caracterización
Montreal. Canadá incluye las siguientes variantes
INTRODUCCIÓN clínicas:
Correspondencia: La atresia biliar (AB) es la causa 1) AB asociada a otras malformaciones
Dra. Margarita Ramonet:
[Link]@
más frecuente de ictericia obstructiva congénitas:
[Link] en los primeros tres meses de vida y es Esta variedad, a su vez, puede
responsable del 40% al 50% de todos subdividirse en tres grupos:
Conflicto de intereses: los trasplantes hepáticos en niños del • Síndrome BASM, que incluye
Ninguno que declarar.
mundo. Es el resultado final de un malformaciones esplénicas (poli-
Recibido: 8-7-2014 proceso inflamatorio fibroesclerosante esplenia, asplenia, doble bazo).
Aceptado: 10-7-2014 y obstructivo que afecta a los ductus Además, se asocia a asimetría
Atresia biliar: una enfermedad grave / 543
visceral (situs inversus y malrotación), 33%; citomegalovirus: 11%; adenovirus:
malformaciones venosas (vena cava 1%; y enterovirus: 1,5%). Lo que no permite
inferior ausente, vena porta preduodenal) establecer esta publicación es si estos virus
y malformaciones cardíacas. Esta forma de son transeúntes inocentes o responsables del
AB predomina en el sexo femenino y, en mecanismo colangiodestructivo.6-8
algunos casos, se vincula con antecedentes La hipótesis de una infección viral
maternos de diabetes y tirotoxicosis. Se responsable de esta enfermedad se basa en la
considera que la anormalidad del conducto posibilidad de que, una vez eliminado el virus,
biliar se produce al mismo tiempo que las otras una respuesta autoinmune provocada por la
anomalías mencionadas, durante el desarrollo infección perpetuaría el estado inflamatorio. A
embrionario, entre la 5ª y la 6ª semana de nivel experimental, los ratones Balb/c (albinos)
gestación. Esto ocurre antes de la formación del son las cepas más susceptibles y el rotavirus
sistema ductal intrahepático (7-10 semanas). RRV (rotavirus rhesus grupo A) administrado
• Otro grupo de pacientes con AB presentan por vía intraperitoneal dentro de las primeras
hallazgos de otros síndromes, como el 24 horas de vida es el único virus capaz de
síndrome del ojo de gato (coloboma, atresia inducir cambios necroinflamatorios biliares. El
ano-rectal, etc.). Se incluye en las aneuploidías virus resulta indetectable a la segunda semana
(alteración del número de cromosomas). postexposición, y persiste la respuesta inmune
• Finalmente, algunos pacientes con AB tienen celular. La reducción de células T reguladoras
anomalías congénitas no sindrómicas, tales (controladoras de la inflamación), en número
como la atresia esofágica, yeyunal, ano-rectal, y función durante los primeros días de vida,
etc. No existe para este grupo explicación facilitaría el desarrollo del compromiso biliar.
genética convincente y podría obedecer Otro hecho de observación, demostrado en el
al accionar de un agente causal durante el modelo animal, está vinculado con la vacunación
período embrionario. materna contra el RRV, la cual generaría la
2) AB quística: producción de anticuerpos IgG neutralizantes,
En alrededor del 10% de los casos, la AB incluye que participarían en la eliminación del virus.9-14
una formación quística y puede generar confusión
con un quiste de colédoco. Esta formación se CLÍNICA
puede observar en una ecografía realizada durante En los casos de ictericia que se prolonga más
el embarazo, a partir de las semanas 18-20 de allá de las dos semanas de vida, es imprescindible
gestación. Esta forma tiene una mejor evolución realizar la determinación de la bilirrubina directa
luego de la cirugía, posiblemente debido a la (BD) sin demoras.1-3
existencia de una favorable continuidad luminal La presentación clínica es habitualmente en
con los conductos intrahepáticos. un recién nacido de término, con peso adecuado,
3) AB aislada: aspecto normal, que comienza con ictericia
Es el grupo más numeroso, con igual progresiva, acolia entre las 2 y las 6 semanas de
distribución por género. En relación con la vida. La coluria y la decoloración de las heces
etiología, se mencionan dos hipótesis: son elementos importantes en el examen clínico.
• El tiempo de comienzo sería más tarde que en La hepatomegalia se encuentra siempre presente,
los grupos sindromáticos, ya que no se asocian de consistencia aumentada y, en ocasiones,
al compromiso de otros órganos o sistemas. acompañada de esplenomegalia.
• La hipótesis actual para explicar este tipo Los hallazgos de laboratorio incluyen el
de AB es que estos pacientes desarrollan incremento de la BD, elevación moderada de
un tracto biliar completo y la obliteración las transaminasas, gamaglutamiltranspeptidasa
sería un fenómeno secundario que ocurriría elevada, fosfatasa alcalina usualmente elevada,
en el período perinatal. La responsabilidad albúmina y glucemia normales; los triglicéridos
de algunos virus hepatotrópicos en el y el colesterol están habitualmente normales, y la
desarrollo de este tipo de AB ha sido un función hepática, normal.
tema controvertido desde la década de los
80. En un estudio reciente, la búsqueda de DIAGNÓSTICO
posibles virus hepatotrópicos mostró que un El diagnóstico debe ser considerado en primer
ARN/ADN viral fue detectado en el hígado lugar frente a un lactante de un mes de edad,
en menos del 50% de los casos (reovirus: ictérico, con heces acólicas y hepatomegalia.
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El proceso del diagnóstico de la AB no debe Matsui y Dodoriki (1995), en Japón, con un
demorarse y continúa siendo un desafío para el sistema de tarjetas colorimétricas, realizaron un
pediatra. tamizaje en una población de 17 641 RN en el
La ecografía abdominal se debe realizar con control de salud al mes de edad e identificaron 2
4 horas de ayuno para poder visualizar la forma casos de AB de 3 que presentaban deposiciones
y el tamaño de la vesícula o su ausencia. El hipo-/acólicas, por lo que lograron realizar la
área triangular o signo del cordón fibroso, que operación de Kasai antes de los 60 días de vida.21
corresponde a un área ecogénica del portahepatis, El tamizaje universal fue establecido
es posiblemente un hallazgo específico de AB. en Taiwán utilizando un método similar. La
Además, permite identificar malformaciones sensibilidad para la detección de la AB con el uso
vasculares asociadas al síndrome de poliesplenia de tarjetas con el color de la materia fecal fue de
(AB forma fetal), como la vena porta preduodenal, 72,5% en 2004 y de 97,1% en 2005. La detección
agenesia de la vena cava, y otras patologías precoz aumentó el número de pacientes operados
biliares, como el quiste del colédoco, y la litiasis.1,15 antes de los 60 días de vida.22
La biopsia hepática percutánea es un elemento En nuestro país, se realizó un estudio en el
de extrema importancia, con un alto grado de Hospital Nacional Prof. A. Posadas (período 1999-
especificidad, de hasta un 95%, para poder 2002).
arribar al diagnóstico, con una muestra apropiada F u e u n e s t u d i o p i l o t o , p r o s p e c t i v o ,
(más de 10 espacios porta) y un patólogo con observacional, en el que se usó el método de
experiencia en patología hepática pediátrica. tamizaje de las heces con tarjetas colorimétricas
Los hallazgos histológicos más frecuentes son en todos los RN que nacieran en el Hospital
la proliferación ductular, estasis hepatocitaria y fueran atendidos en el control del primer
de los pequeños conductos biliares, fibrosis mes. De un total de 12 484 niños, 4239 (33,9%)
y, a veces, transformación gigantocelular. La concurrieron a la visita del primer mes con la
laparotomía/laparoscopía exploradora con tarjeta colorimétrica. Se identificaron 18 con
colangiografía debe ser efectuada precozmente deposiciones hipo-/acólicas, de los cuales solo
ante la sospecha clínica.1,15,16 4 presentaron enfermedad colestática. Los
Una serie de parámetros clínicos permiten diagnósticos definitivos fueron síndrome de
orientar el diagnóstico diferencial de la AB: la Alagille, hepatitis luética, colestasis neonatal
observación diaria del color de las deposiciones transitoria y litiasis biliar. Si bien no se identificó
durante 10 días consecutivos, el peso de ningún caso de AB, la prueba de tamizaje
nacimiento, la edad de comienzo de la acolia y las demostró ser de utilidad para la detección de otras
características de la hepatomegalia. Si el peso al causas de CN. Sobre la base de esta experiencia,
nacer era normal, el comienzo de la acolia, precoz se decidió la implementación del tamizaje con
y constante, y la hepatomegalia era firme, la las tarjetas colorimétricas, como una práctica de
posibilidad de que fuera una AB fue del 82%.17,18 rutina en nuestro Hospital. Hasta el presente,
En otro estudio, la determinación de la esta estrategia permitió la detección de niños con
bilirrubina directa, en todos los neonatos que colestasis neonatal, que incluye dos casos de AB a
continuaban ictéricos luego de los 14 días de los 38 y 42 días de vida, en los cuales fue posible
vida, permitió derivar a aquellos con niveles realizar precozmente la intervención de Kasai.23,24
anormales de bilirrubina directa a centros de (Tabla 1).
mayor complejidad para su diagnóstico etiológico La colangiopancreatografía retrógada
y tratamiento.19,20 endoscópica no es tan utilizada en niños
TABLA 1. Diferentes experiencias con la utilización de las tarjetas colorimétricas
Autor/año/país Población Casos de AB Otras CN Kasai (días)
Matsui/95/Japón 17 641 2/3 - 35 y 69
Chen/06/Taiwán 119 973 29/30 8 HNI/3 otras 29 < 90
Hsiao/08/Taiwán 422 264 75 - 84% (< 60 días)
Ramonet/13/Argentina 12 484 * 4: SAlag, **HNI, litiasis, HLúes
*2 38 y 42
CN: colestasis neonatal.* Después del estudio piloto. ** HNI: hepatitis neonatal inespecífica.
Atresia biliar: una enfermedad grave / 545
como en adultos y se realiza en pocos centros reducen los niveles de bilirrubina y puede llegar
especializados en el mundo.25 a normalizarse. Este resultado permite una
Un estudio de cohorte retrospectivo para prolongada supervivencia del paciente con AB,
investigar la relación entre el color de la piel y con su hígado nativo.
la edad de derivación de los pacientes con AB Aunque la mayoría de los niños con AB
mostró que los pacientes no blancos fueron requerirán un trasplante, la portoenterostomía
derivados más tardíamente que el grupo control permite, en muchos casos, retrasar su indicación
(blancos), con una diferencia significativa (p < hacia la segunda infancia, la adolescencia o la
0,02).26,27 adultez. Esta realidad resulta ventajosa ya que,
Las recomendaciones recientes de las Guías con el crecimiento del niño, es más fácil encontrar
de Evaluación de la Colestasis de la Asociación un donante adecuado, se reducen las dificultades
Norteamericana de Gastroenterología, técnicas y, con ellas, las complicaciones
Hepatología y Nutrición (North American Society quirúrgicas del trasplante.
for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and La historia natural del paciente con AB no
Nutrition; NASPGHAN, por sus siglas en inglés) operado o con una falla de la intervención se
son las siguientes:19,20 asocia a colestasis crónica, fibrosis hepática,
• Las Guías proveen recomendaciones para el cirrosis e insuficiencia hepática.
manejo en el 1er nivel de atención, indicaciones Se han implementado algunos tratamientos
de consulta con el especialista y manejo del médicos luego de la intervención, destinados
pediatra hepatólogo. a estimular el flujo biliar, prevenir la colangitis
• La meta continúa siendo la detección precoz y y reducir la inflamación hepática y fibrosis
el diagnóstico eficiente. progresiva asociada con la enfermedad. Algunos
• No hay un test de tamizaje que pueda predecir centros indican profilaxis con antibióticos orales
qué lactante va a desarrollar colestasis. para disminuir los episodios de colangitis y
• La recomendación es que cualquier recién existen escasos datos publicados que respalden
nacido que presente ictericia a las 2 semanas de las ventajas de su administración. Otros
vida debe ser evaluado con la determinación programas indican corticosteroides durante
de BD. un período de tiempo variable, debido a sus
acciones antiinflamatorias, inmunomoduladoras
TRATAMIENTO: CIRUGÍA, MÉDICO y estimulante del flujo biliar (dependiente de
Cuando la enfermedad es sospechada, la sales biliares). Un estudio controlado no encontró
intervención permite realizar una colangiografía beneficio en la supervivencia del hígado nativo;
intraoperatoria para confirmar el diagnóstico, únicamente se observó que los pacientes que
seguido en el caso de AB de una portoenterostomía recibieron tratamiento presentaron menor nivel
u operación de Kasai, única posibilidad de bilirrubina sérica en los seis meses posteriores.
terapéutica. El ácido ursodesoxicólico oral es también
La portoenterostomía descrita en 1959 es un comúnmente utilizado, en dosis variables, como
tratamiento destinado a restablecer el flujo biliar. estimulante del flujo biliar y por su posible efecto
Durante la intervención, los conductos biliares protector hepático.28-30
microscópicos situados en la porta hepatis son
expuestos y drenados a través de la anastomosis EVOLUCIÓN Y SEGUIMIENTO,
de un asa de yeyuno en Y de Roux a los bordes PREVENCIÓN DE LAS COMPLICACIONES
fibrosos de esta para restablecer el flujo biliar. Es En el seguimiento del paciente con AB luego
muy importante realizar la intervención lo antes de la portoenterostomía, más de la mitad de los
posible luego del nacimiento para tener mayores pacientes normalizan la bilirrubina dentro de los
posibilidades de un resultado exitoso. Por ello, seis meses luego de la cirugía, y la supervivencia
es necesario enfatizar la derivación temprana actuarial a los 5 años con el hígado nativo es del
a un centro de referencia de todo paciente con 30% al 60%. Aproximadamente el 20% de los
una colestasis durante el período neonatal. En pacientes sometidos a la intervención sobreviven
aquellos casos en los que la portoenterostomía más allá de los 18 años con su hígado nativo. El
no logra restablecer un flujo biliar suficiente, el nivel de bilirrubina sérico luego de la cirugía
paciente deberá ser evaluado para un trasplante es el predictor evolutivo más importante. Su
hepático. normalización nos anticipa una evolución
Cuando la intervención es exitosa, se favorable en el largo plazo. Otros factores que
546 / Arch Argent Pediatr 2014;112(6):542-547 / Artículo especial
afectan la evolución del hígado nativo son la edad hepática, cuando a la hipertensión portal se asocia
al momento de la cirugía, la extensión del daño una disminución de la albúmina sérica. Algunos
hepático (fibrosis) y la experiencia del equipo centros realizan control endoscópico anual de
quirúrgico (Tablas 2 y 3). las várices esofágicas e indican escleroterapia o
Las complicaciones más frecuentes, luego de ligadura profiláctica ante la presencia de estas.29-32
una intervención de Kasai exitosa, incluyen la
colangitis ascendente y la hipertensión portal. TRASPLANTE HEPÁTICO
Ambas pueden ocurrir con un nivel de bilirrubina La AB es la indicación de trasplante hepático
normal. pediátrico más frecuente. La mayoría de los
Los episodios de colangitis habitualmente pacientes que no han obtenido la restauración
se observan en las semanas siguientes a la del flujo biliar serán trasplantados durante el
portoenterostomía. Clínicamente, se caracterizan primer año de vida. Otros parámetros clínicos
por dolor abdominal, fiebre, parámetros de que nos van a orientar hacia su indicación son
inflamación elevados y aumento variable de los siguientes: ascitis refractaria, peritonitis
niveles de bilirrubina, GGT y aminotransferasas. bacteriana, colestasis progresiva, deterioro de
Un esfuerzo particular debe realizarse para lograr la función hepática o presencia de un síndrome
identificar la bacteria o el hongo responsable de la hepatopulmonar. La supervivencia anual del
infección, para adecuar el tratamiento antibiótico paciente con AB trasplantado hepático progresó
por vía intravenosa y que se prolongará por tres desde 75% en los 80 a más del 90% actualmente.
semanas. Los episodios de colangitis recurrentes En el seguimiento del paciente trasplantado, la
pueden estar asociados con dilataciones quísticas supervivencia documentada fue del 81%, 80%
intrahepáticas, las cuales son evidenciadas por y 77% a los 5, 10 y 20 años, respectivamente. La
ecografía y constituyen un signo de mal pronóstico. supervivencia total a los 5 años, en otras series
El síndrome de hipertensión portal puede recientes, es del 90%. La presencia de anomalías
manifestarse con rapidez, en especial en los casos vasculares complejas entre los receptores con
de fracaso de la portoenterostomía. Clínicamente, BASM está asociada con más complicaciones y
se va a exteriorizar con esplenomegalia y várices una menor supervivencia luego del trasplante.31-35
esofágicas. Una proporción significativa de estos
pacientes van a presentar hemorragia variceal. CONCLUSIONES
La presencia de ascitis se observa en casos de Cuando estamos frente a un RN ictérico,
hemorragia digestiva, desnutrición o insuficiencia debemos realizar lo siguiente:
TABLA 2. Supervivencia con el hígado nativo – Francia, 1986-2009
Edad al Kasai N pacientes A los 10 años A los 20 años
≤ 60 días 459 38,8% 29,4%
61-90 días 316 30% 26,4%
91-120 días 81 24,5% 16,6%
121-150 días 22 5,2% 0
> 150 días 8 0 0
TABLA 3. Supervivencia con el hígado nativo – Japón, 1953-2009
Edad al Kasai N pacientes A los 10 años A los 20 años
≤ 60 días 67 55% 43%
61-90 días 114 45% 33%
91-120 días 38 28% 25%
121-150 días 15 7% 7%
> 150 días 8 0 0
Atresia biliar: una enfermedad grave / 547
1. Confirmar el diagnóstico de colestasis. et histologiques dans 288 observations de cholestase
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