Carcinogenesis

Se define a la carcinogénesis como proceso por el cual se produce el cáncer. En el cual una célula normal se
convierte en una célula cancerosa, maligna. Como se sabe una celula normal el crecimiento, división y muerte
es de manera controlada y secuencial, mientras que una células cancerosa se caracteriza por una
división,proliferación anormal. se produce la adquisición de autonomía por las mismas, lo que es un reflejo de
una regulación y expresión anormal de su carga génica. Como consecuencia final se induce una neoplasia.
Para que una célula normal cambie su fenotipo y se convierta en una célula neoplásica se requieren varias
mutaciones en varios genes y eso ocurre a través de mucho tiempo, a veces de años, de estar expuesto a un
agente carcinogenético.

El cáncer comienza en una célula, es decir que es de origen monoclonal. Esa célula alterada escapa al control
sobre su división y se vuelve “anárquica”, iniciando una generación de más “células anárquicas” que a su vez
pueden inducir a cambios similares en las células vecinas.

La mutación genética conduce a la modificación de los productos que codificaría el gen normal y en la vía de
la carcinogénesis darán origen a:

a) Los cánceres heredables por mutaciones en uno o ambos alelos de las células germinales. El análisis
citogenético ha permitido individualizar algunos genes cuyas mutaciones han demostrado ser de
predisposición familiar.
b) Los cánceres esporádicos, donde las alteraciones genéticas dependen de los mutágenos ambientales
(virus, radiaciones o sustancias químicas).

En la predisposición no heredable, la mutación de algunos genes conduce a consecuencias metabólicas que

podría significar una ruta hacia la carcinogénesis. El 80% de los cánceres esporádicos se deben a exposición
ambiental, esto sustentado por la gran cantidad de carcinógenos químicos y físicos existentes y los distintos
tipos de cánceres que promueven. Por ejemplo: el cigarrillo predispone al cáncer de pulmón y de vejiga; las
aminas aromáticas al cáncer de vejiga; la aflatoxina al cáncer de hígado; el benceno a las leucemias.

Refiriendonos al ciclo celular, sabemos que consta de cuatro tiempos o fases; En la fase G1, existe un punto
“restrictivo” o “momento de decisión”, donde el ciclo celular puede interrumpirse o continuar hacia la fase S; la
detención del ciclo en G1 es fundamental para que se cumplan dos eventos destinados a preservar la
normalidad del clon celular: a) la acción de los mecanismos reparadores que son productos de genes
ubicados en distintos genes, que “sensan” los errores genéticos y los reparan para que no sean heredados
por las células hijas al dividirse la célula7 y; b) permitir que se produzca la apoptosis o “muerte celular
programada”,8 que excluirá a las células que acumularon muchas mutaciones.

Con respecto a los proto-oncogenes Se conocen algo más de 100 proto-oncogenes, estos estimulan
normalmente la división celular como hecho fundamental para mantener la vida. De ellos depende el
desarrollo embrionario, la cicatrización de las heridas y la reposición de las células, que normalmente
envejecen y mueren, luego de cumplida su diferenciación. Pero esos mismos proto-oncogenes, pueden sufrir
alteraciones en su estructura, por cambios en la secuencia de los ácidos nucleicos (mutaciones) o por pérdida
de algunos segmentos del cromosoma (deleciones) o por traslado de un sector cromosómico a otro
cromosoma (translocaciones). Existen oncogenes que se constataron activados en varios tipos de cánceres y
su determinación y cuantificación (por distintas técnicas moleculares) tienen valor pronóstico o como
orientadores de la terapéutica a seguir con el paciente portador de ese cáncer.

Los carcinógenos químicos pueden actuar como inhibidores o activadores de enzimas que a su vez podrían
facilitar la acción de esos carcinógenos en el daño genómico y activar algunos oncogenes. En la dieta diaria
se ingieren diferentes tóxicos y mutágenos.
Existen dos mecanismos por los cuales los genes pueden alterarse:

1. Genético, donde se producen alteraciones estructurales del genoma por cambios en la disposición de
los propios genes o de sus bases, como ser las mutaciones, translocaciones o deleciones.
2. Epigenético en acciones moleculares por alteraciones de las enzimas o de los sustratos de las
mismas, tal el caso de la metilación de las bases.12Este mecanismo generalmente compromete
simultáneamente los dos alelos y la hipometilación conduce a la mayor expresión de los genes, por lo
tanto, una mayor cantidad de la enzima metiltransferasa que inhibe la metilación puede conducir a la
mayor expresión de oncogenes. Esta enzima se encuentra elevada en los tejidos tumorales.

La célula expuesta a tantos factores que pueden dañar el genoma cuenta sin embargo con mecanismos de
defensa, de los cuales depende la normal replicación celular.

La apoptosis, o muerte celular programada • Las proteínas anticiclinas que “enlentecen” el ciclo celular y dan
tiempo a actuar a los mecanismos reparadores del genoma. • Las proteínas del complejo NER (del inglés
nucleotide excision repair) también denominadas MMR (del inglés mismatch repair genes) que localizan los
sectores dañados, devanan la hélice, excluyen el segmento de ADN afectado e incorporan las secuencias
correctas. • El acortamiento fisiológico de los telómeros.

Los telómeros son secuencias del genoma que se encuentran en los extremos de los cromosomas y no se ha
constatado hasta ahora que codifiquen señales de proliferación. Impiden la pérdida y alteración espontánea
de las secuencias de ADN y al mismo tiempo son marcadores del envejecimiento celular, puesto que se van
acortando con cada división y llega un punto en que ellos mismos inducen el “suicidio” de la célula. Cuando
los telómeros son “repuestos” por acción de la enzima telomerasa, no llega ese final conveniente para el
porvenir del “clon”, de ahí, que la sobreexpresión de telomerasas, constituya un signo desfavorable lo cual se
ha demostrado en los tejidos neoplásicos.

Sin embargo, esta enzima puede estar aumentada también en células normales que requieren reproducción
activa útil, como son las germinales y algunas hematopoyéticas.

ETAPAS DE LA CARCINOGENESIS

Iniciacion: Proceso inicial de alteración de una célula a nivel del genoma de la misma ocurre a nivel del
genoma. En ella se implican por tres procesos fundamentales para la célula: metabolismo, reparación del ADN
y proliferación celular, La alteración de cualquiera de estos tres procesos puede iniciar el proceso de la
carcinogénesis y las alteraciones pueden darse en los tumores benignos y malignos es exclusiva de la
transformación maligna. Los agentes que actúan en la primera etapa pueden ser físicos, quimícos o virales.
Los carcinógenos físicos están constituidos por las radiaciones que dañan, ionizando las bases, deprimen el
gen de la proteína p53, pueden estimular citoquinas como la IL 1 y 6, que actúan como verdaderos factores de
crecimiento, facilitan la formación de radicales libres y pueden lesionar el gen. Las fuentes radiantes pueden
surgir de la metodología diagnóstica o terapéutica como así también por exposición a los rayos solares en
forma persistente o por emanaciones de radón de los suelos.

Los carcinógenos químicos tienen como blanco preferencial al nitrógeno de la guanina (alquilantes, aminas
aromáticas, nitrosaminas y grasas poliinsaturadas) produciendo mutaciones irreversibles. Los carcinógenos
virales actúan introduciendo sus propias oncoproteínas al genoma de la célula afectada con lo que la misma
cambiará su código normal por el que le imponen los oncogenes virales. Tal es el caso del virus papiloma
humano, del Epstein Bar y de las hepatitis B y C.

Promocion: La promoción representa la etapa de crecimiento tisular con la formación del tumor. Participan
los factores de crecimiento y los receptores a los factores de crecimiento. Los factores de crecimiento (FC),
son péptidos producidos por las mismas células o por las vecinas y actúan como facilitadores de la mitosis
incorporando en fase S a algunas células que se encuentran en fase G0 o G1 prolongada.

Los FC se sintetizan en una célula y luego migran al espacio intercelular, ejerciendo sus acciones sobre las
células vecinas. Los primeros FC descubiertos fueron el de crecimiento neuronal (NGF) y el epidérmico
(EGF), a los que se sumaron muchos más, entre ellos el derivado de plaquetas (PDGF), el de hepatocitos
(HGF). Algunas hormonas ejercen acciones similares a estos factores peptídicos una vez que fueron captadas
por los receptores de membrana o intra-citoplasmáticos. Es reconocido el efecto proliferativo de los
estrógenos sobre los epitelios mamarios y del tracto genital; las gonadotrofinas hipofisarias estimulan
especialmente al epitelio ovárico; la prolactina ejerce su acción en el ámbito de la mama y también del ovario.

Los receptores de membrana son compuestos glucoproteicos que se unen a los factores de crecimiento y
transmiten los mensajes proliferativos por intermedio de sus conexiones transmembrana. Algunas veces, la
sobreexpresión de estos receptores los hace autoinducibles, es decir, que se encuentran en acción
permanente aún en ausencia del factor de crecimiento. Algunas citocinas que son productos de distintos tipos
de células pueden ejercer efectos modulatorios o inhibitorios de la proliferación; tal es el caso del factor TGF
beta, del interferón y del TNF.

No hay alteraciones estructurales directas en el ADN y es reversible tanto a nivel de la expresión genética
como a nivel celular. la eficiencia de esta etapa es sensible a la edad de la célula, a factores de la dieta y
hormonales, agentes promotores endógenos pueden producir una promoción espontánea.

Progresion: implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia, por parte de la célula tumoral
maligna. Esa capacidad está codificada también en los genes de la misma con modificaciones estructurales y
funcionales. La progresión de la carcinogénesis se puede producir también mediante la incorporación en el
genoma de información genética exógena (por ejemplo, de virus) o alteraciones cromosómicas espontáneas.
Las características morfológicas y biológicas de esta etapa son: irreversible, se distingue morfológicamente la
alteración en la estructura genómica celular reflejada por inestabilidad cariotípica. . Esta última es la
característica molecular de esta etapa. Los mecanismos implicados son: la inestabilidad cariotípica es múltiple
e incluye la alteración en el aparato mitótico, trastorno en la función de los telómeros, hipometilación del ADN,
recombinación, amplificación y transposición génica. El estado de progresión se puede desarrollar a partir de
células en estado de promoción o bien directamente a partir de células normales como resultado de la
administración de dosis relativamente altas (dosis citotóxicas) de agentes carcinógenos completos.

METASTASIS

Las células neoplásicas, como hemos señalado, tienen incrementado su metabolismo y por ende requieren de
mayor aporte de oxígeno; en las mismas existen genes que codifican factores que estimulan la angiogénesis
tumoral, que es el primer requisito necesario para iniciar la cascada metastásica. Baste saber que sólo una
célula de entre diez mil que logren introducirse al torrente sanguíneo o linfático podrá asentarse para
desarrollar un foco metastático, para lo cual:

a) La célula maligna debe desprenderse de sus vecinas y “navegar” por el espacio intercelular y
atravesar la membrana basal (degradación de matrices). Las células neoplásicas producen unas
colagenasas llamadas metaloproteinasas, que degradan la matriz intercelular, la membrana basal y
son capaces de “horadar” las paredes de los capilares sanguíneos y linfáticos. Además de las
metaloproteinasas debe mencionarse el plaminógeno, cuyo efecto es activar la plasmina que disuelve
la fibrina y se encuentra en las matrices extracelulares. Todas estas proteasas degradan también la
fibronectina y laminina de la membrana celular y se encuentran elevadas en distintos tumores
malignos.
b) Debe introducirse al vaso sanguíneo o linfático (migración celular).
c) Debe sobrevivir al ataque de la respuesta inmune (respuesta inmune)
d) Debe atravesar nuevamente la pared vascular y “anidar” en otro tejido que muchas veces no
comparte su estirpe (colonización metastásica)