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La inmunología de la hipertensión.

Allison E. Norlander,1,2Meena S. Madhur,1,2y David G. Harrison1,2

1División de Farmacología Clínica, Departamento de Medicina y2Departamento de Fisiología Molecular y Biofísica, Facultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt,
Nashville, Tennessee

Aunque la hipertensión sistémica afecta a una gran proporción de la población, su etiología sigue estando mal definida. La evidencia emergente respalda
el concepto de que las células inmunitarias se activan y entran en los órganos diana, incluida la vasculatura y el riñón, en esta enfermedad. Los
mediadores liberados por estas células, incluidas las especies reactivas de oxígeno, las metaloproteinasas, las citocinas y los anticuerpos, promueven la
disfunción de los órganos diana y causan daño. En los vasos, estos factores aumentan la constricción, la remodelación y la rarefacción. En el riñón, estos
mediadores aumentan la expresión y activación de los transportadores de sodio y causan fibrosis intersticial y lesión glomerular. Los factores comunes a
la hipertensión, incluido el estrés oxidativo, el aumento de sodio intersticial, la producción de citocinas y la activación del inflamasoma, promueven la
activación inmunitaria en la hipertensión. Datos recientes sugieren que las autoproteínas modificadas con isolevulandina en las células presentadoras de
antígenos son inmunogénicas, lo que promueve la producción de citoquinas por las células en las que se forman y la activación de las células T. Los
El Diario de Medicina Experimental

esfuerzos para prevenir y revertir la activación inmunológica pueden resultar beneficiosos para prevenir las secuelas a largo plazo de la hipertensión y
sus enfermedades cardiovasculares relacionadas.

Introducción hipertensión. Curiosamente, parece que estos juegan diferentes roles

En 2010, la hipertensión se clasificó como el principal factor de riesgo de dependiendo de la edad y la probable duración de la hipertensión.
la carga mundial de enfermedades y afecta a personas tanto en países Fagard y Staessen (1991) midieron el gasto cardíaco en reposo y durante
económicamente desarrollados como en desarrollo (Bromfield y el ejercicio en 110 personas hipertensas con edades comprendidas entre
Muntner, 2013). Directrices recientes han definido la hipertensión como los 16 y los 64 años y encontraron que el gasto cardíaco está elevado en
una presión arterial sistólica sostenida superior a 130 mm Hg, lo que personas más jóvenes (edad <25 años) con hipertensión pero estaba
hace que casi la mitad de la población adulta sea hipertensa (Whelton et dentro del rango normal. en pacientes mayores (fig. 1 A). Aunque esto
al., 2017). El daño de los órganos diana de los riñones, el corazón, el podría reflejar diferencias en la etiología de la hipertensión en individuos
cerebro y la vasculatura es una manifestación importante de esta más jóvenes versus mayores, este patrón es compatible con el concepto
enfermedad. Como tal, aquellos que sufren de hipertensión tienen más de que el volumen sanguíneo y, por lo tanto, el gasto cardíaco, se elevan
probabilidades de desarrollar aterosclerosis, accidente cerebrovascular, al principio de la hipertensión y que hay adaptaciones vasculares que
infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal crónica y ocurren más adelante en la enfermedad. Es probable que estos eventos
demencia (Lionakis et al., 2012; OMS, 2013). Aunque los casos ocasionales vasculares aumenten la resistencia vascular sistémica y, al mismo tiempo,
de hipertensión son el resultado de causas identificables, como estenosis normalicen el gasto cardíaco.
de la arteria renal, feocromocitoma, producción excesiva de aldosterona ¿Por qué aumentaría el volumen sanguíneo en la
suprarrenal, o causas monogenéticas, más del 90% de los casos no tienen hipertensión? Existe un apoyo sustancial para el
una etiología identificable y se clasifican como “esenciales”. La concepto de que debe ocurrir retención renal de sodio
hipertensión esencial a menudo coexiste con la obesidad, los trastornos y agua para mantener la hipertensión. En pocas
del metabolismo de los lípidos, el envejecimiento y la resistencia a la palabras, en el marco de los riñones normales, un
insulina y, por lo tanto, a menudo se considera parte de un fenotipo aumento en el volumen sanguíneo y la elevación de la
metabólico complejo que tiene innumerables manifestaciones (Carretero presión arterial conducen a una diuresis enérgica y,
y Oparil, 2000). en última instancia, a la normalización de la presión
arterial. Guyton (1987) definió la relación entre la
Una breve introducción a la hipertensión presión arterial y la excreción de sodio y agua como la
Las perturbaciones de la vasculatura, el sistema nervioso curva de "presión-natriuresis", y propuso que debe
central y los riñones se han implicado en la hipertensión haber un cambio hacia la derecha en esta relación
esencial y probablemente todas contribuyan a las para que se mantenga la hipertensión. Esto se ilustra
elevaciones de la presión arterial. investigación continua. esquemáticamente en la Fig. 1 B.
La presión arterial es el producto del gasto cardíaco y la
resistencia vascular sistémica. Por lo tanto, el gasto
cardíaco o la resistencia vascular sistémica deben estar
elevados en pacientes crónicos.
© 2018 Norlander et al. Este artículo se distribuye bajo los términos de una licencia de Reconocimiento–No comercial–Compartir
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Prensa de la Universidad Rockefeller J. Exp.

Medicina. 2018 vol. 215 N° 1 https:// 21–33 21
doi.org/10.1084/jem.20171773
 Figura 1.Cambios en el gasto cardíaco y la función renal en la
hipertensión. (A)Relación entre el gasto cardíaco (litros/min) y la
edad (años) en 110 hombres diagnosticados con hipertensión
esencial. Las medidas se tomaron mientras los sujetos estaban
en reposo en una posición sentada, de Fagard y Staessen (1991).(
B)Relación de la curva de presión-natriuresis de Guyton. Los
individuos normotensos experimentan una diuresis vigorosa,
excreción de sodio y agua, en respuesta a las elevaciones del
volumen sanguíneo y la presión arterial, lo que permite el
mantenimiento de una presión arterial media normal. Para
mantener la hipertensión, esta curva debe desplazarse. El
desplazamiento de la curva resulta de los cambios que ocurren
dentro del riñón que disminuyen su capacidad para excretar
sodio y agua. Por lo tanto, la presión arterial media sobre la cual
se excretan sodio y agua aumenta para compensar estos déficits
en la función renal.

sodio y agua a lo largo de la nefrona regulados a través de la II (Ang II) y aumento de la producción de ROS, como el superóxido.
actividad diferencial de los diversos transportadores proximales y Relacionado con esto está la pérdida de óxido nítrico (NO) derivado del
distales. La hipertensión sostenida se asocia con rarefacción vascular endotelio, comúnmente medido como una reducción en la vasodilatación
dentro del riñón (descrito en el párrafo siguiente) y reemplazo dependiente del endotelio en preparaciones vasculares aisladas o en
fibrótico del tejido parenquimatoso renal y, en última instancia, vasodilatación mediada por flujo en humanos. Esto está uniformemente
defectos en la función glomerular. Estas alteraciones en la función presente tanto en la hipertensión humana como en la experimental, y es
renal subyacen a la importancia de la restricción de sodio y el uso de en parte un evento oxidativo. También hay remodelación de los vasos en
diuréticos en el tratamiento de la hipertensión, que actúan en parte la hipertensión, descrita inicialmente por Folkow (1982), en la que la luz
para normalizar la curva de natriuresis por presión. vascular se estrecha a medida que la media se espesa. Por último, hay
Si el volumen de sangre aumenta en pacientes más jóvenes con una pérdida franca de capilares y vasos de resistencia, conocida como
hipertensión, ¿por qué se normaliza con el tiempo y por qué hay un aumento rarefacción vascular, en la hipertensión (Bobik, 2005). Todos estos
concomitante de la resistencia vascular sistémica? Guyton propuso que el eventos finalmente reducen el área transversal de la vasculatura y
aumento del gasto cardíaco conduciría a una "autorregulación sistémica" o predisponen a una mayor resistencia vascular sistémica e hipertensión.
vasoconstricción generalizada, lo que aumenta aún más la presión arterial.
Esto promueve la natriuresis por presión y el retorno del volumen sanguíneo (y También hay pruebas sólidas de que el sistema nervioso central
del gasto cardíaco) a niveles casi normales. Esto debería ocurrir con bastante desempeña un papel fundamental en la hipertensión. El aumento del
rapidez; sin embargo, como se muestra en la figura 1 A, hay una disminución flujo simpático es un hallazgo uniforme en la hipertensión esencial y
gradual del gasto cardíaco a lo largo de los años. Ahora está claro que la contribuye a la vasoconstricción, la remodelación vascular y la
hipertensión está asociada con otros eventos que aumentan la resistencia proliferación de células del músculo liso vascular (Mancia et al., 1999).
vascular sistémica que evolucionan lentamente. Estos incluyen Además, la activación de los receptores adrenérgicos aumenta la
vasoconstricción aumentada como resultado de la producción local de liberación de renina y promueve la retención de sodio por parte de las
mediadores potentes como la endotelina-1, la prostaglandina H2,angiotensina células epiteliales tubulares (Nishi et al., 2015). Los centros en el
prosencéfalo, el hipotálamo y el tronco encefálico han sido todos

22 La inmunología de la hipertensión | Norlander et al.

implicados en la hipertensión y se ha propuesto que alteran el equilibrio ratones), que carecen de células T y B, desarrollan hipertensión
entre el flujo de salida simpático y parasimpático. De hecho, la ablación embotada y han conservado la función del endotelio vascular
del nervio renal y la estimulación del seno carotídeo se han utilizado para cuando se les infunde Ang II o después del desafío con acetato de
tratar la hipertensión en humanos, aunque con resultados desoxicorticosterona (DOCA) y sal. La transferencia adoptiva de
contradictorios. Los bloqueadores de los receptores adrenérgicos se usan células T restableció la respuesta hipertensiva y la disfunción
comúnmente como tratamientos para la hipertensión, aunque no se vascular observada en ratones WT. Posteriormente, Mattson et al.
consideran terapias de primera línea. La mayoría de los estudios se han (2013) eliminaron el gen RAG1 en ratas Dahl sensibles a la sal y
centrado en el papel del aumento del flujo de salida simpático; sin demostraron que esto atenuaba el aumento de la presión arterial
embargo, la abstinencia parasimpática también es un evento temprano que se produce con la alimentación con alto contenido de sal. Un
en la hipertensión (Goit y Ansari, 2016). Curiosamente, las condiciones hallazgo sorprendente fue que el RAG1−/−las ratas parecen
comúnmente asociadas con la hipertensión, que incluyen la obesidad, los protegidas contra daño glomerular, albuminuria y daño renal. En un
trastornos del sueño y el estrés crónico, están todas asociadas con un estudio posterior, este grupo eliminó la cadena ζ (CD247) de CD3+en
aumento del flujo simpático. ratas Dahl sensibles a la sal y encontró un fenotipo muy similar al
La evidencia emergente durante la última década sugiere que observado en las ratas que carecían de RAG1 (Rudemiller et al.,
estas alteraciones de la vasculatura, los riñones y el sistema nervioso 2014). De acuerdo con estos hallazgos en animales con deficiencia
simpático se derivan, al menos en parte, de una condición inflamatoria de RAG1, Crowley et al. (2010) mostró queSCIDlos ratones, que son
subyacente durante la cual las células inmunitarias innatas y adaptativas deficientes en linfocitos, desarrollan hipertensión embotada e
se activan, invaden los tejidos diana y promueven la respuesta final. daño hipertrofia cardíaca durante la infusión de Ang II.
de órganos a través de la producción de varias citocinas y quimiocinas. Ha habido un interés sustancial en los subtipos de células T involucradas en la
Esta revisión tiene como objetivo proporcionar una sinopsis de los hipertensión y lo que están haciendo para contribuir a esta enfermedad.
descubrimientos iniciales a través de los avances más recientes que se Descubrimos que los ratones que carecen de CD8+Las células T estaban protegidas
han hecho hacia la comprensión de la contribución del sistema de la hipertensión, mientras que los ratones que carecían de CD4+Las células T o el
inmunitario innato y adaptativo a la elevación de la presión arterial y al MHC de clase II no lo eran. En este estudio, la secuenciación profunda reveló un
final. daño de órganos aumento en la clonalidad de la cadena β V de CD8+
Células T en el riñón, pero no en los vasos sanguíneos o el bazo de
Sistema inmunológico en la hipertensión ratones hipertensos. Asimismo, no hubo sesgo clonal de CD4+
La idea de que el sistema inmunitario y la inflamación juegan un Células T en cualquier órgano. Nos dimos cuenta de que CD8−/−los
papel en la hipertensión es un concepto antiguo. En la década de ratones también mostraron menos rarefacción vascular y
1960, Okuda y Grollman (1967) demostraron que la transferencia de remodelación en el riñón en comparación con WT o CD4−/−ratones.
linfocitos de ratas con infarto renal unilateral provocaba Un interesante estudio realizado por Youn et al. (2013) compararon
hipertensión en las ratas receptoras. Además, White y Grollman los fenotipos de células T circulantes en pacientes hipertensos
(1964) demostraron que la inmunosupresión reduce la presión recién diagnosticados con controles emparejados por edad y sexo.
arterial en ratas que sufrieron un infarto renal parcial. Olsen (1972) Descubrieron que el número de CD8 proinflamatorios
describió una reacción inflamatoria que ocurre dentro de la "inmunosenescentes" circulantes+Las células T aumentan en
vasculatura de humanos con diferentes causas de hipertensión; humanos con hipertensión. Estas células producen mayores
específicamente, notó una acumulación periadventicial de células T cantidades de IFN-γ, TNF-α y las moléculas citotóxicas granzima B y
y células monocíticas. En la década de 1970, Svendsen (1976) perforina en comparación con CD8.+Células T de sujetos normales.
descubrió que los ratones timectomizados o los ratones desnudos Como apoyo adicional para un papel de CD8+Células T en la
atímicos no mantienen la hipertensión después de un infarto renal. hipertensión, Sun et al. (2017b) demostraron recientemente que estas
En la década de 1980, Ba et al. (1982) descubrieron que el trasplante células expresan el receptor de mineralocorticoides (MR), y que este
de un timo de una rata Wistar-Kyoto reducía la presión arterial en receptor de células T juega un papel importante en la hipertensión
una rata receptora espontáneamente hipertensa (SHR). También sistémica. Se encontró que el MR, que es una proteína nuclear, forma
notaron que el trasplante de un timo compatible en SHR neonatales complejos con el factor nuclear de células T activadas 1 (NFAT1) y con la
resultó en una supresión significativa de la presión arterial si se proteína activadora 1 (AP1) para promover la producción de IFN-γ por
lograba una restauración inmunológica completa. Estos estudios parte de CD8.+Las células T y esa eliminación específica del receptor MR
sentaron las bases para los avances recientes con respecto al papel en las células T causaron una disminución dramática en la elevación de la
del sistema inmunitario en la hipertensión. presión arterial y el daño renal y vascular causado por Ang II. Por el
Prácticamente todos los tipos de células involucradas en la contrario, la sobreexpresión del MR en las células T exacerbó la
inmunidad innata y adaptativa se han implicado en la hipertensión (Fig. hipertensión. La eplerenona, un antagonista del receptor MR de uso
2). Se han observado células T en los riñones de roedores y humanos común, impidió la producción de IFN-γ por CD8+Células T en la
hipertensos durante muchos años, y se ha demostrado que fármacos hipertensión. Tradicionalmente, la investigación se ha centrado en el
como abatacept y micofenolato mofetilo reducen la presión arterial en papel de la RM en las células epiteliales de la nefrona renal distal en la
modelos experimentales (Rodríguez-Iturbe et al., 2001; Vinh et al., promoción de la retención de sodio y volumen; sin embargo, existe
2010). ). En 2007, nuestro grupo demostró que los ratones que carecían evidencia creciente de que la RM tiene efectos prohipertensivos en otras
del gen 1 activador de la recombinación (RAG1−/− células (McCurley et al., 2012; Jia et al., 2016). Este

JEM vol. 215, núm. 1 23

Figura 2.Células inmunitarias innatas y adaptativas que han demostrado desempeñar un papel fundamental en la hipertensión.Células inmunitarias adaptativas: CD8+Células T, CD4+
(Th1, Th17 y células T reg), células T y células B producen factores que promueven o inhiben la hipertensión. Células inmunitarias innatas: los macrófagos, la microglía, los
monocitos, las CD y las MDSC también producen citoquinas y ROS, que promueven o inhiben la hipertensión. El inflamasoma NLRP3 en monocitos y DC juega un papel clave en
la hipertensión. Las células T γδ funcionan en el límite de la inmunidad innata y adaptativa.

El estudio mostró que la RM de células T tiene un papel previamente no función endotelial arteriolar en ratones que recibieron
definido en la hipertensión. transferencia adoptiva de células T reg. Mian et al. (2016)
También hay evidencia de que CD4+Las células T se activan en la demostraron que la lesión microvascular, medida al examinar la
hipertensión y probablemente desempeñen un papel importante. Nosotros y remodelación microvascular y la rigidez, se exageró en Rag1−/−
otros hemos demostrado que la IL-17A, producida en gran parte por CD4+ ratones que recibieron células T de ratones Scurfy, que carecen de células
Las células T juegan un papel fundamental en la hipertensión (Madhur et T reg, en comparación con ratones que recibieron células T WT en
al., 2010; Nguyen et al., 2013). Se ha demostrado que la IL-17A aumenta respuesta a Ang II. Los ratones Scurfy son deficientes en células T reg
la presión arterial cuando se infunde en ratones normales e induce la debido a su gen forkhead box p3 (Foxp3) mutado. Estos datos agregan
fosforilación de la NO sintasa endotelial (eNOS) en la treonina 495, un evidencia adicional que muestra que las células T reg funcionales son
sitio inhibidor, lo que conduce a una vasodilatación dependiente del cruciales para controlar la respuesta hipertensiva en ratones a Ang II.
endotelio alterada (Nguyen et al., 2013). ). En ratones humanizados, Aunque la mayoría de los receptores de células T están compuestos por
encontramos que la infusión a largo plazo de Ang II causó un aumento cadenas α/β, un pequeño porcentaje posee receptores γ/δ, y la evidencia
sorprendente de CD4 humano+Células T en los ganglios linfáticos y reciente sugiere que estos también contribuyen a la hipertensión. Caillon et al.
acumulación en los riñones y la aorta. Asimismo, encontramos que la (2017) demostraron recientemente que las células T γ/δ son importantes en la
producción de IL-17A está marcadamente aumentada en los CD4 hipertensión, y que los ratones que carecen de estas células exhiben un
circulantes.+Células T de humanos (Itani et al., 2016). aumento notablemente atenuado de la presión arterial y una función
Aproximadamente el 10% de CD4+Las células T son células T endotelial conservada en respuesta a la infusión de Ang II. Los ratones
reguladoras (T reg), y se ha demostrado que modulan la deficientes en células T γ/δ también exhibieron menos CD4 activado+Células T
hipertensión. Barhumi et al. (2011) encontraron que la transferencia que expresan el marcador CD69 en el bazo y las arterias mesentéricas, lo que
adoptiva de células T reg a ratones WT redujo la hipertensión, la sugiere que las células T γ/δ podrían tener un papel iniciador en la
disfunción endotelial y la infiltración de células inmunitarias hipertensión. Asimismo, la eliminación de anticuerpos de las células T γ/δ
causadas por Ang II. Matrougui et al. (2011) vieron una reducción en redujo la respuesta hipertensiva a Ang II. Los mecanismos precisos por los
las células T reg en ratones infundidos con Ang II. cuales estas células promueven

24 La inmunología de la hipertensión | Norlander et al.

la hipertensión aún no se ha definido, pero estas células también son de macrófagos WT a estos animales restauraron su respuesta
fuentes importantes de IL-17A, que tiene acciones prohipertensivas tanto hipertensiva a L-NAME, y la eliminación de macrófagos usando
en el riñón como en la vasculatura (Saleh et al., 2016). clodronato previno la hipertensión inducida por L-NAME. En este
También hay evidencia de que las células B y los anticuerpos estudio no se definió el papel preciso de 12/15 LO en la
que producen contribuyen a la hipertensión. Esto se ha estudiado hipertensión; sin embargo, quedó clara la importancia de esta
ampliamente en la preeclampsia, una enfermedad devastadora que enzima en los macrófagos.
afecta entre el 2 y el 8 % de todos los embarazos, asociada con Kirabo et al. (2014) identificaron un papel previamente
hipertensión, proteinuria, retraso del crecimiento fetal y placenta. desconocido de las células dendríticas (DC), y particularmente de las DC
isquemia. Anticuerpos que son agonistas del receptor de derivadas de monocitos, en la génesis de la hipertensión. Las CD de
angiotensina tipo 1 (AT1R) se han observado tanto en humanos con ratones hipertensos producen mayores cantidades de ROS, lo que en
preeclampsia como en modelos experimentales de esta enfermedad última instancia conduce a la producción de aductos de proteína de
(Dechend et al., 2000; LaMarca et al., 2011). Hay evidencia de que TH isolevuglandina (isoLG). Estas proteínas modificadas parecen actuar
1 CD4+se requieren células para la producción de tales como neoantígenos para promover células T y, en particular, CD8.+Célula
autoanticuerpos (Wallace et al., 2011), y que las células T reg inhiben T, proliferación y producción de citoquinas. El aumento en las proteínas
notablemente su presencia en la preeclampsia experimental aducidas con isoLG se correspondió con un aumento en la expresión
(Cornelius et al., 2015). AT similares1Los anticuerpos R ocurren en superficial de CD86 y una mayor producción de IL-6, IL-1β e IL-23.
humanos con hipertensión maligna secundaria (Fu et al., 2000) y con Además, la transferencia adoptiva de CD de ratones hipertensos dio
rechazo de aloinjerto renal (Dragun et al., 2005). como resultado un aumento sorprendente de la presión arterial en los
Chan et al. (2015) mostró recientemente un aumento en el ratones receptores en respuesta a una dosis generalmente supresora de
número de células B activadas y de células plasmáticas en los bazos Ang II. Estudios posteriores han demostrado que las catecolaminas
de ratones hipertensos por infusión de Ang II. Además, encontraron estimulan la formación de aductos de isoLG en estas células y que el
que la IgG circulante aumenta notablemente y se acumula en la riñón es un sitio importante para la activación de DC y la formación de
adventicia aórtica en la hipertensión. En ratones deficientes en el isoLG (Xiao et al., 2015).
receptor del factor activador de células B (BAFF-R−/− Otra célula inmunitaria innata que parece tener un papel en la
ratones), que carecen de células B maduras, se eliminó el aumento hipertensión es la célula supresora derivada de mieloide (MDSC). Se trata de
de IgG circulante y se atenuó el aumento de la presión arterial una población heterogénea de células mieloides inmaduras descritas por
sistólica en respuesta a Ang II. Además, Chan et al. (2015) primera vez para suprimir las respuestas inmunitarias al cáncer. Sha et al.
demostraron que el agotamiento de las células B usando un (2015) demostraron que estas células aumentaron en la circulación durante la
anticuerpo CD20 atenúa el aumento de la presión arterial causado infusión prolongada de Ang II o después de la hipertensión inducida por L-
por la infusión de Ang II. Estos datos demuestran la importancia de NAME/con alto contenido de sal. Además, demostraron que la hipertensión
las células B en el desarrollo de la hipertensión y justifican más aumentaba la capacidad de las MDSC para suprimir la activación de las células
estudios sobre el papel de las células B y los anticuerpos que T, y esto se debía, al menos en parte, a la producción de peróxido de hidrógeno
producen en la hipertensión. El papel de los anticuerpos que pueden por parte de estas células. La inhibición de las MDSC elevó la presión arterial y
activar receptores prohipertensivos como el AT1R es particularmente la transferencia adoptiva de estas células redujo la presión arterial en ratones
interesante. infundidos con Ang II.
Además de las células del sistema inmunitario adaptativo, existe
amplia evidencia de que las células inmunitarias innatas desempeñan un Mecanismos de activación inmune en la hipertensión
papel. La evidencia más temprana de esto se derivó de estudios de Las razones precisas por las que las células inmunitarias se activan en la
ratones osteoporóticos (Op/Op) ratones que son deficientes en el factor hipertensión siguen estando mal definidas. Como se discutió en el breve
estimulante de colonias de macrófagos y, por lo tanto, tienen macrófagos manual sobre hipertensión anterior, el flujo de salida simpático
reducidos. De Ciuceis et al. (2005) demostraron que estos animales comúnmente aumenta en la hipertensión, y existe evidencia sustancial de
exhibieron hipertensión marcadamente atenuada en respuesta a la que esto juega un papel en la activación tanto de las células mieloides
infusión crónica de Ang II, y conservaron la vasodilatación dependiente como de las células T. . Los nervios simpáticos inervan el bazo y los
del endotelio y la morfología vascular en comparación con los ganglios linfáticos (Felten et al., 1984; Bellinger et al., 1992; Rosas-Ballina
compañeros de camada WT. Wenzel et al. (2011) utilizaron la toxina et al., 2011; Lori et al., 2017), y la mayoría de las células inmunitarias
diftérica para reducir los monocitos en ratones que expresaban el poseen receptores adrenérgicos. En particular, las células T y B expresan
receptor de la toxina diftérica en las células mieloides y demostraron que casi exclusivamente el subtipo β2 (Sanders, 2012). Como ejemplo, Ganta
esto prevenía por completo la hipertensión y atenuaba la disfunción et al. (2005) demostraron que la administración de Ang II en el ventrículo
endotelial causada por la infusión crónica de Ang II. La respuesta cerebral lateral aumentaba la expresión de ARNm de citocinas esplénicas
hipertensiva se restauró por completo mediante la transferencia adoptiva proinflamatorias, como IL-1 β e IL-6, y la denervación simpática esplénica
de monocitos WT a estos ratones. Kriska et al. (2012) demostraron que anulaba estas respuestas. Produjimos lesiones del cerebro anterior en
los ratones que carecen de lipoxigenasa 12/15 (12/15 LO), producida por ratones que evitan el flujo de salida simpático y demostramos que esto
macrófagos y otras células, son marcadamente resistentes a la evitaba la activación de las células inmunitarias en la hipertensión
hipertensión causada por la sal DOCA o el inhibidor de la NO sintasa nitro inducida por Ang II (Marvar et al., 2010; Lob et al., 2013). Por el contrario,
l-arginina metil éster (L-NAME ). Transferencia adoptiva mejoramos el flujo de salida simpático

JEM vol. 215, núm. 1 25

 Figura 3.Hipótesis de trabajo para la activación
de las CD renales por activación simpática en la
hipertensión.La hipertensión aumenta el flujo de
salida simpático hacia el riñón, donde las CD se
activan, acumulan aductos de isoLG y transmigran
a los órganos linfoides secundarios. Las células T
activadas por las CD regresan al riñón para
promover la disfunción y el daño renal. De Xiao et
al. (2015).

eliminando una enzima antioxidante en esta región y Otro estímulo para la activación inmunológica en la hipertensión es el
mostramos que esto mejoraba la activación de las células T y aumento de sodio. En contraste con la enseñanza clásica, se ha hecho evidente
la infiltración vascular.+/CD11c+) CD tanto en el riñón como que las concentraciones intersticiales de sodio pueden exceder las
en el bazo, lo que sugiere que el riñón es un sitio importante concentraciones en plasma sanguíneo hasta en 40 mmol/litro en el intersticio
de activación inmunitaria por parte de los nervios simpáticos de animales y humanos hipertensos (Machnik et al., 2009; Kopp et al., 2012). Se
en este modelo de hipertensión inducida por Ang II (Xiao et ha demostrado que tales concentraciones de sodio estimulan la producción de
al., 2015). Descubrimos que la denervación renal previene la IL-17A por parte de las células T a través de la activación del suero de cinasa
formación de isoLG aductos en CD del riñón y la aparición de sensible a la sal y la cinasa 1 regulada por glucocorticoides (SGK1;
CD con estos aductos en el bazo. Estos datos son Kleinewietfeld et al., 2013; Wu et al., 2013). han demostrado recientemente que
compatibles con la hipótesis de trabajo que se muestra en la la eliminación de la célula T SGK1 mitiga la hipertensión y reduce el daño de los
Fig. 3, en la que las DC en el riñón acumulan aductos de órganos diana en respuesta a Ang II o a la sal DOCA (Norlander et al., 2017), lo
isoLG y son activadas por la norepinefrina liberada que respalda el papel de esta enzima en la célula T en la hipertensión.Muy
neuronalmente para producir citocinas como IL-6, IL-1β e recientemente, hemos demostrado que concentraciones similares de sodio
IL-23. Es probable que estas células transmigran a los pueden promover que las CD formen ROS y aductos de proteína de
órganos linfoides secundarios, donde activan las células T isolevuglandina (Barbaro et al., 2017). Establecimos que el sodio ingresa a las
para que regresen al riñón y la vasculatura. CD a través de un canal sensible a la amilorida y conduce a la activación de la
Además de las catecolaminas, otro estímulo común al medio NADPH oxidasa. Las CD afectadas de esta manera estimulan la proliferación de
hipertenso son las fuerzas mecánicas alteradas experimentadas por la células T y la producción de IL-17A, y cuando se transfieren adoptivamente a
pared vascular. En particular, la hipertensión aumenta el estiramiento ratones ingenuos, empeora la respuesta hipertensiva a la infusión de dosis
cíclico de los vasos más grandes y, a medida que la vasculatura proximal bajas de Ang II. Así, la sal estimula T empeora la respuesta hipertensiva a la
se endurece, mejora la entrega de la onda de pulso a la vasculatura infusión de dosis bajas de Ang II. Así, la sal estimula T empeora la respuesta
distal. El aumento de estiramiento resultante aumenta la producción y hipertensiva a la infusión de dosis bajas de Ang II. Así, la sal estimula TH17
liberación endotelial de IL-6, IL-8, ROS, endotelina y otros mediadores formación de células no solo directamente sino también indirectamente a
proinflamatorios (Jufri et al., 2015). Del mismo modo, el aumento del través de acciones en APC.
estiramiento aumenta la expresión endotelial de la molécula de adhesión
de células vasculares 1 (VCAM1), la molécula de adhesión intracelular 1 compromiso de órganos
(ICAM) y CD40. Aunque no se ha estudiado de manera exhaustiva, es En los párrafos siguientes, discutiremos la comprensión reciente de la
probable que factores como estos puedan mejorar la activación de los contribución del sistema inmunitario en órganos específicos en la
monocitos adyacentes. macrófagos y DC. hipertensión. Estos órganos no son solo objetivos de la hipertensión.

26 La inmunología de la hipertensión | Norlander et al.

Figura 4.La inflamación en el riñón, la aorta, el cerebro y el corazón promueve la hipertensión y el daño de los órganos diana.Riñón: CD4+Las células Th1 y Th17, así como
las células T γδ y las DC se infiltran en el riñón y producen citocinas como IL-1β, TNF-α, IFN-γ e IL-17A. Los mediadores de estas células regulan al alza la expresión y la actividad
del transportador de sodio, lo que da como resultado la retención de sodio y agua; dañar el tejido renal, lo que resulta en albuminuria y nefrinuria; alterar/dañar la vasculatura
renal, lo que resulta en rarefacción y remodelación; y aumentar la producción de ROS dentro del riñón. Vasos sanguíneos: CD4+Células Th1 y Th17, CD8+Las células T, las células
T γδ, los macrófagos y las CD se infiltran en los vasos sanguíneos y producen IFN-γ e IL-17A. Como resultado, aumenta la producción de ROS, aumenta la producción de
metaloproteinasas de matriz y disminuye la biodisponibilidad de NO, lo que conduce a la vasoconstricción y aumenta la síntesis de colágeno, lo que da como resultado el
endurecimiento de los vasos dentro de la vasculatura. Cerebro/SNC: la microglía, que reside en el cerebro, se activa y produce IL-1β, TNF-α e IL-6. Estas citoquinas aumentan el
flujo de salida simpático y promueven la infiltración de células T. Corazón: CD4+Células Th1 y Th17, así como CD8+Las células T se infiltran y producen IFN-γ e IL-17A. Esto
aumenta la hipertrofia cardíaca y la fibrosis dentro del corazón.

tensión, pero una vez que se vuelven disfuncionales, promueven presión y actividad de los transportadores de sodio en varios puntos a lo
mayores elevaciones de la presión arterial (Fig. 3). largo de la nefrona, lo que conduce a una natriuresis por presión
defectuosa, retención de sodio y agua e hipertensión. Las citocinas
Riñón.El riñón no solo es un determinante importante de la presión pueden regular los transportadores renales de sodio directa o
arterial, sino también un objetivo clave del daño inflamatorio de órganos indirectamente (es decir, mediante la modulación del sistema intrarrenal
diana asociado con la hipertensión. Las células inflamatorias y sus de renina angiotensina o la producción de NO). Para una revisión
productos contribuyen a la elevación de la presión arterial, al menos en detallada de este tema, ver Norlander y Madhur (2017).
parte, al aumentar el transporte renal de sodio. En última instancia, la Las APC infiltrantes, incluidos los monocitos y las DC,
inflamación no controlada da como resultado fibrosis renal, estrés contienen múltiples sensores importantes del sistema inmunitario
oxidativo, daño glomerular y enfermedad renal crónica (Fig. 4). innato; uno de estos sensores es el inflamasoma, activado por
Las citoquinas inflamatorias secretadas por las células inmunitarias innatas y patrones moleculares asociados a patógenos y peligros (PAMP y
adaptativas, así como por las células epiteliales renales, modulan el ex- DAMP) que conducen a la maduración de IL-β e IL-18

JEM vol. 215, núm. 1 27

de proformas inactivas. Dos estudios recientes han demostrado la Otra citoquina que parece jugar un papel en la hipertensión es
importancia del inflamasoma en la hipertensión. Wang et al. (2014) el TNF-α. Venegas-Pont et al. (2010) demostraron que el TNF-α
demostraron que la hipertensión se atenúa en ASC deficientes en contribuye al desarrollo de la hipertensión observada en un modelo
inflamasoma−/−y NLRP3−/−ratones usando un modelo de genético de ratón con lupus eritematoso sistémico (LES). El
hipertensión renovascular dependiente de renina. Krishnan et al. tratamiento de ratones hembra SLE (NZBWF1) con etanercept, un
(2016) demostraron que la apoptosis-ASC−/−los ratones están antagonista de TNF-α o vehículo durante 4 semanas redujo la
protegidos de la inflamación renal, la fibrosis y la presión arterial presión arterial media, la albuminuria, la infiltración de monocitos/
elevada inducida por la hipertensión salina DOCA. Estos autores macrófagos y la actividad NADPH de la corteza renal. Mathis et al.
también demostraron que un inhibidor específico de NLRP3 revierte (2014) encontraron que el agotamiento de las células B con
la hipertensión inducida por sal DOCA, lo que indica un papel causal anticuerpos anti-CD20 redujo la lesión glomerular y tubular y
del inflamasoma y sus citocinas clave, IL-1β e IL-18, en el desarrollo previno el desarrollo de hipertensión. Estos efectos se asociaron con
de la hipertensión. De acuerdo con este concepto, Zhang et al. una marcada reducción en la expresión de TNF-α en la corteza renal.
(2016) mostró recientemente que los ratones que carecen del No se definió el vínculo preciso entre las células B y la expresión de
receptor 1 de IL-1 (IL-1R1−/−) desarrollan hipertensión embotada TNF-α; sin embargo, el agotamiento de las células B se acompañó de
cuando se les administra Ang II, y esto se asocia con una activación una reducción de las células T renales,
reducida del cotransportador de cloruro de sodio y potasio 2
(NKCC2) y una retención de sodio disminuida durante el inicio de la Vasos sanguineos.En la hipertensión, las células inmunitarias
hipertensión. Estos efectos fueron imitados por el tratamiento con innatas y adaptativas se acumulan en los vasos sanguíneos,
el antagonista del receptor IL-1R1 Anakinra. Los autores vincularon particularmente en la grasa perivascular y la adventicia, donde
la señalización de IL-1R1 con una producción reducida de NO y una se comunican con la pared del vaso a través de la producción de
mayor formación de ROS en el riñón, factores que se sabe que diversos factores, incluidos ROS, citocinas y metaloproteinasas
modulan la actividad de NKCC2. de matriz. Mikolajczyk et al. (2016) demostraron que este efecto
Recientemente investigamos el efecto de la inflamación sobre es, en parte, causado por la quimiocina RANTES. Muchas de las
la hipertensión y la disfunción de órganos diana utilizando un células, particularmente las células T que se infiltran en el tejido
modelo de ratón con deficiencia de LNK. Múltiples estudios de adiposo perivascular, portan el receptor CCR5 de RANTES. Los
asociación del genoma completo identificaron un polimorfismo en el autores demostraron que la acumulación vascular de células T
genSh2b3 (que codifica la proteína adaptadora de linfocitos LNK) se productoras de IFN-γ y la función endotelial se conservan en
asocia con varios trastornos autoinmunes y cardiovasculares, RANTES−/−ratones infundidos con Ang II.
incluida la hipertensión, en humanos. Expresado en todas las células Aunque las células inmunitarias son fuentes potentes de ROS, es
hematopoyéticas y algunas células somáticas, LNK funciona como probable que las citocinas de estas células se difundan a las células
un "freno" a la proliferación celular y la señalización de citoquinas. vasculares adyacentes y estimulen la formación de ROS en el músculo
Encontramos que LNK−/−los ratones tienen niveles elevados de liso vascular y las células endoteliales. El exceso de ROS reduce la
células inflamatorias en sus riñones y vasos al inicio del estudio y biodisponibilidad de NO, lo que conduce a una vasodilatación alterada.
estos aumentan aún más con la infusión de Ang II. LNK−/−los ratones Las citocinas inflamatorias también pueden reducir la producción de NO,
desarrollan hipertensión exagerada y sus riñones muestran aumentar la síntesis de colágeno y aumentar el reclutamiento de células
evidencia de una mayor producción de superóxido, albuminuria y inflamatorias (McMaster et al., 2015).
nefrinuria (marcadores de lesión glomerular) y una mayor retención Nosotros y otros hemos identificado IL-17A, producido por
de sodio y agua después de la infusión de Ang II en comparación CD4+(Th17) y las células T γδ, para desempeñar un papel
con los ratones WT. Curiosamente, encontramos un aumento importante en la disfunción vascular asociada con la
específico en la producción de CD4 de IFN-γ.+(Th1) células y CD8+ hipertensión (Saleh et al., 2016). IL-17A−/−los ratones desarrollan
(Tc1) y demostró que la pérdida de IFN-γ protege contra la hipertensión atenuada, inflamación vascular anulada y estrés
hipertensión (Saleh et al., 2015). Por lo tanto, los efectos de la oxidativo vascular, y reactividad vascular preservada en
deficiencia de LNK sobre la hipertensión y la disfunción renal pueden respuesta a la infusión de Ang II (Madhur et al., 2010). Nguyen
ser en parte el resultado de una mayor señalización de IFN-γ. Sin et al. (2013) demostraron que la IL-17A fosforila la eNOS en un
embargo, el efecto de IFN-γ sobre la presión arterial ha sido mixto. sitio inhibidor, lo que aumenta la producción de superóxido y
Similar a nuestros resultados, García et al. (2012), encontraron que la reduce la producción de NO. Asimismo, hemos demostrado que
deficiencia de IFN-γ protegía contra la hipertensión en un modelo de el tratamiento de ratones con el antagonista de TNF-α
uninefrectomía en ratones combinado con infusión de aldosterona y etanercept mitiga el aumento de la producción de ROS
alimentación con sal, mientras que Zhang et al. (2014) y Markó et al. vasculares y mejora la vasodilatación dependiente del endotelio
(2012) no encontraron ningún efecto de la pérdida de IFN-γ o del en la hipertensión inducida por Ang II (Guzik et al., 2007).
receptor de IFN-γ, respectivamente, sobre la presión arterial usando Otra manifestación de la inflamación vascular en la
modelos de hipertensión que involucraban dosis mucho más altas hipertensión es la fibrosis vascular. El aumento de la rigidez de los
de Ang II con o sin uninefrectomía. Sin embargo, Markó et al. vasos proximales conduce a una mayor propagación de la onda del
pulso a los tejidos periféricos y un mayor daño en los órganos diana.
Encontramos que tanto RAG1−/−ratones e IL-17A−/−ratones

28 La inmunología de la hipertensión | Norlander et al.

están protegidos contra la rigidez aórtica (Wu et al., 2014). El papel de la Santisteban et al. (2015) vincularon las células de la médula
IL-17A en la fibrosis es controvertido. Encontramos que la IL-17A ósea con el desarrollo de neuroinflamación durante la hipertensión.
estimula directamente la producción de colágenos I, III y V por los Los autores demostraron que la reconstitución de SHR con médula
fibroblastos aórticos, mientras que otros han encontrado un papel ósea de ratas normotensas Wistar Kyoto resultó en una marcada
inhibidor (Sun et al., 2017a). disminución de la presión arterial media, mientras que las ratas
Finalmente, una consecuencia importante de la hipertensión es la Wistar Kyoto reconstituidas con médula ósea de SHR desarrollaron
rarefacción vascular, o pérdida franca de los pequeños vasos y capilares un fenotipo hipertenso completo con aumento de la inflamación.
de resistencia. Descubrimos que los ratones que carecen de CD8+Las Además, estos autores continuaron demostrando que el antibiótico
células T desarrollan menos rarefacción vascular en el riñón que los antiinflamatorio minociclina reduce la presión arterial en SHR y en
ratones WT durante la hipertensión inducida por Ang II, y esto se asocia ratas normales infundidas con Ang II. La minociclina también
con la capacidad conservada para secretar una carga de sodio. impidió la extravasación de células de la médula ósea hacia el núcleo
paraventricular del hipotálamo. Estos estudios proporcionaron la
Cerebro.El cerebro es tanto un iniciador como un órgano diana de la primera evidencia que relaciona las células de la médula ósea con la
hipertensión. El flujo de salida simpático aumenta uniformemente neuroinflamación.
en la hipertensión a través de acciones coordinadas de los centros Aunque no está relacionado con la hipertensión, un estudio reciente de
del prosencéfalo, el hipotálamo y los centros del tronco encefálico. Tawakol et al. (2017) ilustraron una correlación entre la actividad de la
Shi et al. (2010) demostraron que las células microgliales, células amígdala cerebral y la actividad de la médula ósea, ambas cuantificadas por18
macrófagas residentes del cerebro, se activan y contribuyen a la captación de F-FDG. De manera similar, la actividad amigdalar también se
hipertensión durante la infusión de Ang II. Estas células producen correlacionó con una mayor captación carotídea de18F-FDG, indicativo de
localmente citocinas inflamatorias que incluyen IL-1β, IL-6 y TNF-α. inflamación arterial. Sorprendentemente, durante un seguimiento de 5 años
Estos investigadores demostraron que las inyecciones de 293 sujetos, los eventos cardiovasculares fueron mucho más altos en
intracerebroventriculares del antibiótico minociclina, que inhibe las aquellos con actividad amigdalar alta en comparación con aquellos con baja.
células microgliales, atenúa la respuesta hipertensiva a Ang II. Shen En un subgrupo de pacientes, el estrés percibido también se asoció con la
et al. (2015) posteriormente agotaron selectivamente la microglía a inflamación arterial y el aumento de la actividad de la amígdala. Este estudio
través de la inyección intracerebroventricular de toxina diftérica en enfatiza aún más una comprensión en evolución de cómo los centros del
ratones receptores de toxina diftérica CD11b y descubrieron que la cerebro activan las células de la médula ósea, lo que en última instancia
neuroinflamación en respuesta a Ang II y L-NAME se atenuaba. Estos conduce a la enfermedad del órgano final.
estudios relacionan la microglía activada con el desarrollo de
hipertensión neurogénica. Corazón.El corazón también es un objetivo importante
Los órganos circunventriculares del prosencéfalo, incluido el de las células inmunitarias activadas durante la
órgano subfornical (SFO) y el organum vasculosum de la lámina hipertensión. Un sello distintivo de la hipertensión es
terminalis, son los centros más altos conocidos para modular el flujo de la hipertrofia cardíaca y la fibrosis. Markó et al. (2012)
salida simpático en la hipertensión. El SFO, en particular, carece de una demostraron que la hipertrofia cardíaca, la fibrosis y
barrera hematoencefálica bien formada y detecta señales transmitidas la inflamación causadas por Ang II se redujeron en
por la sangre, como la sal y la Ang II. Pollo et al. (2014) observaron CD3+ ratones con deficiencia de IFN-γR, aunque la presión
células que se infiltran alrededor de este órgano en ratones machos pero arterial no cambió. Amador et al. (2014) encontraron
no hembras después de la hipertensión inducida por Ang II. Nuestro activación de células Th17 tanto en el corazón como
propio grupo ha manipulado la salida simpática de esta región y ha en el riñón de ratas a través de mediciones de IL-17 y
demostrado que los aumentos en la salida simpática mejoran la RORγt después de la inducción de hipertensión con
activación de las células T periféricas (Lob et al., 2010), mientras que el sales DOCA. Además, los autores descubrieron que el
bloqueo de la salida simpática tiene el efecto contrario (Marvar et al., tratamiento de ratas expuestas a la sal DOCA con un
2010; Lob et al., 2013). anticuerpo anti-IL-17 redujo la presión arterial y
Katsuki et al. (2015) encontraron que el número de células T reg redujo la expresión de muchos mediadores
disminuye durante el desarrollo de hipertensión en SHR propensos a proinflamatorios y profibróticos tanto en el corazón
accidentes cerebrovasculares (SHRSP) y que esto se previene mediante la como en el riñón. Estos estudios confirman la
denervación esplénica en animales prehipertensos. Se descubrió que importancia de la IL-17. señalización para el
esta intervención retrasa la aparición de la hipertensión, lo que implica el desarrollo de la hipertensión. Kvakan et al.
control del SNC sobre el número y la función de las células T reg en la
hipertensión. Viel et al. (2010) encontraron células T reg disfuncionales
en la rata Dahl SS. En comparación con los resultados en ratas Brown Sistema gastrointestinal y el microbioma.Aunque tradicionalmente no
Norway, la capacidad supresora de las células T reg se vio afectada. En se piensa que el intestino sea un objetivo del daño de los órganos diana,
conjunto, estos estudios destacan los beneficios de las células T reg la evidencia emergente sugiere que la hipertensión está asociada con
funcionales para la prevención de la hipertensión y la importancia del alteraciones del microbioma intestinal. Varios modelos experimentales
flujo simpático hacia el bazo para la activación de las células T reg. muestran un cambio en la proporción de especies bacterianas
Bacteroidetes intestinales a Firmicutes y menos bacterias

JEM vol. 215, núm. 1 29

diversidad (Marques et al., 2017). Yang et al. (2015) demostraron tal respuestas inmunitarias como críticas para el desarrollo de la
desequilibrio en ratas espontáneamente hipertensas, ratas infundidas hipertensión y sus consecuencias adversas. Cada tipo de célula discutido
con Ang II y humanos con hipertensión. Una consecuencia de esta es un objetivo potencial para futuras terapias para complementar los
disbiosis es una reducción en los ácidos grasos de cadena corta como el agentes antihipertensivos utilizados actualmente. Aunque es posible que
butirato y el acetato, que tienen propiedades antiinflamatorias. la modulación inmunitaria no se use comúnmente para la hipertensión,
Relacionado con esto, Karbach et al. (2016) demostraron que los ratones dicho tratamiento podría estar justificado en poblaciones difíciles de
libres de gérmenes estaban protegidos contra los efectos hipertensivos tratar o en pacientes con daño agresivo de órganos diana. Además, las
de la infusión de Ang II y tenían menos infiltración de leucocitos arteriales terapias dirigidas, como la prevención de la formación de aductos de
y renales que los ratones criados convencionalmente. Esto se asoció con isolevuglandina, el bloqueo de receptores adrenérgicos específicos o el
una expresión aórtica embotada de ARNm para el péptido 1 bloqueo de MR, podrían tener efectos antiinflamatorios previamente no
quimioatrayente de monocitos y una reducción del balanceo de apreciados que merecen un estudio adicional.
leucocitos endoteliales. Asimismo, la infiltración cardíaca de
mielomonocitos se redujo en ratones libres de gérmenes. Recientemente,
Expresiones de gratitud
Wilck et al. (2017) demostraron que la alimentación de ratones con una
dieta alta en sal reduce laLactobacillus murinusy que esto promueve TH17 Este trabajo fue financiado por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R01HL039006,

formación de células y agrava tanto la encefalitis como la hipertensión. R01HL125865, P01HL129941, 14SFRN20420046 y F31HL127986 a AE Norlander; y el premio K08
HL121671 del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los Institutos Nacionales de
Tratamiento concomitante conL. murinushipertensión embotada en estos
Salud; una subvención para becarios cardiovasculares de Gilead; y el premio HL137166 de los
animales. En humanos, un desafío de 14 días con una dieta alta en sal Institutos Nacionales de Salud DP2 a MS Madhur.
aumentó la presión arterial y la IL-17A circulante+/TNF-α+/CD4+Las células Los autores declaran no tener intereses financieros en competencia.

T mientras reducen las heces.LactobacillusEsta es una nueva y

emocionante dirección de investigación que probablemente tenga Recibido: 25 de septiembre de 2017

enormes implicaciones para comprender cómo la dieta y el intestino Revisado: 1 de diciembre de 2017

pueden afectar la inflamación en órganos distantes y, en última instancia, Aceptado: 5 de diciembre de 2017

la presión arterial.

Conclusión y direcciones futuras

REFERENCIAS
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numerosos laboratorios ahora están dedicando un esfuerzo espironolactona disminuye el daño orgánico inducido por la sal DOCA al
bloquear la activación de T helper 17 y la regulación negativa de los
sustancial a este tema. El conocimiento de cómo se activan
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respectivos subtipos requiere más estudio. No está claro hipertensas (SHR) mediante injertos de timo o extractos de timo.J. Immunol.

exactamente dónde se activan estas células, es decir, en el 128:1211–1216.

riñón, la vasculatura, el intestino, la médula ósea o los Barbaro, NR, JD Foss, DO Kryshtal, N.Tsyba, S. Kumaresan, L. Xiao, RL
Mernaugh, HA Itani, R. Loperena, W. Chen, et al. 2017. Los canales sensibles a la
órganos linfoides secundarios. Parece haber interferencias
amilorida de las células dendríticas median la inflamación y la hipertensión
entre estos sitios por mecanismos poco conocidos. Las inducidas por el sodio.Informes de celda.21:1009–1020. https://doi.org/10.1016/
interacciones con el sistema nervioso y sus diversos j. celrep.2017.10.002
mediadores requieren investigación adicional. Cabe destacar Barhoumi, T., DA Kasal, MW Li, L. Shbat, P. Laurant, MF Neves, P. Paradis,
que ahora está claro que la inflamación local puede y EL Schiffrin. 2011. Los linfocitos reguladores T previenen la hipertensión
provocar señales aferentes y un "reflejo inmunitario" (Oke y y la lesión vascular inducidas por angiotensina II.Hipertensión.57:469–476.
https://doi.org/10.1161/HIPERTENSIONAHA.110.162941
Tracey, 2009); sin embargo, es necesario definir el papel de
Bellinger, DL, D. Lorton, SY Felten y DL Felten. 1992. Inervación
este reflejo en la hipertensión. No está clara la naturaleza de
de los órganos linfoides y sus implicaciones en el desarrollo, el envejecimiento y
los antígenos potenciales generados en la hipertensión. la autoinmunidad.En t. J. Immunopharmacol.14:329–344. https://doi.org/10.
definirse. Como es evidente en la discusión anterior, el 1016/0192-0561(92)90162-E
sistema inmunitario es muy interdependiente, y las formas Bobik, A. 2005. La base estructural de la hipertensión: remodelación vascular,
en que estas diversas células y mediadores interactúan en la rarefacción y angiogénesis/arteriogénesis.J. Hipertensos.23:1473–1475.
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hipertensión aún no se han dilucidado.
Uno de los principales objetivos del tratamiento de la Bromfield, S. y P. Muntner. 2013. Presión arterial alta: el principal
carga del factor de riesgo de la enfermedad y la necesidad de programas de prevención
hipertensión es la prevención del daño de los órganos
en todo el mundo.actual hipertensos. Reps.15:134–136. https://doi.org/10.1007/
diana. Cada vez se hace más evidente que una parte s11906-013-0340-9
sustancial del daño y la disfunción vascular, renal, cardíaca y Caillon, A., MOR Mian, JC Fraulob-Aquino, KG Huo, T. Barhoumi, S.
cerebral que acompaña a la hipertensión está mediada por Ouerd, PR Sinnaeve, P. Paradis y EL Schiffrin. 2017. Las células T γδ median
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30 La inmunología de la hipertensión | Norlander et al.

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