Alumno: Marin, Francisco
Legajo: 4840
Seminario de Síntesis Orgánica
1) Síntesis de sucralosa a partir de sacarosa
La sucralosa es un endulzante con un sabor muy similar al del azúcar pero sin calorías.
La estructura química de la sucralosa es muy similar a la sacarosa. Se trata de un disacárido.
En relación con la sacarosa, se clora en la posición C4 de la unidad de glucosa y en las posiciones C1 y C6 de la unidad de fructosa. Lograr este patrón de
cloraciones selectivas es sintéticamente difícil. El mayor desafío está en el resto de glucosa: clorar en C4 sin modificar en C6. En general, los alcoholes
primarios son mucho mejores nucleófilos que los alcoholes secundarios, debido a su bajo volumen estérico. Ambas cloraciones deseadas en el resto de
fructosa son alcoholes primarios. Sin embargo, en la glucosa requerimos la cloración de un alcohol secundario (C4) sin modificación de un alcohol primario
(C6).
El mecanismo de la esterificación de Steglich permite lograr esto, ya que se ha demostrado que uno de los intermediarios de ese mecanismo reacciona
selectivamente con el alcohol del C6.
Esta reacción tiene lugar generalmente a temperatura ambiente. Un disolvente adecuado es el diclorometano, porque favorece las reacciones SN2 de este
mecanismo. Diciclohexilcarbodiimida(DCC) es el reactivo de acoplamiento y 4-dimetilaminopiridina(DMAP) es el catalizador de la reacción.
Se busca en primer lugar proteger al grupo alcohol del C6 de la glucosa, en forma de éster.
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En este caso particular se elige empezar con una protección del grupo OH del C6 mediante la formación de un grupo acetoxi (AcO).
La DMAP actúa como catalizador tomando el hidrógeno del grupo OH del ácido etanoico. Mientras que la DCC actúa como reactivo de acoplamiento,
acoplándose al anión carboxilato formado al desprenderse el hidrógeno mencionado.
Ese acoplamiento produce un intermediario con carga negativa en un nitrógeno. La DMAP había quedado con carga parcial positiva por el hidrógeno que se
llevó, por lo que el intermediario con carga negativa atacará a ese hidrógeno y la DMAP vuelve a su forma original. El resultado es la formación de un
intermediario o-acilisourea.
Este o-acilisourea sufre una sustitución nucleofílica de la DMAP y se desprende DCU con carga negativa. El resultado es una especie que tiene dos formas
resonantes, de las cuales una es atacada por el grupo alcohol del C6 de la glucosa.
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Por un mecanismo de sustitución nucleofílica se desprenderá DMAP y se acoplará el grupo AcO.
La DCU con carga negativa mencionada anteriormente ataca al hidrógeno del grupo alcohol del C6, llevándoselo y formando DCU.
El resultado final de todo el mecanismo será la glucosa con el C6 protegido como éster, DMAP regenerada y DCU.
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La siguiente fase de la síntesis comprende la cloración selectiva de los grupos alcohol de C4 de la glucosa y C6 de la fructosa . Se emplea como agente de
cloración cloruro de tionilo aunque también se puede emplear agentes como tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo. Como solvente se emplea
dimetilformamida(DMF). Este es un solvente polar aprótico que favorece el mecanismo SN2 de la cloración.
Para finalmente obtener sucralosa, se debe desproteger el OH del C6, que anteriormente fue protegido en forma de grupo acetoxi (OAc). Para ello se lleva a
cabo una hidrólisis en medio alcalino, que restaura el éster a alcohol mediante una sustitución nucleofílica.
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En la última etapa, el equilibrio se desplaza considerablemente hacia la derecha, dando casi principalmente acetato de sodio en vez de ácido acético.
El producto final es la sucralosa. De nombre IUPAC: 4-cloro-4-desoxi-α-D-galactopiranósido de 1,6-dicloro-1,6-didesoxi-β-D-fructofuranosilo. El otro
producto es etanoato de sodio.
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2) Retrosíntesis del aspartamo
El aspartamo es un edulcorante no calórico, de nombre IUPAC: N-(L-α-Aspartil)-L-fenilalanina-1-metil ester y formula química C14H18N2O5.
Hay más de un camino posible de retrosíntesis. En este caso se opta por empezar rompiendo el enlace peptídico.
Una rotura de ese enlace parte la molécula en dos. Los precursores de este enlace son el ácido L-aspártico y fenilalanina metil éster, que debieron
interactuar con sus grupos OH y NH2 respectivamente, en presencia de DCC para formar el dipéptido.
En cuanto al ácido L-aspártico, se trata de un aminoácido no esencial éste se puede conseguir comercialmente con facilidad, por lo que en este caso no se
continúa la ruta de retrosíntesis por su lado. Resultarían muchos pasos si se quisiera a llegar a precursores muy sencillos, debido a que posee dos grupos
COOH y la cadena de carbonos es corta.
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En cuanto al fenilalanina metil éster, si bien también se consigue comercialmente, la molécula resulta más fácil de evaluar por retrosíntesis, y hallar
precursores algo más sencillos, sin que la retrosíntesis tenga muchos pasos.
En primer lugar, el enlace que resulta más obvio romper es el enlace C-C que une el benceno con el resto de la cadena. Investigando en la bibliografía se
puede concluir que ese enlace ha de haberse formado con una alquilación de Friedel Crafts, a partir de 3-bromoalaninato de metilo, donde se encuentra un
grupo Br unido a CH3, que es lo que participa de la alquilación.
En segundo lugar, se analiza el posible origen del enlace C-N del 3-bromoalaninato de metilo, y se concluye que pudo haber tenido como precursores
amoníaco y 2,3-dibromopropanoato de metilo. Es decir que el grupo amino ha de haber reemplazado a otro grupo electronegativo previo, en este caso
bromuro.
En tercer lugar, observado que se tiene un dihalogenuro vecinal en el extremo de la cadena, se propone que hubo un precursor alqueno que sufrió una
bromación. En tal caso, dicho precursor es un éster metílico del ácido 2-propenoico.
Por último, si se rompe el enlace C-O del grupo metilo del éster, se espera que haya habido un precursor que haya introducido dicho grupo. En efecto, dicho
precursor es el ácido acrílico, o ácido 2-propenoico y el metanol, que reaccionaron en presencia de ácido fuerte.
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3) Síntesis de p-fenilfenol
La obtención de p-fenilfenol se puede llevar a cabo de muchas formas.
En este caso se parte de la molécula de fenol, que reacciona con bromo en presencia de tribromuro de hierro.
El bromo que tiene carga positiva es atacado por el doble enlace C1-C2 en una sustitución electrofílica aromática. Esto hace que C1 tenga carga parcial
positiva. Se generan varias formas resonantes.
En la forma donde C3 queda con la carga positiva, el hidrógeno del C2 sufre ataque del FeBr 4- que quedó del primer paso de la reacción, mientras que dicho
hidrógeno cede sus electrones para formar un doble enlace C2 – C3 y cancelar la carga positiva, en un mecanismo de eliminación E2.
El producto final es o-bromofenol, mayoritario, aunque también se produce algo de p-bromofenol, ya que que el grupo OH del fenol es un activante fuerte
del anillo que orienta a los sustituyentes a las posiciones orto y para.
El siguiente paso de la reacción se denomina reacción de Wurtz Fittig. El o-bromofenol reacciona con un radical sodio mediante un mecanismo de radicales
libres.
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El radical sodio rompe el enlace C-Br y forma por un lado un radical de fenol, y por otro lado bromuro de sodio.
Otro radical sodio reacciona con una molécula de bromobenceno, rompiendo el enlace C-Br y formando un radical de benceno y bromuro de sodio.
El radical de fenol reacciona con el radical de benceno, y al aportar cada uno un electrón, forman un enlace en la posición orto del fenol.
El producto final es o-fenilfenol, que es un componente del Lysoform.
Bibliografía
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Organic Chemistry, Clayden, 2da Ed
Química Orgánica, Wade, 9na Ed
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