Clara Fernanda Reyes Negrete Nosología Básica Integral.
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Síndrome de Cushing
El síndrome de Cushing se define como el conjunto de signos y síntomas resultantes
de la elevación persistente, inapropiada y mantenida de los niveles circulantes en
sangre de glucocorticoides.
Anatomía y fisiología
Las glándulas suprarrenales son las estructuras con forma de triángulo que están
situadas encima de los riñones. Su función es la de regular las respuestas al estrés,
a través de la síntesis de corticosteroides estas producen muchas hormonas, entre
ellas la adrenalina y la anoradrenalina.
Anatómicamente las glándulas suprarrenales están situadas en el retroperitoneo,
en la cara antero superior de los riñones y están irrigadas por las arterias
suprarrenales superior, media e inferior. Están formadas por dos estructuras
diferentes que son la médula suprarrenal y
la corteza suprarrenal, ambas inervadas por
el sistema nervioso autónomo.
Médula suprarrenal
La médula suprarrenal está compuesta
principalmente por células cromafines
productoras de hormonas, siendo el principal
órgano de conversión
de tirosina en catecolamina, epinefrina y norepinefrina, también conocidas como
adrenalina y noradrenalina, respectivamente.
Corteza suprarrenal
La corteza suprarrenal o corteza adrenal está situada rodeando la circunferencia de
la glándula suprarrenal. Su función es la de regular varios componentes del
metabolismo con la producción de mineral corticoides y glucocorticoides que
incluyen a la aldosterona y cortisol.
Se divide en tres capas diferentes de tejido basado en los tipos celulares y la función
que realizan.
Zona glomerular: Producción de mineralocorticoides, sobre
todo, aldosterona.
Zona fascicular: Producción de glucocorticoides, principalmente cortisol,
cerca del 95%.
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Zona reticular: Producción de andrógenos, incluyendo testosterona.
Zona glomerular
Las células de la zona glomerular de la corteza suprarrenal,
secretan mineralocorticoides, como la aldosterona, la desoxicorticosterona y
la vasopresina en respuesta a un aumento de los niveles de potasio o descenso del
flujo de sangre en los riñones.
Zona fascicular
Sus células se llaman espongiocitos porque son
voluminosas y contienen numerosos gránulos
claros dando a su superficie un aspecto de
esponja. Estas células
segregan glucocorticoides como el cortisol, o
hidrocortisona, y la cortisona al ser estimuladas
por la hormona adrenocorticotropica (ACTH).
Zona reticular
Es la más interna y presenta células dispuestas
en cordones entrecruzados o anastomosados
que segregan esteroides sexuales como
estrógenos y andrógenos. Las células de la
zona reticular producen una fuente secundaria
de andrógenos como testosterona,
dihidrotestosterona (DHT), androstendiona y
dehidroepiandrosterona (DHEA).
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Clasificación
Dependiente
de ACTH
Endógenos
Síndrome de Independiente
Cushing de ACTH
Exógeno
El Cushing endógeno se caracteriza por
una producción de cortisol en exceso
dentro del organismo, en tanto que el
Cushing exógeno se presenta como
consecuencia de un factor externo del
organismo, usualmente el consumo de
esteroides con función análoga a la del
cortisol.
La forma dependiente de la hormona
adrenocorticotrópica (ACTH), la cual
representa el 80% a 85% de los casos.
La causa más frecuente de ACTH (80%)
por un adenoma corticotropo, entidad
que se denomina enfermedad de
Cushing. En esta enfermedad, el
aumento de ACTH induce hiperplasia
suprarrenal bilateral e hipersecreción de
cortisol, con la consiguiente pérdida del
ritmo circadiano de cortisol.
La forma independiente de la ACTH, que corresponde al 15% a 20% de los casos y
que se debe usualmente a adenomas adrenales, y en menor proporción, al
carcinoma adrenal, a la hiperplasia adrenal macronodular o micronodular
Síndrome de Cushing
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pigmentada hiperfunción adrenocortical, sin un estímulo de origen central. Los
valores de ACTH y CRH están disminuidos.
Fisiopatología
En la enfermedad de Cushing causada por un adenoma hipofisario que produce
ACTH en exceso (adenoma corticotropo), hay hiperplasia de las suprarrenales y
aumento en la producción de cortisol, el cual suprime la liberación CRH hipotalámica
y la producción ACTH por las células hipofisiarias no tumorales. En el síndrome de
Cushing asociado a tumor ectópico, la neoplasia secreta ACTH a grandes
cantidades, estimulando la síntesis cortisol y la hiperplasia adrenal, y se produce un
freno en la producción de CRH y de ACTH a nivel de hipotálamo e hipófisis,
respectivamente. En casos muy raros se produce CRH en vez de ACTH por parte
del tumor, causando estimulación directa de la hipófisis. En los tumores ACTH
dependientes es muy frecuente la hiperpigmentación cutánea debido al aumento en
la secreción de la MSH en forma conjunta con la ACTH a partir de su molécula
precursora, la POMC.
En el síndrome de Cushing independiente de ACTH hay producción autónoma de
cortisol por parte de las adrenales, la cual va a causar una disminución notoria en
la síntesis de CRH y ACTH a nivel central.
Síndrome de Cushing
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Síndrome de Cushing dependiente de ACTH
Enfermedad de Cushing. De los casos de síndrome de Cushing en el adulto, 65 a
75% es producto de la hipersecreción hipofisaria de ACTH. En más de 90% de estos
casos, dicha hipersecreción es consecuencia de un microadenoma del corticotropo.
Desde el punto de vista fisiopatológico, los adenomas del corticotropo son lesiones
parcialmente autónomas. Lo anterior implica que su secreción puede estimularse
con secretagogos conocidos de ACTH tales como la CRH y la vasopresina y
suprimiese con dosis altas de glucocorticoides. En la enfermedad de Cushing el
ritmo circadiano de ACTH está perdido. Lo anterior se debe a un aumento en la
amplitud y duración de los pulsos de ACTH y resulta en hiperplasia adrenocortical
bilateral con la consecuente hipersecreción de cortisol, y pérdida del ritmo
circadiano de esta hormona. La hipercortisolemia se ve reflejada en un aumento en
la excreción urinaria de cortisol libre y de 17- hidroxiesteroides. Los niveles elevados
de cortisol inhiben la secreción hipotalámica de CRH y la secreción de ACTH por
los corticotropos normales los cuales se atrofian.
Síndrome de secreción ectópica de ACTH. Los reportes originales de este síndrome
describen pacientes oncológicos, generalmente con carcinomas pulmonares de
células avenulares, con debilidad, hiperpigmentación e hipokalemia como producto
de niveles extremadamente elevados de ACTH y cortisol.
Síndrome de secreción ectópica de CRH. Hipersecreción hipofisaria de ACTH,
hipersecreción de cortisol e hiperplasia suprarrenal bilateral
Síndrome de Cushing independiente de ACTH
Adenoma suprarrenal. Generalmente unilaterales, son la causa de hipercortisolismo
endógeno en el adulto en 5 a 10% de los casos. Se trata de tumores completamente
autónomos de ACTH que producen cortisol muy eficientemente.
Carcinoma suprarrenal. Son tumores grandes y agresivos que constituyen de 4 a
8% de las causas de hipercortisolismo endógeno en el adulto. El impacto que tienen
sobre la regulación del eje corticotrópico es similar al de los adenomas; sin embargo,
además de producir grandes cantidades de cortisol, producen también otros
esteroides suprarrenales, particularmente andrógenos, con la consecuente
elevación de 17-cetoesteroides urinarios.
Hiperplasia micronodular bilateral. Representa menos de 1% de los casos de
síndrome de Cushing. Los nódulos son pequeños y poseen un pigmento café.34
Existen dos formas, la familiar y la esporádica. La forma familiar se conoce como
síndrome o complejo de Carney, el cual se hereda en forma autosómica dominante.
Hiperplasia macronodular bilateral. Esta también es una causa rara de
hipercortisolismo (menos de 1%) y se caracteriza por glándulas suprarrenales que
Síndrome de Cushing
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pueden llegar a pesar hasta 500 g y que contienen múltiples nódulos no
pigmentados mayores de 5 mm de diámetro, espaciados por una corteza
internodular hiperplásica.
Cuadro clínico
Aumento de peso, por lo general con una
cara redondeada y una joroba en la parte
superior de la espalda, pero a menudo
con brazos y piernas normales
Estrías en los muslos y el abdomen
Fácil aparición de moretones
Hirsutismo en las mujeres
Períodos menstruales irregulares en las
mujeres y dificultades sexuales en los
hombres
Fatiga intensa, debilidad muscular y
huesos que se fracturan con facilidad
Presión arterial elevada
Diabetes
Infecciones
Ansiedad, irritabilidad y depresión
Disminución de la capacidad de
concentrarse y memoria limitada
El Síndrome de Cushing
Preclínico (SCP) es un
estadio previo por el cual
atraviesan todos los
pacientes con SC
manifiesto. Esta etapa se
caracteriza por alteración de
la secreción de cortisol
asociada a un deterioro
progresivo de los
mecanismos normales de
regulación. Este trastorno es
inicialmente insuficiente para causar un síndrome clínicamente evidente.
Diagnóstico
Las características del eje hipotálamo-hipofisarioadrenal incluyen, además de una
tasa normal de secreción de cortisol, el ritmo circadiano, que muestra respuesta al
estrés y el mantenimiento de los mecanismos de retroalimentación o feedback. Las
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pruebas funcionales encaminadas a evaluar el síndrome de Cushing basan su razón
de ser en la demostración de alteraciones en estos parámetros.
Las fases del diagnóstico bioquímico del síndrome de Cushing se clasifican en:
Cribado. Tiene como fin realizar la primera selección de casos que potencialmente
pueden presentar síndrome de Cushing. Son pruebas sencillas, sensibles y poco
específicas que pueden llevarse a cabo ambulatoriamente dado que deben
aplicarse en una proporción elevada de población.
Cortisol libre urinario. La prueba por excelencia más adecuada para
establecer que hay una hiperproducción suprarrenal de cortisol es la
valoración del cortisol libre en orina de 24 horas.
Su determinación ofrece una valoración integrada de la concentración plasmática
de cortisol en 24 horas, que no se ve afectada por las variaciones en la proteína
transportadora de cortisol (CBG), como ocurre bajo tratamiento estrogénico. La
valoración simultánea de la creatinina en orina aumenta su rendimiento dado que
corrige una posible recolección incompleta de la orina de 24 horas. No se altera por
la edad.
Prueba de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona. Se basa en que
los pacientes con síndrome de Cushing han perdido la capacidad de
frenación de cortisol tras la administración de una dosis baja de un
glucocorticoide sintético como es la dexametasona, expresando una
alteración en los mecanismos de retroalimentación.
Cortisol nocturno salival. La determinación de cortisol nocturno (00.00 h) es
el marcador del ritmo circadiano del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, que
se encuentra ausente en el síndrome de Cushing.
El cortisol salival representa el 70% del cortisol libre en plasma, con el que guarda
una buena correlación.
Confirmación. Son pruebas más complejas que tienen como fin establecer
firmemente qué pacientes presentan síndrome de Cushing independientemente de
cuál sea su origen.
Supresión tras 2 mg/día 2 días de dexametasona. Es una prueba de
supresión que se lleva a cabo con mayor dosis que la de cribado, pero que
basa su resultado en el mismo principio de alteración de los mecanismos de
retroalimentación en el síndrome de Cushing.
Se inicia a las 12.00 del mediodía administrando 0,5 mg de dexametasona cada 6
h, para terminar el tercer día a las 6.00 de la mañana y obtener 2 h más tarde, es
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decir a las 8.00, una muestra para cortisol plasmático, que debe ser menor de 1,8
μg/dl en condiciones normales.
Cortisol nocturno plasmático. Valora la normalidad del ritmo circadiano de
cortisol.
Si el paciente está dormido, lo que mejora la fiabilidad de la prueba por evitar el
estrés, el valor debe ser < 1,8 μg/dl2,3, pero otros grupos han cifrado en 7,5 μg/dl
la frontera entre la normalidad o el seudo-Cushing y el síndrome de Cushing22 que,
según las series, puede tener menor número de falsos positivos que cuando se
emplean puntos de corte inferiores.
Cortisol nocturno salival. Su repetición puede considerarse como prueba de
confirmación diagnóstica de síndrome de Cushing, aunque habitualmente
requiere pruebas adicionales (al menos, CLU) para tener valor confirmativo
de hipercortisolismo.
Evaluación de dependencia a ACTH. Tiene por objeto diferenciar a los pacientes
con síndrome de Cushing que cursan con valores detectables o elevados de ACTH
de aquellos qu3 son ACTH-independientes y, por lo tanto, de causa primariamente
suprarrenal.
Diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Esta fase
tiene como objetivo separar a los pacientes con enfermedad de Cushing de origen
hipofisario de los que reconocen un origen ectópico. Diagnóstico diferencial del
síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Esta fase tiene como objetivo separar
a los pacientes con enfermedad de Cushing de origen hipofisario de los que
reconocen un origen ectópico.
Estudio morfológico. Su finalidad es confirmar mediante técnicas de imagen las
alteraciones, ya sean hipofisarias, hipotalámicas, suprarrenales o en otros órganos,
que constituyan el origen del trastorno bioquímico identificado en las fases
anteriores.
Si el paciente presenta un SC ACTHindependiente, se realizará una resonancia
magnética nuclear (RMN) o una tomografía axial computarizada (TAC) adrenal de
cortes finos.
Si el SC es ACTH-dependiente, se realizará RMN hipofisiarioa. LA mayoría de los
incidentalomas hipofisisarios tienen un diámetro inferior a 0.6cm, por lo que se
suele aceptar como evidencia de EC los tumores mayores de 0,8-1 cm, aunque
otros autores incluyen los mayores de 0,5 cm. En cuanto a la sospecha de ACTH
ectópica, la mayoría de los tumores secretores de ACTH ectópica se encuentran en
pulmones y mediastino, como los carcinoides bronquiales, que suelen tener un
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diámetro inferior a 1 cm, por lo que la TAC torácica los puede detectar siempre que
los cortes sean <1 cm y enmascarados diferenciándose de sombras vasculares
porque en éstas las imágenes obtenidas en posición supina y prono son cambiantes
y en los tumores no.
Tratamiento
Como siempre en medicina, el tratamiento del síndrome de Cushing debe ser lo más
etiológico posible. Los objetivos en el manejo de estos pacientes son:
1) desaparición de las manifestaciones clínicas mediante la restauración de una
secreción normal de cortisol
2) erradicar cualquier tumor que ponga en peligro la vida del paciente,
3) evitar dependencia de medicamentos
4) evitar deficiencia permanente de hormonas
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Debido a que el tratamiento quirúrgico ofrece posibilidades de curación, este debe
ser el de elección en el paciente con SC de cualquier causa. El tratamiento
apropiado para el SC dependiente de ACTH es la extirpación quirúrgica del tumor
responsable de la hipersecreción de esta hormona, ya se trate de un adenoma
hipofisiario o un tumor ectópico. En los casos de hipercortisolismo de origen
suprarrenal el tratamiento inicial ha de ser la cirugía suprarrenal, que será unilateral
en los casos de adenoma o bilateral en los casos de hiperplasia suprarrenal macro
o micronodular. En ocasiones, Cuando ninguna de las pruebas de imagen es capaz
de localizar el origen del tumor secretor de ACTH y si el paciente no responde a
tratamiento farmacológico, es prudente proceder a suprarrenalectomía bilateral, con
buena respuesta clínica.
Bibliografía
Gutiérrez, J., Latorre, G., Campuzano, G. (2009). Síndrome de Cushing. Medicina y
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