UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 

    
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLÁN 
Av. 1o de Mayo S/N, Santa María las Torres, Campo Uno, 54740 Cuautitlán
Izcalli, Edo. de Méx.
Licenciatura en Farmacia 

“Desarrollo de un medicamento genérico: clorhidrato de metformina 500

mg de liberación inmediata”

LABORATORIO EXPERIMENTAL MULTIDISCIPLINARIO FARMACÉUTICO

(LEMF) 

Equipo 1

Barrera Tolamatl Berenice

Espinosa Ortíz María Fernanda
González Santos Yoselin Catalina
Hernández Gómez Héctor Salvador
Luna González Luis Eder

Grupo: 1801                                                 Semestre: 2023-I

Docentes:

● Cruz Rodríguez Rodolfo

● Díaz Esquivel Juan José
● Garduño Rosas José Antonio
● López Arellano Raquel

Fecha de elaboración: 18/08/2022

Agosto 2022
 ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN …………………………………………………………………

2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA …………………………………………

3. JUSTIFICACIÓN …………………………………………………………………

4. OBJETIVOS ………………………………………………………………………

4.1. OBJETIVO GENERAL …………………………………………………..

4.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS ……………………………………………

5. MARCO TEÓRICO ………………………………………………………………

6. HIPÓTESIS ………………………………………………………………………

7. MATERIAL, EQUIPO E INSTRUMENTOS …………………………………...

8. METODOLOGÍA …………………………………………………………………

8.1. Caracterización de medicamento de referencia …………………….

8.2. Caracterización de la materia prima clorhidrato de metformina …..

8.3. Formulación y granulación seca activada por húmedad …………..

8.4. Diseño experimental ……………………………………………………

8.5. Cuantificación de Metformina en tabletas …………………………..

8.6. Perfiles de disolución …………………………………………………..

9. DIAGRAMA METODOLÓGICO ………………………………………………

10. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ………………………………………...

11. RESULTADOS ………………………………………………………………….

12. ANÁLISIS DE RESULTADOS ………………………………………………..

13. CONCLUSIONES ……………………………………….……………………..

14. REFERENCIAS ………………………………………….……………………

15. ANEXOS ……………………………………………………………………..…

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 INTRODUCCIÓN

Cualquier forma farmacéutica que se vaya a comercializar debe pasar por varias fases para
obtener un fármaco eficaz y seguro. Para obtener un medicamento se debe realizar una
investigación interdisciplinaria hasta obtener la forma farmacéutica más adecuada para el
principio activo. Entre las formas farmacéuticas orales disponibles en el mercado, las
tabletas son la forma de dosificación más popular, esta forma farmacéutica consiste en API
junto con excipientes farmacéuticos adecuados. El desarrollo de fármacos hoy involucra
estudios de preformulación, ensayos preclínicos y clínicos, seguidos por la documentación
regulatoria. El desarrollar un medicamento genérico implica un mayor compromiso porque
está íntimamente relacionado con el paciente. Todos los aspectos involucrados en su
desarrollo deben ser justificados a través de la investigación bibliográfica.
De igual forma el medicamento genérico debe de cumplir con características de calidad, las
cuales deben entenderse como algo que se genera a lo largo de su proceso de elaboración,
surgiendo la necesidad de delimitar los riesgos asociados a un determinado proceso y de
reducirlos en la mayor medida posible (Vila Jato, 2001). Esto dio lugar al concepto de
validación de procesos, definido por la FDA como un procedimiento documentado que
brinda un alto grado de confianza de que un proceso da como resultado un producto con las
especificaciones y características de calidad esperadas.
Por otra parte se debe elegir el proceso adecuado de fabricación de tabletas de metformina,
asegurando que se cumplan los criterios de calidad necesarios y comparar el producto
desarrollado con un medicamento de referencia, a nivel de laboratorio. En ese sentido, la
granulación seca activada por humedad es un proceso simple e innovador en el que los
gránulos se crean con agua y un aglutinante de granulación, como en la granulación
húmeda, pero no se secan con calor ni se muelen, lo cual presenta una ventaja elemental.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

La problemática central sobre estudios de preformulación está en la caracterización del

estado sólido, tanto del fármaco como de excipientes seleccionados y como la
compatibilidad entre ellos afectan el aspecto, solubilidad, estabilidad y la biodisponibilidad
del medicamento desarrollado. El impacto que se tendrá en las tabletas de metformina
medicamento genérico respecto al medicamento de referencia será debido a las
propiedades del estado sólido como el tamaño y forma de partícula, fluidez, densidad del
polvo y propiedades de compresión, sobre las propiedades de la forma de dosificación final.
Por ejemplo, al cambiar el tamaño de partícula del principio activo y excipientes, se debe
estudiar su influencia en la fluidez de los polvos, que afecta a la uniformidad de masa de las
tabletas. Es por ello que se tienen que definir estrategias que nos permitan evidenciar que el
proceso implicado en la fabricación de tabletas de metformina (granulación activada por
humedad) da un rendimiento adecuado y que es equivalente con el producto de referencia,
estableciendo condiciones de operación de fabricación a nivel laboratorio, evidenciando con
metodos analiticos el contenido químico, así como determinar perfiles de disolución de
dichas tabletas.

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 JUSTIFICACIÓN

De acuerdo con el comunicado de prensa del Instituto Nacional de Estadística y Geografía

(INEGI) en 2020, 151 019 personas fallecieron a causa de la diabetes mellitus, lo cual
equivale a 14% del total de defunciones ocurridas en el país. Es por ello que como parte del
sector salud, es de consideración desarrollar nuevos medicamentos genéricos
intercambiables que cumplan con características de calidad, seguridad, eficacia y que
resulten equivalentes con el medicamento innovador o producto de referencia, abriendo un
área de oportunidad al público para acceder a estos tratamientos más fácil y sin elevados
precios, con la posibilidad de disminuir la incidencia en la población. Este proyecto nos
beneficia al poner en práctica los conocimientos adquiridos durante la formación académica
y poder desarrollar competencias aplicables para la industria farmacéutica.

OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL
Desarrollar un medicamento genérico de tabletas de Clorhidrato de Metformina de 500 mg
liberación inmediata, caracterizando sus propiedades de estado sólido y proceso de
fabricación, evaluando mediante dos métodos analíticos el contenido químico y perfil de
disolución de las tabletas, para predecir la equivalencia del producto desarrollado respecto
al medicamento de referencia.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS
● Caracterizar al producto de referencia, tabletas de metformina "Dabex" 500 mg,
realizando pruebas de estado sólido como aspecto, dureza, friabilidad, diámetro,
peso, desintegración, uniformidad de contenido, para tomarlos como parámetros de
referencia y poder definir las especificaciones en el desarrollo del medicamento
genérico.
● Caracterizar la materia prima de metformina que será utilizada, mediante pruebas
como: punto de fusión, tamaño de partícula, determinación de pureza mediante
espectrofotometría UV-VIS, para definir y justificar el método de granulación que se
utilizara.
● Desarrollar el método analítico para determinar contenido químico en tabletas de
Metformina de 500 mg/tab, así como para identificar y cuantificar la pureza del
clorhidrato de metformina en materia prima y tabletas.
● Desarrollar un método analítico para perfiles de disolución de tabletas de Metformina
de 500 mg/tab producto referencia y genérico.
● Validar el método analítico desarrollado para perfiles de disolución para tabletas de
Acetaminofén en base a los criterios especificados en la NOM-177-SSA1-2008
● Predecir posible equivalencia entre medicamento genérico tabletas de metformina
500 mg con relación al producto de referencia “Dabex” 500 mg.

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 MARCO TEÓRICO

1. Medicamento genérico intercambiable

De acuerdo con la NOM-EM-003-SSA1-1998, el medicamento genérico intercambiable es el
medicamento con el mismo fármaco o sustancia activa y forma farmacéutica, con igual
concentración o potencia, que utiliza la misma vía de administración y con especificaciones
farmacopeicas iguales o comparables, que después de cumplir con las pruebas requeridas,
ha comprobado que sus perfiles de disolución o su biodisponibilidad u otros parámetros,
según sea el caso, son equivalentes a las del medicamento innovador o producto de
referencia, y que se encuentre registrado en el catálogo de medicamentos genéricos
intercambiables y se identifique con su denominación genérica.

1.1. Importancia de los medicamentos genéricos

La Organización Mundial de la Salud promueve la comercialización de medicamentos

genéricos con un objetivo fundamental de contención del gasto farmacéutico. Por lo tanto, el
consumo de los medicamentos genéricos supone un ahorro económico importante dentro
del sistema sanitario y su comercialización se realiza según criterios farmacocinéticos de
bioequivalencia con el medicamento de referencia. (Segura, 2017).

2. Medicamento de referencia
De acuerdo con la NOM-177-SSA1-2013, se define al medicamento de referencia como el
medicamento indicado por la Secretaría como tal, que cuenta con el registro de dicha
dependencia, que se encuentra disponible comercialmente y es seleccionado conforme a
los criterios establecidos en las Normas.

2.1. Información general medicamento de referencia

Medicamento de referencia DABEX
Tabletas de clorhidrato de metformina.
Dosis 500 mg
Fracción (Art. 226 LGS) IV
Registro sanitario 491M95 SSA
Titular MERCK, S.A. DE C.V.

3. Clorhidrato de Metformina
3.1. Características generales
El clorhidrato de metformina es la sal de clorhidrato de la biguanida metformina con
actividades antihiperglucémicas y antineoplásicas potenciales. Es una farmacoterapia de
primera línea utilizada en el tratamiento de la diabetes tipo II. La metformina se considera un
fármaco antihiperglucémico porque reduce las concentraciones de glucosa en sangre en la
diabetes tipo II sin causar hipoglucemia (DrugBank, 2022). La metformina, un catión hidrófilo
a pH fisiológico. (Metry et. al., 2021).

3.2. Propiedades químicas

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Nombre Químico IUPAC: 3-(diaminometiliden)-1,1-dimetilguanidina;clorhidrato.
Sinonimos: Clorhidrato de 1,1-dimetilbiguanidina; Clorhidrato de N,N,-dimetildiguanidina;
N'-dimetilguanilguanidina; Metformina HCL; glucófago.

Imagen 1. Estructura química de Clorhidrato de Metformina

En la tabla 1 se muestran las principales características químicas de Clorhidrato de

Metformina
Tabla 1. principales características químicas del Clorhidrato de Metformina
Característica Descripción

Fórmula condensada C₄H₁₁N₅*HCl

Peso molecular 165,63 g/mol

Número de registro CAS 1115-70-4

Descripción Polvo cristalino higroscópico blanco, inodoro sabor amargo.

Punto de fusión 225°C

pKa 2,8 y 11,5 (a 32 °C)

λmax 233 nm

Absortividad molar 12770 L/mol

Coef. absortividad específica 0.0398 mcg/mL

3.3. Naturaleza química

El Clorhidrato de Metformina presenta una naturaleza química dibásica. Se ioniza a valores
de pH inferiores a su valor de pka.

3.4. Características de solubilidad

El clorhidrato de metformina es soluble en la medida de 1 parte en 2 partes de agua y 1
parte en 100 partes de etanol. Muy soluble en agua (>300 mg/mL) a temperatura ambiente.
Es prácticamente insoluble en cloroformo, acetona , cloruro de metileno y éter. No se puede
trazar un perfil de pH de la solubilidad del clorhidrato de metformina, ya que la metformina
es una base fuerte y una solución saturada de clorhidrato de metformina se vuelve auto
tamponadora (Harry G. Brittain, 1998).

3.5. Polimorfismo
Se ha informado que el clorhidrato de metformina existe en dos formas polimórficas. La
Forma 1 exhibe un hábito fibroso , mientras que la Forma 2 es un agregado escamoso.

3.6. Morfología de partículas

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Se ha informado que cuando el clorhidrato de metformina se cristaliza en agua, se obtienen
prismas. Se obtienen cristales en forma de varilla cuando el compuesto se precipita en
propanol.

3.7. Estabilidad de estado sólido, comportamiento de fusión

(Características que modifican el punto de fusión)
En estado sólido, el clorhidrato de metformina es muy estable y se descompone
térmicamente sólo a temperaturas superiores a 230 °C. Mientras que los cristales obtenidos
tras la precipitación del propanol se derriten a 218-220°C. Sin embargo, al exponerse a
soluciones alcalinas, se descompone para formar amoníaco y dimetilamina (Harry G.
Brittain, 1998).

3.8. Espectrofotometría UV/VIS

3.8.1. Identificación de Clorhidrato de Metformina
El espectro de absorción ultravioleta del clorhidrato de metformina (a una concentración de
0,01 mg/ml en agua) se midió de 210 a 350 nm. Como se muestra en la Figura 2, el
espectro UV consta de un único máximo observado a 233 nm, que se caracteriza por una
absortividad molar de 12770 L/mol (Harry G. Brittain, 1998). De acuerdo a la Farmacopea
Británica incluye: El ensayo espectrofotométrico ultravioleta de las tabletas de clorhidrato de
metformina implica la extracción de metformina en 100 ml de agua, la filtración para eliminar
cualquier material no disuelto y la determinación de la absorbancia de la solución resultante
a 232 nm. El A(1%,1cm) para el clorhidrato de metformina a 232 nm es 398.

Figura 2. Espectro de absorción ultravioleta del clorhidrato de metformina, a una concentración de 0,01 mg/mL
en agua.(Harry G. Brittain, 1998)

3.9. Pérdida por secado

Las muestras de clorhidrato de metformina exhiben pérdidas de peso típicas inferiores al 0,5
% para una muestra pesada con precisión que se seca hasta un peso constante a 105 °C
(Harry G. Brittain, 1998).

3.10. Estabilidad de la solución

Se encontró que las soluciones de clorhidrato de metformina preparadas a una
concentración de 0,1 mg/mL y dentro del rango de pH de 2,5 a 8,2 eran estables durante 6
días a temperatura ambiente. Sin embargo, a pH 10, después de 6 días se observó una
reducción de la potencia al 95% (Harry G. Brittain, 1998).

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 3.11. Clasificación biofarmacéutica al que pertenece el clorhidrato de
metformina
El clorhidrato de metformina es un fármaco prototípico del sistema de clasificación
biofarmacéutica (BCS) Clase III: alta solubilidad y baja permeabilidad

4. Excipientes

Aparte de los ingredientes farmacéuticos activos, las tabletas también contienen varios
excipientes farmacéuticos inactivos, que se han agregado durante la fabricación
(Rahamatullah et al., 2018). Una vez que una formulación ha sido capaz de asegurar una
adecuada estabilidad química, y una correcta disolución del principio activo, la combinación
de las propiedades de los excipientes debe resolver tres problemas esenciales: excelente
compresibilidad, buena fluidez y lubricación. Además, debe poseer la capacidad de brindar
formulaciones reproducibles lote a lote (Perez, 1997).

Tabla 2. Justificación de excipientes utilizados en la formulación de tabletas de metformina 500 mg

liberación inmediata.
Excipiente Función Justificación

Polivinilpirrolidona K30 (PVP K30) Aglutinante Promueve la cohesión de los polvos

proporcionando así la resistencia mecánica a la
tableta.

Croscarmelosa sodica Desintegrante Se usa para romper una forma de dosificación

después de la administración oral; por lo tanto,
contribuye a aumentar el área superficial y, por
lo tanto, a una disolución más rápida.

Celulosa microcristalina pH 200 (avicel pH Diluente Sustancia inerte utilizada como relleno para
200) proporcionar el volumen requerido de la tableta
y también proporciona mejores propiedades de
la tableta.

Estearilfumarato de sodio (Alubra) Lubricante Para reducir la fricción durante el tableteado.

También ayuda a la tableta a superar varios
defectos como laminación, pegado y astillado.

Dioxido de silicio coloidal (Aerosil) Absorbente Permite controlar la reología de aglutinantes,

adecuado para polímeros, etc. Da capacidad de retener
MADG humedad.

5. Formulación de tabletas de Metformina

El clorhidrato de metformina es un fármaco altamente soluble en agua. Muestra una fluidez

muy pobre y una alta tendencia a la aglomeración durante el almacenamiento, por lo que
debe molerse recientemente y luego granular para prensarse en tabletas. La compresión
directa (CD), no es posible si la mezcla de polvos muestra poca fluidez o capacidad de
formación de tabletas, por lo tanto, la CD de las tabletas de metformina en dosis altas es
difícil de realizar. Para mejorar la fluidez, se pueden utilizar técnicas de aumento del tamaño
de las partículas, como la granulación o la peletización . Debido a su mala fluidez y
aglomeración durante el almacenamiento, la metformina se procesa comúnmente mediante
un paso intermedio, como la granulación , antes de que el material se pueda comprimir en
tabletas. La granulación activada por humedad es un método que se puede utilizar para

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 mejorar la fluidez y la capacidad de formación de tabletas de fármacos y excipientes.
(Hansen, 2021).

6. Granulación

La granulación es una operación contraria a la división, que tiene como fin la aglomeración
de sustancias finamente divididas o pulverizadas mediante presión o mediante la adición de
un aglutinante.

6.1. Granulación seca activada por humedad (MADG)

MADG es un proceso en el que los gránulos se crean con agua y un aglutinante de

granulación, como en la granulación húmeda, pero no se secan con calor ni se muelen.
Todos los componentes y excipientes funcionales necesarios para la granulación y
compresión se mezclan en el mismo recipiente; para que no haya necesidad de transferir
los gránulos intermedios a otros equipos (Kailas et al., 2017).
El proceso MADG se puede dividir en dos etapas diferentes: la etapa de aglomeración y la
etapa de absorción de humedad. El medicamento se mezcla con relleno y aglutinante en
forma de polvo. Se rocía una pequeña cantidad (1–4 %) de agua en forma de pequeñas
gotas sobre la mezcla mientras se mezcla. El agua humedece la mezcla y esta humedad
hace que el aglomerante se vuelva pegajoso, dando como resultado la formación de
partículas de aglomerado húmedo. Se requiere un proceso de molienda, si el tamaño del
gránulo es mayor al deseado. Sin embargo, MADG requiere un poco de agua, por lo que no
requiere molienda y secado por calor. En la segunda etapa, después de la aglomeración, se
añade un polvo absorbente, es decir, un componente de carga insoluble en agua, mientras
se mezcla. Absorbe la mayor parte del exceso de agua, lo que da como resultado la
formación de gránulos secos y de flujo libre. Después de esto, se puede agregar y mezclar
un desintegrante (Kailas et al., 2017).

Tabla 3. Diferencia entre granulación vía húmeda en comparación con la activada por humedad.

Vía húmeda MADG

Utilidad Adecuado para contenido de fármaco Ideal para la fabricación de formas de
muy bajo a muy alto dosificación sólidas que contienen
sustancias farmacológicas de alta dosis

Cantidad de agua utilizada Se puede utilizar más agua debido a Se utiliza poca cantidad de agua. El agua
que hay pérdida de esta en la etapa se considera parte de la formulación ya
de secado. que no hay pérdida de esta como en el
secado de la granulación húmeda.

Secado Secado con calor. Consume mucho No se seca con calor. Ahorro de tiempo.
tiempo debido a la participación de
una unidad adicional de operación de
secado

Mezclador En granulación de bajo cizallamiento, Todo el proceso se puede realizar dentro

la granulación de alto cizallamiento es de un granulador convencional de alto
el proceso más comúnmente utilizado. cizallamiento

Grado de aglomeración del A medida que se agrega la solución

gránulo. aglutinante, se desarrollan puentes

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 líquidos entre las partículas y
comienza la formación de gránulos
con la aplicación de fuerzas capilares
y viscosas. Pendular, Funicular,
estados capilar y gota.

7. Perfiles de disolución

El perfil de disolución es una prueba que permite cuantificar la cantidad disuelta de un

fármaco a diferentes tiempos utilizando una metodología validada, de acuerdo a lo
estipulado en la NOM-177-SSA1-2013. De acuerdo con la norma las condiciones para la
prueba de perfiles de disolución deben ser las establecidas en la FEUM y sus suplementos
vigentes. Un perfil de disolución considera diversos tiempos de muestreo, lo que permite
establecer la velocidad de disolución. Un gran número de estudios reportados en la
literatura, han demostrado que si una prueba comparativa de los perfiles de disolución entre
el medicamento de referencia y el de prueba, se diseña y se lleva a cabo de acuerdo con un
procedimiento establecido, equivalentes farmacéuticos que muestran comportamiento
semejante en relación con sus características de velocidad de disolución, probablemente
tendrán también una biodisponibilidad comparable (FEUM, 2011).

7.1. Factor de similitud

Para comparar los perfiles de disolución se utiliza el factor de similitud (f2), que es un valor
puntual que proviene de un modelo matemático y permite relacionar a través de una
transformación logarítmica la semejanza entre los perfiles de diso1uci6n de los
medicamentos de referencia y de prueba, esta aproximación es válida bajo las
consideracione establecidas en la farmacopea. Si el valor de f2 es igual o mayor que 50
(entre 50 y 100), los perfiles son similares; es decir, para demostrar la similitud de los
perfiles, el valor de f2 obtenido no es menor que 50 (FEUM, 2011).

8. Validación
La NOM- 059-SSA1-1993, define la validación como “la evidencia documentada que
demuestra que a través de un proceso específico se obtiene un producto que cumple
consistentemente con las especificaciones y atributos de calidad establecidos”

8.1. Método analítico

La Guía de Validación de métodos analíticos del CNQFB define un método analítico como
“la descripción de la secuencia de actividades, recursos materiales y parámetros que se
deben cumplir para llevar a cabo el análisis del o los componentes específicos (analito) de
una muestra”

8.2. Validación de un método analitico

De acuerdo con la Guía de Validación de métodos analíticos del CNQFB, se puede definir la
validación de un método analítico como el proceso por el cual se demuestra, por estudios
de laboratorio, que la capacidad del método satisface los requisitos para la aplicación
analítica deseada.

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 8.3. Linealidad y precisión del sistema
● La linealidad del sistema es la habilidad para asegurar que los resultados obtenidos
directamente o por una transformación matemática, son proporcionales a la
concentración del analito.
● La precisión es el grado de concordancia entre resultados analíticos individuales,
cuando el procedimiento se aplica repetidamente a diferentes porciones de una
muestra homogénea (CNQFB, 2002)

8.4. Criterios de validación del método analítico para la determinación

de contenido químico en tabletas de clorhidrato de metformina

La linealidad del sistema se debe evaluar por medio de una curva de calibración; la guía de
la FDA indica que la linealidad debe corresponder a un rango que obedezca la ley de Beer y
la Guía ICH recomienda que se establezca un intervalo de mínimo 5 concentraciones
(solución estándar equivalente al 100% y dos niveles superiores y dos niveles inferiores)
(ICH, 2005), preparadas mínimo por triplicado a partir de una misma solución patrón. La
linealidad del sistema debe ser evaluada en un gráfico de la respuesta analítica como una
función de la concentración del analito, en donde se debe apreciar la relación lineal.

8.5. Criterios de validación del método analítico para cuantificar

clorhidrato de metformina en perfiles de disolución

La validación del método analítico se justifica en virtud de que al realizar las pruebas de
perfil de disolución se cuantifican concentraciones menores que el valor de Q, además de
que hay que evaluar que no haya interferencias debidas a los aditivos. Se realiza con el
medicamento de referencia y con el medicamento de prueba, utilizando la misma técnica de
validación para ambos medicamentos, ya sea la técnica de porcentaje de recuperación o la
técnica de estándar adicionado. La linealidad es el error relativo debido a la regresión, se
relaciona con la curva de calibración del estándar y la precisión calculando para cada punta
de la linealidad del sistema el factor de respuesta f (FEUM, 2011).

9. Uso y explicación del SIPROCIN TM (TOBI)

Mediante el uso del SIPROCIN TM, aparato de flujo continuo, se puede hacer el estudio de
la liberación de un fármaco desde la sustancia como materia prima y también desde alguna
formulación en forma farmacéutica sólida. Consta de dos recipientes conectados en serie, el
primero es cilíndrico de volumen aproximado a 100 mL que hace las veces del sitio de
absorción (compartimento de entrada) y el segundo es esférico con un volumen aproximado
de 300 mL que hace las veces del compartimento central.

HIPÓTESIS

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 Con base a caracterización del producto de referencia se desarrollarán tabletas de
Clorhidrato de Metformina de 500 mg liberación inmediata, que demuestran equivalencia de
producto desarrollado frente al medicamento de referencia, justificado por los métodos
analíticos definidos.

MATERIAL, EQUIPOS E INSTRUMENTOS

Tabla 4. Material, equipo e instrumentos a utilizar en la práctica.

MATERIAL EQUIPO INSTRUMENTOS

Probeta 100 mL Prensa Hidráulica Carver C S/N 41000-310 Balanza analitica Metler Toledo
PB303-5

Tamiz malla 18,20 Friabilizador Elecsa EF30 Fisher Jonhs

Dispositivo para velocidad de flujo Desintegrador Elecsa DES-30 Asentador de polvos Tap (Erweka,
SMV 12)

Ángulo de reposo Disolutor de Paletas Fracturador de tabletas (Durómetro)

Vander Kamp VK 200

Vaso precipitados 50 mL Y 100 mL Espectrofotómetro UV-Vis Varian Cary

1E (software “Cary Simple Reads”)

Vaso de precipitado 1 L Termómetro de 200°C

Canastilla desintegrador Termobalanza Mettler Toledo HR73

Baño maria Vernier marca Mitutoyo

Vaso disolutor

Matraz volumétrico de 200 ml

Matraces volumétricos de 50 mL

Pipetas volumétricas: 1, 2, 4, 6, 8,
10 mL

Siprocin y una botella de Mariotte

Barras magnéticas de agitación

Placas de agitación magnética

*Material sujeto a disponibilidad de acuerdo a laboratorio experimental multidisciplinario farmacéutico LEMF.

METODOLOGÍA

1. Caracterización de medicamento de referencia

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Se llevará a cabo la caracterización del producto de referencia tabletas de Clorhidrato de
metformina de 500 mg el cual tiene como nombre de marca registrada “DABEX”, de
acuerdo con el listado de medicamentos de referencia Cofepris.
Estas mismas pruebas se realizarán posteriormente a las tabletas resultantes de la
formulación desarrollada.

1.1. Evaluación de tabletas

a. Variación de peso: 20 tabletas utilizando una balanza analítica Mettler Toledo

PB303-5, tomando el peso individual de cada tableta. Cálculo de peso promedio,
esta evaluación tendrá una especificación de ± 5% de variación.
b. Diámetro y espesor: a cada uno de los 20 comprimidos con ayuda de un Vernier
marca Mitutoyo.
c. Dureza: esta evaluación se llevará a cabo a 20 comprimidos en un Durómetro de
tabletas Vander Kamp VK 200, la cual deberá encontrarse dentro de una variación
de ± 3 Kp.
d. Friabilidad: Llevar a cabo en un fragilizador Elecsa EF30, tomar una muestra de 10
tabletas y anotar su masa inicial posteriormente colocarlas en el tambor del
fragilizador, someter a 25 rpm durante 4 minutos, al término del tiempo pesar su
masa final. La pérdida de peso no debe ser mayor al 1%.
e. Uniformidad de contenido: Valorar 10 unidades individualmente usando un método
analítico apropiado. Calcular el valor de aceptación.
f. Desintegración: Llevar a cabo en un desintegrador Elecsa modelo DES-30,
empleando como medio de desintegración agua destilada a una temperatura de 37 ±
5 °C. Se registra el tiempo de desintegración de los comprimidos colocados dentro
de la canastilla del desintegrador.

Una vez realizadas las pruebas, registrar datos, calcular promedio, desviación estándar y el
coeficiente de variación.

2. Caracterización de clorhidrato de metformina materia prima.

a. Punto de fusión: Con el equipo Fisher según la USP, caracterizar la materia prima
por medio de su punto de fusión con respecto a un estándar de clorhidrato de
metformina. Entre 222 y 230°C.
b. Identificación por espectrofotometría UV-Vis: El espectro de absorción
ultravioleta del clorhidrato de metformina a una concentración de 0.01 mg/ml en
agua, se mide de 210 a 350 nm con Espectrofotómetro UV-Vis Varian Cary 1E.
c. Tamaño de partícula: muestra de materia prima por medio del análisis de mallas.

3. Formulación

Todos los materiales de grado farmacéutico fueron donados por empresas farmacéuticas.
Todos los reactivos y disolventes utilizados eran de grado analítico y cumplen con los
estándares de la farmacopea. De acuerdo a la formulación seleccionada, se pesaran las

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 cantidades correspondientes de excipientes y principio activo para generar un lote de 100 g
con un peso total de cada comprimido de 500 mg por tableta.

Tabla 5. Componentes de formulación de tabletas de clorhidrato de metformina 500 mg liberación

inmediata
Componente Funcion % p/p

Clorhidrato de Metformina Principio activo 76.9

Polivinilpirrolidona K30 (PVP K30) Aglutinante 5,10,15

Croscarmelosa sodica Desintegrante 3.0

Celulosa microcristalina pH 200 (avicel pH 200) Diluente c.b.p 100

Estearilfumarato de sodio (Alubra) Lubricante 1.0

Dióxido de silicio coloidal (Aerosil) Absorbente adecuado para MADG 1.5

Total 100.00

4. Operaciones unitarias implicadas en el desarrollo de tabletas de

Metformina HCL

Tabla 6. Operaciones unitarias implicadas en el desarrollo de tabletas de clorhidrato de metformina

500 mg liberación inmediata por granulación seca activada por humedad.
Operación Objetivo Condiciones Respuesta Factores de
unitaria estudio

Mezclado de Obtener una Tiempo de mezclado (min) Contenido químico del

polvos mezcla Tipo de mezclador producto
homogénea Velocidad de mezclado (rpm)
(coherente) Carga del mezclador

Aglomeración Conseguir una Volumen de disolvente Propiedades reológicas:

masa húmeda incorporado (mL) Velocidad de flujo,
cohesiva, Tiempo de amasado (min) densidad aparente y
capaz de Método de amasado (manual consolidada, índice de
formar o automático) compresibilidad, índice de
gránulos Velocidad del amasado Hausner, ángulo de reposo. Cantidad de
agua agregada
Calibrado de Homogeneizar Apertura de malla (mcm) Distribución del tamaño de (% p/p)
los gránulos el tamaño de partícula
los gránulos Media aritmética del Cantidad de PVP
diámetro K30 (% p/p)

Mezclado de Mejorar las Tiempo de mezclado (min) Tiempo de desintegración

los gránulos propiedades de Tipo de mezclador
flujo Velocidad de mezclado (rpm)
Carga del mezclador

Compresión Obtener Fuerza de compresión (ton) Media y coeficiente de

comprimidos Vol de llenado variación del diámetro y
espesor. Dureza y

14 de 20
 friabilidad.
Perfil de disolución

5. Diseño experimental

Se realizará un diseño factorial para determinación de factores críticos, implementando el

software estadístico Statgraphics donde se trabajarán 2 factores de operación a 3 niveles
2
frontera (3 ), obteniéndose 9 tratamientos, con el fin de diferenciar aquellas variables con
efectos principales significativos, el cual nos dará las posibles combinaciones que se
pueden realizar con los excipientes propuestos, para posteriormente evaluar los
comprimidos que resulten de esta serie de experimentos.

Tabla 7. Factores de estudio y niveles frontera en el diseño factorial

Factores de estudio -1 0 +1

Cantidad de agua agregada (% p/p) 2 4.5 7

Cantidad de PVP K30 (% p/p) 5 10 15

Tabla 8. Variables de respuesta y especificaciones

Respuesta Especificación

Contenido químico 95 % a 105 % (475 a 525 mg/tab)

Perfil Disolución No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada

2
Tabla 9. Matriz experimental diseño factorial 3

Diseño factorial

Factores de Estudio no Codificados Factores de Estudio Codificados

Lote Cantidad de agua Cantidad de PVP K30 X1 X2

agregada (% p/p) (% p/p)
(X1) (X2)

1 2.0 5 -1 -1

2 4.5 5 0 -1

3 7.0 5 1 -1

4 2.0 10 -1 0

5 4.5 10 0 0

6 7.0 10 1 0

7 2.0 15 -1 1

8 4.5 15 0 1

9 7.0 15 1 1

15 de 20
 Tabla 10.
Componentes de las Formulaciones en gramos del Diseño Factorial 32

Lote Clorhidrato de PVP K30 Croscarmelosa Avicel pH Alubra (g) Aerosil (g) Agua (g)
Metformina (g) (g) sódica (g) 200 (g) (plan)

1 76.92 5.0 3.0 12.58 1.0 1.50 2.0

2 76.92 5.0 3.0 12.58 1.0 1.50 4.50

3 76.92 5.0 3.0 12.58 1.0 1.50 7.0

4 76.92 10.0 3.0 7.58 1.0 1.50 2.0

5 76.92 10.0 3.0 7.58 1.0 1.50 4.50

6 76.92 10.0 3.0 7.58 1.0 1.50 7.0

7 76.92 15.0 3.0 2.58 1.0 1.50 2.0

8 76.92 15.0 3.0 2.58 1.0 1.50 4.50

9 76.92 15.0 3.0 2.58 1.0 1.50 7.0

Total 692.28 90.0 27.0 68.22 9.0 13.50 40.50

6. Granulación seca activada por humedad

Se realizarán 9 lotes de una formulación de clorhidrato de metformina mezclando el

principio activo junto con los excipientes en un granulador convencional de alto
cizallamiento, de acuerdo a las operaciones unitarias que se muestran en la Tabla 6. y
siguiendo el orden del formulación de la Tabla 10. para cada lote.

7. Evaluación reológica de la formulación desarrollada

A cada lote se le realizará una evaluación reológica que incluye los siguientes puntos:
a. Densidad aparente y compactada: se midieron utilizando un asentador de
polvos Tap (Erweka, SMV 12). En una probeta graduada de 100 ml deberá
ser pesada y llenada con 90-95 ml del material sin compactar, pesando la
probeta nuevamente y por diferencia de peso con la probeta vacía se
conocerá la masa del excipiente en el interior, se anotará el volumen
aparente inicial y después de 5, 10, 20, 30, 50, 100 y 200 asentamientos. Se
calculan las densidades y a partir de estos datos, el índice de Carr (IC) y el
índice de Hausner (IH).
b. Ángulo de reposo: para esta prueba se coloca aproximadamente 100 g de
la mezcla de polvos sin compactar, en un cilindro de acero inoxidable de 4,5
cm de altura y 3 cm de diámetro con una base de goma en forma circular que
se coloca en uno de los orificios del cilindro; posteriormente cuando esta
lleno el cilindro se libera la mezcla de polvos al elevar el cilindro, dejando en
la base el cono formado con muestra de material, al cual se le determina el
ángulo utilizando un transportador.
c. Velocidad de flujo: Se hará uso de un embudo de plástico, se colocan
aproximadamente 100 g de muestra dentro de este, asegurándose de que el

16 de 20
 borde inferior del embudo esté cubierto y a una distancia de 10 cm con
respecto a la superficie de prueba. Tomar el tiempo (t) con un cronómetro
desde que se destapa la parte inferior del embudo hasta que salen las
últimas partículas de polvo.
d. Pesado de tamices (porcentaje retenido): Colocar los tamices de acuerdo
a la monografía, uno sobre otro en orden creciente de abertura y luego
transferir la muestra al tamiz superior. El conjunto de tamices se agita
mediante un dispositivo mecánico que pueda impartir a los tamices ya sea un
movimiento rotatorio con golpes de asentamiento (de 200 a 300 revoluciones
horizontales y con 150 a 200 golpes de asentamiento por minuto) o un
movimientovibratorio (1 a 2 mm de amplitud), a menos que se especifique de
otro modo en la monografía correspondiente. Luego se determina el peso del
material retenido en cada tamiz. Los resultados se expresan en porcentaje de
peso de polvo en cada uno de los intervalos determinados por el tamaño de
abertura de los tamices.
e. Humedad: colocar aproximadamente 1 g de muestra en la termobalanza
MB4S, calentar a 100°C durante 1 minuto y registrar el porcentaje de
humedad.

8. Cuantificación de principio activo

Siguiendo …. :
a. Productos: Medicamentos de referencia y medicamento de prueba tabletas de
liberación inmediata de clorhidrato de metformina

9. Perfil de disolución

Siguiendo la monografía del clorhidrato de metformina de la USP 42, FEUM 11: Para
productos que declaran contener 500 mg de clorhidrato de metformina.
b. Productos: Medicamentos de referencia y medicamento de prueba tabletas de
liberación inmediata de clorhidrato de metformina.
c. Número de unidades: 12 unidades, tanto del medicamento de prueba como de
referencia, de los mismos lotes que se usarán en el estudio de bioequivalencia.
d. Metodología: Aparato 2 a 50 rpm, medio 1000 mL de solución de fosfato dibásico
de potasio al 0.68% (p/v) ajustado a pH 6.8. Temperatura de medio a 37 ± 0.5 °C.
e. Tiempos de muestreo: 10, 20, 30, 45 y 60 min.
f. Análisis: Método espectrofotométrico ultravioleta a 233 nm de acuerdo con la
prueba de Disolución de la monografía de metformina, tabletas de la FEUM vigente.
El medicamento de prueba debe cumplir con el factor de similitud (f2) indicado en la
NOM-177-SSA1 vigente.

DIAGRAMA DE FLUJO

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1. Caracterización medicamento de referencia y materia prima

2. Desarrollo experimental

3. Cuantificación de activo en tableta

4. Perfil de disolución

CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES

Tabla 11. Cronograma de actividades propuesto

Semanas

Actividades 1 2 3 4 5 6

Caracterización de medicamento referencia

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 Caracterización de materia prima

Evaluación reológica de formulación seleccionada

Fabricación tabletas clorhidrato de metformina

Cuantificación de principio activo en tableta

Perfil de disolución de tabletas desarrolladas

Presentación final proyecto

RESULTADOS

Información del marbete.

ANÁLISIS DE RESULTADOS

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