Lecturas estrategia 1

¿Qué es la Biología de sistemas?

Nestor Torres.
Diciembre 2011
Hay una escena en el Génesis (2, 19-20) en la que Dios concede a Adán la
capacidad de poner nombre a los seres y las cosas, lo que es interpretado al mismo
tiempo como un poder y una responsabilidad que la deidad atribuye al ser humano.
Definir no es fácil tampoco, hasta el punto de que algunos han proclamado su odio a
las definiciones (Benjamín Disraeli) mientras que otros nos han advertido (e.g.
Erasmo de Rotterdam) que toda definición es peligrosa. Si nos referimos al tema que
nos ocupa, la Biología de Sistemas, la evidencia de la dificultad y del peligro que
representa dar una definición aparece pronto. Cualquiera que se haya iniciado en el
estudio de la Biología de Sistemas habrá podido constatar que no abundan las
definiciones generales y comprensivas de la misma, lo que constituye un buen un
indicador de la dificultad y el riego que implica la respuesta a la pregunta que da
título a este artículo. Pero aceptaremos el reto, conscientes del riesgo que asumimos
y de la dificultad que conlleva. Confiemos en no salir malparados del intento…
La inspección de muchas de las definiciones de Biología de Sistemas que se han
presentado (algunos ejemplos significativos se pueden encontrar en Kitano, 2001;
Fundación Genoma España, 2007; Liu and Lauffenburger, 2010; Klip et al, 2005) pone
de manifiesto que a pesar de la diversidad de las definiciones en contenidos y
planteamientos todas comparten algunos elementos, si bien no todas ponen el énfasis
en los mismos. Ante situaciones como esta, que no son nuevas en Ciencia, un recurso
del que se ha hecho uso en ocasiones es acudir a una definición operativa, consistente
en definir el qué a través del cómo. No caeré en la tentación de definir la Biología de
Sistemas diciendo que es lo que hacen aquellos que se llaman a sí mismos biólogos de
sistemas. Pero sí me aproximaré a una definición a través de las actividades que le son
propias.
En lo que sigue plantearé pues lo que, desde mi punto de vista, distingue a la
Biología de Sistemas, y por tanto lo que la diferencia de lo que no lo es. De la
exposición de sus rasgos distintivos se derivará una propuesta metodológica, con
características diferenciadas, que permiten identificar a un proyecto de investigación
como de Biología de Sistemas.
Hacia una definición de Biología de Sistemas: el contexto
Una condición necesaria para aproximarse satisfactoriamente a la definición de
una disciplina es la formulación de sus objetivos. Por tanto ¿cuáles son las preguntas
que pretende responder la Biología de Sistemas? ¿Qué aspectos del mundo biológico
son los que interesan desde la óptica sistémica?
El rasgo distintivo de la Biología de Sistemas es su preocupación por la
organización y la función biológica. La Biología de Sistemas investiga i) las relaciones
que se dan entre los componentes estructurales del sistema biológico (e.g. la célula) y su
función y, ii) las características de las interacciones que se dan entre los distintos
sistemas (las células) que permite al conjunto desarrollar y mantener niveles superiores
de organización estructural y funcional.
Estas preguntas, para poder ser entendidas cabalmente, deben situarse en su
contexto correcto, es decir deben definirse las “condiciones de contorno” en las que
deben ser formuladas para ser pertinentes. Dichas condiciones de contorno forman parte
constitutiva, ineludible, del fondo en el que la Biología de Sistemas se desenvuelve.

Los seres vivos son sistemas abiertos alejados del equilibrio

termodinámico.
Los sistemas biológicos son sistemas abiertos que intercambian materiales con
su entorno. Dentro de sus límites tienen lugar reacciones químicas, organizadas en
redes, en las que los distintos componentes se consumen y regeneran
continuamente de tal manera que la composición se mantiene aproximadamente
constante. El carácter abierto, junto con la existencia de gradientes termodinámicos
(principalmente electroquímicos) posibilitan que, sin entrar en contradicción con el
Segundo Principio de la Termodinámica, generen orden y estructura espacio
temporales.

Los seres vivos son sistemas dinámicos.

Desde la perspectiva de la Biología de Sistemas un ser vivo es un sistema
en el que sus elementos constituyentes están relacionados entre sí a través de
interacciones dinámicas. Esta definición de sistema enfatiza el hecho de que los
sistemas naturales no sólo son multicompuestos, sino que se relacionan entre sí,
cambian, se adaptan y evolucionan. Aquí radica uno de los retos que afronta la
Biología de Sistemas y que en gran medida ha sido ignorado por otros enfoques
no sistémicos: sólo tiene sentido estudiar a los seres vivos si se los considera
entes cambiantes, dinámicos y fuertemente interrelacionados. Queda excluido
por tanto cualquier planteamiento fundamentado en una concepción estacionaria
e invariante de los sistemas biológicos. Esta concepción estacionaria
normalmente no se explicita, pero forma parte del fondo implícito de otras
muchas aproximaciones.
El carácter dinámico de los sistemas biológicos está estrechamente
conectado con las relaciones que estos mantienen con su entorno, cambiante a
su vez. Un sistema vivo, desde la célula al tejido, desde el órgano al organismo
completo y desde este al ecosistema se mueve, actúa, reacciona y responde en
función de las condiciones ambientales sobre el que el sistema, a su vez, influye.
El concepto de sistema propio de la Biología de Sistemas implica, además de la
dimensión temporal, una estrecha relación e influencia con y sobre el entorno.
De lo anterior se infiere una distinción que es crítica en Biología de Sistemas,
la que debe hacerse entre las dinámicas internas de cada nivel de organización
(célula, tejido, organismo), responsables del funcionamiento de cada uno de
ellos, y la dinámica entre los niveles, que determinan la función de estos en un
todo mayor. La búsqueda de los principios generales de organización de la
dinámica interna de cada nivel organizativo y los que operan entre distintos
niveles de organización, en el contexto de la función de cada uno de estos, son
objetos de investigación que definen la Biología de Sistemas.
Los seres vivos son complejos sistemas de sistemas complejos.
Los sistemas biológicos muestran distintos niveles de organización; se
nos presentan como sistemas de (sub)sistemas dotados de principios
organizativos propios que rigen la estructura y función de la totalidad. En el
sistema cada subsistema mantiene su identidad (su estructura y su función)
como resultado de leyes y principios específicos que operan en cada uno.
Pero, además, las interacciones propias de los sistemas biológicos (no sólo
las que se dan en cada (sub)sistema sino también las que se dan entre
(sub)sistemas son generalmente no lineales. Es la riqueza y variedad de las
interacciones y su no linealidad la que hace imposible que se pueda explicar
el comportamiento y las propiedades de un sistema con referencia sólo a sus
partes componentes.

Los sistemas biológicos manifiestan propiedades emergentes.

En los sistemas biológicos las relaciones entre sus partes y el todo
genera nuevas propiedades; propiedades que se describen en términos de
emergencia. Dicho de otra manera, el comportamiento del conjunto "emerge"
del funcionamiento de las partes y de las interacciones entre ellas.
El concepto de emergencia alude a cómo el comportamiento del todo se ve
afectado no sólo por los cambios entre las partes, sino por las interacciones entre
ellas. Su explicación requiere conocer las relaciones que se dan entre los distintos
niveles. En cada nivel de organización de un sistema biológico (e.g. un tejido) el
biólogo sistémico distingue entre el todo (el tejido) y sus partes (las células) y
reconoce la influencia determinante que existe entre ambos niveles. En esta
representación el todo es el producto de las partes y las partes a su vez dependen
del todo en su funcionamiento y existencia. Un tejido es por tanto a la vez causa y
efecto de sí mismo. Es esta relación circular entre las interacciones de las células y
su entorno lo que distingue a la Biología de Sistemas de las aproximaciones
reduccionistas propias de la Biología clásica.

Hacia una definición de Biología de Sistemas: el papel de la modelización

La Biología de Sistemas es, en gran medida, modelización matemática. Si el
objetivo de la Biología de Sistemas es comprender el comportamiento dinámico de
los sistemas vivos un elemento central de su metodología propia es la modelización
matemática.
La modelación científica es un arte. Se trata de una actividad creativa y rigurosa
que implica la integración de descubrimientos e hipótesis y que requiere intuición,
imaginación e independencia de pensamiento. Modelar en ciencia es el arte de
hacer las preguntas correctas, de elegir el marco conceptual adecuado para formular
y testar hipótesis y de hacer suposiciones y simplificaciones acertadas.
 La modelización no es una opción, sino una necesidad en el estudio de los
sistemas biológicos.
La primera razón que justifica la necesidad instrumental del modelo en la Biología
es la complejidad inherente a los seres vivos a la que ya nos referimos antes. Llamamos
aquí la atención sobre el hecho de que complejidad no es sinónimo de abundancia de
elementos. La complejidad, por el contrario, tiene que ver con el número de diferentes
tipos de componentes antes que con el número de componentes. De hecho, tener
muchas moléculas o células que interactúan no es un problema como tal, especialmente
si podemos describir el conjunto como un promedio de los elementos o si actúan
coordinadamente. El reto y la dificultad para el modelador reside en la variedad de clases
de elementos.

La necesidad de los modelos surge también del hecho de que el sistema y su entorno
son indisociables: no es posible entender al primero sin una referencia al segundo. Las
interacciones entre las partes y por tanto el comportamiento de las variables del sistema
depende del estado del sistema completo. Por ello cualquier proyecto de modelización
debe combinar dos modos complementarios. Por una parte, se requiere reducir el
sistema en subsistemas más simples, (rutas metabólicas, redes, módulos) y sus modelos
mecanísticos correspondientes. Por otra, se precisan planteamientos basados en
enfoques más abstractos que permitan estudiar la organización funcional en distintos
niveles. Esta segunda dimensión de la modelización refleja el hecho de que, si bien el
comportamiento del conjunto (el todo) está determinado por las propiedades de sus
componentes (causalidad ascendente), el comportamiento de sus componentes (las
partes) también se ve determinado por las propiedades del conjunto (causalidad
descendente). En un tejido el comportamiento de una célula está controlado tanto por las
propiedades de sus macromoléculas constituyentes como por las propiedades del tejido.
La modelización es simplificación. Aunque a primera vista la complejidad
inherente de los sistemas vivos podría sugerir modelos complejos, lo cierto es justo lo
contrario: en un modelo se busca deliberadamente simplificar la realidad a través de
la abstracción y la reducción de elementos. Los grados de libertad en el ejercicio
simplificador son amplios, con la condición de que el modelo simplificado refleje la
esencia del sistema real. Las simplificaciones son, además, necesarias para que los
modelos sean viables y manipulables.
Puestos a simplificar nos encontramos con distintos tipos de simplificaciones. Una
simplificación inevitable es la asociada a la delimitación física del sistema. Esta pasa por
establecer una frontera entre el sistema y su entorno; por seleccionar las magnitudes
susceptibles de ser observadas (medidas) y la clasificación de estas en variables,
parámetros y constantes. Por otra parte, tal como se comentó antes también, cualquier
sistema es a la vez, un subsistema. Todo nivel organizativo tiene siempre un nivel inferior
y otro superior, por lo que toda descripción estará necesariamente referida a un nivel y
contexto determinados. Por tanto, el entorno en el que se desenvuelve el sistema es una
cuestión de elección; algunas podrán ser más apropiadas que otras. Pero no hay motivo
para escandalizarse por las elecciones a las que se ve abocado el modelador. Las
simplificaciones del modelador son las propias de cualquier práctica científica. El mundo,
tal como nos lo muestra la ciencia, es sólo una versión más abstracta y sistemática de la
que nos revela la experiencia directa del mismo.
Los modelos organizan el conocimiento en todos coherentes. El proceso de
modelización de un sistema, a través del cual se integra información de los distintos
niveles de organización (genética, epigenética, celular, tejido) y de las distintas
escalas temporales, constituye en sí mismo una propuesta metodológica para
integrar información e hipótesis y diseñar los experimentos que permitan
comprobarlas. Vistos así, los modelos son útiles incluso como proyecto. Los modelos
no son tampoco la medida del éxito de un proyecto de investigación ni por lo tanto el
objetivo final del mismo. Los modelos cumplen la función de suministrar el marco
conceptual necesario para la formulación y evaluación cuantitativa de las hipótesis.
Los modelos son sólo (¡y nada menos!) que herramientas para mejorar nuestra
comprensión de los sistemas biológicos.
La finalidad de los modelos no es la predicción sino la comprensión del sistema.
La generación de predicciones es sólo una manera de comprobar si la comprensión
alcanzada es consistente con el comportamiento del sistema que estudiamos. Es la
discusión a la que abocan los resultados de un modelo lo que le da o no validez y lo
que determina en última instancia lo que el modelo aporta a la comprensión del
fenómeno.
Construir modelos no es fácil. La modelización matemática tiene menos que
ver con ecuaciones que con conceptos, ideas y patrones de comportamiento y es
aquí donde residen muchas dificultades para el modelador. Los investigadores que
pierden de vista la visión sistémica al enfrentarse con la complejidad inherente de los
sistemas biológicos no ven el paisaje solo los detalles. Resulta así más fácil dar con
nuevos resultados. El modelador por el contrario se esfuerza por superar los obstáculos
que nos pone la intuición y nuestros propios perjuicios científicos. El modelador, como
cualquier artista, se enfrenta a la creación y esto es un proceso arduo y doloroso. No hay
fórmulas sencillas para construir modelos, no existe un algoritmo que estructure y
organice la información y lo transforme en conocimiento. Por eso con frecuencia la
interacción entre los modeladores y los que no lo son es difícil; los modeladores tienen a
destruir seguridades, enfatizar la duda y promocionar las preguntas antes que las
respuestas.

La Biología de Sistemas y su Programa de Investigación

A la vista de lo anterior, la Biología de Sistemas se nos presenta como una

aproximación interdisciplinar al estudio de las interacciones y las dinámicas propias
de los (complejos) sistemas biológicos. Aproximación que no centra su atención en
las propiedades de los elementos constituyentes, sino que persigue descifrar las
propiedades y comportamientos emergentes de los sistemas vivos. La complejidad
de los sistemas biológicos y sus funciones surgen de las interacciones no lineales
que se dan entre millares de componentes de distinta naturaleza y fenómenos
espaciotemporales: la Biología de Sistemas pretende identificar y analizar los
principios, leyes y mecanismos subyacentes al comportamiento de los sistemas
vivos.
Los objetivos de la Biología de Sistemas son al mismo tiempo un programa de fusión
de las disciplinas (transdisciplinariedad) que describen los elementos que forman parte de
los sistemas (la Biología Molecular; la Biología Celular; la Fisiología, la Ecología,
Bioinformática, etc.) con la Teoría de Sistemas Dinámicos (el Análisis Matemático, la
Investigación Operativa, las Ingenierías, la Ciencias de la Computación, etc.)
La Biología de Sistemas suministra su propia versión del método experimental
para la comprensión de los sistemas a través de sus componentes, las interacciones
entre éstos y de los mismos con su entorno. Se trata de la iteración de un ciclo
básico: observación seguida de modelización matemática; simulación, teoría y vuelta
a la observación. En esta estrategia de investigación, en la metodología que emana
de sus postulados, el modelo tiene un papel central. Una vez elegido el objeto de
investigación y antes de plantear y llevar a cabo cualquier experimento, el genuino
biólogo de sistemas debe reflexionar sobre el modelo que va a construir. A partir de
la información disponible y de hipótesis bien fundamentadas construiría una primera
versión del modelo en el que se presenta la selección inicial de las variables
consideradas clave, los procesos y las interacciones relevantes. De esta propuesta,
generalmente acompañada de su complemento en forma de modelo mecanístico, se
derivaría la primera formulación matemática del modelo. Llegar a este punto habrá
supuesto un ejercicio de integración de información e hipótesis, y por tanto haber
alcanzado ya un grado de conocimiento sobre el problema que no se tenía antes.
Como resultado de estas dos fases se hace casi directamente evidente la
información que se necesita para la refinar el modelo y por tanto los diseños
experimentales necesarios: qué experimentos realizar, la condiciones de los mismos,
la temporalización, los procesos a valorar, etc. El proceso de construcción del modelo
y el modelo en sí mismo marcan pues el camino hacia una mayor comprensión del
sistema y señala qué diseños experimentales son relevantes. En este proceso los
experimentos son subsidiarios del modelo y se justifican sólo en función de su
utilidad para construir o verificar el modelo y las hipótesis en las que se basa.
En Biología de Sistemas las habilidades matemáticas son esenciales, aunque
no las únicas necesarias. El análisis de los datos, tanto directamente a partir de los
resultados experimentales como el que se puede realizar con la información
contenida en las bases de datos y la literatura científica juega un papel crucial. La
construcción de cualquier modelo requiere información sobre los elementos que
participan y sus propiedades. Esta información puede obtenerse en las bases de
datos, utilizando métodos y herramientas de la Bioinformática, realizando
experimentos ad hoc o, más frecuentemente, por una combinación de ambos.
Técnicas matemáticas y minería de datos se complementan.
El desarrollo de la Biología de Sistemas debe correr paralelo al desarrollo de
metodologías teóricas dirigidas a la identificación de sistemas, de conceptos teóricos
para el diseño de experimentos, de métodos para testar hipótesis, de marcos teóricos
que permitan el acoplamiento de procesos que tienen lugar en diferentes escalas
temporales y de algoritmos eficaces para resolver problemas computacionales
complejos.

CONCLUSIÓN
Aunque todavía hoy la Biologías de Sistemas se presenta como una nueva
disciplina en el ámbito de las Ciencias Biológicas, realmente sus planteamientos y
propuestas tienen importantes antecedentes. De hecho, la aproximación sistémica
es un tema recurrente en Biología. Norbert Wiener y su propuesta de la cibernética
(1948) fue uno de sus precursores, como lo fue también Ludwig von Bertalanffy y su
teoría general de los sistemas (1968). La diferencia entre estas propuestas y la Biología
de sistemas actual no es tanto de naturaleza cualitativa o de planteamientos sino más
bien cuantitativa, en términos de cantidad: de información y de recursos de computación,
análisis y comunicación. Las tecnologías disponibles hoy día permiten no solo acceder a
enormes cantidades de información sobre la composición, estructura y dinámica de los
sistemas en su niveles molecular y genético, sino que ponen a nuestro alcance inmensos
recursos en términos de potencia de cálculo y métodos de análisis.
Los retos que limitan pues el desarrollo de la aproximación sistémica, no son
técnicos sino intelectuales. Solo en la medida que la forma de pensar sistémica se
generalice se garantizará su desarrollo y podremos explotar todo su enorme potencial de
conocimiento y aplicaciones.