MANUAL DE

ONCOLOGÍA CLÍNICA
7.a edición

Editor
Dennis A. Casciato, M.D.
Clinical Professor of Medicine
David Geffen School of Medicine at UCLA
Los Angeles (California, EE.UU.)

Associate Editor
Mary C. Territo, M.D.
Professor of Medicine in Residence
David Geffen School of Medicine at UCLA
Division of Hematology and Oncology
UCLA Center for the Health Sciences
Los Angeles (California, EE.UU)

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 Av. Carrilet, 3, 9.ª planta, Edificio D
Ciutat de la Justícia
08902 L’Hospitalet de Llobregat
Barcelona (España)
Tel.: 93 344 47 18
Fax: 93 344 47 16
e-mail: [email protected]

Traducción y revisión científica

M.ª Jesús del Sol Jaquotot
Licenciada en Medicina y Cirugía

Antonio Díez Herranz

Doctor en Medicina y Cirugía

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada
y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son res-
ponsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación
de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad,
integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general
relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin
antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen
no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales.

El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se repro-
duce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible.
Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación
de la Food and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al
profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar
en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes.

Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)

Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con
ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transforma-
ción, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de
cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad
intelectual o de sus cesionarios.

Reservados todos los derechos.

Copyright de la edición en español © 2013 Wolters Kluwer Health, S.A., Lippincott Williams & Wilkins
ISBN de la edición en español: 978-84-15684-06-0
Depósito legal: M-39769-2012

Edición en español de la obra original en lengua inglesa Manual of Clinical Oncology, 7th ed.,
de Dennis A. Casciato y Mary C. Territo, publicada por Lippincott Williams & Wilkins
Copyright © 2012 Lippincott Williams & Wilkins
Two Commerce Square
2011 Market Street
Philadelphia, PA 19103

ISBN de la edición original: 978-1-4511-1560-4

Producción: InVivo Proyectos Editoriales

Impresión: R.R. Donnelley Shenzhen
Impreso en China

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 Colaboradores
Steven R. Alberts, M.D., M.P.H. Bartosz Chmielowski, M.D., Ph.D.
Professor of Oncology, Assistant Professor of Medicine in Residence,
College of Medicine; Division of Hematology/Oncology,
Medical Director, David Geffen School of Medicine at UCLA,
Cancer Center Clinical Research Office, Los Angeles (California, EE.UU.)
Mayo Clinic,
Lisa M. DeAngelis, M.D.
Rochester (Minnesota, EE.UU.)
Professor of Neurology,
Jonathan S. Berek, M.D., M.M.S. Weill Medical College of Cornell University;
Professor and Chair Department of Chairman, Department of Neurology,
Obstetrics and Gynecology, Lillian Rojtman Berkman Chair in Honor
Stanford University School of Medicine; of Jerome B. Posner,
Director, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,
Women’s Cancer Center, Stanford Cancer New York (Nueva York, EE.UU.)
Center,
Chaitanya R. Divgi, M.D.
Palo Alto (California, EE.UU.)
Professor of Radiology;
James R. Berenson, M.D. Professor of Radiation Oncology,
Medical and Scientific Director; Wistar Institute, Abramson Cancer Center;
President and CEO, Chief of Nuclear Medicine and Clinical
Institute for Myeloma & Bone Cancer Molecular Imaging,
Research, University of Pennsylvania,
Hollywood (California, EE.UU.) Philadelphia (Pensilvania, EE.UU.)
Russell K. Brynes, M.D. Martin J. Edelman, M.D.
Professor of Clinical Pathology, Professor of Medicine.
University of Southern California Keck University of Maryland;
School of Medicine; Director of Solid Tumor Oncology,
Director of Special Hematology Laboratory, Greenebaum Cancer Center,
Los Angeles County—USC Medical Center, Baltimore (Maryland, EE.UU.)
Los Angeles (California, EE.UU.)
Lawrence H. Einhorn, M.D.
Harold E. Carlson, M.D. Distinguished Professor of Medicine,
Professor of Medicine, Indiana University,
Head of Endocrinology Division, Indianapolis (Indiana, EE.UU.)
Stony Brook University School of Medicine,
Robert A. Figlin, M.D., FACP
Stony Brook (Nueva York, EE.UU.)
Professor and Chair,
Dennis A. Casciato, M.D. Division of Hematology/Oncology,
Co-Founder, Manual of Clinical Oncology; Cedars Sinai Medical Center,
Clinical Professor of Medicine. Samuel Oschin Comprehensive Cancer
David Geffen School of Medicine at UCLA. Center;
Tarzana (California, EE.UU.) Emeritus Professor of Medicine and Urology,
David Geffen School of Medicine at UCLA,
Howard A. Chansky, M.D.
Los Angeles (California, EE.UU.)
Professor and Vice Chair.
Department of Orthopaedics and Sports Charles A. Forscher, M.D.
Medicine. Assistant Clinical Professor of Medicine,
University of Washington School of Medicine; David Geffen School of Medicine at UCLA;
Chief, Section of Orthopaedics, Sarcoma Program Director,
VA Puget Sound Healthcare System, Cedars-Sinai Outpatient Cancer Center,
Seattle (Washington, EE.UU.) Los Angeles (California, EE.UU.)

iii

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 iv    COLABORADORES

David R. Gandara, M.D. Steve P. Lee, M.D.

Professor of Medicine, Associate Professor in Clinical Radiation
Division of Hematology/Oncology; Oncology,
Associate Director of Clinical Research; David Geffen School of Medicine at UCLA,
Director, Thoracic Oncology Program, Los Angeles (California, EE.UU.)
University of California Davis Medical
Barry B. Lowitz, M.D.
Center,
Co-founder, Manual of Clinical Oncology;
Sacramento (California, EE.UU.)
Emeritus Associate Clinical Professor of
W. Lance George, M.D. Medicine,
Professor of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA,
David Geffen School of Medicine at UCLA; Los Angeles (California, EE.UU.)
Acting Chief of Medicine,
Sanaz Memarzadeh, M.D., Ph.D.
VA Greater Los Angeles Healthcare System,
Assistant Professor,
Los Angeles (California, EE.UU.)
Department of Obstetrics and Gynecology,
Axel Grothey, M.D. Division of Gynecologic Oncology,
Professor of Oncology, David Geffen School of Medicine at UCLA,
Division of Medical Oncology, Los Angeles (California, EE.UU.)
Mayo Clinic College of Medicine,
Ronald T. Mitsuyasu, M.D.
Rochester (Minnesota, EE.UU.)
Professor of Medicine in Residence,
Carole G. H. Hurvitz, M.D. David Geffen School of Medicine at UCLA,
Emeritus Professor of Pediatrics, Division of Hematology/Oncology;
David Geffen School of Medicine at UCLA; Director, UCLA Center for Clinical AIDS
Director of Pediatric Hematology/Oncology, Research and Education,
Cedars-Sinai Medical Center, Group Chair, AIDS Malignancy
Oschin Comprehensive Cancer Institute Consortium,
(SOCCI), Los Angeles (California, EE.UU.)
Los Angeles (California, EE.UU.)
Theodore B. Moore, M.D.
Hyung L. Kim, M.D. Professor of Pediatrics;
Associate Professor of Surgery; Director of Pediatric Blood and Marrow
Associate Director, Minimally Invasive Transplant Program,
Urology, David Geffen School of Medicine at UCLA,
Departments of Surgery and Urology, Los Angeles (California, EE.UU.)
Cedars-Sinai Medical Center,
Sumanta K. Pal, M.D.
Los Angeles (California, EE.UU.)
Assistant Professor of Medical Oncology,
Kenneth S. Kleinman, M.D., FACP City of Hope Comprehensive Cancer Center,
Clinical Associate Professor of Medicine, Duarte (California, EE.UU.)
David Geffen School of Medicine at UCLA;
Ronald L. Paquette, M.D.
Medical Director,
Clinical Professor Medicine,
Davita South Valley Dialysis Center,
David Geffen School of Medicine at UCLA,
Encino (California, EE.UU.)
Division of Hematology and Oncology,
Nancy Klipfel, M.D. Los Angeles (California, EE.UU.)
Assistant Professor of Clinical Pathology,
Mark D. Pegram, M.D.
University of Southern California Keck
Professor of Medicine,
School of Medicine,
Miller School of Medicine;
Los Angeles County-USC Medical Center,
Acting Chief, Division of Hematology/
Los Angeles (California, EE.UU.)
Oncology;

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 COLABORADORES    v
Director of Clinical & Translational David Geffen School of Medicine at UCLA,
Research Program, Los Angeles (California, EE.UU.);
Braman Breast Cancer Research Institute; Chief, Harbor-UCLA Division of Head &
Associate Director for Clinical Research, Neck Surgery,
University of Miami, Torrance (California, EE.UU.)
Sylvester Comprehensive Cancer Center,
Cristiane Takita, M.D.
Miami (Florida, EE.UU.)
Associate Professor of Radiation Oncology,
Lauren C. Pinter-Brown, M.D. University of Miami;
Clinical Professor of Medicine, Residency Program Director;
David Geffen School of Medicine at UCLA; Co-Leader of Breast Site Disease Group,
Director, UCLA Lymphoma Program, Sylvester Comprehensive Cancer Center,
Los Angeles (California, EE.UU.) Miami (Florida, EE.UU.)
Eric E. Prommer, M.D. Mary C. Territo, M.D.
Assistant Professor Medicine, Professor of Medicine,
Mayo Clinic College of Medicine; David Geffen School of Medicine at UCLA,
Director of Palliative Care, Division of Hematology and Oncology,
Scottsdale (Arizona, EE.UU.) UCLA Center for the Health Sciences,
Los Angeles (California, EE.UU.)
Antoni Ribas, M.D.
Assistant Professor of Medicine and Surgery, Lisa E. Thompson, M.D.
David Geffen School of Medicine at UCLA, Fellow in Palliative Medicine,
Los Angeles (California, EE.UU.) Mayo Clinic Arizona,
Phoenix (Arizona, EE.UU.)
Gary J. Schiller, M.D.
Professor of Medicine in Residence, Richard F. Wagner Jr, M.D.
David Geffen School of Medicine at UCLA; Professor of Dermatology,
Director of Hematopoietic Stem Cell University of Texas Medical Branch at
Transplantation, Galveston,
UCLA Center for the Health Sciences, Galveston (Texas, EE.UU.)
Los Angeles (California, EE.UU.)
Steven G. Wong, M.D.
Maie A. St. John, M.D., Ph.D. Assistant Professor of Medicine and Urology,
Assistant Professor of Surgery in Residence, David Geffen School of Medicine at UCLA,
Division of Head and Neck Surgery, Los Angeles (California, EE.UU.)

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 Prefacio
El Manual de oncología clínica, que ha alcanzado una importante popularidad como obra de re-
ferencia para especialistas en oncología, residentes y estudiantes de medicina, se ha revisado
completamente en esta 7.ª edición. Al igual que sus predecesores, su objetivo es proporcionar
información útil para tomar decisiones clínicas, tanto diagnósticas como terapéuticas, en relación
con los pacientes con cáncer. La obra pretende seguir siendo lo más completa, actual y concisa
posible, sin correr el riesgo de quedar rápidamente obsoleta. No se ha dado cabida a lo redundante
o superfluo, y se ha procurado evitar la información sobre aspectos «evanescentes» de la oncología,
como las pautas quimioterápicas «del mes».
Los capítulos se agrupan en cuatro secciones: la sección I presenta los principios del diagnós-
tico y el tratamiento del cáncer; las secciones II y III se centran en las neoplasias específicas si-
guiendo un formato y una estructura uniforme, y la sección IV explica las complicaciones del
cáncer según la afectación orgánica final, ya sea por invasión local, metástasis, paraneoplasia o
tratamiento. En el apéndice A se presenta la nomenclatura citogenética; en el apéndice B se
enumeran en formato de tabla las complicaciones de la quimioterapia y los criterios de toxicidad
para evaluar pacientes en estudios clínicos; el apéndice C incluye una relación de los marcadores
tumorales, como el diagnóstico diferencial inmunohistoquímico, los antígenos de diferenciación
leucocíticos, y las clasificaciones de la Organización Mundial de la Salud de las neoplasias hema-
topoyéticas; en el apéndice D se resumen las pautas o regímenes de poliquimioterapia de mayor
utilidad para tratar los linfomas. En el apéndice E («Guía para sobrevivir al cáncer para mujeres»)
una profesora de 39 años con cáncer avanzado brinda consejo, a la vez conmovedor y específico,
para disfrutar de la vida y mantener una vida sexual a pesar del cáncer.
La primera edición la escribimos, casi exclusivamente, el Dr. Barry Lowitz y yo. Los nuevos
autores que han ido contribuyendo a las siguientes ediciones ampliaron significativamente la
competencia y la distribución geográfica del cuerpo docente; sin embargo, todas y cada una de
las líneas de la obra han sido redactadas, meticulosamente, por este editor, con el fin de asegurar
una coherencia en la organización, el contenido, el estilo y la filosofía del texto. En la edición
actual, damos la bienvenida a las importantes contribuciones de los siguientes autores «primeri-
zos»: los doctores Axel Grothey, Hyung Kim, Kenneth Kleinman, Ronald Mitsuyasu, Sumanta
Pal, Maie St. John, Cristiane Takita, Lisa Thompson y Steven Wong.
El tratamiento del cáncer incluye tantos parámetros clínicos y psicosociales que pretender
basarlo en cualquier número finito de datos es, evidentemente, ilógico. Cada paciente es único,
diferente, y su evolución clínica casi nunca sigue un modelo estadístico previsible. La naturaleza
compleja e impredecible del cáncer hace que la toma de decisiones terapéuticas se convierta en
un arte, perfeccionado por un equilibrio entre la ciencia, la experiencia personal, el sentido común
y la síntesis. Esta 7.ª edición del Manual de oncología clínica reafirma la especial relación entre el
paciente y el médico, y sigue con su cometido de proporcionar a los cuidadores la capacidad para
combinar las intervenciones de uso general en la actualidad con un buen juicio y una receptividad
prudente respecto a las promesas del mañana.

Dennis A. Casciato

vi

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 Índice de capítulos
Colaboradores iii
Prefacio vi

Sección I Aspectos generales    1

1 Principios y definiciones  2
Barry B. Lowitz y Dennis A. Casciato

2 Medicina nuclear  19
Chaitanya R. Divgi

3 Oncología radioterápica  37
Steve P. Lee

4 Antineoplásicos  53
Dennis A. Casciato

5 Tratamiento sintomático y complementario  125

Eric E. Prommer, Lisa Thompson y Dennis A. Casciato

6 Comunicación con los enfermos

de cáncer y sus familias  157
Eric E. Prommer

Sección II Tumores sólidos    169

7 Tumores de cabeza y cuello  170

Steve P. Lee, Maie A. St. John, Steven G. Wong y Dennis A. Casciato

8 Neoplasias de pulmón  205

Martin J. Edelman y David R. Gyara

9 Cáncer del aparato digestivo  227

Steven R. Alberts y Axel Grothey

10 Cáncer de mama  285

Mark D. Pegram, Cristiane Takita y Dennis A. Casciato

vii

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 viii    ÍNDICE DE CAPÍTULOS

11 Neoplasias ginecológicas malignas  320

Sanaz Memarzadeh y Jonathan S. Berek

12 Cáncer testicular  355

Lawrence H. Einhorn

13 Neoplasias malignas de las vías urinarias  365

Sumanta K. Pal, Hyung L. Kim y Robert A. Figlin

14 Tumores neurológicos  395

Lisa M. DeAngelis

15 Tumores endocrinos  408

Harold E. Carlson

16 Cáncer de piel  433

Bartosz Chmielowski, Antoni Ribas y Richard F. Wagner Jr

17 Sarcomas  453
Charles A. Forscher y Dennis A. Casciato

18 Cáncer en la infancia  469

Theodore B. Moore y Carole G. H. Hurvitz

19 Otras neoplasias  483

Bartosz Chmielowski y Dennis A. Casciato

20 Metástasis de origen desconocido  493

Dennis A. Casciato

Sección III Neoplasias hemáticas    507

21 Linfoma de Hodgkin y no hodgkiniano  508

Lauren C. Pinter-Brown y Dennis A. Casciato

22 Discrasias de células plasmáticas

y macroglobulinemia de Waldenström  553
James R. Berenson y Dennis A. Casciato

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 ÍNDICE DE CAPÍTULOS    ix

23 Leucemias crónicas  583

Gary Schiller, Dennis A. Casciato y Ronald L. Paquette

24 Trastornos mieloproliferativos  605

Ronald L. Paquette y Dennis A. Casciato

25 Leucemia aguda y síndromes

mielodisplásicos 627
Gary Schiller, Mary C. Territo y Dennis A. Casciato

Sección IV Complicaciones    651

26 Función sexual y embarazo  652

Eric E. Prommer

27 Complicaciones metabólicas  664

Harold E. Carlson

28 Complicaciones cutáneas  684

Bartosz Chmielowski, Dennis A. Casciato y  Richard F. Wagner Jr

29 Complicaciones torácicas  696

Dennis A. Casciato

30 Complicaciones abdominales  719

Bartosz Chmielowski y Dennis A. Casciato

31 Complicaciones renales  732

Kenneth S. Kleinman y Dennis A. Casciato

32 Complicaciones neuromusculares  749

Lisa M. DeAngelis

33 Complicaciones óseas y articulares  766

Dennis A. Casciato, James R. Berenson y Howard A. Chansky

34 Complicaciones hemáticas  784

Dennis A. Casciato y Mary C. Territo

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 x    ÍNDICE DE CAPÍTULOS

35 Complicaciones infecciosas  813

W. Lance George

36 Neoplasias relacionadas con el sida  846

Ronald T. Mitsuyasu

37 Trasplante de células madre

hematopoyéticas 856
Mary C. Territo

Apéndices    866
Apéndice A  Glosario de nomenclatura citogenética 867
Apéndice B Criterios de toxicidad comunes de acontecimientos adversos
(Common Toxicity Criteria for Adverse Events, CTCAE)
del National Cancer Institute, resumidos 868
Apéndice C  Marcadores tumorales 874
Russell K. Brynes, Nancy Klipfel y Dennis A. Casciato
Apéndice C1:  Indicios microscópicos del origen tumoral  875
Apéndice C2: Marcadores tumorales inmunohistoquímicos
seleccionados 876
Apéndice C3: Algoritmos para el diagnóstico por
inmunohistoquímica 878
Apéndice C4:  Inmunofenotipos esperados de los tumores  880
Apéndice C5: Inmunofenotipos diferenciadores de las
neoplasias linfocíticas  884
Apéndice C6: Clasificación de la Organización Mundial de
la Salud (OMS) de las enfermedades neoplásicas
de tejidos linfocíticos, 2008  886
Apéndice C7: Leucemias agudas: citología, inmunofenotipo
y clasificación de la Organización Mundial de
la Salud (OMS), 2008  889
Apéndice D  Pautas de poliquimioterapia para los linfomas 892
Apéndice D1:  Pautas para el linfoma de Hodgkin (LH)  893
Apéndice D2: Pautas para el linfoma no hodgkiniano
(LNH) 894
Apéndice D3: Pautas de rescate para el linfoma de Hodgkin
y no hodgkiniano  896
Apéndice E  Guía para sobrevivir al cáncer para mujeres 897
Christine Zgradic

Índice alfabético de materias 905

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 I Aspectos generales

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 1 Principios
y definiciones
Barry B. Lowitz y Dennis A. Casciato

«Si dos tratamientos son igual de ineficaces y uno tiene menos

efectos adversos, no uses ninguno.»
B.B.L.

I. ALGUNOS PRINCIPIOS DE LA BIOLOGÍA Y EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER

A. Reproducción de la célula normal
1. El ciclo celular se muestra en la figura 1-1. La replicación celular pasa a través de
diversas fases cuyo inicio bioquímico se debe a estímulos externos y que están
reguladas por controles de crecimiento tanto externos como internos. Determina-
dos oncogenes y proteínas específicas del ciclo celular se activan y desactivan de
forma sincrónica, a medida que la célula progresa a través de las fases de este ciclo.
La mayoría de las células deben entrar en su ciclo celular para poder ser destruidas
por la quimioterapia o la radioterapia. Muchos citotóxicos actúan en más de una
fase del ciclo celular, incluso los clasificados como específicos de fase.
a. En la fase G0 (fase 0 o de reposo), las células están, generalmente, programadas
para realizar funciones especializadas. Un ejemplo de fármacos que se encuen-
tran activos durante esta fase son los glucocorticoesteroides para los linfocitos
maduros.
b. En la fase G1 (fase 1 o interfase) se sintetizan proteínas y ARN para algunas
funciones especializadas de la célula. Al final de esta fase, se produce un esta-
llido de la síntesis del ARN y se fabrican muchas de las enzimas necesarias para
la síntesis del ADN. La l-asparaginasa es un ejemplo de fármaco activo en esta
fase.
c. En la fase S (síntesis del ADN) se duplica el contenido celular del ADN. Son
ejemplos de fármacos activos durante esta fase la procarbazina y los antimeta-
bolitos.
d. En la fase G2 (fase 2) se interrumpe la síntesis del ADN, continúa la de las
proteínas y el ARN, y se producen precursores microtubulares del huso mitó-
tico. La bleomicina y los alcaloides vegetales son fármacos activos en esta fase.
e. En la fase M (mitosis), la velocidad de la síntesis de las proteínas y el ARN
disminuye bruscamente, mientras el material genético se segrega en las células
hijas. Tras completarse la mitosis, las nuevas células entran en la fase G0 o en
la G1. Los alcaloides vegetales se encuentran activos durante esta fase.

G2 M

G0
S G1
Figura 1-1.  Fases del ciclo celular.

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 Capítulo 1 • Principios y definiciones    3
2. Las ciclinas activan las diferentes fases del ciclo celular. La mayoría de las células
sanas capaces de reproducirse proliferan en respuesta a estímulos externos, como
los factores de crecimiento, determinadas hormonas y los complejos de histocom-
patibilidad antigénica, que afectan a los receptores de la superficie celular. A con-
tinuación, estos receptores actúan como transductores de la señal que produce la
división celular. Las tirosina cinasas (TK, tyrosine kinases) constituyen una parte
esencial de la cadena de señales de proliferación, desde los factores de crecimiento
extracelulares hasta el núcleo. Las ciclinas se combinan, activan y dirigen la acción
de TK especiales, denominadas cinasas dependientes de ciclinas.
3. Puntos de control del ciclo celular. Las células capaces de reproducirse suelen de-
tenerse en fases específicas del ciclo celular denominadas puntos de control. Los más
importantes preceden inmediatamente al inicio de la síntesis del ADN y al acto de
la mitosis. Estos períodos histológicamente latentes están mediados, probablemente,
por la disminución de la actividad de las cinasas asociadas a las ciclinas y las proteí-
nas supresoras tumorales. De hecho, las células en estas fases se encuentran bioquí-
micamente activas, ya que preparan proteínas para entrar en la siguiente fase del
ciclo celular y corregir cualquier defecto genético antes de entrar en la reproducción.
a. Las células sanas tienen mecanismos que detectan alteraciones en las secuen-
cias del ADN. Cuando se daña el ADN, varios mecanismos de reparación sus-
tituyen los nucleótidos dañados por moléculas normales. Éstos tienen la máxima
importancia durante la reproducción celular para asegurar que el nuevo material
genético de las células hijas sea una copia exacta del de la célula progenitora.
b. El primer punto de control se encuentra al final de la fase G1, inmediatamente
antes de que las células entren en la fase S. Incluso si se reciben las señales ex-
tracelulares adecuadas y todo el engranaje para la síntesis de ADN se encuentra
en su lugar, este debe encontrarse en un estado aceptable, sin lesiones, antes de
que la célula pueda abandonar la fase G1. Si se detectan lesiones, deben repa-
rarse o la célula sufrirá apoptosis. Este punto de detención es una de las accio-
nes de la proteína p53 (v. apartado  I.C.3.b).
c. El segundo punto de control se encuentra inmediatamente antes de que la
célula entre en la fase M; los inhibidores del ciclo celular detienen la célula
hasta que se determina si la nueva descendencia es aceptable, es decir, si las cé-
lulas sucesoras son copias genéticas exactas de la célula progenitora. Una cé­lula
que no ha replicado completa y exactamente todo el ADN, o que no cuenta
con todos los complementos de proteínas, materiales del huso y otras sustancias
para completar la mitosis, es detenida en este punto de control hasta que todo
esté en orden, antes de que pueda iniciarse la fase M.
4. Las poblaciones normales de células poseen un pequeño componente de «cé-
lulas inmortales», que, cuando reciben señales de otras partes del organismo,
pueden reponerse y proporcionar también células hijas, las cuales maduran y se
diferencian en células tisulares especializadas, necesarias para el funcionamiento
de todo el organismo. Aunque pueden distinguirse algunos tipos de tejidos, la
mayoría de los tipos celulares pierden su vitalidad a medida que se diferencian,
entran en la senectud y, finalmente, mueren. En los organismos eucariotas pueden
identificarse las siguientes cuatro poblaciones de células normales:
a. Células germinales, que son capaces de reproducirse a sí mismas de forma
indefinida, posiblemente como resultado de pasar por una meiosis. A diferen-
cia de las células neoplásicas, estas células germinales deben pasar por un «epi-
sodio» meiótico para dar lugar a una línea celular inmortal.
b. Células madre (pluripotenciales), cuyas únicas dos funciones son reprodu-
cirse y producir células destinadas a diferenciarse y desempeñar funciones es-
pecializadas para el hospedador. A diferencia de las células neoplásicas, estas
células madre tienen un número biológico limitado de ciclos reproductores.
c. Células parcialmente diferenciadas, con una capacidad de reproducción li-
mitada y cuyos descendentes llegan a ser, finalmente, células totalmente dife-
renciadas, no reproductoras.

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 4    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
d. Células especializadas totalmente maduras, que no pueden reproducir otras
generaciones.
5. La diferenciación está inversamente relacionada con la inmortalidad. A dife-
rencia de las líneas de células neoplásicas, que son inmortales por definición, las
células normales diferenciadas tienen un «reloj» biológico que contabiliza el nú-
mero de veces que la célula puede dividirse hasta que no sea posible ninguna di-
visión más. Por ejemplo, un fibroblasto humano en cultivo puede dividirse unas
50 veces, sin importar de qué se nutre ni las condiciones de su cultivo, y después
ni él ni su descendencia pueden dividirse más.
B. Características de las células neoplásicas. El cáncer puede definirse como una altera-
ción celular caracterizada por la acumulación progresiva de una masa de células, como
resultado de una reproducción celular excesiva no compensada por una pérdida celular
adecuada; estas células invaden y lesionan progresivamente los tejidos y los órganos del
hospedador. Aunque las células neoplásicas son anómalas y mueren a un ritmo mayor
que sus homólogas normales, la velocidad de destrucción no puede mantener el ritmo
de formación de nuevas células. Este desequilibrio se debe a las anomalías genéticas de
las células neoplásicas y a la incapacidad del hospedador para detectarlas y destruirlas.
A continuación, se exponen algunas características específicas de las células neoplásicas.
1. Origen clonal. La mayoría de las células neoplásicas parecen originarse de una
sola célula anómala. Algunas neoplasias surgen de múltiples clones malignos, ya
sea como resultado de un defecto del terreno, en el que múltiples células de un tejido
están expuestas a un carcinógeno (como las vías respiratorias en los fumadores), o
de defectos hereditarios en determinados genes.
2. Inmortalidad y telómeros. La mayoría de las células normales tienen límites en
cuanto al número de ciclos reproductores que pueden tener a medida que maduran.
Las células neoplásicas, por el contrario, pueden proliferar indefinidamente y propor-
cionar una reserva inagotable de células precursoras. En el mecanismo de la inmor-
talidad intervienen los telómeros, los extremos de los cromosomas. Los telómeros de
la mayoría de los tipos de células sanas se acortan progresivamente a medida que las
células se diferencian. Por el contrario, los de las células neoplásicas y las células madre
se reponen por la acción de la enzima telomerasa. Normalmente, ésta disminuye
progresivamente de una forma programada a medida que las células se diferencian;
la célula totalmente diferenciada se vuelve senescente y, finalmente, muere al perder
su capacidad de reproducirse. Por el contrario, la producción de telomerasa se con-
serva o se activa en muchos tipos de células neoplásicas; en consecuencia, la longitud
de los telómeros se mantiene intacta, y la célula permanece «inmortal».
3. La inestabilidad genética, debida a defectos en la reparación del ADN y en la
detección de errores en el mismo, da lugar a la heterogeneidad de las células neo-
plásicas. Estas producen unos clones que se vuelven cada vez menos sensibles a los
mecanismos de control de la proliferación y presentan una mayor capacidad de
supervivencia en «entornos extraños», como las metástasis.
4. Pérdida de la inhibición por contacto y del crecimiento dependiente del
anclaje. Las células normales que crecen en histocultivos no se dividen, salvo que
se fijen a un sustrato sólido al que puedan adherirse. Las células normales también
dejan de dividirse cuando consiguen formar una monocapa confluente, incluso si
el medio de cultivo contiene todos los factores de crecimiento y nutrientes nece-
sarios para una ulterior división. Las células neoplásicas pueden crecer indepen-
dientemente en un medio semisólido sin el requisito de adhesión a un sustrato;
continúan proliferando más allá de una monocapa confluente en cultivo celular.
5. En los cultivos de células neoplásicas se observa una independencia progresiva
de la proliferación de los factores de crecimiento y los nutrientes. Las células
neoplásicas pueden realmente autodestruirse, ya que continúan dividiéndose in-
cluso tras haber consumido los factores nutricionales en los medios de cultivo, los
cuales resultan necesarios para su supervivencia.
6. Metástasis. Es una manifestación del cáncer que no se observa en los tejidos
normales ni en los tumores benignos. La capacidad de producir una metástasis se

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 Capítulo 1 • Principios y definiciones    5
debe a pérdida, o alteraciones, de las proteínas celulares responsables de la adhe-
sión a la matriz extracelular, alteraciones en la interacción entre las células, fijación
anómala a la membrana basal, producción anormal de la membrana basal, des-
trucción de ésta por enzimas como las metaloproteasas (colagenasas), y otros mu-
chos factores.
C. Causas de hiperproducción de células neoplásicas
1. Incapacidad de las células anómalas de sufrir apoptosis. La apoptosis es la
muerte celular programada. Un estímulo inicial desencadena una cadena enorme-
mente compleja de acontecimientos que, finalmente, desembocan en la apoptosis.
a. La apoptosis se produce en la reabsorción del tejido normal; el clásico
ejemplo es la desaparición de las colas de los renacuajos. La apoptosis también
produce la desaparición, durante la embriogenia, de las membranas entre los
dedos de las manos de los primates, lo que permite la formación de dedos se-
parados. La apoptosis causa la eliminación de células senescentes normales
cuando envejecen y carecen de utilidad, y de linfocitos T del timo que recono-
cen «lo propio» y, por tanto, impiden el ataque inmunitario por estas células
en el hospedador.
b. La apoptosis elimina células con un ADN anómalo causado por una lesión
irreparable del ADN o por transcripción inexacta, incompleta o redundante
del mismo. Constituye un mecanismo importante a la hora de mantener el
número de cromosomas en las células de una especie concreta, así como para
evitar la aneuploidía. El proceso garantiza que solo las células que han replicado
total y exactamente el ADN completo puedan entrar en la mitosis.
c. Las células apoptóticas pueden reconocerse mediante microscopia. Las
células apoptóticas muestran agrupaciones de orgánulos intracelulares sin pre-
sencia de necrosis. Los núcleos están condensados y fragmentados; las estruc-
turas intracelulares han degenerado y se han compartimentado. A medida que
las células se hacen pedazos, los fagocitos recogen los fragmentos. A diferencia
del proceso de necrosis celular, la apoptosis no causa una respuesta inflamato-
ria. La apoptosis necesita la síntesis de unas proteínas específicas que se han
conservado en muy alto grado a lo largo de la evolución.
d. La apoptosis está regulada genéticamente y puede alterarse en las células
malignas. Las células neoplásicas y algunas células inmunitarias producen sus-
tancias que promueven una apoptosis inadecuada en los tejidos normales
(y que pueden contribuir a la caquexia que se observa en las neoplasias). Por
ejemplo, el oncogén supresor tumoral p53 estimula la apoptosis. El oncogén
Bcl-2 inhibe la apoptosis, disminuye la muerte celular normal y aumenta las
poblaciones celulares. La apoptosis puede ser el principal mecanismo por el
que las poblaciones de células tumorales disminuyen gracias a la acción de
hormonas, quimioterapia citotóxica y radioterapia.
e. Caspasas. La etapa final de los diferentes itinerarios de destrucción se encuen-
tra mediada por la activación de las caspasas, las cuales representan una familia
de proteasas de cisteína. La activación de las caspasas está determinada por las
vías intrínseca y extrínseca de la apoptosis.
La vía intrínseca es dependiente de las mitocondrias, y está mediada por la
familia de proteínas Bcl-2. La exposición al estrés citotóxico causa la rotura de
la membrana mitocondrial, lo que conlleva la liberación de activadores de pro-
teasas. Posteriormente se activa la caspasa 9, la cual inicia una cadena de acon-
tecimientos que conduce a la célula a sufrir apoptosis.
La vía extrínseca está mediada por ligandos que se unen a la familia de
receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), entre ellos el ligando de in-
ducción de apoptosis relacionado con el TNF (TRAIL, TNF-related apoptosis-
inducing ligand) y otros, así como determinadas proteínas adaptadoras esencia-
les. Estas proteínas reclutan varias proteasas que escinden el dominio
N-terminal de la caspasa 8, lo que conduce a la activación de la cadena de las
caspasas.

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 6    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
2. Las alteraciones genéticas que estimulan de forma inadecuada la proliferación
celular se producen por diversos mecanismos, y son independientes de las señales
de proliferación normal. Algunas mutaciones o la hiperproducción de receptores o
proteínas de transducción pueden hacer que la célula deje de depender del factor de
crecimiento o de otros desencadenantes y que inicie la división celular de forma
independiente. Estas anomalías génicas suelen ser dominantes (p. ej., las células
normales que se hibridan con otras anómalas se vuelven fenotípicamente malignas).
3. Las alteraciones de los genes supresores tumorales (los responsables de la supre-
sión de la división celular) producen neoplasias probablemente por un fallo del
hospedador en la destrucción de células genéticamente anómalas. Estos genes son
recesivos; las células malignas hibridadas con células normales se vuelven normales.
a. Tumores hereditarios. El gen del retinoblastoma (RB1) fue el primero de estos
genes anómalos en ser descubierto. Posteriormente, se han encontrado otras
alteraciones de genes supresores, fundamentalmente en enfermedades heredi-
tarias poco frecuentes, como, por ejemplo, el tumor de Wilms (WT1), la po-
liposis familiar (APC), el melanoma familiar (CDKN20) y los cánceres de
mama y de ovario familiares (BRCA-1 y BRCA-2).
b. Gen supresor p53. El ejemplo más importante de estos genes es el gen supre-
sor p53. La proteína p53 es un producto génico que suprime el ciclo celular
con múltiples actividades complejas. Puede detectar lesiones del ADN, como
desajustes de nucleótidos y roturas de cadenas del ADN, entre ellas las causadas
por la radioterapia y la quimioterapia. Se cree que esta función de p53 es
esencial para conservar la integridad del genoma celular.
(1) Cuando se detectan lesiones del ADN, la proteína p53 detiene las células
en las fases latentes G1 y G2 del ciclo celular y evita que entren en la fase
de síntesis de ADN (S) del ciclo. La proteína p53 puede, a continuación,
inducir proteínas de mecanismos de reparación o proteínas desencadenan-
tes que causan apoptosis.
(2) Si no existe una apoptosis intacta, las células neoplásicas pueden continuar
con divisiones celulares secuenciales y acumular desajustes de nucleótidos
y mutaciones de ADN progresivamente.
(3) Los estudios realizados in vitro han demostrado que la quimioterapia y la
radioterapia destruyen células neoplásicas lesionando el ADN, lo que des-
encadena la apoptosis inducida por la proteína p53. Por el contrario, los
timocitos murinos con déficit de proteína p53 y los linfocitos en reposo
permanecen viables tras la radiación.
(4) Se ha observado que muchas neoplasias del ser humano presentan genes
supresores de p53 mutantes. El p53 mutante es característico del síndrome
de Li-Fraumeni, un síndrome hereditario autosómico dominante de tu-
mores epiteliales y de tejidos blandos en múltiples localizaciones que se
inicia a una edad temprana.
4. Angiogenia tumoral. Las colonias neoplásicas no miden más de 1 mm de diáme-
tro, salvo que cuenten con un aporte de sangre. Las colonias sin una vasculariza-
ción adecuada no están en reposo (no se encuentran en la fase G0 del ciclo celular);
suelen presentar una gran velocidad de proliferación, pero con un ritmo de muerte
celular totalmente compensado. Tras establecerse la vascularización, la velocidad
de muerte celular disminuye y el tumor crece rápidamente.
a. Se necesitan varias sustancias para promover la formación de nuevos vasos
sanguíneos (angiogenia) en los tejidos sanos. Casi todas las neoplasias mensura-
bles se limitan a la producción de solo uno de estos factores, denominado factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor), que
induce la formación de vasos sanguíneos. El VEGF cuenta con varias propieda-
des interesantes, las cuales pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer:
(1) Induce receptores propios sobre células maduras y no proliferantes del
endotelio de los vasos sanguíneos. Estas células endoteliales normales, en
reposo, no presentan el receptor hasta que no están expuestas al VEGF.

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 Capítulo 1 • Principios y definiciones    7
(2) Induce la producción y la actividad de muchos otros factores de creci-
miento que contribuyen a la formación de vasos sanguíneos.
(3) Puede inducirse por c-ras y por otros oncogenes y factores de crecimiento,
los cuales inducen, a continuación, una producción adicional de VEGF.
(4) A diferencia de los vasos sanguíneos normales, que necesitan otros fac-
tores para su desarrollo normal, los vasos sanguíneos inducidos por
el VEGF son «permeables». Las proteínas plasmáticas inducidas por el
VEGF, como el fibrinógeno, pueden salir de los nuevos vasos y formar
un gel esponjoso alrededor del tumor. Este gel contiene VEGF, que in-
duce más angiogenia.
(5) El VEGF parece evitar la apoptosis en las células endoteliales inducidas.
b. Los tumores también elaboran inhibidores de la angiogenia, que pueden
reducir el crecimiento del tumor a distancia. Una forma de cáncer pulmonar
murino produce metástasis que elaboran estos inhibidores y suprimen el
crecimiento del foco primario. Este mecanismo puede explicar la dificultad
para localizar tumores primarios que se manifiestan con metástasis, así como
la ausencia de un tumor primario detectable (metástasis de origen descono-
cido).
5. Cinética de poblaciones. El crecimiento tumoral depende del tamaño del re-
servorio de células en proliferación y de la cantidad de células que mueren es-
pontáneamente. Cuanto mayor sea la masa tumoral, mayor será el porcentaje
de células que no se dividen y mueren, y más tiempo tardará la célula promedio
en dividirse. La figura 1-2 muestra la curva teórica de crecimiento tumoral ba-
sada en el modelo de Gompertz de crecimiento y regresión tumorales. Algunas
características de esta curva de forma sigmoide sobre coordenadas logarítmicas
son:

Número letal de células

12
LOG. DEL NÚMERO DE CÉLULAS

}Reducción del
volumen del 50 %
Tumor clínicamente detectable
9

0
TIEMPO
Figura 1-2.  Crecimiento celular, expresado como diámetro, observado en una radiografía de tórax
o por exploración mamaria. Los tumores con 1012 y 1013 células (aproximadamente de 1 kg a 9 kg de
tumor) suelen dañar órganos vitales y causar la muerte del paciente.

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 8    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
a. Fase de demora. Durante la fase inicial del desarrollo del tumor, una pequeña
masa tumoral no aumenta su tamaño en exceso. Las hipótesis de trabajo sobre
esta fase de demora indican que las células «preneoplásicas» se están dividiendo,
pero el ritmo de nacimiento de nuevas células se compensa por la muerte ce-
lular. Durante esta fase, las células en división acumulan varias mutaciones que
ayudan a las células supervivientes a mejorar su capacidad de adaptación al
aporte de nutrientes, aumentan el ritmo de división de las células mutadas,
disminuyen el índice de respuesta a la apoptosis (p. ej., factor c-kit), les pro-
porcionan propiedades infiltrativas, hacen que las células mutadas sean más
sensibles a algunos factores del hospedador, y producen factores angiógenos.
Antes de que los factores de angiogenia se expresen, el pequeño tumor no
dispone de una vascularización propia y depende de factores locales para obte-
ner todos los nutrientes necesarios. Aunque no se muestra en la gráfica, los
modelos animales sugieren que estas diminutas neoplasias pueden mantener
un tamaño invariable e indetectable durante muchos años antes de entrar en
la fase logarítmica y ser lo suficientemente grandes como para poder detectarse.
b. Fase logarítmica. El tumor tiene ahora un rápido crecimiento exponencial de
la masa tumoral. Hipotéticamente, las razones para que se produzca esta fase
son una proporción de células en división relativamente elevada, con unos
índices de muerte celular rápidamente decrecientes; la fracción de crecimiento
(el cociente de las células en división respecto a las totales) es elevada. Este
rápido crecimiento también refleja la capacidad de adaptación de las células y
la producción, por las células tumorales, de factores angiógenos, los cuales
inducen a los tejidos circundantes a formar nuevos vasos sanguíneos que «ali-
mentan» la masa tumoral. Cuando la fracción de crecimiento del tumor está
en este nivel máximo, sigue siendo clínicamente indetectable. Aunque la re-
ducción del número de células es pequeña, la destrucción celular fraccionaria
por una dosis de quimioterapia eficaz sería significativamente mayor que en un
momento más avanzado de la evolución del tumor.
c. Fase de meseta. El crecimiento del tumor disminuye a medida que el porcentaje
de las células en división se reduce y hay un mayor porcentaje de células que
mueren. Las hipótesis señalan que las velocidades de crecimiento se estabilizan
finalmente a causa de la limitación del espacio y de la disponibilidad de nutrien-
tes, de la vascularización y de las mutaciones genéticas, que causan un mayor
índice de muerte celular. La curva se vuelve asintótica con algún máximo.
d. 1 3 109 células representan 1 g o 1 cm³ de tejido (equivalente a un tumor
que mide 1 cm de diámetro). Una reducción del 50 % de la masa tumoral re-
presenta sólo una disminución de 1/3 del logaritmo del volumen del tumor.
Por ejemplo, una masa tumoral observada en una radiografía que contenga
8 3 1010 células y que reduzca a la mitad su volumen mediante la quimiotera-
pia sigue conteniendo 4 3 1010 células.

II. PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO ANTINEOPLÁSICO

A. Categorías de fármacos antineoplásicos. Los fármacos citotóxicos pueden clasifi-
carse por sus actividades con respecto al ciclo de generación celular.
1. Sin especificidad de fase
a. Los fármacos sin especificidad de ciclo destruyen células que no se están
dividiendo (p. ej., hormonas esteroideas o antibióticos antitumorales, salvo la
bleomicina).
b. Los fármacos con especificidad de ciclo, pero sin especificidad de fase, son
únicamente eficaces si las células pasan por el ciclo de generación, pero pueden
causar lesiones en cualquier punto del mismo (p. ej., fármacos alquilantes).
c. Farmacocinética. Los fármacos sin especificidad de fase, específicos e inespe-
cíficos con respecto al ciclo, suelen tener una curva lineal de dosis-respuesta:
cuanto mayor es la cantidad de fármaco administrada, mayor será la fracción
de células destruidas.

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 Capítulo 1 • Principios y definiciones    9
2. Específicos de fase
a. Los fármacos con especificidad de ciclo y con especificidad de fase son efica-
ces sólo si se encuentran presentes durante una fase concreta del ciclo celular.
b. Farmacocinética. Los fármacos con especificidad de ciclo y con especificidad de
fase alcanzan un límite en la capacidad de destruir células, pero su efecto depende
del tiempo y de la concentración. Por encima de un nivel de dosis determinado,
los aumentos adicionales de ésta no causan una mayor destrucción celular. Sin
embargo, si la concentración del fármaco se mantiene durante cierto tiempo, un
mayor número de células entran en la fase letal específica del ciclo y son destruidas.
B. El tratamiento del cáncer conlleva el aprovechamiento de las características bio-
lógicas de las células neoplásicas para hacerlas sensibles a la quimioterapia.
Aunque la proliferación celular neoplásica se produce sin que exista ningún tipo de
controles de crecimiento internos y externos normales, las células neoplásicas depen-
den de los mismos mecanismos para la división que las células sanas. Si se dañan estos
mecanismos, se produce la muerte celular tanto en los tejidos normales como en los
neoplásicos.
1. Selectividad terapéutica. Tanto la radioterapia como la quimioterapia ejercen sus
efectos iniciales más sobre las células neoplásicas que sobre los tejidos normales
del hospedador, porque la maquinaria genética de estos últimos se encuentra in-
tacta. Las células normales, por ejemplo, de la médula ósea y el intestino, a dife-
rencia de las células neoplásicas, pueden reparar las lesiones del ADN y destruir
células con un ADN irreparable, en lugar de permitir que las células dañadas
avancen a través del ciclo celular normal y puedan replicar su ADN dañado. La
pérdida de células tisulares sanas como consecuencia de una lesión del ADN
desencadena la proliferación de células tisulares sanas y la reposición de las células
perdidas de una forma autolimitada.
2. Aprovechamiento de la apoptosis en el cáncer. Las células neoplásicas con los
mecanismos apoptóticos intactos pueden verse forzadas a la apoptosis por la lesión
irreversible del ADN. La radioterapia y la mayoría de los antineoplásicos citotóxi-
cos destruyen células neoplásicas al dañarlas e inducir su apoptosis. Idealmente,
cuando las células madre neoplásicas se destruyen, el «patrón» celular para la
producción del fenotipo maligno disminuye o se destruye, con lo que no se sus-
tituirán por más células de su clase.
3. Aprovechamiento de los factores de control de la proliferación en el cáncer
a. Los modificadores de la respuesta biológica se han utilizado fundamental-
mente para estimular células del sistema inmunitario seleccionadas, las cuales
tienen después actividad antineoplásica. Estos modificadores son los interfero-
nes, las interleucinas y diversos factores de crecimiento.
b. La activación de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR,
epidermal growth factor receptors) y sus fenómenos de transducción de señales
posteriores desempeñan una función esencial en la regulación del crecimiento y
la proliferación de las células tumorales, la reparación del ADN, la invasión, la
producción de metástasis y la angiogenia. En un amplio número de tumores
sólidos se observa un aumento de la expresión del EGFR. Diversos estudios
clínicos han relacionado la expresión de EGFR con la progresión de la enferme-
dad, los malos resultados del tratamiento y la escasa supervivencia de los pacien-
tes. En otros estudios no se ha demostrado esa relación con la expresión de EGFR
al medirlo en el laboratorio. Varios antineoplásicos, como el erlotinib y el lapa-
tinib, ejercen su efecto antitumoral inhibiendo las TK de los EGFR.
4. Aprovechamiento de las alteraciones de la maduración de las células neoplásicas
a. Los factores de maduración que actúan directamente fuerzan a las células no
totalmente diferenciadas a que maduren por completo. Esta técnica la ejem-
plifica el ácido transretinoico en el tratamiento de la leucemia promielocítica
aguda. Otros fármacos, como la vitamina D y el arabinósido de citosina, pue-
den inducir la maduración de algunos tipos de células madre leucémicas in
vitro.

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 10    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
b. La erradicación de las células madre puede dejar atrás una población de células
en maduración, las cuales completarán su diferenciación hasta tejidos maduros
no malignos. Este fenómeno se demuestra por el hallazgo de masas tumorales
residuales de células de teratoma benigno tras el tratamiento eficaz de tumo-
res de células germinales.
5. Inhibición de la angiogenia: aprovechamiento de la dependencia de las célu-
las neoplásicas para inducir la formación de su propia vascularización con el
fin de poder proliferar. La inhibición de la angiogenia puede controlar el creci-
miento tumoral al limitar la vascularización del tumor, con pocos efectos sobre la
revascularización normal. La acción opuesta al efecto antiapoptótico del VEGF
puede evitar la acumulación de defectos genéticos que hace que las neoplasias sean
más agresivas con el tiempo. Se conocen muchos inhibidores de la angiogenia, y
algunos de ellos resultan útiles en la quimioterapia antineoplásica, como la pentos-
tatina, los interferones, los glucocorticoesteroides y el bevacizumab.
C. Mecanismos de resistencia farmacológica
1. Heterogeneidad de las células tumorales. En algunas subpoblaciones de células
neoplásicas se producen mutaciones genéticas espontáneas antes de su exposición a
la quimioterapia. Algunas de estas subpoblaciones no responden a los fármacos y
crecen para convertirse en el tipo celular predominante después de que la quimio-
terapia haya eliminado las líneas celulares sensibles a su acción. La hipótesis de
Goldie-Coldman indica que la probabilidad de que una población tumoral con-
tenga células resistentes está en función del número total de células presentes y de
su índice de mutación inherente. Esta hipótesis indica la elevada probabilidad de la
presencia de mutantes resistentes a los fármacos en el momento de la manifestación
clínica, incluso en tumores pequeños. El modelo de Goldie-Coldman también pre-
dice que la máxima probabilidad de curación se produce al administrar simultánea-
mente todos los fármacos eficaces disponibles (algo que es imposible en la práctica).
2. Resistencia a un solo fármaco
a. Enzimas catabólicas. La exposición a un fármaco puede inducir la producción
de enzimas catabólicas que producen resistencia farmacológica. El fármaco se
cataboliza con mayor rapidez en el interior de la célula mediante la amplifica-
ción génica del ADN de las enzimas catabólicas específicas. Son ejemplos de
lo anterior: el aumento de la dihidrofólico reductasa, que metaboliza el meto-
trexato; la desaminasa, que desactiva la citarabina; y el glutatión (GSH), que
inactiva fármacos alquilantes.
b. El GSH resulta esencial para la síntesis de precursores del ADN. Se ha encon-
trado aumento de las concentraciones de enzimas con GSH en varias neopla-
sias, que no se han hallado en los tejidos normales circundantes. El GSH y sus
enzimas eliminan radicales libres y parecen desempeñar algún papel en la in-
activación de alquilantes mediante la fijación directa, el aumento del metabo-
lismo, la biotransformación o la reparación de la lesión del ADN.
c. La resistencia a los inhibidores de las topoisomerasas puede aparecer por la
disminución del acceso del fármaco a la enzima, la alteración de la estructura o
de la actividad de la enzima y el aumento de la velocidad de reparación del ADN,
así como a causa de la acción de proteínas de resistencia a múltiples fármacos.
d. Proteínas de transporte. La exposición a un fármaco puede inducir la pro-
ducción de proteínas transportadoras que causan resistencia farmacológica.
Como resultado, entran en la célula cantidades menores de fármaco o salen
cantidades mayores, debido a los cambios adaptativos en el transporte por la
membrana celular. Son ejemplos el transporte de metotrexato y el gen de re-
sistencia a múltiples fármacos.
D. Mecanismos de multirresistencia. La resistencia a muchos fármacos, fundamental-
mente a antimetabolitos, puede deberse a cambios mutacionales característicos frente
a ese fármaco. En otros casos, no obstante, un solo cambio mutacional tras la expo-
sición a un único fármaco puede producir resistencia frente a antineoplásicos aparen-
temente no relacionados.

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 Capítulo 1 • Principios y definiciones    11
1. P-170 y gen mdr-1. El proceso de multirresistencia parece producirse como con-
secuencia de la inducción o la amplificación del gen mdr-1. El producto génico es
una glucoproteína de membrana de 170 Da (P-170) que actúa como bomba y
extrae rápidamente de la célula sustancias químicas hidrófobas. P-170 es un pro-
ducto normal de las células con resistencia inherente a la quimioterapia, como las
células renales, del colon y suprarrenales.
La glucoproteína de membrana P-170 puede mediar e intervenir en la salida
de alcaloides de la vinca, antraciclinas, dactinomicina, epipodofilotoxinas y col-
quicina. Cuando las células se exponen a uno de estos fármacos, se vuelven resis-
tentes al resto de ellos, pero siguen respondiendo a fármacos de otras clases (p. ej.,
alquilantes o antimetabolitos). Se han estudiado los antagonistas del calcio
(p. ej., verapamilo), la amiodarona, la quinidina, la ciclosporina, las fenotiazinas
y otros fármacos, por su capacidad para invertir o bloquear los efectos de P-170.
2. Pérdida de la apoptosis como mecanismo de resistencia farmacológica. Todas
las células, incluso las neoplásicas, deben tener intactos los mecanismos de replica-
ción y reparación a fin de evitar la pérdida de información necesaria para la super-
vivencia. La pérdida de la apoptosis se manifiesta por la creciente aneuploidía que,
con frecuencia, se observa a medida que las neoplasias se vuelven más agresivas y por
la elevadísima frecuencia de mutaciones en el gen supresor tumoral p53.
a. p53 es una proteína supresora tumoral y un potente inductor de la apop-
tosis dentro de una célula en la que el ADN ha sufrido daños (v. apartado 
I.C.3.b). Los fármacos que dañan el ADN producen aumento de la concen-
tración de p53 en las células normales. En más del 50 % de los tumores huma-
nos existen mutaciones del gen p53.
La proteína p53 natural suprime al promotor del gen mdr-1, y la proteína
p53 mutante puede estimular al promotor. Varios tumores que expresan p53
mutado o con deleción son resistentes a una gran cantidad de antineoplásicos.
La alteración de la regulación de la vía de p53 podría ser un importante meca-
nismo de resistencia farmacológica, a causa de la superproducción de productos
génicos responsables de la entrada en la fase S y del rápido crecimiento celular.
Pero la pérdida de las funciones de p53 no siempre se asocia a quimiorresistencia.
b. Bcl-2 es un potente supresor de la muerte celular apoptótica. Las permu-
taciones de la expresión de Bcl-2 (o de genes relacionados con él) pueden
producir la represión o la promoción de la apoptosis desencadenada por la
radiación g o por los antineoplásicos. Bcl-xL, un homólogo estructural y fun-
cional de Bcl-2, también puede conferir protección frente a la apoptosis indu-
cida por la radiación, así como por diversos antineoplásicos, entre ellos la
bleomicina, el cisplatino, el etopósido y la vincristina.
c. La activación del factor nuclear kappa B (NF-kB, nuclear factor-kappa B)
produce una intensa supresión del potencial apoptótico de diversos estímulos
externos, entre ellos varias citocinas, el TNF-a y la radiación. La activación de
la expresión de NF-kB en respuesta a la quimioterapia puede representar un
importante mecanismo de quimiorresistencia inducida por el tumor.
d. Las relaciones entre el estado de p53, NF-kB, Bcl-2, las cadenas de las caspasas,
y la sensibilidad y la resistencia a la quimioterapia son, evidentemente, complejas.

III. USO CLÍNICO DE LOS FÁRMACOS CITOTÓXICOS

A. Indicaciones. La quimioterapia antineoplásica se utiliza en las siguientes circunstancias:
1. Para curar determinadas neoplasias
2. Para paliar los síntomas en pacientes con una neoplasia diseminada cuando los
posibles beneficios del tratamiento superan a los efectos secundarios del mismo
3. Para tratar a pacientes asintomáticos en los siguientes casos:
a. Cuando el cáncer es agresivo y puede tratarse (p. ej., leucemia aguda, cáncer
de pulmón microcítico, linfoma de grado intermedio/alto)
b. Cuando se ha demostrado que el tratamiento disminuye el índice de recidiva
e incrementa el intervalo sin enfermedad, o que aumenta la supervivencia

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 12    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
absoluta (carcinoma de colon en estadio III, carcinoma de mama en estadios I
o II, sarcoma osteógeno)
4. Para permitir una cirugía menos mutiladora, al tratar primero con quimioterapia
sola o combinada con radioterapia (sarcomas y carcinomas de ano, mama, esófago
y laringe)
B. Contraindicaciones. Se considera que hay una contraindicación relativa o absoluta
de los antineoplásicos en las siguientes situaciones:
1. Cuando las instalaciones no son adecuadas para evaluar la respuesta del paciente
al tratamiento, y para controlar y tratar las reacciones tóxicas
2. Cuando no es probable que el paciente sobreviva más tiempo, incluso aunque el
tumor pueda disminuir de tamaño
3. Cuando no es probable que el paciente sobreviva lo suficiente para obtener bene-
ficios de los fármacos (p. ej., personas muy debilitadas)
4. Cuando el paciente se encuentra asintomático con tumores incurables y de creci-
miento lento; en este caso, la quimioterapia debe posponerse hasta que los sínto-
mas necesiten paliación
C. La quimioterapia postoperatoria se administra a pacientes sin signos de enfermedad
residual, pero con un elevado riesgo de recidiva. Las justificaciones para el uso de qui-
mioterapia postoperatoria son: el elevado índice de recidiva tras la cirugía de tumores
aparentemente localizados, la imposibilidad de identificar a los pacientes curados en el
momento de la intervención quirúrgica y la incapacidad del tratamiento de curar a estos
pacientes tras la recidiva de la enfermedad. Los inconvenientes de este tratamiento son
el malestar inmediato del paciente y los riesgos a corto y a largo plazo que se asocian a él.
Hasta la fecha, las únicas neoplasias en las que la quimioterapia postoperatoria ha sido
eficaz son los cánceres de mama y de colon y el sarcoma osteógeno.
D. Ciclos secuenciales frente a ciclos alternos. El modelo de Norton-Day indica que el
uso secuencial de combinaciones de antineoplásicos probablemente supere a los ciclos
alternos, porque resulta probable que no haya dos combinaciones que no presenten
estrictamente resistencia cruzada ni que tengan la misma capacidad de destrucción.

IV. TERMINOLOGÍA UTILIZADA EN ESTUDIOS CLÍNICOS

A. La estadística como herramienta de la medicina. La estadística ayuda a maximizar los
beneficios y a minimizar los riesgos cuando se recomienda un tratamiento. La estadística
es una especie de regla que mide la probabilidad de lo que sucede a un gran número de
personas que participan en un estudio. Unas palabras de advertencia: la estadística no
puede predecir el futuro ni los posibles beneficios o daños en un paciente concreto.
Imagine un universo que tuviera dos millones de habitantes, y que cada uno de
ellos sufriera un cáncer metastásico de colon. Aparte de esta afección en común,
ninguno de los pacientes es exactamente igual a otro; tienen diferentes edades, sexos,
razas, niveles de actividad, extensiones del tumor, etc. Ahora, supongamos que hay
un solo investigador que desea probar un tratamiento concreto. Físicamente, no
puede realizar el estudio con los 2 millones de personas, por lo que lo mejor que puede
hacer es tratar de determinar el grado de similitud de los resultados de la población
estudiada con los de los dos millones. El investigador sabe que la medición no será
completamente exacta, pero es posible estimar la probabilidad de la inexactitud de
que el error entre dentro de un intervalo de valores. Si se estudia la variación de los
resultados en la muestra, el investigador puede establecer una hipótesis más sólida
sobre los riesgos y los beneficios de un tratamiento.
B. Definición de los términos utilizados para describir tipos de estudios de desarro­
llo de fármacos
1. Los estudios (ensayos) de fase I determinan la dosis, la pauta y los efectos secun-
darios de un nuevo tratamiento.
Fase Ia: primer estudio en el ser humano (PESH)
Fase Ib: combinaciones de fármacos utilizados en el PESH
2. Los estudios de fase II determinan los tipos de neoplasias que responden a un
determinado tratamiento.

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 Capítulo 1 • Principios y definiciones    13
Fase IIa: búsqueda de actividad de tipos de enfermedad
Fase IIb: diseños de fase II aleatorios
3. Los estudios de fase III son estudios aleatorizados a gran escala que comparan un
tratamiento que ha tenido cierta eficacia en un estudio de fase II con la ausencia
de tratamiento, o con un tratamiento que también ha sido eficaz.
4. El metaanálisis es un estudio retrospectivo en el que se agrupan y analizan datos
procedentes de múltiples estudios aleatorizados. Deben tenerse en cuenta todos
los pacientes, incluso los que se están tratando pero no forman parte de cada es-
tudio. El metaanálisis tiene su máxima utilidad para evaluar muchos estudios
aleatorizados pequeños, para buscar un efecto que no es evidente en un solo estu-
dio pequeño y para identificar subgrupos (por estratos pronósticos) de pacientes
que se benefician del tratamiento.
C. Definición de los términos utilizados para describir el diseño de un estudio
1. El espacio muestral es el número de pacientes, pruebas, tratamientos u otros
datos que se utilizan para representar el «universo» completo de todos esos pacien-
tes, pruebas y resultados.
2. La estratificación de los pacientes según factores pronósticos conocidos (como la
edad, la raza, el sexo, el estado general y la extensión de la enfermedad) resulta
esencial si se quiere que un estudio clínico sea útil para que el médico tome deci-
siones terapéuticas. La aleatorización de los pacientes a un grupo que recibe un
tratamiento y otro sin tratar es una técnica utilizada para abordar factores desco-
nocidos que podrían afectar al pronóstico.
3. La aleatorización es la asignación al azar de un paciente para que reciba un de-
terminado tratamiento. Se realiza cuando se está comparando un tratamiento con
otro o con la ausencia de tratamiento. Cada uno de los tratamientos o ausencias
de tratamiento se denomina grupo del estudio.
4. Estudios con enmascaramiento. Son estudios en los que los pacientes descono-
cen a qué grupo de tratamiento del estudio han sido asignados. En un estudio con
doble enmascaramiento, ni los pacientes ni los investigadores saben a qué grupo
del estudio ha sido asignado cada paciente. Los datos se codifican y el estudio se
interrumpe («se rompe») si un grupo está proporcionando resultados significati-
vamente mejores o peores que otro de los grupos del estudio.
5. Poblaciones emparejadas. Los pacientes tratados y los no tratados deben agruparse
por una serie de características determinadas. Por ejemplo, no puede obtenerse in-
formación sobre la eficacia de un tratamiento del sarcoma si el grupo tratado
está formado por mujeres jóvenes asiáticas, por lo demás sanas, con sarcomas loca-
lizados de bajo grado, y el grupo no tratado lo constituyen hombres caucásicos,
diabéticos y de edad avanzada, con sarcomas metastáticos de alto grado.
6. Los riesgos y los beneficios de un tratamiento constituyen una parte esencial
del diseño del estudio estadístico. Por ejemplo, probablemente no deba recomen-
darse un estudio que demuestra, de forma concluyente, que un tratamiento pro-
duce una mejoría del 1 % en la supervivencia a los 5 meses, pero aumenta el
tiempo de ingreso hospitalario para tratar las complicaciones relacionadas con
el tratamiento en el 50 % de los pacientes y causa la muerte en el 15 %.
7. La duración suficiente en un estudio clínico es esencial para determinar la eficacia
del tratamiento. La duración inadecuada de un estudio puede hacer que un trata-
miento eficaz se considere ineficaz. Los estudios de un tratamiento para la mayoría
de las neoplasias habituales necesitan, al menos, de 5 a 10 años para que una inter-
pretación tenga sentido. Los datos más precoces son a menudo engañosos.
D. Definiciones de los términos usados para describir la frecuencia de las neoplasias
1. La incidencia se refiere al número total de personas que presentan cáncer en un
intervalo de tiempo determinado, generalmente 1 año.
2. La tasa de incidencia es el número de personas que sufren cánceres por cada
100 000 al año.
3. La tasa de mortalidad se refiere al número de personas que fallecen a causa del
cáncer por cada 100 000 al año.

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 14    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
4. La tasa de letalidad es el porcentaje de personas con un cáncer determinado que
fallecen por esa neoplasia.
5. La prevalencia es el número de casos de cáncer en una población en un momento
determinado.
E. Definición de los términos utilizados en el análisis de supervivencia
1. Curación es un término estadístico que se aplica a grupos de pacientes con cáncer,
en lugar de a pacientes concretos; describe a aquellos pacientes a los que se ha
dejado clínicamente sin un cáncer detectable y que tienen la misma esperanza de
vida que un grupo de referencia sano de la misma edad. La curación no garantiza
que el paciente concreto que cumple estos criterios no fallezca, finalmente, a causa
del cáncer original.
2. La supervivencia actuarial (o supervivencia obtenida con tablas de mortalidad)
es la esperanza de vida para una edad específica de un grupo de pacientes con un
determinado cáncer. Estos datos se utilizan para determinar la probabilidad de que
un paciente concreto sobreviva durante un tiempo dado. Constituye un paráme-
tro útil para determinar tanto la evolución natural de la neoplasia como la eficacia
del tratamiento, al comparar la supervivencia del paciente con las tablas de super-
vivencia actuariales de una población sana de las mismas características.
3. La tasa de supervivencia observada es el porcentaje de pacientes vivos al final de
un tiempo de observación especificado, desde el momento del diagnóstico.
4. La tasa de supervivencia relativa corrige la tasa de supervivencia para la «espe-
ranza de mortalidad normal» en una población equiparable.
5. La tasa de supervivencia ajustada corrige la tasa de supervivencia descontando
los fallecimientos por causas distintas a la neoplasia o su tratamiento en aquellos
pacientes que no presentan neoplasia en el momento del fallecimiento.
6. La mediana de supervivencia es el momento en que el 50 % de los pacientes ha
fallecido y el otro 50 % sigue con vida. Las tasas de supervivencia media o promedio
no tienen sentido, ya que la supervivencia de pacientes con tumores similares puede
oscilar de unas semanas a unos años. La mediana de supervivencia puede ser un índice
útil para la comparación de estudios clínicos, pero también puede resultar engañosa.
En «estudios maduros», un grupo significativo de pacientes puede sobrevivir durante
muchos meses o años después de que el 50 % de los pacientes haya fallecido.
7. El intervalo sin enfermedad es el tiempo transcurrido desde el momento en que
el paciente deja de tener la neoplasia clínicamente detectable hasta que se diagnos-
tica su recidiva.
8. Datos censurados. Con frecuencia, se excluyen (censuran) del análisis estadístico
los datos de aquellos pacientes que siguen con vida e interrumpen el tratamiento
en estudio o cuyo destino se desconoce. Los datos censurados pueden falsear
gravemente los resultados y hacer que un estudio no pueda interpretarse. Cuanto
mayor sea el número de datos censurados en relación con el estudio total, más
probable será que el estudio no pueda interpretarse. Un buen informe define
meticulosamente las razones para censurar los datos, cómo serían éstos si se inclu-
yeran los censurados y el porcentaje de datos que se censuraron.
9. La tasa de supervivencia total a los 5 años es un índice arbitrario, pero cómodo,
que se utiliza para proporcionar una evaluación a corto plazo de la utilidad del
tratamiento y de sus efectos adversos. Se utiliza para todas las neoplasias y trata-
mientos antineoplásicos, porque en este intervalo se observa la mayor parte de los
efectos adversos frecuentes y a largo plazo de los fármacos. La supervivencia a
los 5 años no representa la curación ni la erradicación completa del tumor detec-
table, ni predice la recidiva tumoral futura en aquellos pacientes que responden
totalmente al tratamiento. Sin embargo, el índice de recidivas futuras disminuye
significativamente para muchos tumores, algo especialmente cierto en el caso de
las neoplasias agresivas, de crecimiento rápido.
a. Detección precoz. La mayor parte de la mejoría de la supervivencia en relación
con los tratamientos se ha producido gracias a la detección precoz de neoplasias
habituales; sigue sin estar claro si algunas de estas neoplasias iniciales tienen el

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 Capítulo 1 • Principios y definiciones    15
mismo potencial biológico mortal que las que se descubren en un estadio más
avanzado. La detección y el diagnóstico precoces de neoplasias que parecen
histológicamente idénticas, pero que son biológicamente menos letales, puede
dar lugar a cifras de supervivencia engañosas.
b. Sesgo de anticipación diagnóstica. Los pacientes parecen vivir más desde el
momento del diagnóstico únicamente porque el cáncer se ha detectado antes,
en lugar de gracias al tratamiento.
F. Definición de los términos usados para describir la respuesta al tratamiento
1. Remisión completa (RC). Tras el tratamiento, no se observa neoplasia clínica-
mente detectable.
2. Respuesta parcial (RP). La masa tumoral mensurable disminuye un 50 % tras el
tratamiento, no aparecen nuevas zonas tumorales y ninguna área tumoral muestra
progresión. La aproximación de la masa de un área tumoral concreta suele obte-
nerse con el producto de dos diámetros de la lesión; la masa tumoral mensurable
es la suma de las masas de todas las lesiones mensurables.
3. Respuesta mínima (RM). Es igual que la RP, pero la respuesta no cumple el
criterio de una disminución del 50 %.
4. Progresión. La masa (producto de diámetros) de una o más localizaciones tumora-
les aumenta . 25 %, aparecen nuevas lesiones o el paciente fallece a causa del tumor.
5. Enfermedad estable. El tumor mensurable no cumple los criterios de RC, RP,
RM ni progresión.
G. Determinaciones estadísticas utilizadas para valorar los resultados de la investi-
gación clínica
1. El valor p (el valor falsamente positivo) es la probabilidad de que una diferencia
medida entre los resultados de dos grupos de un estudio, o una diferencia de inter-
valos de confianza, desaparezca si fuera posible estudiar todo el universo de pacien-
tes idénticos. Cuando el valor de p es , 0,05, la probabilidad de que se produzcan
por azar las diferencias medidas es , 5 %. La elección de un error de resultados
falsamente positivos del 5 % es algo arbitraria y se utiliza para proporcionar un valor
que está a dos desviaciones típicas del valor promedio de que los resultados de la
prueba tengan «un valor real». El valor de p carece de significación en estudios de
números bajos de pacientes evaluados durante un período de tiempo corto.
2. El error b (el valor falsamente negativo) es la probabilidad de que dos trata-
mientos que parecen tener resultados idénticos sean diferentes si pudiera estu-
diarse el universo completo de pacientes. Este error no suele comunicarse en do-
cumentos de investigación clínica, porque es una parte del diseño del estudio, y
se utiliza previamente para determinar el número de pacientes que debe incorpo-
rarse al mismo para interpretar con sentido un valor de p.
3. Potencia de una prueba estadística. La cantidad «1 – b» se denomina potencia
de una prueba. La potencia de una prueba estadística tiene en cuenta el número de
pacientes incluidos; potencias mayores se interpretan como una probabilidad me-
nor de que las diferencias que se observan entre los grupos del estudio se deban al
azar, independientemente del número de pacientes incluidos.
4. Gráficas de Kaplan-Meier y «error aceptable». Cuando se intenta calcular la efi-
cacia o la ineficacia de un tratamiento según un estudio clínico o un metaanálisis,
se puede calcular la probabilidad de que la muestra de pacientes, estratificada por
varios parámetros, sea representativa de todo el universo de pacientes con la misma
enfermedad e igual tratamiento. En la curva de supervivencia, el eje de abscisas (x)
está dividido en espacios de tiempo iguales, y en el eje de ordenadas (y) se representa
la probabilidad estimada de supervivencia de pacientes que están vivos desde el
momento que se inició su participación en el estudio. Cuando se conectan los
puntos, se genera una «curva» en forma de escalera de tijera, denominada gráfico de
Kaplan-Meier. Esta curva puede suavizarse si se disminuyen los intervalos de tiempo.
Cada curva se compone únicamente de las muestras del «universo» de todos los
pacientes no tratados y de todos los tratados. En consecuencia, se tiene la probabilidad
de varios errores, que pueden calcularse al medir estadísticamente las diferencias entre

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 16    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
las curvas. Al decidir si las curvas son diferentes, se debe definir un porcentaje de error
«aceptable». ¿Se desea tener una certeza del 95 % (2 desviaciones típicas con respecto
a la media) o del 99,7 % (3 desviaciones típicas con respecto a la media)?
5. El intervalo de confianza (IC) es el intervalo de valores alrededor de un resultado
medido que tendría una certidumbre del 95 % (con dos desviaciones típicas) de
contener ese resultado si se estudiara todo el universo de pacientes. Cuantos más
pacientes se incluyan en un estudio, más probable es que el valor medido esté cerca
del valor «verdadero».
6. Cocientes de riesgo instantáneo. El riesgo instantáneo es el número de personas
de un grupo de referencia que presentan un único tipo de acontecimiento (p. ej.,
la muerte en un análisis de supervivencia) durante un intervalo temporal especí-
fico. Este índice identifica a los pacientes que se encuentran con vida al inicio del
intervalo y que fallecen más adelante dentro de ese mismo período de tiempo. En
cada uno de estos períodos de tiempo, el índice de riesgo instantáneo del grupo
en tratamiento se compara con el índice de riesgo del grupo de referencia, lo que
lleva al cociente de riesgo instantáneo calculado para el período temporal particular.
Esta denominada supervivencia futura es un cociente de riesgo instantáneo.
Los cocientes de riesgo instantáneo en análisis de supervivencia se usan para deter-
minar el tiempo de supervivencia futura probable de una persona que ha vivido durante
un período de tiempo conocido después de cualquier acontecimiento (p. ej., el inicio
de la quimioterapia). El cociente de riesgo instantáneo se utiliza para evaluar la mejo-
ría total, si es que la hay, de un grupo de tratamiento en comparación con un grupo
testigo, y se asocia a un valor de p y a un IC. Un cociente de riesgo instantáneo de 1
significaría que los riesgos instantáneos de los grupos comparados no son diferentes.
A continuación se presenta un ejemplo de una interpretación comprensible
para los médicos de un cociente de riesgo instantáneo y un dato de IC. En un
estudio aleatorizado de los tratamientos A y B en pacientes con cáncer pancreático
metastásico se encontró que la mediana del tiempo de supervivencia total era de
11,1 meses en el grupo A y 6,8 meses en el grupo B. Los resultados se expresaron
como «cociente de riesgo instantáneo 0,57; IC del 95 % de 0,45 a 0,73;
p , 0,001». Esto significa que el riesgo de muerte en el grupo A es el 57 % del
riesgo de muerte en el grupo B en cualquier momento. Hay una probabilidad del
95 % de que el cociente de riesgo instantáneo verdadero esté dentro del IC (de
0,45 a 0,73). Obsérvese que todos los cocientes, incluyendo el cociente de riesgo
instantáneo calculado, están entre 0,45 y 0,73, y que son , 1. En este ejemplo el
grupo A siempre tiene una tasa de mortalidad menor que el grupo B. La proba-
bilidad de que esto sea un resultado falsamente positivo es , 0,1 %.
Entre los usos habituales de la información obtenida con las tasas y los cocien-
tes de riesgo instantáneo están:
a. Determinar la probabilidad de que los pacientes tratados tengan una probabi-
lidad significativamente mayor de sobrevivir que los pacientes no tratados
b. Determinar la probabilidad de efecto beneficioso por el tratamiento de se-
gunda línea y la probable duración de ese efecto beneficioso
c. Determinar si ciclos de tratamiento adicionales mejorarían los tiempos de su-
pervivencia probables, mediante la medición de los efectos sobre la duración
de la supervivencia comenzando 6 meses después del primero de uno o más
ciclos de tratamiento
7. El concepto estadístico único más importante para el médico. Muchos estudios
que indican «resultados prometedores» iniciales demuestran, finalmente, la inefica-
cia de ese tratamiento. La mayoría de los tratamientos «más modernos» inicialmente
estimulantes no proporcionan mejoría alguna. Es esencial que el médico evite los ar-
tículos únicos y sin continuidad sobre un tema, los datos «preliminares» y los comu-
nicados sólo en forma de resumen como base para tomar decisiones clínicas.
H. Recomendaciones para la aplicación clínica de la bibliografía a las decisiones
sobre los cuidados de los pacientes. La situación de los estudios clínicos en desarro­
llo debe comunicarse antes de que los datos estén «maduros», para permitir la coor-

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 Capítulo 1 • Principios y definiciones    17
dinación de estudios entre diferentes instituciones e investigadores. Así, la evaluación
crítica de los informes de investigación resulta esencial para los médicos que deciden
si van a recomendar un nuevo tratamiento a un paciente. Sin embargo, ningún re-
sultado es un sustituto del criterio clínico ni de la individualización del tratamiento
en aquellos pacientes que no forman parte de un estudio. El médico deberá hacerse
las siguientes preguntas al leer la bibliografía:
1. ¿Son los pacientes que se beneficiaron del tratamiento del estudio sustancialmente
similares a su paciente, en lo que respecta a edad, sexo, estadio de la enfermedad,
estado general y otros factores pronósticos?
2. ¿Excluye el estudio a determinados pacientes? Si es así, ¿cuál es el motivo de la
exclusión?
3. ¿Causó el tratamiento del estudio efectos adversos inaceptables en vista de los posi-
bles beneficios? Por otro lado, ¿la mejoría de la supervivencia fue tan grande que está
justificado el riesgo de efectos adversos y de muerte relacionados con los fármacos?
4. ¿El estudio estratificó y distribuyó aleatoriamente a los pacientes de un modo que
permita interpretar claramente los datos?
5. ¿Fue el estudio lo suficientemente grande como para proporcionar la suficiente
confianza de que las diferencias observadas no fueron por casualidad?

V. FILOSOFÍA DE LA PRÁCTICA MÉDICA Y HERRAMIENTAS

A. El principal objetivo de la asistencia médica es proporcionar el mejor trata-
miento con el menor de los riesgos. Aunque se considera que esto es evidente en sí
mismo para la asistencia médica, este axioma no resulta sencillo de llevar a la práctica.
Cada persona es diferente de las demás, incluso en el caso de dos gemelos idénticos.
El significado de beneficio y de óptimo es una cuestión muy personal; un gran número
de parámetros que interactúan hacen que sea imposible tener una idea preconcebida
del significado que el término beneficio tiene para cada paciente.
Se tiende a pensar en un beneficio como únicamente un resultado físico de una
decisión médica: puede tratarse de la erradicación parcial o completa de una enfer-
medad, de la optimización de la capacidad física de un paciente para desempeñar sus
funciones, o del bienestar psicológico del paciente y de otras personas importantes
en su vida. Igualmente, el «riesgo aceptable» constituye una idea especial. La asisten-
cia óptima en cada situación necesita la opinión del médico sobre una base muy in-
dividualizada.
Con demasiada frecuencia se confunden las herramientas de la medicina (ciencia,
tecnología y estadística) con el arte de los cuidados. La mayoría de las personas piensan
en la ciencia como en una descripción matemática de causa y efecto: «si haces A, suce-
derá B». Las personas son tan complejas que pensar en este esquema es completamente
inútil. Si se recomienda un tratamiento activo, lo mejor que se puede hacer es suponer
lo que sucederá. Pero, a menudo también se pueden calcular las probabilidades de obte-
ner un resultado, y la probabilidad del riesgo y la magnitud de los efectos secundarios.
Como en todas las artes, no existe un «único» método satisfactorio para tratar a
los pacientes. Los intentos de reducir la práctica médica a una serie fija de algoritmos
«de base científica» crean programas «que no sirven a ninguna persona» y, además, se
daña la asistencia óptima de los pacientes como individuos. Las herramientas del arte
son necesarias, pero no determinan la calidad de éste en solitario. La «asistencia de
calidad» necesita experiencia, minuciosidad, atención a los detalles, buen criterio y,
fundamentalmente, preocupación por el producto resultante.
B. Lowitzismos en oncología. Barry B. Lowitz, M.D., es un excelente profesor y es
cofundador del Manual de oncología clínica. Creó los siguientes aforismos, que refle-
jan su humor y su buen sentido de nuestra filosofía en la asistencia de los pacientes
con cáncer:

La decisión de uno es más útil que las opiniones de muchos.

La vida tiene su máximo valor cuando queda poca.

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 18    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
Los cuidados paliativos deben reducir los síntomas, y no producirlos.

Evita la tecnología punta en oncología, porque hace agujeros en demasiadas

personas.

Utiliza la tecnología para confirmar tu impresión diagnóstica, no para descartarla.

La retirada de la tecnología precisa tanta habilidad y tanto juicio como su uso. No

utilices productos químicos cuando haya que utilizar tiempo y palabras.

En la práctica médica, como en la mayor parte de los aspectos de la vida, se puede

hacer mucho, se debería hacer poco y se debe hacer prácticamente nada.

Un arte de la medicina es la capacidad de tomar decisiones con información

insuficiente. La obtención de información suficiente habitualmente alteraría al
paciente hasta tal punto que serían necesarios un diagnóstico y un tratamiento
diferentes.

La asistencia médica de calidad casi siempre supone tan sólo ser concienzudo y
meticuloso. Sin embargo, en algunas ocasiones el médico puede tener realmente
que recurrir a pensar.

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 2 Medicina nuclear
Chaitanya R. Divgi

I. DEFINICIONES
A. La medicina nuclear es la utilización de marcadores radioactivos en forma de
fuentes no selladas para el diagnóstico, el tratamiento y la realización de pruebas
en enfermedades humanas. Los radiofármacos habituales comprenden 25 formas
de aplicaciones para el diagnóstico por imagen y 5 formas para el tratamiento (ta-
bla 2-1).
B. Radioactividad, radioisótopos y radionúclidos. El núcleo contiene diversas par-
tículas subatómicas, como los protones y los neutrones, que se mantienen juntas
por fuerzas de corto alcance increíblemente potentes. El número atómico (Z) de
un átomo es el número de protones que hay en el núcleo, y es característico de un
elemento concreto. El número másico de un átomo es la suma de los protones y
de los neutrones (A); es éste el número al que nos referiremos en este apartado, salvo
que se especifique otra cosa. Para la mayoría de los elementos habituales de la
Tierra, el núcleo es completamente estable e invariable. Los elementos radioactivos
aparecen cuando el equilibrio de partículas subatómicas en el núcleo es inherente-
mente inestable. Cada radionúclido presenta características de descomposición
radioactiva específicas en cuanto al período de semidesintegración y las emisio-
nes radioactivas.
1. El período de semidesintegración (t½) es el tiempo que necesitan la mitad de los
átomos para sufrir una descomposición radioactiva.
a. El período de semidesintegración de la mayor parte de los radioisótopos es
corto y, por lo tanto, no existen en la naturaleza. Algunos elementos naturales
son radioactivos; por ejemplo, el 40K constituye el 0,1 % del potasio que se
encuentra en el cuerpo humano, y tiene un período de semidesintegración de
1,26 3 109 años. Otros elementos radioactivos naturales son el radio, el torio,
el plomo y el carbono. Todos los elementos con pesos atómicos mayores al del
209
Bi son radioactivos. Los elementos transuránicos pueden tener períodos de
semidesintegración de 10 000 años o más.
b. La mayoría de la radioactividad usada en la medicina nuclear se produce arti-
ficialmente en un ciclotrón o reactor (v. apartados I.D.5 y 6). El 131I, por
ejemplo, tiene un período de semidesintegración de 8 días, y emite una radia-
ción g de 364 keV, junto con diversas partículas b, entre ellas una con una
energía máxima de 0,606 MeV. Estas emisiones radioactivas pueden detectarse
externamente, y permiten que el 131I sea útil como marcador para el estudio de
la fisiología tiroidea.
2. Formas de emisiones radioactivas
a. Rayos g. Energía fotoeléctrica que es capaz de penetrar un metro o más a
través del tejido humano.
b. Rayos b. Emisiones corpusculares con la masa de un electrón y una carga
negativa, que son capaces de penetrar desde unos milímetros hasta unos cen-
tímetros en el tejido.

19

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 Tabla 2-1 Algunos radiofármacos para el diagnóstico y el tratamiento 20 

Núclido Producto farmacéutico Farmacología Dosis Preparación del paciente Uso

18
F FDG Glucólisis 10 mCi Ayunas Viabilidad del tumor
67
Ga Citrato Receptor de transferrina 10 mCi Laxantes Linfoma, inflamación
131
I MIBG Captación de catecolaminas 0,5 mCi Sin bloqueantes a, b Tumor neuroendocrino
131
I Tositumomab marcado con 131I AcMo anti-CD20 65-75 cGy CT Yoduro; v. texto Linfoma resistente

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(yodo 131)
123
I Yoduro de sodio Hormona tiroidea 25 µCi Sin hormonas tiroideas ni Disfunción tiroidea
yoduro
111
In Leucocitos Inflamación diana 5 mCi Ninguna Flemón
111 111
In In (indio 111) en forma de Receptores de somatostatina 5 mCi Sin esteroides; laxantes Neoplasia endocrina
quelato de pentreotida
111
In Pendetida de capromab de 111In AcMo anti-PSMA 6 mCi Laxantes, enema Recidiva cáncer próstata
153 153
  SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES

Sm Sm (samario 153) lexidronam Hidroxiapatita 1 mCi/kg Gammagrafía ósea positiva Dolor óseo en cáncer de próstata,
de mama y de pulmón
89
Sr Cloruro de 89Sr (estroncio 89) Mineralización ósea 4 mCi/70 kg Gammagrafía ósea positiva Dolor óseo en cáncer de próstata
99m
Tc Fosfonatos Mineralización ósea 25 mCi Ninguna Enfermedad ósea
99m
Tc Dispersión coloidal de azufre Eliminación linfática 0,2-0,5 mCi Ninguna Identificación del ganglio centinela
99m
Tc Albúmina Eliminación linfática 1 mCi Ninguna Drenaje linfático
99m
Tc Agregados de albúmina Bloqueo capilar 5 mCi Ninguna Embolia pulmonar
99m
Tc Eritrocitos Marcadores vasculares 30 mCi Sin bloqueantes b Medición de la FEVI
99m
Tc Pertecnetatos de 99mTc Atrapamiento de yodo tiroideo 10 mCi Sin tiroxina ni yoduro Nódulo tiroideo
99m
Tc MIBI Unión intracelular y lipofilia 20 mCi Ayunas; interrupción de Viabilidad del tumor, perfusión
xantinas cardíaca
99m
Tc Gammagrafía para detectar CEA AcMo anti-CEA 20-30 mCi Laxantes Cáncer colorrectal
201
Tl Cloruro Bomba de Na+-K+ 5 mCi Ninguna Viabilidad del tumor
90
Y Ibritumomab tiuxetano AcMo anti-CD20 0,3-0,4 mCi/kg V. texto Linfoma resistente

AcMo, anticuerpo monoclonal; CEA (carcinoembryonic antigen), antígeno carcinoembrionario; CT, dosis corporal total; FDG, fluorodesoxiglucosa; FEVI, fracción de eyección ventricular
izquierda; MIBG, metayodobencilguanidina; MIBI, isonitrilo de metoxiisobutilo; PSMA (prostate-specific membrane antigen), antígeno de membrana específico prostático.

03/01/13 10:33
 Capítulo 2 • Medicina nuclear    21
c. Positrones. Emisiones corpusculares con la masa de un electrón y una carga
positiva, que se desplazan unos milímetros en el tejido y, a continuación, inte-
ractúan con un electrón para formar radiación de aniquilación.
d. Radiación de aniquilación. Dos fotones g de 511 keV de energía que se
desplazan en un ángulo de 180° entre sí, que se han creado cuando se combi-
nan un rayo b y un positrón.
e. Partículas a. Dos neutrones y dos protones (un núcleo de helio) que son ca-
paces de viajar unos 10-20 diámetros celulares en los tejidos.
f. Rayos X. Se producen por el reordenamiento de electrones en órbita alrededor
del núcleo.
g. Electrones de Auger. Electrones de baja energía que se emiten desde las órbi-
tas que rodean el núcleo, y que se desplazan en los tejidos tan sólo unos micró-
metros.
h. Aplicaciones. Los rayos g y la radiación de aniquilación, en particular, se
utilizan en varias aplicaciones de diagnóstico por la imagen. Las partículas de
menor alcance, como las partículas a, los rayos b y los electrones de Auger, se
usan en aplicaciones terapéuticas.
3. Cantidad de radioactividad
a. Becquerelio (Bq). Una desintegración por segundo (dps) se define como 1 Bq
de radioactividad, unidad nombrada en honor del descubridor de la radioac-
tividad, Henri Becquerel. Las dosis típicas utilizadas para la obtención de imá-
genes suelen ser de 37 megabecquerelios (MBq), que equivalen a 1 milicurio
(mCi).
b. Curios (Ci). La unidad del curio se basa en la cantidad de radioactividad en 1 g
de radio, o 3,7 3 1010 dps. Las dosis diagnósticas típicas oscilan entre 1 mCi
(7 MBq) y 30 mCi (1,110 MBq).
4. Cantidad de radiación absorbida
a. Rad. Cuando las emisiones radioactivas interactúan con la materia, se absorbe
una fracción de la energía total. Un rad equivale a un ergio (erg) de energía
absorbida por cada gramo de tejido.
b. Gray (Gy). Es la nueva unidad que sustituye al rad. Un gray equivale a 100 rad;
1 centigray (cGy) equivale a 1 rad.
c. Rem (R) (röntgen-equivalent-man, unidad equivalente de dosis de radiación).
Se introdujo como una unidad porque no toda la radiación emitida tiene una
potencia equivalente para los efectos biológicos que ejerce respecto a una de-
terminada cantidad de dosis de radiación absorbida. Para los fotones g y los
rayos X, la dosis rad y la dosis rem son iguales. Para partículas de mayor tamaño
(p. ej., la partícula a), la dosis rem es la dosis rad multiplicada por un «factor
de calidad». Para las partículas a, el factor de calidad es más elevado, de modo
que, para una determinada dosis rad, la dosis rem para la exposición a partícu-
las a es mucho mayor que para la exposición g; se discute cuál es el valor
exacto, pero se supone generalmente que es, al menos, 20 veces mayor.
d. Sievertio (Sv). Un sievertio equivale a 100 rem.

C Carbono (11C) O Oxígeno (15O)

F Flúor (18F) P Fósforo (32P)
Ga Galio (67Ga) S Azufre (35S)
I Yodo (123I, 125I, 131I) Sr Estroncio (89Sr)
In Indio (111In) Tc Tecnecio (99mTc);
m significa metaestable
Kr Kriptón (81Kr) Tl Talio (201Tl)
Lu Lutecio (177Lu) U Uranio (235U, 238U)
Mo Molibdeno (99Mo) Xe Xenón (127Xe, 133Xe)
N Nitrógeno (13N) Y Ytrio (90Y)

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 22    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
C. ¿Qué cantidad de exposición a la radiación resulta inocua? La respuesta es «la
menor que pueda alcanzarse razonablemente».
1. En el lugar de trabajo se permite un máximo de 5 000 milirem (mR) al año; el
objetivo es que sólo sea el 25 % de esta dosis (1 250 mR). Varios decenios de
exposición de grandes poblaciones de trabajadores al límite de 5 000 mR/año
no se han asociado a la aparición de efectos adversos. La Food and Drug Admi-
nistration (FDA) ha utilizado esta definición de lo que pueden considerarse
niveles «seguros» de exposición corporal total a la radiación. Las directrices para
las trabajadoras embarazadas permiten 500 mR durante el período gestacional
de 9 meses.
2. La población general en Estados Unidos recibe un promedio de 290 mR/año de
radiación natural. A grandes altitudes puede producirse una exposición hasta
10 veces superior, de nuevo sin efectos adversos identificables. El nivel actual para
la población general se establece en 100 mR/año.
3. La exposición diagnóstica, cuyo objetivo es el tratamiento del paciente, no tiene
límites porque las dosis utilizadas son relativamente bajas, y se piensa en general
que los beneficios superan a los riesgos asociados a los estudios indicados.
4. La administración de radioisótopos terapéuticos necesita, en ocasiones, el in-
greso hospitalario del paciente. En Estados Unidos la Nuclear Regulatory Com-
mission ha establecido unas directrices, de modo que el tratamiento debe admi-
nistrarse de forma ambulatoria siempre que la dosis de radiación para la población
general se encuentre dentro de unos límites aceptables (v. anteriormente), calcu-
lados generalmente en función de la magnitud y del tiempo de residencia eficaz
de la radioactividad administrada; si no se dispone de datos para realizar estas de-
terminaciones, es necesaria la hospitalización con precauciones de aislamiento
de la radiación, hasta que los niveles de ésta desciendan a 5-7 mR/h a una distan-
cia de 1 m de la persona tratada. A partir de este punto el paciente no necesita
precauciones especiales.
Los fotones pueden activar detectores de radiación, de uso creciente en Estados
Unidos desde el 11 de septiembre de 2001. Así, debe advertirse al paciente acerca
de la posibilidad de que estos detectores se activen; la mayoría de las instituciones
proporcionan al paciente información por escrito que incluye la cantidad y el tipo
de radioactividad recibida.
D. Instrumental
1. Contadores de pozo. Se dispone un cristal sensible a la radiación (general-
mente, yoduro sódico), de modo que pueda colocarse, en una cavidad, un pe-
queño tubo de ensayo que contiene un líquido corporal. Para cada desintegra-
ción, la energía de la radiación emitida se deposita en el cristal, y a éste se le
induce a que emita un impulso luminoso, que un tubo fotoeléctrico convierte
en una débil señal eléctrica. La amplificación adicional produce una señal que
puede leerse como un «recuento» individual. Las muestras típicas tienen de
10 000 a 20 000 cuentas por minuto (cpm). La cantidad del marcador radioac-
tivo presente es proporcional a la cantidad total (cpm) detectada. Tomando
como referencia patrones de actividad conocida puede detectarse la cantidad
absoluta del marcador.
2. Los aparatos de gammacámara son los aparatos de obtención de imágenes más
utilizados con los radiofármacos ampliamente disponibles, como 99mTc, 111In
y  131I. La gammacámara está diseñada como una lámina circular de cristal de
yoduro sódico, engastada en una protección de plomo y acoplada directamente
a 90 o más tubos fotoeléctricos. Un colimador situado frente al cristal sirve para
enfocar la radiación; es un escudo protector de plomo de 2,5 cm de grosor, con
agujeros. Cada desintegración en el paciente que produce un rayo  se desplaza
hacia el colimador y pasa por los agujeros para chocar contra el cristal sensible
a la radiación, en el que se crea un impulso luminoso, el cual detectan simultá-
neamente varios tubos fotomultiplicadores. Un ordenador calcula dónde golpea
el fotón al cristal, de manera que la señal más intensa se encuentra en el punto

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 Capítulo 2 • Medicina nuclear    23
más cercano al lugar en que el fotón golpea el detector. La resolución es de 1 cm,
aproximadamente, en la mayoría de las gammacámaras pla­nares.
3. Tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT, single
­photon emission computerized tomography). En esta forma de obtención de
imágenes, la radioactividad del interior del paciente se recoge en los 360° que
le rodean, y los datos se reconstruyen en una representación en tres dimensiones.
Para recoger los datos se hace girar una gammacámara especializada alrededor
de un paciente al que se ha inyectado radioactividad con una distribución esta-
ble para los momentos de recogida de datos, a los 45-60 min. La SPECT nor-
malmente se utiliza para la obtención de imágenes con citrato de 67Ga en el
mediastino de pacientes con linfoma, y con 201Tl en estudios de perfusión mio-
cárdica, hemangiomas hepáticos y anticuerpos antitumorales marcados radioac-
tivamente.
La resolución en profundidad habitual es de 16 mm, algo más tosca que en la
imagen planar. Las imágenes de la gammacámara planar proporcionan una mejor
resolución de contraste, mientras que la SPECT proporciona mejores imágenes
de lesiones pequeñas y profundas, especialmente cuando se realiza una correc-
ción de la atenuación (en la que se corrige la radioactividad emitida desde zonas
más profundas del organismo según la cantidad y el tipo de tejido que se encuen-
tra entre la fuente y el detector), mediante suposiciones o mediciones reales de la
densidad del tejido y la naturaleza de la atenuación.
4. Tomografía por emisión de positrones (PET). Es la técnica de obtención de
imágenes que ofrece mayor resolución y sensibilidad dentro de la medicina
nuclear. Por razones relacionadas con la física de la desintegración de la emisión
de positrones, la imagen puede convertirse en una distribución tridimensional,
exacta y cuantitativa de la radioactividad, con una resolución de unos 3 mm a
5 mm de profundidad dentro del organismo. Los marcadores radioactivos que
se utilizan en la PET son el 18F, el 15O, el 13N y el 11C, elementos que se incor-
poran rápidamente a las moléculas biológicas. La mayoría de estos marcadores
tienen períodos de semidesintegración demasiado cortos. Por lo tanto, deben
producirse en un ciclotrón hospitalario. Sin embargo, están surgiendo aplica-
ciones clínicas que utilizan especialmente marcadores con 18F (que hoy produ-
cen habitualmente los fabricantes de radiofármacos). El estudio mediante
fluorodesoxiglucosa (FDG) marcada con 18F (18FDG) de la glucólisis tumoral
se ha convertido en el arquetipo molecu­lar de obtención de imágenes, y cada
vez se usa más para diagnosticar y estadificar las neoplasias, así como para de-
mostrar la viabilidad del tumor tras el tratamiento con radiación o antineoplá-
sicos.
5. Ciclotrón. El ciclotrón acelera partículas subatómicas (p. ej., protones, deute-
rones, núcleos de helio, partículas a) a velocidades cercanas a las de la luz. La
partícula choca contra un átomo «diana» y produce radioactividad. Por ejemplo,
al acelerar protones a aproximadamente 11 MeV y golpear un objetivo que
contiene un isótopo enriquecido de oxígeno (18O), se produce 18F en forma de
ion fluoruro. Estos sistemas aceleradores producen una gran variedad de marca-
dores radioactivos útiles en la medicina nuclear, entre ellos, 11C, 15O, 13N, 67Ga,
111
In, 123I y 18F.
6. Reactores. El reactor se abastece de elementos pesados, como 238U y 235U, que
sufren una fisión espontánea. Se emiten neutrones desde el núcleo y, cuando están
en cantidades suficientes, «escinden» los átomos de uranio, con la consiguiente
liberación de grandes cantidades de energía. En este proceso, se genera toda una
cadena de elementos radioactivos; éstos, denominados productos de fisión, son:
99
Mo (del que deriva el 99mTc), 131I, 125I, 32P y 35S. En algunos casos, un elemento
diana se bombardea con neutrones para producir el elemento radioactivo utilizado
en medicina (p. ej., 89Sr). En otros casos, la separación de los productos de fisión
puede originar el isótopo radioactivo como subproducto del funcionamiento del
reactor (131I, 125I).

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 24    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
II. ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN DE TUMORES
A. Gammagrafía ósea
1. Las indicaciones de la gammagrafía ósea son la determinación de la presencia y
la extensión de tumores primarios y metastásicos que afectan al hueso, y propor-
cionar una evaluación inicial en una neoplasia maligna en estadio temprano si el
paciente tiene un cáncer que produce manifiestamente metástasis óseas (p. ej.,
cáncer de próstata, cáncer de mama en estadio II o III) o si presenta alteraciones
óseas significativas de naturaleza benigna. Algunas neoplasias que producen me-
tástasis óseas no provocan un aumento del recambio de hidroxiapatita, y en ellas
las gammagrafías óseas no son muy útiles (mieloma múltiple, cáncer tiroideo). La
gammagrafía ósea se utiliza con frecuencia en la evaluación (no en la medición)
de las metástasis óseas, fundamentalmente en los cánceres de próstata y mama, así
como en el cáncer de pulmón y el de colon; se utiliza menos en el cáncer renal.
2. Radiofármaco. Un pirofosfato u otro derivado del grupo de los fosfonatos se
marca con 99mTc.
3. Principio. El tumor primario o metastásico provoca una reacción en el hueso
adyacente que remodela el cristal óseo y, en el proceso, capta el 99mTc. Incluso los
tumores pequeños pueden provocar una respuesta considerable (v. cap. 33, apar-
tado  I.D.3).
4. Observaciones sobre el procedimiento. Las gammagrafías óseas corporales to-
tales suelen realizarse con gammacámaras con campos de visión amplios. La
SPECT se realiza en regiones sospechosas y es particularmente útil en la columna
vertebral.
5. Interpretación. Sobre a un fondo de recambio óseo, un foco metastásico destaca
como una captación ávida. Las gammagrafías óseas son más sensibles que la to-
mografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) para detectar me-
tástasis en el hueso cortical. La RM puede detectar metástasis en la médula ósea
antes de que el hueso cortical se vea afectado.
B. PET con 18FDG
1. Indicaciones
a. Distinguir la necrosis por radiación del glioblastoma recurrente.
b. Evaluar la desdiferenciación del tumor cerebral desde tumor de bajo grado a
tumor de alto grado.
c. Valorar la posibilidad de recidiva del meningioma.
d. Evaluar la viabilidad del tumor y seguir la respuesta al tratamiento.
e. Diferenciar los nódulos pulmonares benignos y malignos.
f. Evaluar el estadio, la reestadificación y la respuesta al tratamiento, las recidivas
locales y las metástasis a distancia, y la respuesta al tratamiento en pacientes
con diversas neoplasias hemáticas y sólidas, entre ellas el linfoma, el cáncer de
mama, las neoplasias digestivas, el melanoma y otros (v. los apartados g y h, a
continuación).
g. Diagnóstico, estadificación y reestadificación del cáncer de próstata que no
responde al tratamiento hormonal.
h. Reestadificación de cánceres tiroideos recurrentes o residuales, de origen foli-
cular, que se han tratado previamente con tiroidectomía y ablación con radio-
núclidos, con concentraciones plasmáticas de tiroglobulina . 10 ng/ml y
gammagrafías corporales totales con 131I negativas.
2. Radiofármaco. La 18FDG es un análogo de la glucosa.
3. Principio. Los tumores tienen una glucólisis notablemente acelerada en compa-
ración con los tejidos en los cuales se originan. La FDG entra en la célula tumoral
mediante el transportador de glucosa, y se fosforila a FDG-6-fosfato (FDG-6P)
que, sin embargo, no resulta un sustrato adecuado para otras enzimas glucolíticas,
queda «metabólicamente atrapada» y se acumula en el tejido tumoral en propor-
ción a la velocidad de fosforilación de la FDG. Aunque la FDG-6P puede ser
desfosforilada por la glucosa-6-fosfatasa, esta enzima no se expresa en tumores que
proliferan de forma activa. La mayoría de los tejidos sanos, con excepción del

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 Capítulo 2 • Medicina nuclear    25
encéfalo y el corazón, tienen glucosa-6-fosfatasa, y eliminan rápidamente la FDG.
Así, con el tiempo, se produce un gradiente entre el tumor y el entorno, que puede
detectarse rápidamente mediante PET.
4. Observaciones sobre el procedimiento. La 18FDG se inyecta en un paciente
euglucémico, en ayunas, 45-60 min antes de realizar la PET. Los pacientes con
glucemias . 200 mg/dl no se estudian, mientras que aquellos que han recibido
insulina inmediatamente antes del estudio también pueden tener una alteración
de la biodistribución.
Cada vez es más frecuente el uso de la PET con un aparato de PET/TC. En
estas circunstancias, la TC se realiza fundamentalmente a fin de obtener una medi-
ción de la densidad tisular para la corrección de la atenuación y para la localización
anatómica. Con frecuencia se administra un medio de contraste por vía oral (salvo
cuando se evalúan tumores de cabeza y de cuello), y también puede realizarse una
TC con contraste intravenoso, generalmente después de completarse la PET/TC.
5. Interpretación. Es probable que la PET con 18FDG tenga una amplia utilización
en la detección y el estudio de muchas neoplasias.
a. En los tumores cerebrales primarios se realiza una comparación con la sustan-
cia gris «contralateral»; un tumor hiperactivo tiene un cociente de concentración
de FDG de 1,4 veces. El aumento de captación es característico de las neoplasias
primarias y metastásicas de alto grado. Cuanto más activa sea la captación, más
rápido será el patrón de crecimiento. Las áreas de disminución de la captación se
observan en tumores de bajo grado y en la necrosis por radiación.
b. Los nódulos pulmonares solitarios suelen abordarse mediante toracoto-
mía, pues se desconoce la naturaleza benigna o maligna de este signo. Si el
cociente de captación en la PET con 18FDG entre un nódulo y una región
de referencia normal es $ 2,5, la lesión es casi con certeza maligna. El co-
ciente varía según los instrumentos y el método utilizados; en general,
cuanto más grande sea el valor liminar, mayor será la especificidad y menor
la sensibilidad.
c. Los estudios falsamente negativos son más frecuentes en las neoplasias con
un índice metabólico bajo; fundamentalmente, el carcinoma broncoalveolar,
los carcinomas tiroideos bien diferenciados (papilar o folicular), sobre todo
cuando el paciente está siendo tratado con hormona tiroidea, y el carcinoma
de próstata bien diferenciado (Gleason # 7) sensible al tratamiento hormonal.
d. Los falsos positivos se producen como resultado del aumento de la concentra-
ción del marcador en regiones no malignas que tienen un incremento del meta-
bolismo de la glucosa. Las alteraciones falsamente positivas (para las neoplasias)
más habituales son los focos infecciosos; puede tratarse de infecciones agudas, así
como de enfermedades granulomatosas crónicas, fundamentalmente tuberculo-
sis y sarcoidosis. En la mayoría de los casos, la intensidad de la captación es
menor que la observada en las neoplasias. También se ha observado una capta-
ción falsamente positiva en el músculo, debida a la tensión o al movimiento
(especialmente, en los músculos de la fonación, debido a que el paciente habla
después de la inyección del marcador), y en el tejido adiposo pardo (el primer
caso puede disminuirse si se anima al paciente a relajarse o mediante la adminis-
tración de benzodiazepinas de acción corta). El experto en la interpretación de
las pruebas suele poder distinguir estos casos de focos neoplásicos.
e. El concepto de «respuesta metabólica» está evolucionando. La mayoría de
los grupos han aceptado que la respuesta metabólica completa (RMC) es re-
presentativa del tumor no viable, y varios estudios han demostrado la existen-
cia de una relación entre la RMC y la supervivencia en diversas enfermedades,
particularmente en el linfoma y el cáncer de mama. Se están definiendo las
respuestas parciales, pero actualmente se utilizan criterios numéricos análogos
a los utilizados en los criterios de evaluación de la respuesta en los tumores
sólidos (RECIST, response evaluation criteria in solid tumor) y otras pruebas de
respuesta similares.

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 26    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
f. El valor estándar de captación (SUV, standardized uptake value) es un índice
semicuantitativo de la velocidad de la glucólisis. Suele calcularse en función del
peso corporal del paciente:
Concentración de la actividad en el volumen de interés (KBq/ml)
SUV =
Actividad inyectada (KBq)/Peso (g)

Diversos estudios han señalado que un SUV . 2,5 es representativo de

malignidad. En raras ocasiones el SUV es . 8 en focos infecciosos. Hay que
recordar que el SUV depende del material y del método de reconstrucción de
las imágenes, así como del tiempo que transcurre tras la inyección, entre otros
factores, y que, por lo tanto, puede tener mayor utilidad para comparaciones
con el propio paciente que para realizar análisis de grupos.
C. Gammagrafía con 67Ga
1. Indicaciones. El uso de las técnicas de imagen con galio radioactivo ha dismi-
nuido mucho desde la introducción de la PET con FDG. Se dispone de isótopos
de galio que emiten positrones (68Ga, 66Ga) y que se están evaluando actualmente.
a. Para valorar la respuesta al tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin,
y linfomas no hodgkinianos (LNH) de grado intermedio o de alto grado (pero
no de bajo grado). Antes del tratamiento se realiza una evaluación inicial, que
se repite cuando se llevan a cabo los procedimientos de reestadificación.
b. Para evaluar la viabilidad selectivamente en otros tumores (p. ej., hepatoma,
sarcoma, melanoma). El estudio de estos pacientes se retrasa lo más posible tras
el final del tratamiento.
2. Radiofármaco. Citrato de 67Ga.
3. Principio. El 67Ga es un elemento de transición que comparte diversas propieda-
des con el hierro, entre ellas la rápida unión a la transferrina después de la inyec-
ción i.v. Por lo tanto, las células tumorales captan el complejo 67Ga-transferrina
mediante la unión al receptor de la transferrina sobre la membrana de las células
tumorales. La expresión del receptor de transferrina es proporcional al creci-
miento; cuanto más rápido prolifere el tumor, más ávida será la captación.
4. Observaciones sobre el procedimiento. El paciente se realiza la prueba una vez
transcurridas de 48 h a 72 h desde la inyección. Puede administrarse un laxante la
noche anterior. La SPECT es mucho más sensible que las imágenes planares para
detectar focos de actividad tumoral. La relación anatómica con la TC o con la RM
ayuda mucho en la interpretación. Si se dispone de ellas, pueden registrarse conjun-
tamente («fusionarse») en el ordenador las imágenes obtenidas mediante dos técni-
cas diferentes. La imagen anatómica se usa como una plantilla o molde sobre el que
se coloca la imagen obtenida con 67Ga para identificar los puntos de avidez tumoral.
5. Interpretación
a. Las imágenes con citrato de 67Ga no suelen utilizarse con fines de estadificación,
aunque resulta útil una prueba inicial para comparaciones posteriores y para ayu-
dar a determinar la respuesta del tumor, particularmente en aquellos pacientes con
afectación mediastínica linfomatosa. Los focos tumorales pueden captar 67Ga
con gran avidez, que disminuye notablemente cuando el tumor responde al tra-
tamiento. La persistencia de la captación de 67Ga es un signo de mal pronóstico.
b. Las imágenes obtenidas con 67Ga son inespecíficas, pues el isótopo se capta con
avidez en las lesiones inflamatorias (p. ej., difusamente en los pulmones con
neumonía por Pneumocystis jirovecii y en otras neumonitis). La gammagrafía
con 201Tl es útil cuando se cuestiona la causa de la captación en una gammagra-
fía con 67Ga. El 201Tl se concentra normalmente en el tumor viable y rara vez
es positivo en la inflamación linfática.
D. Linfogammagrafía
1. Indicaciones. Determinar la dirección del drenaje de los ganglios linfáticos desde
lesiones cutáneas del tronco (p. ej., en el melanoma), o el estado de los vasos lin-
fáticos en regiones de linfedema.

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 Capítulo 2 • Medicina nuclear    27
2. Radiofármaco. Azufre coloidal o albúmina marcados con Tc. 99m

3. Observaciones sobre el procedimiento. Se inyecta típicamente en las membra-

nas interdigitales de las manos y de los pies, para evaluar las extremidades supe-
riores e inferiores, respectivamente. Se obtienen imágenes con gammacámara para
evaluar la dirección del drenaje y orientar qué región de ganglios linfáticos debe
someterse a exploración quirúrgica.
4. Interpretación. Una atención meticulosa a las imágenes detalladas en las tomas ini-
ciales puede mostrar los puntos de interrupción de los conductos linfáticos de drenaje,
lo que puede utilizarse, en algunos pacientes, como base para corregir el problema.
E. Linfogammagrafía: detección del ganglio centinela
1. Indicación. Detección del ganglio linfático centinela en pacientes en los que está
programada una resección quirúrgica de un carcinoma de mama primario o un
melanoma.
2. Radiofármaco. Azufre coloidal marcado con 99mTc (en muchos casos, particular-
mente en el melanoma, pasado a través de un filtro de 0,22 μm, para disminuir el
tamaño de las partículas). Cuando se utiliza el radiofármaco filtrado, los conduc-
tos linfáticos se observan con mayor frecuencia, y los ganglios centinelas se ven
antes. Son varios los grupos que, en Estados Unidos, utilizan este radiofármaco
sin filtrar, lo que puede permitir una mayor flexibilidad desde el momento de la
inyección hasta la detección intraoperatoria, pero puede hacer que se visualice una
menor proporción de ganglios centinelas hasta 2 h después de la inyección, aun-
que sigue siendo posible la detección durante la intervención quirúrgica mediante
sondas  intraoperatorias.
3. Observaciones sobre el procedimiento. Tras la inyección intradérmica alrededor
de la lesión (o en otro punto optimizado para la delimitación de los ganglios de
drenaje) del coloide radioactivo, se obtienen imágenes seriadas con la gammacá-
mara (anteriores y laterales) para determinar el drenaje linfático e identificar el
primer ganglio que concentra el marcador. Suele complementarse con la detección
intraoperatoria de radioactividad ganglionar mediante una sonda .
4. Interpretación. Las imágenes seriadas permiten detectar el primer ganglio donde
se concentra radioactividad. Se ha propuesto que el estado de afectación de este
ganglio es representativo del estado ganglionar global.
F. Imágenes con metayodobencilguanidina (MIBG) para detectar catecolaminas
1. Indicación. Identificar focos tumorales primarios y metastásicos de feocromoci-
tomas y neuroblastomas.
2. Radiofármaco. Sulfato de yobenguano, sulfato de MIBG marcado con 131I o con 123I.
3. Principio. La MIBG suele concentrarse, en los tejidos adrenérgicos, en gránulos
de depósito citoplasmáticos que también contienen otras catecolaminas. Todo
aquello que bloquee la captación o promueva la liberación de estos gránulos puede
producir resultados falsamente negativos (v. apartado  II.F.6).
4. Observaciones sobre el procedimiento
a. La dosis típica para un adulto es de 0,5 mCi de 131I y 10 mCi de 123I. En
menores de 18 años se realiza un ajuste por el área de superficie corporal, su-
poniendo que la dosis de un adulto está ajustada para una persona con 1,7 m2.
Se trata previamente a los pacientes con yodo estable (en los adultos, 10 gotas
diarias de una solución de 1 g/ml, que se inician justo antes de la inyección y
se continúan hasta el último día de la prueba).
b. Técnica. Cuando se administra 131I, las imágenes del paciente se obtienen, con
la cámara de cuerpo entero, a las 24 h y a las 48 h, si es necesario, prestando
especial atención al retroperitoneo y la región suprarrenal. En la mayoría de los
casos puede realizarse una SPECT de las regiones de interés al día siguiente de
la inyección de 123I-MIBG.
c. Advertencia. Tras la inyección de MIBG se han producido crisis hipertensivas
en algunas ocasiones, especialmente en pacientes con feocromocitoma. El em-
barazo no es una contraindicación absoluta, pero deben evaluarse cuidadosa-
mente los posibles riesgos para el feto.

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 28    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
5. Interpretación. La MIBG se elimina del plasma por filtración glomerular, y se
incorpora rápidamente a los gránulos de almacenamiento de las catecolaminas en
aquellas zonas tisulares que contienen nervios simpáticos o focos de almacena-
miento adrenérgico. Así, se produce captación en el corazón, los riñones, el hígado
y las glándulas suprarrenales en la mayoría de los momentos de obtención de
imágenes. Los tumores aparecen como áreas de aumento de captación.
6. Interacciones farmacológicas. Los fármacos que se señalan a continuación pue-
den interferir con la captación de MIBG por el neuroblastoma y el feocromoci-
toma, y deberá interrumpirse su administración unos días o unas semanas antes
de la prueba de diagnóstico por la imagen, según su farmacología.
a. Antihipertensores: labetalol, reserpina, antagonistas del calcio.
b. Amitriptilina, imipramina y derivados.
c. Doxepina.
d. Aminas simpaticomiméticas (seudoefedrina, efedrina, fenilpropanolamina,
fenilefrina).
e. Cocaína.
7. MIBG como tratamiento. Diversos grupos, especialmente en Canadá y en Eu-
ropa, han utilizado la 131I-MIBG como tratamiento de los tumores neuroendocri-
nos mencionados anteriormente. Las dosis típicas llegan hasta 200 mCi de 131I.
Los efectos adversos hematopoyéticos limitan las dosis; la mayoría de los pacientes
recuperan totalmente los valores del hemograma completo y pueden volverse a
tratar si no existe progresión alguna de la enfermedad a intervalos de 3 a 6 meses.
En los estudios terapéuticos suele realizarse una saturación con solución saturada
de yoduro potásico (SSKI) 1 semana después del tratamiento.
G. Gammagrafía con pentetreotida (octreotida)
1. Indicación. Estudio diagnóstico de tumores neuroendocrinos que tienen recep-
tores de somatostatina.
2. Radiofármaco. La pentetreotida es un conjugado de octreotida con ácido dieti-
lentriaminopentaacético (DPTA), que es un análogo de acción prolongada de la
somatostatina humana. El 111In se une al fármaco.
3. Principio. El compuesto 111In-pentetreotida se une a receptores de somatostatina
por todo el cuerpo. Los tumores neuroendocrinos expresan abundantemente estos
receptores y, por tanto, concentran cantidades suficientes del compuesto radioac-
tivo para que sea visible en la gammagrafía.
4. Observaciones sobre el procedimiento. Se realizan al paciente técnicas de imagen
planares y SPECT diarias hasta que se determina si el fármaco es útil. Las imágenes
suelen obtenerse al cabo de 4 h, 24 h y 48 h de la inyección. Como la sustancia se
elimina por vía intestinal, deberá administrarse al paciente un laxante suave la noche
anterior a la toma de imágenes, programada para las 24 h y las 48 h tras la inyección.
a. Pueden observarse resultados falsamente negativos en los pacientes tratados
en ese momento con acetato de octreotida para el control de los síntomas re-
lacionados con tumores neuroendocrinos. Si es posible, el paciente debe
interrum­pir esta medicación 2 semanas antes de la gammagrafía. También
debe interrumpirse antes de la prueba la administración de corticoesteroides
prescritos, ya que éstos y los tumores productores de corticotropina pueden
disminuir la expresión de receptores de somatostatina.
b. Advertencias y reacciones adversas. En ocasiones se observan síntomas tran-
sitorios, como mareo, hipotensión y cefalea. En los pacientes con insulinomas
diagnosticados o presuntos debe colocarse una vía para la administración i.v.
de solución salina normal con glucosa al 5 % antes del procedimiento y durante
el mismo, con objeto de evitar una posible hipoglucemia.
5. Interpretación. Pueden observarse el hígado, la glándula tiroides y la hipófisis
normales. En menor medida, también pueden verse la vesícula biliar, los riñones
y la vejiga urinaria. En los tumores con receptores de somatostatina empieza a
observarse la captación al cabo de 4 h, y se obtiene el mayor contraste tisular en
las imágenes obtenidas a las 24 h y las 48 h. La sensibilidad para la detección de

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 Capítulo 2 • Medicina nuclear    29
tipos tumorales depende de la frecuencia de los receptores de somatostatina. Los
pacientes con resultados muy positivos en la prueba pueden ser los que se benefi-
cien, con mayor probabilidad, del tratamiento con octreotida.
a. Casi en el 30 % de los pacientes en los que se utilizó 111In-pentetreotida se
identificaron nuevas lesiones que estaban previamente ocultas, a pesar de
haberse realizado amplios estudios. Se detectaron tumores carcinoides, neuro-
blastomas, feocromocitomas, paragangliomas, carcinomas microcíticos de
pulmón y meningiomas en alrededor del 90 % de los casos. Los linfomas y los
tumores hipofisarios y medulares se detectaron en porcentajes más elevados,
aunque variables.
b. Las lesiones granulomatosas y otros tipos de lesiones inflamatorias también
dieron resultados positivos, entre ellas la tuberculosis, la sarcoidosis, la artritis
reumatoide y la oftalmopatía de la enfermedad de Graves.
H. Pendetida de capromab marcada con 111In para el diagnóstico por la imagen de
los tumores prostáticos
1. Indicaciones. Detección del cáncer de próstata fuera del lecho prostático y del
cáncer de próstata recurrente en el lecho prostático.
2. Radiofármaco. La pendetida de capromab marcada con 111In consiste en un anti-
cuerpo monoclonal (al que se une 111In mediante un quelato) frente al antígeno de
membrana específico prostático (PSMA, prostate-specific membrane antigen).
3. Principio. El anticuerpo reacciona con un antígeno que se encuentra específica-
mente en las células neoplásicas prostáticas. Tras la administración i.v., el anticuerpo
se elimina gradualmente de la circulación, mientras se localiza en el tejido tumoral.
4. Observaciones sobre el procedimiento. Se obtienen imágenes anteriores y pos-
teriores de todo el cuerpo; se inicia unos 30 min después de la inyección y, a
continuación, se realiza una SPECT de la parte infrahepática del abdomen y de
la pelvis. Se obtienen imágenes comparativas 4 días después de la inyección. Dado
que la radioactividad puede concentrarse en el hígado y suele excretarse por vía
intestinal, es importante la preparación de esta vía de eliminación con un laxante
oral administrado la noche anterior.
5. Interpretación. En las imágenes de todo el cuerpo se buscan áreas de aumento de
la captación en la región de los grupos ganglionares linfáticos aórticos e ilíacos, así
como la aparición de recidiva en el lecho prostático. Las imágenes de la SPECT son
importantes para la región del lecho prostático y los ganglios obturadores. Como el
anticuerpo permanece en la circulación, y dado que el aumento de captación en las
áreas afectadas es a veces difícil de distinguir de la actividad vascular normal, es
importante comparar las series de imágenes iniciales y tardías para asegurarse de que
el área de captación observada en las imágenes tardías no se encuentra en una región
vascular. Algunos grupos no realizan las series iniciales de imágenes y obtienen, en
su lugar, imágenes con «isótopo doble», mediante eritrocitos marcados con 99mTc
para delimitar las estructuras vasculares. Cada vez más se está empezando a utilizar
la combinación SPECT/TC, de forma que la TC pueda proporcionar la localización
anatómica de la distribución de la radioactividad. También es importante asegurarse
de que el paciente elimine toda la orina posible antes de la prueba y de obtener
imágenes de áreas comparables del organismo.
I. Imágenes de viabilidad tumoral: cloruro de 201Tl y 99mTc-sestaMIBI
1. Indicaciones. En lugar de estos agentes, cada vez se utiliza más la combinación
FDG PET/TC, fundamentalmente en zonas fuera del encéfalo.
a. Diagnóstico diferencial de masas mamarias.
b. Evaluación de la viabilidad de tumores óseos primarios tras la quimioterapia.
c. Seguimiento de la viabilidad del carcinoma tiroideo bien diferenciado.
d. Diagnóstico por la imagen de adenomas paratiroideos.
e. Diagnóstico por la imagen de tumores cerebrales (SPECT).
2. Radiofármaco
a. El isonitrilo de 99mTc-metoxiisobutilo (MIBI) es una forma catiónica mono-
valente del 99mTc con una gran liposolubilidad. Se forma como un átomo

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 30    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
central de 99mTc rodeado por seis moléculas de nitrilo de isobutirilo; por esta
razón, a veces, se le denomina sestaMIBI.
b. El cloruro de 201Tl (talioso) es un radioisótopo del talio, que se encuentra en la
serie de elementos actínidos y se comporta in vivo como un análogo del potasio.
3. Principio. El cloruro de 201Tl es un fármaco para evaluar la perfusión cardíaca,
ampliamente utilizado, que la mayor parte de las células viables captan como un
análogo del potasio y es transportado por la bomba de Na+-K+. El 99mTc-sestaMIBI
también se utiliza para seguir la perfusión cardíaca. Además, cuando es captado por
la célula por un mecanismo diferente, puede utilizarse como marcador de la viabi-
lidad celular. Tras la introducción en el torrente circulatorio, ambos productos se
eliminan rápidamente de la circulación en proporción al gasto cardíaco.
4. Observaciones sobre el procedimiento. El marcador se inyecta por vía i.v., y se
empiezan a obtener imágenes de la zona de interés a los 20 min de la inyección,
con frecuencia en un momento temprano y en otro tardío con respecto a la misma
(p. ej., 5 min y 60 min después de la inyección). Para obtener imágenes de la
mama, un aparato especial permite la realización de imágenes planares laterales de
la misma en decúbito prono, lo que parece constituir un avance técnico. Para
obtener imágenes del encéfalo y de otras localizaciones se realiza una SPECT.
5. Interpretación
a. Masas mamarias. Alrededor del 25 % de las pacientes a las que se realiza una
mamografía de detección selectiva tiene unas mamas «densas» que dificultan
la interpretación de las imágenes. Si estas pacientes también presentan masas
palpables en las mamas, puede surgir el dilema clínico sobre si deben biopsiarse
o no estas lesiones. Se ha comunicado que la captación de 201Tl es negativa en
la enfermedad fibroquística, y que es positiva en el 96 % de los nódulos ma-
marios neoplásicos. Se han observado resultados similares en pacientes con
masas mamarias de las cuales se han obtenido imágenes con MIBI. Es probable
que el valor predictivo negativo para el cáncer de mama con estos estudios
mejore la especificidad de la mamografía, y puede aplicarse tanto a las mamas
densas como a las normales.
b. Los tumores óseos primarios se tratan frecuentemente con quimioterapia
antineoplásica antes de la intervención quirúrgica. Estos tumores y los sarco-
mas de las extremidades captan con gran sensibilidad tanto el 201Tl como el
99m
Tc-sestaMIBI. El condrosarcoma constituye una excepción. La captación
de MIBI se pierde en los tumores que responden a los antineoplásicos, y tam-
bién se ha demostrado que se relaciona bien con la respuesta al tratamiento.
c. Tumores cerebrales. El cloruro de 201Tl parece ser el fármaco de elección para
evaluar los tumores intracraneales primarios supratentoriales cuando no se
dispone de PET con FDG. La SPECT muestra una gran precisión en la eva-
luación de la viabilidad de los tumores cerebrales. Según nuestra experiencia,
se prefiere el 201Tl al 99mTc-sestaMIBI porque la captación en el plexo coroideo
no es tan intensa.
d. Gammagrafía en el cáncer tiroideo. Las imágenes de todo el cuerpo con 201Tl
constituyen una buena forma de seguir la actividad del carcinoma tiroideo bien
diferenciado durante el intervalo en el que el paciente carece totalmente de
hormonas tiroideas. La captación total, como porcentaje de la captación cor-
poral total, es un control de la viabilidad celular del tumor y puede utilizarse
para evaluar la eficacia del tratamiento del cáncer primario.
e. Imágenes paratiroideas. Con una comparación cuidadosa de las imágenes
obtenidas con 201Tl y con 99mTc-sestaMIBI pueden detectarse, en ocasiones,
adenomas paratiroideos en el cuello o en el mediastino superior cuando los
resultados son negativos con otras modalidades. Aun así, la sensibilidad de
estas técnicas es decepcionantemente baja (alrededor del 50 %) en aquellos
pacientes con las glándulas paratiroideas intactas, y mucho mayor (alrededor
del 80 %) para la detección de la recidiva. No se ha observado que la PET con
FDG sea útil para obtener imágenes de las glándulas paratiroideas.

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 Capítulo 2 • Medicina nuclear    31
III. OTROS ESTUDIOS DE DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN UTILIZADOS EN ONCOLOGÍA
A. Estudios funcionales cardíacos. Las imágenes de la sangre en equilibrio (sincroni-
zadas) se utilizan para evaluar una posible insuficiencia cardíaca y para seguir los
cambios tras el tratamiento con fármacos cardiotóxicos.
1. Radiofármaco. Los eritrocitos pueden marcarse in vivo. Se administra pirofosfato
estannoso (1 mg) 20 min antes de la inyección de pertecnectato de 99mTc. El pi-
rofosfato estannoso difunde en el interior de los eritrocitos y se une a la cadena b
de la hemoglobina. Alrededor del 75 % de la dosis marca los eritrocitos. La se-
ñal de la onda R en el electrocardiograma sirve como «compuerta» fisiológica para
recoger «fotogramas» sincronizados (a menudo denominados ventriculografía iso-
tópica).
2. Interpretación. Las imágenes obtenidas en reposo se interpretan de forma cuali-
tativa para determinar áreas con alteración del movimiento parietal, el tamaño de
las cavidades cardíacas, la presencia de compresión intrínseca o extrínseca de la
silueta cardíaca, y el tamaño y la forma de los tractos de salida. Las imágenes se
interpretan de forma cuantitativa para realizar una evaluación fisiológica de la
cantidad de sangre expulsada desde el ventrículo izquierdo con cada latido (frac-
ción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI]). Una FEVI normal suele ser
. 50 %. Las FEVI , 30 % suelen asociarse, aunque no siempre, a insuficiencia
cardíaca congestiva clínica. Una disminución de más del 10 % de la FEVI resulta
muy significativa. La administración de antineoplásicos cardiotóxicos debe in­
terrumpirse cuando las fracciones de eyección descienden por debajo de su valor
normal.
B. Los estudios de flujo vascular y del sangrado pueden utilizarse para detectar la
permeabilidad del acceso venoso en las extremidades superiores (p. ej., tumefacción
tras la colocación de un catéter en la subclavia, síndrome de la vena cava superior),
para evaluar la presencia de un hemangioma como una lesión expansiva o para de-
terminar un punto de hemorragia. Pueden utilizarse el pertecnectato de 99mTc o el
azufre coloidal marcado con 99mTc como marcadores transitorios de los vasos sanguí-
neos. Al marcar in vivo los eritrocitos con 99mTc, pueden utilizarse como marcadores
vasculares a largo plazo (v. apartado  III.A.1).
C. Pueden utilizarse macroagregados de albúmina y 99mTc para la perfusión
­pulmonar en la evaluación de pacientes con una presunta embolia pulmonar, y para
determinar la capacidad funcional pulmonar antes de la resección pulmonar. Se in-
yectan, por vía i.v., macroagregados de albúmina marcados con 99mTc (30-60 µm de
diámetro), y se eliminan en el primer paso a través de la circulación pulmonar. La
distribución de la radioactividad es proporcional al flujo sanguíneo pulmonar.
D. Los estudios de ventilación pulmonar pueden usarse para determinar si existe un
«desequilibrio» entre ventilación y perfusión, como ayuda en el diagnóstico diferen-
cial de la embolia pulmonar y para evaluar la capacidad ventilatoria de los pulmones
humanos. Para marcar el aire inspirado, se utilizan gas 133Xe, gas 17Xe, 81mKr y aerosol
de 99mTcDPTA. Cuando el paciente respira, una gammacámara obtiene una ima-
gen de la distribución de la radioactividad. Se necesitan varios minutos de respiración
para alcanzar el equilibrio si hay ampollas y trayectos fistulosos.
E. Imágenes de focos infecciosos
1. Las células próximas a la región de la infección parecen captar citrato de 67Ga.
Se necesitan varios días para completar la obtención de imágenes con 67Ga, y la
captación fisiológica normal (especialmente, en el abdomen) interfiere con la in-
terpretación. Con esta técnica se puede realizar el diagnóstico de neumonía por
P. jirovecii en una etapa relativamente inicial. Es algo menos sensible que el uso de
leucocitos marcados con 111In en el postoperatorio; la excreción normal de 67Ga al
intestino es un inconveniente. Sin embargo, mediante algunas técnicas de imagen
que aumentan el contraste, como la SPECT, pueden obtenerse imágenes satisfac-
torias en la mayoría de los casos.
2. Los leucocitos marcados (con 111In o 99mTc) se acumulan progresivamente en el
foco de la infección. Este método necesita una manipulación externa y el marcaje

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 32    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
de la sangre del paciente. Las imágenes obtenidas con leucocitos marcados con
111
In muestran la captación en el hígado, el bazo y la médula ósea, pero no en otras
localizaciones abdominales. La sensibilidad para las infecciones agudas se aproxima
al 90 %.
3. La PET con FDG tiene una gran sensibilidad para la detección de infecciones.
Su utilidad en los pacientes con neoplasias está limitada por su sensibilidad com-
parable para la detección de neoplasias viables, con la consiguiente incapacidad
para diferenciar la infección del cáncer recidivante.
4. Nuevas perspectivas de las técnicas de imagen en la inflamación. Algunos
anticuerpos monoclonales marcados radioactivamente que marcan leucocitos in
vivo, diversos péptidos leucotrópicos (que también marcan leucocitos in vivo) y
una inmunoglobulina inespecífica radiomarcada (con índices de precisión cer-
canos al 90 %) se encuentran en varias etapas de desarrollo y de aprobación.

IV. RADIOISÓTOPOS TERAPÉUTICOS

A. 131I en el carcinoma tiroideo bien diferenciado
1. Radiofármaco. Yoduro sódico (131I), solución oral.
2. Selección de los pacientes (v. cap. 15, apartado  III). Se seleccionan los pacien-
tes para el estudio una vez que la cirugía ha establecido el diagnóstico de carci-
noma tiroideo. Los pacientes considerados para el tratamiento con 131I radioac-
tivo son los que presentan un riesgo elevado de recidiva de un carcinoma tiroi-
deo bien diferenciado, ya sea papilar o folicular, o alguna de las variantes cono-
cidas de estos tumores. Se considera que los pacientes tienen un «riesgo elevado»
si son mayores de 40 años, si el tumor primario es grande (. 2 cm), con infil-
tración local o multicéntrico en el cuello, o si existe tumor metastásico en el
cuello.
3. Observaciones sobre el procedimiento. El protocolo para el estudio y el trata-
miento del carcinoma tiroideo presenta variaciones considerables.
a. Algunos especialistas simplemente tratan con . 100 mCi de 131I a todos los
pacientes con un riesgo elevado tras la cirugía. Si existe, se realiza la ablación
de un resto tiroideo con la administración de una dosis suficiente para aplicar,
al menos, 300 Gy a la glándula tiroidea normal.
b. En la mayoría de los casos se realiza algún tipo de prueba con el fin de observar
la capacidad del tumor para concentrar yodo radioactivo, y se trata a los pa-
cientes si existe tejido residual que concentre 131I en el cuello. En el momento
de la prueba se espera que los pacientes tengan hipotiroidismo (concentra-
ción de tirotropina . 30 UI/ml) y que presenten una concentración plasmática
de yodo baja (, 5 µg/dl). Se prepara a los pacientes retirando las hormonas
tiroideas (tiroxina durante 6 semanas y triyodotironina a lo largo de 3 semanas)
y con una dieta baja en yodo (durante las 3 semanas anteriores al tratamiento).
c. La reciente aprobación de la tirotropina recombinante (TSHrh) ha permitido
la evaluación de pacientes eutiroideos. La dosis recomendada de TSHrh es de
0,9 mg i.m. diarios, durante 2 días. Típicamente, al tercer día se administra el
131
I diagnóstico, y el quinto día se obtienen imágenes y se determina la tiro­
globulina.
4. Selección de la dosis. Diversos especialistas utilizan dosis estándar tras demos-
trarse la captación en el cáncer tiroideo. Si se demuestra la presencia de metástasis
en ganglios linfáticos tan sólo del cuello, se utiliza, a veces, una dosis de 150 mCi.
En caso de que existan metástasis pulmonares, óseas o del sistema nervioso central,
puede utilizarse una dosis de 200 mCi.
En el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) se ha desarrollado
un protocolo con una dosis mayor, que depende de una dosimetría más minuciosa
y que se denomina método de la mayor dosis segura. Se utiliza la dosimetría durante
3 a 5 días en el paciente bien preparado para seleccionar la dosis que proporcione,
al menos, 2 Gy (200 cGy) a la sangre, sin que se retengan más de 140 mCi en
todo el cuerpo a las 48 h, y en los pacientes con metástasis pulmonares , 80 mCi

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 Capítulo 2 • Medicina nuclear    33
en los pulmones a las 48 h. Con estas normas de dosificación se ha tratado a varios
cientos de pacientes, que han tenido una buena respuesta al tratamiento sin pre-
sentar complicaciones importantes.
5. Respuesta al tratamiento. Los pacientes responden mejor al tratamiento cuando
el tumor es pequeño (masa tumoral total , 200 g) y se encuentra limitado a zonas
locales o regionales del cuerpo. El índice de curación en el MSKCC fue . 95 %
en los pacientes de menos de 40 años y del 50 % para los mayores de esta edad.
Incluso cuando no se logra la curación, puede obtenerse una importante paliación
con el tratamiento con 131I.
6. Seguimiento. La evaluación de los pacientes suele realizarse a intervalos anuales.
La consideración de un nuevo tratamiento exige la supresión en el paciente de las
hormonas tiroideas, permitiendo que aparezca hipotiroidismo, y el tratamiento
con una dosis elevada de 131I hasta que no se aprecie tejido con 131I («pizarra lim-
pia»). La elevación de las concentraciones de tiroglobulina indica que existe una
gran probabilidad de recidiva de cáncer tiroideo en algún momento durante los
5 años siguientes, en pacientes con cáncer tiroideo bien diferenciado. En aquellos
pacientes con neoplasias tiroideas inusualmente agresivas puede considerarse la
posibilidad de un nuevo tratamiento en un intervalo más corto (generalmente,
alrededor de 6 meses). Se suelen necesitar dosis en el tumor de al menos 20 Gy.
Se ha observado la ablación de metástasis diagnosticadas con dosis de tan sólo
35 Gy, aunque suelen necesitarse 100 Gy para los ganglios linfáticos tumorales.
7. Complicaciones del tratamiento. La complicación más habitual del tratamiento
con dosis elevadas de 131I es la sialoadenitis, que se observa en alrededor del 20 %
de los pacientes al utilizar dosis . 200 mCi; algunos pacientes presentarán sia-
loadenitis crónica.
Al exponer todo el cuerpo a la radiación siempre existe la preocupación de
que pueda producirse una mayor aparición de neoplasias malignas, especial-
mente leucemias. Sin embargo, en un gran grupo de pacientes suecos tratados
con una dosis promedio de 160 mCi no se observó aumento alguno en la inci-
dencia de leucemias. En el MSKCC, en más de 500 pacientes tratados con
dosis promedio superiores no se observó la aparición de ninguna clase de leuce-
mia. Estos datos sugieren que el 131I no aumenta significativamente el riesgo de
esta afección.
B. Paliación del dolor óseo con isótopos radioactivos
1. Radiofármaco. Cloruro de 89Sr (4 mCi) o 153Sm-ácido etilenodiaminatetrameti-
lenofosfónico (1 mCi/kg). El 153Sm emite rayos  y, por tanto, puede evaluarse
para observar la distribución de la radioactividad.
2. Principio. Varios tumores humanos producen una intensa reacción osteoblástica,
que da lugar al depósito de radionúclidos que muestran avidez por los huesos en
el cristal de hidroxiapatita en la región del tumor. Cuando se administra en una
cantidad suficiente, el radionúclido irradia las regiones óseas activas junto a las
metástasis lo bastante como para aliviar el dolor. No está claro si los beneficios del
tratamiento se deben a la radiación del hueso o del propio tumor. Se piensa que
la dosis habitual debe ser de unos 7 Gy a 10 Gy.
3. Observaciones sobre el procedimiento. Los recuentos de plaquetas de los pa-
cientes deben ser . 60 000/µl, y los recuentos de leucocitos . 2 400/µl, y las
lesiones óseas dolorosas deben tener positividad en la gammagrafía ósea reali-
zada, preferiblemente, a las 3 semanas de tratamiento. Los pacientes no deben
tratarse con 89Sr salvo que su expectativa de vida sea de al menos 3 meses. Los
pacientes con recuentos de plaquetas . 150 000/µl pueden tratarse con la dosis
recomendada; los que presentan recuentos de plaquetas inferiores deben tratarse
con dosis menores, y debe vigilarse cuidadosamente la posible toxicidad hema-
topoyética.
a. Cada 2 semanas, y durante 4 meses, debe realizarse un hemograma completo.
Los recuentos de plaquetas y de leucocitos suelen disminuir un 30 %, y el re-
cuento menor se observa de 12 a 16 semanas después de la inyección.

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 34    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
b. Como la radioactividad se elimina fundamentalmente por la orina, el paciente
no debe presentar incontinencia o ha de estar sondado con el fin de reducir al
mínimo la contaminación de la ropa y del entorno domiciliario del paciente.
4. Respuesta al tratamiento. Se ha tratado a los pacientes con neoplasias de prós-
tata, de mama y de pulmón con estos radiofármacos, pero, en principio, puede
tratarse cualquier tumor con un componente osteoblástico en la gammagrafía
ósea. El inicio del alivio del dolor suele producirse 7-21 días después de la admi-
nistración (o antes, si se trata de 153Sm-EDTMP). Deberá advertirse a los pacien-
tes sobre la posibilidad de que aparezca una «respuesta de reagudización», en la
que el dolor aumenta durante un período que dura días a semanas después del
tratamiento. Una importante proporción de pacientes (75-80 %) presenta un
alivio significativo del dolor, y la duración típica de la respuesta es de unos
3-4 meses.
5. Contraindicaciones y precauciones. El embarazo es una contraindicación abso-
luta, y las mujeres en edad de procrear deben realizarse una prueba del embarazo
el día anterior a la administración de un radiofármaco. Podrá considerarse un
nuevo tratamiento, generalmente a los 90 días, si los pacientes han respondido
bien al tratamiento inicial, y siempre que los efectos adversos hematopoyéticos no
sean excesivamente graves. La mayoría de los pacientes tolera múltiples inyeccio-
nes sin que aparezcan efectos secundarios importantes.
C. P en la policitemia verdadera
32

1. Radiofármaco. Solución amortiguada de fosfato sódico marcado con 32P.

2. Dosis. Se administran dosis de 2,3 mCi/m2 i.v. (la dosis no debe superar los
5 mCi), en intervalos de 3 meses, para inducir la remisión o controlar la prolife-
ración celular excesiva. La dosis puede repetirse 2 veces si no se alcanza una remi-
sión, y se aumenta un 25 % cada dosis (sin exceder los 7 mCi como dosis única).
3. Respuesta al tratamiento. Alrededor del 80 % de los pacientes con policitemia
verdadera alcanza la remisión tras una inyección de 32P. En comparación con la
flebotomía en solitario, los pacientes tratados con 32P sobreviven durante más
tiempo y presentan menos complicaciones trombóticas, pero tienen una inciden-
cia significativamente mayor de leucemia mielógena aguda.
4. Contraindicaciones. El embarazo es una contraindicación absoluta, por la posi-
bilidad de que se produzcan efectos teratógenos. En la policitemia verdadera, el
fármaco no debe administrarse cuando el recuento de leucocitos es , 5 000/µl o
el de plaquetas es , 150 000/µl.
D. 32P coloidal en los derrames malignos
1. Radiofármaco. Suspensión coloidal de fosfato crómico marcado con 32P.
2. Dosis. En un paciente de 70 kg se usan 6-12 mCi para la administración intra-
pleural, y 10-20 mCi para la intraperitoneal. Hay que ir con especial cuidado para
asegurarse de que toda la radioactividad se deposita en la cavidad que se pretende.
Las grandes masas tumorales o los derrames loculados son contraindicaciones
relativas para el tratamiento.
3. Respuesta al tratamiento. La mayoría de los pacientes obtienen algún beneficio
del tratamiento en el control de los derrames. Cada vez es mayor el interés en el
uso del 32P para el tratamiento del cáncer ovárico de pequeño volumen.
E. Anticuerpo anti-CD20 marcado con 90Y para el tratamiento del linfoma
1. Radiofármaco. Ibritumomab tiuxetano marcado con 90Y.
2. Indicaciones. El radiofármaco, como parte de la pauta terapéutica, está indicado
para el tratamiento de pacientes con LNH de linfocitos B, folicular o transfor-
mado, de bajo grado, recurrente o que no responde al tratamiento, incluidos los
pacientes con LNH folicular resistente al rituximab.
3. Dosis. El ibritumomab es un anticuerpo murino que reacciona con CD20, un
receptor de superficie celular que se encuentra en la mayoría de los linfomas de
linfocitos B. El tiuxetano es un quelato patentado que une metales radioactivos a
anticuerpos. La dosis de ibritumomab tiuxetano en los pacientes con recuentos de
plaquetas . 150 000/µl es de 0,4 mCi/kg de peso corporal, y en los pacientes con

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 Capítulo 2 • Medicina nuclear    35
recuentos de plaquetas entre 100 000/µl y 149 000/µl, es de 0,3 mCi/kg. En am-
bos casos, la dosis máxima administrada no debe superar los 32 mCi de 90Y. Los
pacientes con . 25 % de afectación linfomatosa de la médula ósea no deben tra-
tarse con este radiofármaco.
a. Evaluación de la distribución. El paciente recibe inicialmente 250 mg/m2 de
rituximab, un anticuerpo monoclonal híbrido (IgG1 humana injertada en Fv)
que reconoce el receptor CD20 (en el cap. 4, apartado VII.J.4, se muestran
detalles sobre la administración de rituximab). Este fármaco irá seguido por la
administración de 5 mCi de ibritumomab tiuxetano marcado con 111In. Se
obtienen imágenes con 111In en todo el cuerpo entre 2 h y 24 h, y de 48 h a
72 h después de la inyección, para valorar la biodistribución. La evaluación
visual de una biodistribución favorable se define por la captación de radioac-
tividad por el tumor: fácilmente detectable en la sangre en la imagen del primer
día, con una disminución posterior; la captación es moderada en el hígado y
el bazo normales, y escasa en los riñones y el intestino normales.
b. El tratamiento se lleva a cabo de modo idéntico a la infusión diagnóstica. El
paciente se trata entre 7 y 9 días después de esta primera infusión y recibe
250 mg/m2 de rituximab, que va seguido por la administración de ibritumo-
mab tiuxetano marcado con 90Y en una dosis de 0,3-0,4 mCi/kg de peso cor-
poral (hasta un máximo de 32 mCi), administrados generalmente en 10 min.
4. Efectos adversos. Los efectos secundarios inmediatos tras la administración de
ibritumomab tiuxetano marcado con 90Y son poco frecuentes; los síntomas ines-
pecíficos que se observan tras el rituximab son más habituales después del primer
tratamiento que del segundo. Aparecen efectos adversos hemáticos de grado 3 o
superior en casi la mitad de todos los pacientes tratados, y se necesita un trata-
miento complementario (factor estimulador de colonias de granulocitos [G-CSF]
para la neutropenia, transfusiones en el caso de la trombocitopenia), aproximada-
mente, en el 10-30 % de los casos. Los momentos en los que los efectos adversos
hemáticos son máximos se producen entre 7 y 9 semanas después del tratamiento,
y duran unas 3 semanas. Deberá realizarse un control minucioso de los efectos
adversos hemáticos de los pacientes durante, al menos, 8 semanas, o hasta la re-
cuperación (generalmente, a las 12 semanas).
5. Eficacia. El ibritumomab tiuxetano en combinación con el rituximab logra índices
de respuesta global significativamente mayores que la utilización del rituximab en
monoterapia (80 % frente a 56 %). El índice de respuesta completa con ibritumo-
mab tiuxetano también es mayor que el del rituximab (30-34 % frente a 16-20 %).
Los criterios de valoración secundarios, la duración de la respuesta y el tiempo hasta
la progresión no son significativamente diferentes entre los dos grupos de trata-
miento; sin embargo, existe una tendencia hacia un tiempo más prolongado hasta
la progresión en los pacientes con LNH folicular (15 meses con ibritumomab tiuxe-
tano frente a 10 meses con rituximab) y en aquellos pacientes que han logrado una
respuesta completa (25 meses frente a 13 meses, respectivamente).
F. Anticuerpo anti-CD20 marcado con 131I para el tratamiento del linfoma
1. Radiofármaco. Tositumomab marcado con 131I.
2. Indicaciones. La pauta terapéutica (tositumomab y tositumomab marcado con
131
I) está indicada para el tratamiento de pacientes con LNH folicular, positivo
para CD20, con o sin transformación, cuya enfermedad es resistente al trata-
miento con el rituximab y ha recidivado después de la quimioterapia. La pauta
terapéutica, al igual que la pauta con ibritumomab tiuxetano marcado con 90Y, no
está indicada para el tratamiento inicial de los pacientes con LNH con positividad
para CD20. Los pacientes con . 25 % de afectación linfomatosa de la médula
ósea no deben tratarse con este radiofármaco.
3. Dosis. El tositumomab es un anticuerpo murino que reacciona con el CD20, un
receptor de la superficie celular que se encuentra en la mayoría de los linfomas de
linfocitos B. A diferencia del ibritumomab tiuxetano marcado con 90Y, cuya ad-
ministración se basa en la actividad por unidad de peso, el tositumomab marcado

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 36    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
con 131I se administra según un cálculo de dosis de radiación absorbida en todo el
cuerpo. La dosis de este último radiofármaco en los pacientes con recuentos de
plaquetas . 150 000/µl es de 0,75 Gy para todo el cuerpo, y de 0,65 Gy en los
pacientes con recuentos entre 100 000 y 149 000/µl.
a. Preparación. Un día antes del inicio del tratamiento, el paciente comienza la
pauta de yodo oral para la protección de la glándula tiroides (típicamente,
10 gotas de solución SSKI al día), que continúa hasta 2 semanas después de la
dosis terapéutica.
b. Biodistribución y dosimetría. El paciente recibe inicialmente 450 mg de
tositumomab durante 1 h. Los síntomas inespecíficos son poco frecuentes (can-
sancio, febrícula y escalofríos), y pueden controlarse, si es necesario, con para-
cetamol y difenhidramina por v.o. A continuación, se administran 5 mCi de
tositumomab marcado con 131I (35 mg), en 20 min. Las imágenes producidas
por el 131I en todo el cuerpo (gammagrafías de dosimetría, a una velocidad de
unos 30 cm/min) se obtienen inmediatamente después de completar la infu-
sión y, de nuevo, 2-4 días y 6-7 días después de la inyección. Estas imágenes
se utilizan para calcular la cantidad de 131I que proporcionarán dosis de radia-
ción absorbida no superiores a 0,75 Gy en todo el cuerpo. Al igual que con el
ibritumomab tiuxetano marcado con 90Y, la evaluación visual de una biodistri-
bución favorable se define por la captación fácilmente detectable en la sangre
en la imagen del primer día, con una disminución posterior, con captación
moderada en el hígado y el bazo sanos, y captación escasa en el intestino y los
riñones sanos.
c. Tratamiento. El paciente se trata entre 7 y 14 días después de la primera in-
fusión, y se realiza de manera idéntica a la infusión diagnóstica. El paciente
recibe 450 mg de tositumomab, seguido por tositumomab marcado con 131I
(masa de 35 g). La cantidad de 131I administrada se calcula según la eliminación
en todo el cuerpo de la radioactividad dosimétrica.
4. Efectos adversos. La reacción adversa más frecuente es hematopoyética; la mayo-
ría de los pacientes presentan unos efectos adversos de grado 3 o 4, con el punto
más bajo al cabo de 4 a 7 semanas, que dura aproximadamente 1 mes. A causa de
la naturaleza variable del inicio de las citopenias, deberán realizarse hemogramas
completos semanales durante 10-12 semanas. Los efectos adversos hematopoyé-
ticos siguen patrones comparables a los que produce el ibritumomab tiuxetano
marcado con 90Y.
5. Eficacia. El tratamiento con tositumomab marcado con 131I produce respuestas y
duraciones de éstas comparables a las obtenidas con el ibritumomab tiuxetano
marcado con 90Y. Los índices de respuesta total han oscilado entre el 47 % y el
64 %, y las medianas de la duración de las respuestas son de 12 a 18 meses. Estos
índices de respuesta han sido comparables en los pacientes que no responden al
rituximab.

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 3 Oncología
radioterápica
Steve P. Lee

I. ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
A. La oncología radioterápica es una disciplina que se especializa en el uso de la radia-
ción con fines terapéuticos. Constituye un sinónimo de radiología terapéutica, un
nombre más antiguo creado para distinguir la especialidad del radiodiagnóstico. La
radioterapia (RT) es una modalidad terapéutica en la que se utiliza radiación ioni-
zante para tratar pacientes con neoplasias y otras enfermedades.
El primer uso terapéutico de la radiación se remonta a 1896, casi inmediatamente
después del descubrimiento de los rayos X. Desde hace más de un siglo la RT desempeña
un papel significativo en la lucha contra el cáncer, apoyada íntimamente en su progreso
por los avances producidos en la ciencia y la tecnología modernas. Entre las principales
modalidades terapéuticas del cáncer, la RT y la cirugía intentan conseguir un control
tumoral local-regional, mientras que la quimioterapia se dirige a las metástasis sistémicas,
además de actuar frecuentemente como agente sensibilizador a la radiación.
B. Un especialista en oncología radioterápica es un médico formado en oncología que
utiliza la radiación para el tratamiento del cáncer y en ocasiones de enfermedades no
malignas. Analiza y comenta los beneficios y los riesgos del tratamiento propuesto, di-
seña y controla el proceso de tratamiento, trata los efectos secundarios inducidos por
este y realiza un seguimiento continuo del estado de la enfermedad del paciente. Para
la administración de la RT se necesita la participación de otros profesionales sanitarios.
1. Los especialistas en física médica se aseguran de que las máquinas productoras
de radiación funcionen adecuadamente, y mantienen el hardware y el software
necesarios para la planificación del tratamiento.
2. Los especialistas en dosimetría y los físicos planifican el tratamiento para cada pa-
ciente, según las especificaciones de los especialistas en oncología radioterápica.
3. Los especialistas en radioterapia manejan los aparatos de tratamiento, para irra-
diar a los pacientes según los planes específicos.
4. Colaboradores. Para tratar un problema oncológico en un paciente, el especialista
en oncología radioterápica también debe colaborar estrechamente con especialistas en
radiodiagnóstico, anatomopatólogos, cirujanos y oncólogos médicos, y médicos de
otras especialidades. Otros especialistas de apoyo a los que se suele recurrir son pro-
fesionales de enfermería, dietistas, dentistas, fisioterapeutas, genetistas, psiquiatras o
psicólogos clínicos, trabajadores sociales y auxiliares administrativos, entre otros.

II. BASES FÍSICAS, QUÍMICAS Y BIOLÓGICAS DE LA ACCIÓN DE LA RADIACIÓN

A. Radiaciones ionizantes. Las radiaciones del espectro de energía que se utiliza en la
RT pueden causar la expulsión de electrones orbitarios, y producir la ionización
de átomos o moléculas. La cantidad de energía depositada en una cantidad determi-
nada de tejido se define como la dosis absorbida con una unidad Gray (Gy; 1 Gy =
1 J/kg). La antigua unidad, el rad, es equivalente a 1 centigray (cGy; 1 rad = 1 cGy).
Los tipos de radiación que suelen utilizarse clínicamente son:
1. Fotones. Son idénticos a las ondas electromagnéticas. El intervalo de energía que se
utiliza en la RT corresponde a los rayos X, que se producen habitualmente por un

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 38    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
acelerador lineal (LINAC, linear accelerator), o a los rayos g, que son emitidos por
isótopos radioactivos. Los fotones de diferentes energías interactúan con las materias
de forma distinta: en orden creciente de energía, el mecanismo de absorción oscila
desde el efecto fotoeléctrico y el efecto Compton a la producción de pares. Los aparatos
terapéuticos modernos producen rayos de fotones con energía del orden de mega-
voltaje (o millón de electronvoltios, MeV), en lugar de kilovoltaje (kiloelectronvoltios, keV),
como se usa en radiodiagnóstico. En general, cuanto mayor sea la energía de los
fotones, más profunda será su penetración en el cuerpo y mayor será el efecto
de «conservación cutánea», con menor dermatitis inducida por la radiación.
2. Los electrones disipan su energía rápidamente a medida que entran en el tejido. Así,
su profundidad de penetración es relativamente corta, y generalmente se utilizan
para tratar lesiones superficiales. El espectro de eficacia en el tejido también depende
de la energía. Cada LINAC moderno suele proporcionar uno o dos niveles de ener-
gía de los rayos fotónicos y varios niveles de energía de los rayos electrónicos.
3. Otras partículas de radiación utilizadas en la RT son los protones, los neutrones
y los iones pesados, como los aniones de carbono. Estas partículas se caracterizan
por la denominada transferencia lineal de energía (LET, lineal energy transfer), una
cantidad que mide la velocidad de pérdida de energía por longitud recorrida. Los
iones pesados tienen una LET elevada y, por lo tanto, son «densamente ionizantes»,
en comparación con los fotones y los electrones de baja LET, que son «escasamente
ionizantes».
a. La efectividad biológica relativa (RBE, relative biologic effectiveness) se define
como el cociente de las dosis necesarias para producir el mismo criterio de valo-
ración biológico entre un haz de fotones estándar de baja LET (por convención,
rayos X de 250 KeV) y otra radiación de diferente LET. El término relaciona la
LET con un efecto biológico real, como la muerte celular. Cuanto mayor sea
la LET de las partículas, más grande será la RBE, hasta un determinado nivel
(~100 keV/µ), más allá del cual la RBE disminuye realmente debido a la «pérdida»
de transferencia de energía adicional.
b. Otro factor que depende de la LET es la eficacia de las moléculas de oxígeno para
fomentar la destrucción celular por la radiación (mediada por la formación de
radicales de oxígeno). La radiación de menor LET, en comparación con las par-
tículas de mayor LET, tiende a depender más de la presencia de oxígeno para
lesionar las células y, por lo tanto, tiene mayor cociente de intensificación del
oxígeno (OER, oxygen enhancement ratio), definido como el cociente de las
dosis necesarias para que una radiación concreta produzca la misma superviven-
cia celular entre condiciones anóxicas y con buena oxigenación.
c. Los protones tienen un nivel de LET o de RBE similar al de los fotones y, por
lo tanto, no presentan ninguna ventaja biológica significativa sobre los fotones
o electrones de energía elevada. Un rayo de protones, sin embargo, tiene la
propiedad física especial de liberar muy poca energía al atravesar un tejido hasta
alcanzar una profundidad fija, donde se deposita casi toda la dosis (denomi-
nada «máximo de Bragg»). La profundidad de este punto máximo puede
manipularse electrónicamente para que coincida con la diana mediante la va-
riación de la energía incidente de los protones. Así pues, la radiación protónica
tiene una ventaja dosimétrica cuando se trata un tumor profundo que se en-
cuentra junto a una estructura vital sana.
d. Los neutrones no cuentan con la ventaja dosimétrica de los protones porque no
tienen la característica de la dosis en profundidad de un máximo de Bragg. Pero
sí tienen una LET elevada y un OER bajo; es decir, su función de destrucción
celular no depende significativamente de la presencia del oxígeno. Por tanto, tie-
nen la ventaja biológica de tratar tumores que son relativamente resistentes a los
fotones a causa de la presencia de una hipoxia importante (v. apartado III.C.1).
e. Los iones pesados tienen una LET elevada y un OER bajo, así como un máximo
de Bragg. Por lo tanto, si se utilizan adecuadamente presentan las ventajas bio-
lógicas y físicas que se observan respectivamente con los neutrones y los protones.

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 Capítulo 3 • Oncología radioterápica    39
B. Mecanismo de lesión de los objetivos celulares. Donde abunda el agua pueden
formarse radicales hidroxilo de vida corta (10–10-10–12 s) por la acción de la radiación
ionizante (a través de un proceso denominado radiólisis), impactar sobre una macro-
molécula próxima (~100 Å), como el ADN, y lesionar sus enlaces químicos (acción
indirecta). De manera alternativa, la lesión de los enlaces químicos puede producirse
directamente por el depósito de la energía de la radiación (acción directa). Los datos
sugieren que el ADN es el principal objetivo de la acción de la radiación en las célu-
las. Las «lesiones elementales» son: lesiones de las bases, enlaces cruzados, roturas de una
cadena y roturas bicatenarias. Los estudios recientes muestran que tras la irradiación
se producen «lesiones agrupadas complejas» o «puntos multilesionados», cada uno de
los cuales presenta múltiples lesiones elementales que abarcan unos pocos nanóme-
tros, o unos 20 pares de bases del ADN. Estas lesiones permanecen sin reparar y
pueden dar lugar a una «letalidad» celular final, que se define, desde el punto de vista
operativo, como la pérdida de la integridad reproductora (es decir, imposibilidad de
mantener la clonogenia). Se considera que esta forma de muerte mitótica es un meca-
nismo predominante de destrucción por la radiación, aunque otros procesos, como
la muerte en interfase y la apoptosis (muerte celular programada), también desempeñan
papeles importantes.
C. Respuesta celular y tisular a la lesión por radiación. Se han identificado algunos
mecanismos moleculares que dirigen una respuesta celular a la lesión producida por la
radiación, con una intrincada red de vías de transducción de señales que conducen a la
muerte o a la supervivencia celular. El resultado final es una serie de complejos aconte-
cimientos en cadena dictados no sólo por la interacción biofísica entre las partículas de
la radiación y el ADN, sino también por determinantes moleculares y genéticos, como
los oncogenes, los genes supresores tumorales y la regulación del ciclo celular. Además,
algunos trastornos extracelulares y tisulares, como la hipoxia, las interacciones interce-
lulares y la matriz extracelular, pueden modificar también la expresión final de los
efectos de la radiación sobre las células y los tejidos. A pesar de estas complejidades,
pueden predecirse algunos resultados clínicos-anatomopatológicos a causa de la sencillez
de la acción directa de la radiación sobre objetivos celulares vitales.

III. BASE BIOLÓGICA DE LA RADIOTERAPIA

A. Hipótesis de la célula diana. Puede realizarse una interpretación biofísica del meca-
nismo de la radiación entre una dosis, D, y la fracción de células clonógenas supervi-
vientes observadas, la fracción de supervivencia (SF, surviving fraction). La suposición
básica es que existen objetivos esenciales en el interior de cada célula; cuando las partí-
culas de radiación ionizante golpean estos objetivos, puede producirse la pérdida de esta
clonogenia. Esto constituye la esencia de la denominada hipótesis de la célula diana.
B. Curvas de supervivencia celular. Cuando se representan en una gráfica semilogarít-
mica de logeSF frente a D, casi todas las curvas de supervivencia tras la radiación en
todos los mamíferos muestran una forma muy similar, con una «joroba curva» en la
región de dosis baja, junto a un extremo o una cola, relativamente lineal, hacia la re-
gión de dosis elevada. Esto indica que al menos dos mecanismos biofísicos parecen
actuar simultáneamente para producir un resultado como éste.
1. El componente lineal significa que la acción de la radiación sobre la diana crítica
en el interior de una célula es un proceso aleatorio (en concreto, sigue una distribu-
ción de Poisson), que produce una disminución logarítmica de la supervivencia, de
modo que iguales incrementos de la dosis producen una proporción logarítmica
constante de muertes celulares. Se describe habitualmente como destrucción de un
solo golpe, que produce una lesión irreparable que lleva a la muerte celular directa.
2. La joroba curva, sin embargo, refleja una situación mucho más compleja, en la
que actúa más de una lesión diana para producir una letalidad celular final (des-
crita, por tanto, como una destrucción multidiana). Antes de que se produzcan
más episodios de interacción, puede repararse la lesión inicial. Así, la expresión
final de esta forma de destrucción celular depende de la cinética y la eficacia del
proceso de reparación.

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 40    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
3. Modelos cuantitativos. Los modelos matemáticos son muy útiles en oncología
radioterápica clínica para cuantificar los efectos biológicos de la radiación. Los
procesos duales ya mencionados que caracterizan a la curva de supervivencia ob-
servada se han formulado como el modelo de impacto único, objetivos múltiples
(IUOM). Sin embargo, su expresión matemática es demasiado engorrosa para
utilizarla en aplicaciones clínicas habituales. Otra teoría de orientación mecanicista,
el modelo lineal cuadrático (LC), se ha hecho muy popular debido a su matemá-
tica relativamente sencilla. Según este modelo, la SF, tras un único tratamiento de
una dosis D de radiación, puede caracterizarse por la siguiente ecuación:

SF = exp (–aD – bD2)

donde a y b son parámetros específicos de tejido que gobiernan la sensibilidad in-

trínseca a la radiación. El modelo LC puede utilizarse para explicar las sensibilidades
diferenciales de los tumores malignos en comparación con los tejidos sanos ante la
RT fraccionada (se divide el tratamiento total en varias fracciones de radiación de
dosis pequeñas). El cociente a/b se usa clínicamente para caracterizar el modo en
que los diferentes tejidos responden al tratamiento fraccionado.
a. Los tejidos que responden con rapidez, como las neoplasias y las células sanas
en división rápida, suelen tener un cociente a/b elevado (~8 a 10 Gy), y tras
la irradiación sufren efectos agudos o inmediatos (p. ej., reducción del tumor,
dermatitis, mucositis, etc.).
b. Los tejidos de respuesta tardía (células sanas que rara vez proliferan, pero que
pueden sufrir efectos tardíos, como fibrosis, xerostomía y lesión nerviosa)
tienen un cociente a/b bajo (~2 a 5 Gy).
c. Tras el fraccionamiento, utilizando una pequeña dosis por fracción de manera
repetida, se genera una curva de supervivencia «efectiva» por la repetición de la
joroba curva inicial debido principalmente a la reparación de las lesiones celula-
res (v. apartado III.C.3). Finalmente se observa que se destruyen predominante-
mente las células de respuesta rápida, mientras que los tejidos de respuesta tardía
se conservan relativamente a causa de su mayor capacidad de reparación.
d. Debe señalarse que en una curva de supervivencia típica el modelo LC parece
predecir bien el resultado de supervivencia observado con el intervalo de dosis
bajo, hasta aproximadamente 6 a 8 Gy. Con una dosis mucho mayor el modelo
LC sobrestima la letalidad celular, mientras que se considera que la fracción
superviviente se ajusta mejor con el modelo de IUOM (v. apartado IV.H.7).
C. Radiobiología de fraccionamiento. Los procesos biológicos que se producen entre
las fracciones de tratamiento se han resumido en las 4 R de la radiobiología del
fraccionamiento:
1. Reoxigenación. La lesión tisular causada por la radiación depende en gran medida
de la formación de radicales hidroxilo, que, a su vez, dependen de la disponibili-
dad de moléculas de oxígeno muy próximas. El fraccionamiento (o separación)
permite que el oxígeno difunda hacia el centro, habitualmente hipóxico, de un
tumor en expansión en el intervalo entre las fracciones y, por lo tanto, facilita una
mayor destrucción de las células tumorales durante el siguiente tratamiento.
2. Repoblación. Todas las células vivas pueden repoblarse por crecimiento mitótico
(clonógeno). Si las células progenitoras sanas de un tejido se repueblan de forma
más adecuada que las células malignas durante el ciclo de tratamiento, puede ob-
tenerse un beneficio terapéutico mediante el fraccionamiento. Además, se ha des-
crito un fenómeno de repoblación acelerada, que se estimula por intervenciones
citotóxicas, como la radiación, en las células de crecimiento rápido, tanto malignas
como sanas. Así, el tiempo total de tratamiento constituye una variable clínica im-
portante que afecta a la posibilidad de control tumoral. Como las células neoplá-
sicas se repueblan rápidamente, una dilatación adicional del tiempo total de trata-
miento supone un inconveniente. Por lo tanto, una vez que se inicia la RT, no re-
sulta aconsejable una interrupción innecesaria del tratamiento.

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 Capítulo 3 • Oncología radioterápica    41
3. Reparación. El sistema de reparación en el interior de las células puede revertir la
lesión parcial inicial causada por una fracción relativamente pequeña de la dosis
de radiación. Las células morirían si no se pudiera reparar lo suficiente esa lesión,
a la vez que se acumulan por posteriores agresiones por la radiación. Uno de estos
mecanismos de reparación que contribuyen a este fenómeno se denomina repa-
ración de lesiones subletales. A medida que disminuye la dosis por fracción y el
intervalo entre las fracciones aumenta lo suficiente como para permitir la repara-
ción de lesiones subletales completas, aumenta la dosis total necesaria para alcan-
zar un determinado nivel de muerte celular. Así, el fraccionamiento puede ayudar
a evitar la destrucción celular por radiación, en comparación con la radiación en
dosis únicas. Además, los tejidos de respuesta tardía, que tienen una capacidad
mayor de reparación de las lesiones subletales, podrían preservarse preferente-
mente en relación con las células malignas de respuesta rápida, las cuales podrían
carecer de mecanismos de reparación adecuados.
4. Redistribución. Las células muestran diferentes sensibilidades a la radiación en
las distintas fases del ciclo celular. La mayoría de las células de los mamíferos son
más sensibles en la unión entre las fases G2 y M. Tras una fracción de dosis inicial,
las células en una fase más resistente (p. ej., al final de la fase S) pueden sobrevivir,
pero luego progresan finalmente hasta las fases sensibles, lo que permite una des-
trucción más eficaz durante la siguiente fracción. Así, las células con un ciclado
rápido (como las células cutáneas o de las mucosas, y la mayoría de las células
neoplásicas) pueden destruirse más con la radiación que aquellas de ciclo lento o
durmientes (como las células musculares o esqueléticas).
D. Efecto de la velocidad de la dosis. El efecto biológico de una determinada dosis de
radiación también depende de la velocidad a la que se administra. Al disminuir la ve-
locidad de la dosis la supervivencia celular aumenta, a causa de la reparación de lesiones
subletales. La supervivencia celular también aumenta debido a la repoblación, cuando
el ciclo terapéutico se prolonga hasta que se alcanza un límite (caracterizado por la
destrucción de un solo golpe irreparable). Más allá de este límite, la disminución adi-
cional de la velocidad de la dosis causará, de hecho, una mayor muerte celular (efecto
inverso de la velocidad de la dosis) a causa de la detención del ciclo celular en la fase G2,
en la que las células son más vulnerables a la destrucción por la RT.
1. La RT fraccionada una vez al día utiliza, típicamente, una velocidad de dosis de
1 Gy/min, aproximadamente.
2. En la braquirradioterapia continua a dosis baja (o implante; v. apartado IV.C.4), se
insertan implantes radioactivos en el cuerpo del paciente durante un período prolon-
gado, y se emite una dosis de radiación a una velocidad de alrededor de 1 cGy/min.
3. La braquirradioterapia a dosis elevada ha alcanzado una gran popularidad; se
emplea una velocidad de dosis de aproximadamente 1 Gy/min, y se usa con tele-
terapia externa.
E. Alteración del fraccionamiento. El esquema de fraccionamiento utilizado en la RT
convencional suele usar 1,8-2 Gy por fracción hasta la dosis total necesaria para una
determinada neoplasia (p. ej., unos 70 Gy para las neoplasias epiteliales macroscópi-
cas, o mucho menos para tumores mas radiosensibles, como los linfomas). Sin em-
bargo, si se aprovechan los principios radiobiológicos mencionados, el beneficio te-
rapéutico puede aumentarse con pautas de fraccionamiento alterado.
1. Como el fraccionamiento preserva preferentemente los tejidos sanos de respuesta
tardía, puede utilizarse una estrategia de hiperfraccionamiento para aumentar la
destrucción de células tumorales mientras se mantiene el mismo grado de lesión
tardía sobre los tejidos sanos. Se administran más fracciones (generalmente, 2 ve-
ces al día) y se utiliza una dosis menor por fracción hasta alcanzar una dosis total
mayor, mientras el tiempo de tratamiento total se mantiene aproximadamente
igual al del fraccionamiento convencional.
2. Para superar el posible obstáculo del control tumoral debido a la repoblación acele-
rada (v. apartado III.C.2) de las células neoplásicas, puede utilizarse la estrategia del
fraccionamiento acelerado para administrar una dosis total convencional, a la vez

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 42    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
que se acorta el tiempo total de tratamiento con patrones de fraccionamiento más
intenso. Se administra una dosis menor por fracción, de 2 a 3 veces diarias.
3. Según el modelo LC, se ha demostrado que una cantidad denominada dosis
biológicamente eficaz (BED, biologically effective dose) resulta adecuada a la
hora de cuantificar los efectos radiobiológicos y ha permitido realizar comparacio-
nes entre varios estudios clínicos que utilizan diferentes esquemas de fracciona-
miento. Para los tejidos de respuesta tardía,

BED = D 3 {1 + [d/(a/b)]}

donde D es la dosis total y d es la dosis por fracción. La BED es versátil porque es

linealmente aditiva, es decir, pueden sumarse directamente todos los valores de
BED para los tratamientos parciales con varias pautas de fraccionamiento o téc-
nicas especiales, como la braquirradioterapia, para predecir el efecto biológico neto
sobre un tejido caracterizado por un cociente a/b específico.
4. A pesar de la ventaja biológica de aumentar el fraccionamiento, respaldado por
décadas de observaciones clínicas, los tratamientos en dosis única y el hipofrac-
cionamiento se han popularizado en los últimos años debido a que los avances
teóricos y tecnológicos han facilitado las técnicas de irradiación orientadas con
ultraprecisión (v. apartados IV.C a IV.H).
F. Curvas de dosis-respuesta. Pueden utilizarse los términos probabilidad de control
tumoral (TCP, tumor control probability) y probabilidad de complicaciones en
el tejido sano (NTCP, normal tissue complication probability) para evaluar las
consecuencias clínicas de la RT cuantitativamente como funciones de la dosis.
1. Definida como la probabilidad de destruir todas las células tumorales de modo
que no sobreviva ni una sola, la TCP se expresa, utilizando como base la estadística
de Poisson, como

TCP = exp (−M 3 SF)

donde M indica el número de células clonógenas y SF es una función explícita de

la dosis, tal y como se discutió en el apartado III.B.3.
2. De manera similar, se puede formular la NTCP si se supone que una complicación
se origina debido a la depresión inducida por la radiación de las denominadas
subunidades funcionales (FSU) del tejido normal específico. Así,

NTCP = exp (−N 3 SF)

donde N indica el número de FSU. En realidad, la organización estructural de

estas FSU puede introducir una importante complejidad en la determinación del
resultado clínico final (v. apartados III.G y III.H, más adelante).
3. Al ser curvas de supervivencia, tanto la TCP como la NTCP corresponden a
curvas sigmoideas crecientes desde 0 % hasta 100 % cuando se representan inicial-
mente en función de dosis crecientes. Sólo cuando la curva de la NTCP está si-
tuada lo suficientemente a la derecha (región de mayor dosis) de la TCP está
justificado clínicamente aplicar irradiación. Casi todas las innovaciones en onco-
logía radioterápica clínica se han basado en intentos de separar estas dos curvas.
4. El cociente terapéutico es el grado relativo de control tumoral (medido como
TCP) respecto a la lesión del tejido sano (NCTP). Existe una dosis óptima para
la que este cociente, o TCP no complicada (UTCP, uncomplicated TCP), au-
menta al máximo:

UTCO = TCP  3 (1 – NTCP)

5. Con una forma sigmoide de aumento pronunciado, la TCP establece que, una vez
que se cree que es necesaria una dosis determinada para alcanzar un control tu-

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 Capítulo 3 • Oncología radioterápica    43
moral adecuado, el tratamiento no debe finalizarse prematuramente porque casi
no se espera ningún tipo de beneficio terapéutico hasta que esté a punto de com-
pletarse la pauta entera (es decir, se trata de una respuesta de «todo o nada»).
6. Tanto la TCP como la NTCP dependen no sólo de la dosis, sino también del
tamaño o volumen (número de células clonógenas en un tumor, para la TCP, o el
número de FSU de un tejido sano, para la NTCP, respectivamente). Cuanto
mayor sea el número de células o de FSU a irradiar, mayor será la desviación hacia
la derecha de la curva de dosis-respuesta.
7. Para una neoplasia maligna o un tejido normal determinados, entre los factores
que pueden «aplanar» (es decir, disminuir la pendiente) las respectivas curvas
sigmoides de TCP o NTCP se incluye la amplia variación de la sensibilidad a la
radiación de una población de pacientes.
8. En el control preventivo de metástasis subclínicas mediante la radiación, la curva
de dosis-respuesta se aplana a causa de la distribución heterogénea de la masa
tumoral metastásica en el volumen diana. Por lo tanto, incluso una pequeña dosis
puede ser beneficiosa, a diferencia de las dosis notablemente superiores que se
necesitan para el control de tumores voluminosos.
G. Organización tisular. La organización estructural de las FSU en un tejido sano
puede ser esencial para determinar la cinética de la expresión de su lesión, así como
el efecto de la distribución heterogénea de la dosis en su volumen.
1. A partir de razonamientos fisiológicos y de cinética celular, algunos tejidos sanos
pueden clasificarse, desde el punto de vista estructural, en tejidos de tipo H (je-
rárquicos, hierarchical) o de tipo F (flexibles).
a. Los tejidos de tipo H (p. ej., la médula ósea, la piel y el tubo digestivo) con-
tienen células madre destinadas a madurar para dar células funcionales. Al
perder la capacidad clonógena en el proceso, estas células se vuelven radiorre-
sistentes, porque sólo las células madre que están en rápida proliferación pue-
den ser sensibles a la destrucción por la radiación.
b. Los tejidos de tipo F (p. ej., el pulmón, el hígado y los riñones) contienen
células que pueden mantener simultáneamente su capacidad de proliferación
(por lo tanto, son radiosensibles) y realizar su función fisiológica normal.
c. Con la radiación, los tejidos de tipo F pueden mostrar una cinética depen-
diente de la dosis de la expresión de la lesión (cuanto mayor sea la dosis, más
precoz será el momento de expresión). Por el contrario, la cinética de la lesión
en los tejidos de tipo H es relativamente independiente de la dosis.
2. La orientación espacial del tejido sano puede dividirse en estructuras en paralelo
y en serie. Las estructuras en paralelo están representadas por los riñones, el hí-
gado, los pulmones y los tumores, mientras que las estructuras en serie compren-
den el tubo digestivo, la médula espinal y la envoltura peritoneal. La mayoría de
los tejidos sanos tienen características mixtas de estructuras en serie y en paralelo.
A partir de la organización observada de las subunidades funcionales se ha pro-
puesto el concepto de secuencialidad relativa. Este concepto resulta útil cuando se
trata la distribución heterogénea de la dosis en una estructura de interés (v. apar-
tados III.H.3 y 4).
H. Distribución heterogénea de la dosis. El efecto biológico de la radiación sobre un
determinado «órgano en riesgo» sano puede variar significativamente con la magnitud
del volumen, así como con la parte o la región del órgano tratada. Se ha procurado que
los médicos estén familiarizados con el efecto general de la radiación (p. ej., NTCP)
sobre un órgano en riesgo que se está irradiando con una distribución uniforme de la
dosis. Sin embargo, las técnicas terapéuticas modernas que utilizan una planificación
inversa y RT de intensidad modulada (IMRT, intensity modulated radiation therapy)
(v. apartado IV.C.2) suelen conllevar una distribución heterogénea de la dosis.
1. Se denomina efecto de volumen a los efectos biológicos acumulados de irradia-
ciones de volumen parcial que podrían no equivaler al efecto previsto basado en
la misma dosis física total si se asume que se deposita de manera uniforme en todo
el órgano.

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 44    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
2. Para una distribución de la dosis manifiestamente heterogénea en una parte im-
portante de un órgano en riesgo, puede cuantificarse el grado de esta heterogenei-
dad mediante el histograma de dosis-volumen. Adopta la forma de una curva
sigmoide decreciente monótona en una gráfica que representa el volumen fraccio-
nado en relación con la dosis.
3. Los tejidos en paralelo se han modelado junto con el argumento del denominado
«volumen crítico». El volumen total irradiado tiene un efecto directo sobre la
NTCP. La irradiación de un volumen importante de un tejido de este tipo, incluso
con dosis moderadas, sería más nociva que la administración de una dosis extre-
madamente elevada, pero tan sólo sobre un pequeño volumen del órgano. Por lo
tanto, la magnitud del volumen irradiado tiene una importancia significativa.
4. Los tejidos en serie tienen «elementos críticos» dispuestos en cadenas en que la
radiación de incluso un pequeño volumen de la estructura con una dosis suficien-
temente elevada produciría alguna complicación. El principal ejemplo es la mé-
dula espinal, que sólo necesita una zona de gran radiación en un segmento deter-
minado para manifestar una mielitis transversa. La incidencia de una complicación
aumenta en proporción al volumen irradiado en los tejidos en serie.
5. Para abordar la distribución heterogénea de la dosis se ha definido la dosis uni-
forme equivalente (EUD, equivalent uniform dose), que es la dosis que, cuando
se distribuye uniformemente a través del volumen a tratar, produce el mismo
efecto biológico.

IV. UTILIDAD CLÍNICA DE LA RADIOTERAPIA

A. Consulta. A los pacientes los suelen derivar los cirujanos, los oncólogos médicos, los
médicos de atención primaria u otros especialistas para una consulta, durante la cual
los especialistas en oncología radioterápica realizan la anamnesis y la exploración fí-
sica. Se explican al paciente con detalle las indicaciones de la RT, así como los efectos
secundarios asociados a corto y a largo plazo.
1. Indicaciones. Al igual que la cirugía y la quimioterapia, la aplicación clínica de la
RT tiene claras indicaciones y contraindicaciones. Puede utilizarse en solitario o
combinada con otros métodos, como componente principal del tratamiento o como
modalidad complementaria. Alrededor del 50 % al 60 % de todos los pacientes con
cáncer recibe RT durante su enfermedad. Utilizada adecuadamente, la intención de
la RT será la curación de, aproximadamente, el 60 % de estos pacientes. En aquellos
pacientes que no pueden curarse por los métodos actuales de tratamiento, la palia-
ción de los síntomas y signos mediante la RT puede mejorar su calidad de vida.
a. El tratamiento con intención curativa es a menudo complicado, y necesita
centros y habilidades profesionales que pueden encontrarse lejos del domicilio
del paciente. Generalmente las dosis son mayores y, en consecuencia, los riesgos
de secuelas son superiores a los del tratamiento paliativo.
b. El tratamiento paliativo debe tener un objetivo específico. Han de reducirse al
mínimo la incomodidad, el coste, las molestias, el riesgo y el tiempo total de
tratamiento. Los objetivos de la RT paliativa son: el alivio del dolor, generalmente
por las metástasis óseas; el alivio de la disfunción neurológica por las metástasis
intracraneales; el alivio de la obstrucción del uréter, del esófago o del bronquio; la
promoción de la curación de las heridas superficiales causadas por el tumor, como
en el cáncer de mama; la conservación de los huesos que soportan peso y que están
afectados por una metástasis, o la conservación de la visión mediante el control
de las metástasis en el ojo o en la órbita, o de la invasión de estos por el tumor.
2. Efectos secundarios negativos. La mayor parte de los efectos de la RT sobre los
tejidos sanos se relacionan con la destrucción celular, y se espera que se produzcan
sólo en el volumen irradiado. Algunos efectos, como las náuseas, los vómitos, la
astenia y la somnolencia, siguen sin explicación, aunque pueden tener relación
con las citocinas inducidas por la radiación. Algunos efectos tardíos pueden estar
relacionados con las respuestas proliferativas inducidas por la radiación, como la
gliosis y la fibrosis.

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 Capítulo 3 • Oncología radioterápica    45
Los efectos secundarios de la RT están influidos por otros tratamientos. Las
reacciones cutáneas o mucosas agudas pueden acentuarse por la administración si-
multánea, o incluso posterior, de antineoplásicos (p. ej., doxorubicina). La lesión
intestinal inducida por la radiación puede acentuarse por la cirugía previa. La apa-
rición de una lesión clínica tras la destrucción celular dependerá de factores como
el tiempo de recambio celular y la cinética de la diferenciación. Por conveniencia,
estas respuestas relacionadas con el tiempo se dividen, arbitrariamente, en:
a. Las respuestas agudas, que suelen aparecer de 2 a 3 semanas después del inicio
del tratamiento, como la mucositis y la diarrea, se deben a la depleción de las
células madre (especialmente, en los tejidos de tipo H; v. apartado III.G.1), y se
espera que desaparezcan gradualmente una vez que el tratamiento haya finalizado.
b. Las respuestas subagudas, como el síndrome de Lhermitte (una sensación pa-
recida a un choque eléctrico hacia la periferia tras la flexión brusca del cuello,
probablemente debido a la desmielinación) o el síndrome de somnolencia, se
observan al cabo de varios meses y son, casi siempre, transitorias.
c. Las respuestas tardías son secundarias a la depleción de células de prolifera-
ción lenta, y casi siempre son permanentes. Suelen ser las estructuras críticas
que limitan la dosis prescrita por el especialista en oncología radioterápica.
B. Preparación del tratamiento. Una vez que el paciente proporciona el consenti-
miento informado para realizar la RT, el siguiente paso suele ser un proceso de simu-
lación y la posterior planificación del tratamiento.
1. Simulación. Se trata de un procedimiento en que el especialista en oncología radio-
terápica trata de determinar cómo dirigir los rayos de RT según la anatomía del
paciente y las localizaciones de las lesiones diana, así como los órganos en riesgo.
Puede utilizarse un simulador convencional, que tiene la construcción geométrica
de la fuente de rayos y el movimiento de la camilla del paciente idénticos a los del
aparato real para el tratamiento. Se están sustituyendo estas máquinas por simula-
dores con TC, en que las imágenes topográficas constituyen la base de la posterior
planificación del tratamiento orientado en tres dimensiones (3D). Durante la simu-
lación, el paciente se coloca en una camilla de tratamiento y suelen adoptarse algu-
nas medidas de inmovilización, porque la colocación debe poder reproducirse en los
siguientes tratamientos diarios con una aceptable precisión. Con frecuencia se rea-
lizan unas marcas permanentes en la superficie corporal del paciente.
2. Planificación del tratamiento. Aparte de los casos bastante sencillos, para los
cuales siguen siendo útiles las técnicas antiguas, la RT moderna necesita una com-
pleja planificación del tratamiento. Los datos computarizados son esenciales para
que este proceso dé lugar a un plan finalizado que pueda transferirse sin problemas
a un aparato terapéutico controlado por un ordenador. Se necesitarán los esfuerzos
conjuntos de los especialistas en oncología radioterápica, los expertos en física
médica y en dosimetría, y los radioterapeutas.
a. El primer paso para la planificación del tratamiento es la identificación de es-
tructuras anatómicas esenciales que resultan importantes para el objetivo del
tratamiento. Pueden trazarse los contornos en 3D de cada estructura de interés,
corte a corte, en las imágenes topográficas.
b. Se incorporan los conceptos de volumen tumoral macroscópico, que repre-
senta la extensión detectable del tumor diana, volumen diana clínico, que
incluye las extensiones microscópicas del tumor, y volumen diana planifi-
cado, que incluye bordes alrededor del volumen diana clínico para tener en
cuenta la incertidumbre de la posición.
c. Las estructuras normales de interés también se identifican, delimitan y desig-
nan como órganos en riesgo.
C. Radioterapia orientada con precisión. La planificación computarizada del trata-
miento permite actualmente la administración de RT con ultraprecisión.
1. Radioterapia conformada. Como las estructuras de interés suelen tener una forma
irregular, se han construido manualmente dispositivos, como bloques metálicos, que
se adaptan a cada paciente, y la planificación del tratamiento ha sido rudimentaria,

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 46    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
con un plan de dosimetría en 2D que se utiliza como base para una extrapolación
en 3D. Cuando se dispuso de imágenes obtenidas por TC y se las adaptó para la
simulación, la RT conformada orientada en 3D pasó a ser una práctica habitual.
a. La tecnología informática permite un método de planificación del tratamiento
en 3D muy ingenioso, que utiliza un aparato para generar la forma de los de
rayos, denominado colimador multilaminar (MLC, multileaf collimator).
Las estructuras diana se dividen básicamente en cortes por una línea de rayos
a la vez, con una anchura que mide desde unos milímetros a un centímetro, y
la dosis de radiación en cada corte se calcula para que sea precisa y se adapte
espacialmente al borde de la diana deseada. Una herramienta útil es la «visión
focal del rayo», que simula la observación a lo largo de los ejes de múltiples
rayos de radiación para planificar la mejor disposición.
b. Durante el tratamiento, los MLC automáticos limitan la dosis administrada
para conformarla estrechamente a la diana. Así, teóricamente es posible una
determinación dosimétrica precisa para cualquier diana tumoral u órgano en
riesgo con una conformación 3D irregular. Se dispone de instrumentos para
aumentar al máximo el cociente terapéutico mediante un proceso de optimi-
zación de varios parámetros del tratamiento.
2. La radioterapia de intensidad modulada (IMRT) es una técnica que permite
que la intensidad de los rayos fotónicos modulados por MLC proporcione dosis
específicas en volúmenes diana con una forma irregular, mientras se preservan los
órganos en riesgo próximos.
a. La esencia de la IMRT es la planificación inversa, de modo que se pueda opti-
mizar el resultado del tratamiento. El físico introduce la información anatómica
de los tumores y los órganos en riesgo, especifica el resultado deseado con la
potencia de dosis para cada estructura de interés y, a continuación, deja que el
ordenador busque la mejor solución para alcanzar ese objetivo. La respuesta in-
dicará cómo el aparato terapéutico ajustaría (o «modularía») la intensidad del haz
de radiación de una forma automática, desplazando los MLC rápidamente a
través de la diana irradiada y evitando constantemente los órganos en riesgo.
b. El plan de IMRT generado por ordenador permite administrar una dosis mu-
cho mayor en la diana y una distribución más precisa de la dosis alrededor del
borde irregular de la misma, mientras que los tejidos sanos adyacentes reciben
una dosis relativamente pequeña.
c. Pueden administrarse dosis mayores con IMRT como un «refuerzo» en el lecho
tumoral primario secuencialmente tras un ciclo de RT, para ofrecer una cobertura
más amplia de la región de la cabeza y el cuello. Esto sigue la práctica tradicional
de la técnica de reducción del campo, con las dosis de varias estructuras (in-
cluido el tumor) prescritas de acuerdo con los valores aceptados habitualmente.
d. La IMRT suele utilizarse actualmente desde que se inicia la pauta terapéutica con
la técnica denominada refuerzo integrado simultáneo (SIB, simultaneous in-
tegrated boost). Para cada fracción, la diseminación subclínica de las células neo-
plásicas en la zona amplia se trata con una dosis relativamente menor, mientras
que el tumor primario se irradia simultáneamente con una dosis mayor. Por lo
tanto, la dosis total recibida en cada estructura de interés y su posterior efecto
clínico pueden variar ampliamente, según los esquemas de fraccionamiento. Tiene
menos sentido utilizar dosis físicas totales a la hora de comparar resultados tera-
péuticos obtenidos mediante técnicas de SIB diferentes. En su lugar, suele nece-
sitarse algún tipo de corrección biológica cuantitativa.
e. La IMRT puede introducir heterogeneidad de dosis (v. apartado III.H) dentro de
una estructura específica, a causa de la modulación de la intensidad. No se conoce
muy bien todavía la consecuencia biológica de este efecto, porque los médicos se
han formado tradicionalmente para estar familiarizados sólo con las consecuen-
cias de la distribución homogénea de las dosis en una estructura anatómica.
3. Terapia con partículas. La planificación del tratamiento con protones e iones
pesados (v. apartado II.A.3) puede realizarse de modo inverso, con una modulación

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 Capítulo 3 • Oncología radioterápica    47
de intensidad que equivale a «pintar la dosis». Esto puede representar la forma más
sofisticada de RT orientada por la precisión, con una «dosis integral» mínima (es
decir, la suma de la dosis corporal total, teniendo en consideración los residuos
indeseables de la dosis de radiación desviada dispersa en otras partes fuera de la
diana terapéutica prevista dentro del cuerpo del paciente).
a. Los usos clínicos especialmente ventajosos del tratamiento con terapia con
partículas son los tumores oculares y las neoplasias malignas infantiles.
b. La principal desventaja de la terapia de partículas ha sido su coste extremada-
mente alto de producción y aplicación.
c. Debido a los continuos avances en la tecnología de ingeniería y la comercializa-
ción, el tratamiento con protones ha pasado a estar más accesible en los últimos
años, cuando se han establecido nuevos centros terapéuticos en todo el mundo.
4. Braquirradioterapia (implantes). Se trata de otra forma de radiación de precisión.
a. En esta técnica se insertan fuentes radioactivas fabricadas como minúsculos
implantes dentro de la zona del cuerpo del paciente que contiene el tumor, ya
sea por vía intersticial (p. ej., tejidos blandos incluidos dentro de la masa tu-
moral), intraluminal (p. ej., esófago, tráquea o recto) o intracavitaria (p. ej., en
la cúpula vaginal). En el caso de tumores superficiales, se pueden disponer los
implantes para que estén en contacto con las lesiones, o se puede usar un
aplicador de superficie diseñado especialmente.
b. Los isótopos radioactivos utilizados habitualmente son iridio (192Ir), yodo
(125I), paladio (103Pd), cesio (137Cs), estroncio (90Sr), cobalto (60Co) y en ocasio-
nes oro (198Au). Las fuentes de radio actualmente tienen tan sólo interés histó-
rico (v. cap. 2).
c. Dependiendo de la velocidad de liberación de la dosis radioactiva (v. apartado
III.D), habitualmente se dispone de dos tipos generales de braquirradioterapia:
velocidad de dosis baja (low dose rate, LDR) y velocidad de dosis elevada
(high dose rate, HDR).
d. Las fuentes radioactivas de LDR están disponibles como implantes individuales,
que se pueden ensartar juntos en una cinta con distancias especificadas entre los
implantes. Los implantes con las fuentes se pueden implantar manualmente con
un instrumento con aguja para un implante permanente, y se permite que su
radioactividad se desintegre espontáneamente con el tiempo. La dosimetría pre-
cisa se realiza en base a la posición radiográfica real de cada uno de los implantes.
e. Para los implantes temporales, utilizando la denominada técnica de la «carga
diferida», primero se introducen uno o varios catéteres huecos o aparatos espe-
ciales dentro de la zona del cuerpo, lo que permite la planificación y la optimi-
zación de la dosimetría previa al implante. Después se cargan los implantes con
las fuentes de acuerdo con el plan previsto para la irradiación a corto plazo, ha-
bitualmente con una técnica manual en el caso del tratamiento con LDR. En
todo momento deben aplicarse las precauciones para la seguridad personal frente
a la radiación, especialmente cuando se inserten y se extraigan las fuentes.
f. Dirigido exclusivamente a los implantes transitorios, el tratamiento con HDR
se realiza con una técnica de carga diferida utilizando una unidad con control
electrónico que contiene un único implante con una fuente muy radioactiva. Al
contrario de la LDR, se espera que la exposición del personal a la radioactividad
sea despreciable durante este procedimiento automático y muy computarizado.
g. Como la dosis recibida es inversamente proporcional al cuadrado de la distan-
cia desde cada uno de los implantes radioactivos, los tejidos normales próximos
a la diana se pueden beneficiar de la rápida «caída» de la dosis. Así, en compa-
ración con la irradiación focal con haz externo, la principal ventaja de la bra-
quirradioterapia es la dosis integral relativamente baja. Sus inconvenientes
afectan principalmente a los riesgos quirúrgicos (anestesia, hemorragia, infec-
ción, etc.) asociados a las inserciones invasoras de catéteres (especialmente
intersticiales), y a la necesidad de adoptar precauciones frente a la radiación
por parte del personal sanitario y el propio paciente.

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 48    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
h. Siguiendo argumentos radiobiológicos comparables a favor del aumento del frac-
cionamiento, se podría considerar que el tratamiento con LDR es teóricamente
más beneficioso que el tratamiento con HDR (v. apartado III.D). Pero el tiempo
de irradiación prolongado es un factor que puede llegar a disuadir del uso de
implantes transitorios con LDR. La HDR habitualmente se realiza con un es-
quema de hipofraccionamiento, práctica que se sigue considerando segura debido
al escaso volumen irradiado (v. una discusión similar en apartado IV.D.3.d).
D. Radiación estereotáctica. La planificación del tratamiento orientada por la precisión
pierde su significado si las posiciones de la diana y de los órganos en riesgo se desvían
durante el tratamiento real a causa de la incertidumbre sobre el montaje o por el
movimiento. La inmovilización del paciente es, por lo tanto, esencial, fundamental-
mente en los tumores localizados en el encéfalo, la cabeza y el cuello.
1. Radiocirugía estereotáctica (SRS, stereotactic radiosurgery). Para tumores re-
lativamente escasos y pequeños, puede estar indicada la ablación de cada lesión de
forma precisa con un nivel de radiación excepcionalmente elevado, mediante la
técnica de SRS.
a. Originalmente desarrollada por neurocirujanos para localizar lesiones encefá-
licas con precisión mediante un sistema de coordenadas en 3D con respecto a
una estructura rígida que se fija al cráneo del paciente, la técnica de la locali-
zación estereotáctica se emplea cuando se utiliza una dosis elevada de radiación
para sustituir la resección quirúrgica cruenta.
b. Existen en el mercado dos formas diferentes de producir la radiación para la
SRS. Para sistemas como el bisturí de rayos g, se orientan unas 200 fuentes del
radioisótopo cobalto 60 que emiten rayos g en una disposición hemisférica, u
otra disposición geométrica similar, para enfocar todos los rayos en un punto
central. Por otro lado, una radiación enfocada de esta manera puede producirse
con un LINAC, que genera un haz de rayos X como única fuente, y puede
girarse o moverse alrededor de un foco central.
c. Las dianas accesibles mediante SRS deben ser pequeñas (generalmente, # 3 cm
de diámetro), y las lesiones a tratar han de ser escasas (generalmente, # 4).
d. La SRS se ha hecho muy popular para tratar tumores del sistema nervioso
central (tanto benignos como malignos) y, a veces, trastornos neurológicos del
tipo de la neuralgia del trigémino.
e. El uso de la SRS en los tumores de cabeza y de cuello suele limitarse a la ad-
ministración de un «refuerzo» adicional más allá de la radiación convencional,
o como rescate en caso de recidiva local.
f. También se está estudiando el posible uso del tratamiento con SRS de los tumo-
res extracraneales (como los de la columna vertebral, los pulmones o el hígado),
siempre que se considere adecuada la utilización de pocas fracciones de radiación
en grandes dosis; además, puede resolverse el problema de la incertidumbre por
el movimiento (p. ej., con una innovación técnica para compensar el movimiento
respiratorio en las lesiones del tronco; v. apartados IV.F.1 y IV.H).
2. Radioterapia estereotáctica (SRT, stereotactic radiotherapy). En muchas neo-
plasias, el tamaño del tumor primario suele ser mayor de lo que la SRS puede
abarcar y, lo que es más importante, sus bordes se mezclan, a menudo, con los
tejidos sanos. En estos casos, la técnica estereotáctica puede combinarse con las
ventajas biológicas del fraccionamiento para proporcionar la SRT como una op-
ción terapéutica. La SRT se realiza con frecuencia con estructuras de fijación del
cuerpo extraíbles para los tratamientos diarios.
3. Selección de la SRS o la SRT (directrices)
a. La SRT presentará, en general, una ventaja biológica teórica sobre la SRS en
la mayoría de las neoplasias malignas. A menudo se prefiere esta última por
razones logísticas, más que por consideraciones biológicas per se.
b. Siempre que un tumor agresivo esté muy cerca de un tejido sano esencial, la
SRT será, probablemente, más beneficiosa que la SRS, porque puede utilizarse
la ventaja biológica del fraccionamiento.

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 Capítulo 3 • Oncología radioterápica    49
c. Si no existe una gran diferencia biológica entre el tumor (p. ej., una lesión
benigna o de bajo grado) y el tejido sano circundante, puede ser perfectamente
válido tratar al paciente con SRS, que actúa igual que una herramienta quirúr-
gica.
d. Quizá a causa de la gran aceptación de la SRS, o porque la SRT es sencilla-
mente un procedimiento más tedioso, los médicos podrían llegar a querer re-
ducir al mínimo el número de fracciones (p. ej., hipofraccionamiento) para el
tratamiento del paciente, algo que sólo puede hacerse con un tratamiento de
precisión. Si se separan espacialmente los tumores de los tejidos sanos, se pue-
den tratar los primeros sin tener que preocuparse en exceso por producir un
efecto biológico nocivo sobre los segundos.
E. Radioterapia funcional guiada por la imagen. La aparición de estudios funcionales
de diagnóstico por imagen, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la
espectroscopia por resonancia magnética (ERM), ha permitido que los médicos contem-
plen si el incremento de la dosis en puntos metabólicamente activos o resistentes a la
radiación en el interior de un tumor podría ayudar a aumentar el control del tumor
local. Estas sofisticadas técnicas de imagen pueden unir la biología molecular mo-
derna con la oncología radioterápica clínica mediante el uso de IMRT o de rayos de
partículas a fin de realizar «pintado con la dosis». En la situación actual, queda mucho
por investigar antes de que su aplicación clínica llegue a ser habitual.
F. Radioterapia guiada por la imagen (IGRT, image-guided radiation therapy). La
IGRT se preocupa por el trazado preciso de la diana de la radiación para compensar la
incertidumbre sobre el movimiento. Un ejemplo sería la sincronización respiratoria para
los tumores del tronco durante cada fracción de radiación, mediante la sincronización
precisa de la cobertura del campo de tratamiento sobre una diana que se desplaza con
la respiración. Otra aplicación frecuente de la IGRT es el cáncer de próstata, porque
esta glándula puede moverse de un día para otro (dependiendo, fundamentalmente, del
contenido del recto por detrás de ella) a lo largo del prolongado ciclo de RT.
1. Los tejidos blandos internos, que habitualmente no se detectarán radiológica-
mente, pueden resaltarse. Por ejemplo, pueden insertarse implantes metálicos
como «marcadores de confianza». Para tumores relativamente fijos, pueden utili-
zarse marcadores óseos internos para la localización por rayos X.
2. Para la IRGT, pueden añadirse dispositivos especiales, como un par perpendicular
de sistemas diagnósticos de rayos X, o «TC de haz cónico», a los LINAC que
existen actualmente. Para la orientación diaria de las imágenes, también pueden
utilizarse los sistemas ecográficos disponibles en el mercado (adecuados para ob-
tener imágenes de tejidos blandos) o aparatos que emiten señales de radiofrecuen-
cia/infrarrojas que pueden seguirse.
3. Otra opción es adquirir un sistema como Thomotherapy, que puede proporcionar
la dualidad funcional de un aparato de RT rotacional (o «axial»), así como imáge-
nes tomográficas frecuentes para la IGRT.
G. Radioterapia adaptativa. A menudo, los tumores voluminosos al inicio pueden re-
ducirse de tamaño rápidamente durante el largo ciclo de RT y quimioterapia. La
incertidumbre anatómica no se presenta, por lo tanto, debido a los movimientos del
paciente o a los errores de configuración, sino a causa de las desviaciones anatómicas
significativas de estructuras internas importantes producidas por el cambio progresivo
del volumen tumoral (o la pérdida de peso significativa del paciente). La RT adapta-
tiva pretende seguir con atención esta situación dinámica y aplicar las medidas de
compensación adecuadas lo antes posible. El objetivo es modificar secuencialmente
el plan de tratamiento basado en el estudio de imagen de simulación inicial y las
posteriores verificaciones diarias de las imágenes, mediante un sofisticado algoritmo
matemático para mitigar las incongruencias y las variaciones geométricas, sin repetir
realmente la laboriosa simulación y el plan de tratamiento.
H. Radioterapia corporal estereotáctica (stereotactic body radiation therapy,
SBRT). En los últimos años ha adquirido mucha popularidad la técnica denomi-
nada SBRT.

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 50    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
1. Aunque SRS y SRT siguen siendo terminologías válidas para el tratamiento radio-
terápico de los tumores del SNC, SBRT se refiere al tratamiento de cánceres fuera
del encéfalo y la columna.
2. Los datos fundamentales de la SBRT son guía con estudios de imagen mediante
localización estereotáctica e hipofraccionamiento (en Estados Unidos habitual-
mente se define como cinco o menos fracciones; v. apartados IV.D.1.f y IV.D.3.d).
3. Con una irradiación muy exacta en el volumen a tratar, llega a ser posible el au-
mento de la dosis. Al igual que la SRS, la dosis biológicamente equivalente admi-
nistrada con los esquemas de hipofraccionamiento de la SBRT habitualmente
supera a la de los regímenes fraccionados convencionales.
4. Como parece que por su naturaleza el objetivo terapéutico de la SBRT es la abla-
ción del tumor, se ha propuesto otro término como sustituto: RT corporal
ablativa estereotáctica (stereotactic ablative body radiotherapy, SABR).
5. Hasta ahora la SBRT se ha podido aplicar principalmente a tumores del tronco
(pulmones e hígado), y en el cáncer de próstata. Otras zonas anatómicas del cuerpo
se han tratado de manera similar o están actualmente en fase de investigación clínica.
6. Con los resultados clínicos favorables de la SBRT, pero con la contradicción apa-
rente del hipofraccionamiento en contraposición con la preferencia radiobiológica
tradicional por un mayor fraccionamiento (v. apartados III.C y III.E), se ha pro-
puesto una nueva justificación biológica. Por ejemplo, se ha propuesto que la le-
sión del endotelio vascular es un mecanismo significativo, además de la interfe-
rencia con la mitosis y de otros mecanismos de muerte celular.
7. También se han propuesto nuevos modelos cuantitativos para explicar el aparente
éxito de la RT hipofraccionada que no se predicen con el popular modelo LC.
a. La mayoría de los investigadores reconocen la inadecuación del modelo LC
para predecir la supervivencia celular con una dosis única en la región de dosis
elevada (v. apartado III.B.3.d).
b. Se han propuesto algunos nuevos modelos como «híbridos» entre los modelos
LC y de IUOM; es decir, se han construido para mantener la aplicabilidad del
modelo LC (con su sencillez matemática) en la región de dosis baja, a la vez
que se añade una versión modificada para la región de dosis elevada, según la
predicción del modelo de IUOM. También se ha revisado la formulación de
la BED basada en la teoría LC (v. apartado III.E.3).
c. Algunos autores han modificado el mecanismo teórico subyacente a la «joroba
curva» de la curva de supervivencia celular (v. apartado III.B.2) en sus modelos
propuestos. Estos nuevos modelos se suelen acompañar de una mayor comple-
jidad matemática, lo que dificulta su aplicación sistemática en la práctica clínica.

V. UTILIDAD DE LA RADIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO GENERAL DEL CÁNCER. De entre

las modalidades terapéuticas tradicionales frente al cáncer, la cirugía y la RT tienen como
objetivo conseguir el control local del tumor, y el tratamiento sistémico, como la quimio-
terapia, tiene como objetivo eliminar la presencia de células malignas en todo el cuerpo.
A. Se deben reiterar aquí algunos principios oncológicos básicos:
1. El cáncer se caracteriza por un proceso patógeno común: comenzando con la
transformación neoplásica de células únicas hasta agregados tumorales, que pue-
den invadir y extenderse localmente, hasta la diseminación metastásica y por úl-
timo el asentamiento de agregados clonógenos en focos distantes.
2. Por lo tanto, el dato fundamental de las neoplasias malignas más frecuentes es la
expansión espacial de la población de células tumorales por todo el cuerpo del
paciente, en un proceso que avanza a lo largo del tiempo.
3. Un problema fundamental es que aunque un tumor se diagnostique en un estadio
«localizado» desde el punto de vista clínico, ya podrían haberse producido metásta-
sis subclínicas o micrometástasis; como la resolución limitante de la detección de un
tumor sigue siendo del orden de 1 cm³, esto representa mil millones (109) de células.
4. La curación de un cáncer en un estadio avanzado y metastásico es a menudo
mucho más difícil que cuando está en un estadio temprano y localizado.

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 Capítulo 3 • Oncología radioterápica    51
5. A pesar de la importancia del control sistémico de todos los cánceres, el control
local del tumor primario sigue siendo un condición sine qua non (es decir, indis-
pensable) para la curación.
B. Utilidad de la resección quirúrgica
1. Los tumores malignos a menudo son infiltrativos o invasores, con bordes poco
diferenciados.
2. Toda resección tumoral se debe dirigir a la erradicación de todas las células tumo-
rales; es decir, no debe quedar ningún tumor macroscópico y los bordes de la re-
sección deben ser negativos en el estudio microscópico. Por lo tanto, la resección
radical o en bloque es muchas veces la técnica de elección en cirugía oncológica.
3. Se debe observar que teóricamente una «resección del 90 %» deja detrás 100 mi-
llones (108) de células para un tumor de 1 cm³, y una «resección del 99 %» sigue
dejando detrás 10 millones (107) de células. Por lo tanto, con fines curativos, la
«resección parcial» o «reducción de volumen» de los tumores debe estar seguida
por un tratamiento «complementario» o postoperatorio adicional.
4. Una resección radical a menudo puede producir secuelas indeseables, como el
sacrificio de órganos, el deterioro de funciones fisiológicas o defectos estéticos
inaceptables.
C. Utilidad de la radioterapia
1. En el caso de un tumor primario incluido en tejidos u órganos normales funda-
mentales, o rodeado por los mismos, la RT tiene la ventaja biológica (especial-
mente debido al fraccionamiento, v. apartado III.C) de conservar estas estructuras
a la vez que tiene el objetivo de erradicar todas las células cancerosas dentro del
volumen a irradiar.
2. Un tumor epitelial típico de 1 cm³ precisa aproximadamente 70 Gy en 7 semanas
para conseguir una TCP (es decir, la probabilidad de matar todas las células can-
cerosas de modo que no sobrevivirá ninguna; v. apartado III.F.1) del 90 % o más.
Esto se puede conseguir con RT convencional habitual.
3. A menudo se utiliza la RT para complementar a la cirugía, porque permite mitigar
los factores limitantes a la resección de tumores malignos.
a. La RT primaria tiene como objetivo sustituir totalmente a la resección quirúrgica.
b. La RT postoperatoria (o «adyuvante») tiene como objetivo complementar a la
resección quirúrgica (ya sea radical o conservadora), para producir una erradi-
cación adicional de la enfermedad residual.
c. La RT de inducción (o «neoadyuvante») tiene como objetivos «reducir» la exten-
sión del tumor antes de una operación planificada e incrementar la probabilidad
de éxito de la resección (p. ej., consiguiendo bordes libres de tumor). Puede in-
tentar convertir un tumor por lo demás irresecable en un tumor resecable, o
permitir la cirugía conservadora de órganos en lugar de una intervención radical.
4. Algunos ejemplos de una operación radical en contraposición con un tratamiento
«conservador de órganos» son:
a. Cáncer de mama: mastectomía radical modificada, y nodulectomía + RT
b. Cáncer de laringe avanzado: laringectomía total, y RT primaria + quimioterapia
c. Cáncer del conducto anal: resección abdominoperineal con colostomía termi-
nal, y RT primaria + quimioterapia
d. Cáncer vesical con invasión muscular: cistectomía radical con derivación uri-
naria, y RT primaria + quimioterapia
e. Cáncer esofágico: esofagectomía, y RT primaria + quimioterapia
f. Melanoma ocular: enucleación, y RT primaria
g. Sarcoma de partes blandas de una extremidad: amputación, y resección con
rescate del miembro + RT
5. En relación con la diseminación «regional» del cáncer a través de las cadenas lin-
fáticas de drenaje, la RT también puede ser muy útil a sustituir o complementar
a la disección ganglionar quirúrgica.
6. Como la RT orientada con precisión (v. apartado IV.C) emula la función ablativa
de la cirugía del cáncer, se enfrentaría a la misma limitación de esta última, es

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 52    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
decir, la incertidumbre sobre el borde de la «ablación». Además, esta RT primaria
carecería de la información fundamental que ofrece la evaluación anatomopato-
lógica postoperatoria. Por lo tanto, su uso sistemático se debe aplicar con pruden-
cia, especialmente si se utiliza sola, sin RT de campo amplio complementaria.
D. Utilidad de la quimioterapia
1. La quimioterapia tiene como objetivo principalmente el control de la disemina-
ción sistémica de las células cancerosas (es decir, las metástasis). El momento de
la aplicación de dicho tratamiento sistémico es fundamental, dependiendo de la
potencia metastásica del tipo tumoral específico.
2. Algunas neoplasias malignas primarias, especialmente las que se originan en líneas
celulares hematopoyéticas, como las leucemias y los linfomas, y determinados
tumores de células germinales, son muy sensibles a algunos quimioterápicos. Por
lo tanto, se tratan principalmente con dichos fármacos aunque la enfermedad se
manifieste en un estadio localizado.
3. Algunos quimioterápicos, como el cisplatino y el 5-fluorouracilo, pueden generar
efectos sinérgicos si se combinan con RT. Estos fármacos «radiosensibilizantes»
son muy útiles para ayudar a la RT a conseguir mejor su objetivo previsto del
control locorregional del tumor, además de facilitar los abordajes conservadores
de órganos (v. apartado V.C.4).
4. Se sabe que otros fármacos sistémicos, como las antraciclinas, son «radiomiméti-
cos»: cuando se administran después de la finalización de la RT, estos fármacos
pueden volver a producir los efectos adversos agudos que previamente había pro-
ducido la RT, como dermatitis o mucositis, lo que se describe como fenómeno de
«recuerdo». Por lo tanto, el ciclo completo de dichos fármacos habitualmente se
administra antes de iniciar la RT prevista.

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 4 Antineoplásicos
Dennis A. Casciato

I. Alquilantes
B Bendamustina F Cisplatino J Ifosfamida N Oxaliplatino
C Busulfano G Clorambucilo K Melfalán O Procarbazina
D Carboplatino H Dacarbazina L Mostaza nitrogenada P Temozolomida
E Ciclofosfamida I Estreptozocina M Nitrosoureas Q Tiotepa
II. Antimetabolitos
B Azacitidina G Decitabina L Hidroxiurea Q Pentostatina
C Capecitabina H Fludarabina M 6-Mercaptopurina R Pralatrexato
D Citarabina I 5-Fluorouracilo N Metotrexato S Raltitrexed
E Cladribina J Ácido folínico O Neralabina T 6-Tioguanina
F Clofarabina K Gemcitabina P Pemetrexed U Trimetrexato
III. Antibióticos antitumorales
B Actinomicina D E Doxorubicina G Epirubicina I Mitomicina
C Bleomicina F Doxorubicina H Idarubicina J Mitoxantrona
D Daunorubicina hidrocloruro liposómica
IV. Fármacos que actúan sobre el huso mitótico
B Cabazitaxel F Ixabepilona I Vinblastina K Vindesina
C Docetaxel G Paclitaxel J Vincristina L Vinorelbina
D Eribulina H Paclitaxel unido a
E Estramustina proteínas
V. Inhibidores de topoisomerasas
B Etopósido C Irinotecán D Tenipósido E Topotecán
VI. Inhibidores de tirosina cinasas
A Interacciones farmacológicas C Dasatinib F Lapatinib I Pazopanib
con el citocromo P450 (CYP) D Erlotinib G Malato de sunitinib J Sorafenib
B Crizotinib E Imatinib H Nilotinib
VII. Anticuerpos monoclonales
B Alemtuzumab E Cetuximab G Ipilimumab J Rituximab
C Bevacizumab F Gemtuzumab H Ofatumumab K Trastuzumab
D Brentuximab vedotina ozogamicina I Panitumumab
VIII. Otros fármacos
A Anagrelida E Bortezomib I Lenalidomida M Trióxido
B Asparaginasa F Denileucina diftitox J Talidomida de arsénico
C Asparaginasa pegilada G Everolimús K Temsirolimús
D Bexaroteno H Hexametilmelamina L Tretinoína
IX. Fármacos hormonales
A Agonistas de GnRH D Antiestrógenos G Inhibidores de la I Progestágenos
B Andrógenos E Corticoesteroides aromatasa
C Antiandrógenos suprarrenales H Inhibidores
F Estrógenos suprarrenales: mitotano
X. Citoprotectores
A Amifostina B Dexrazoxano

53

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 54    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
I. ALQUILANTES
A. Farmacología general de los alquilantes. El objetivo de los fármacos alquilantes,
los cuales son citotóxicos, mutágenos y carcinógenos, es el ADN. Todos producen
alquilación a través de la formación de productos intermedios.
1. Los alquilantes alteran la función celular al transferir grupos alquilo a grupos
amino, carboxilo, sulfihidrilo o fosfato de moléculas biológicamente importantes.
Lo fundamental es que se alquilan los ácidos nucleicos (ADN y ARN) y las pro-
teínas. La posición número 7 (N-7) de la guanina del ADN y del ARN es el lugar
que sufre la mayor alquilación; las nitrosoureas alquilan el grupo O-6 de la gua-
nina. La alquilación de la guanina produce secuencias anormales de nucleótidos,
errores de codificación del ARN mensajero, cadenas entrecruzadas de ADN que
no pueden replicarse, roturas de cadenas de ADN y otras alteraciones en la trans-
cripción y en la traducción del material genético.
2. El principal modo de acción de la mayoría de los alquilantes es a través de la formación
de enlaces cruzados de las cadenas de ADN. Puede que la citotoxicidad sea el resul-
tado de la lesión de las plantillas de ADN, en lugar de la inactivación de la ADN poli-
merasa y otras enzimas responsables de la síntesis del ADN. La rotura de cadenas de
ADN también parece ser un factor determinante menos importante de la citotoxicidad.
3. Los alquilantes muestran especificidad por el ciclo celular, pero no por fases con-
cretas de éste. Los fármacos destruyen un porcentaje fijo de células con una deter-
minada dosis.
4. La resistencia tumoral a estos fármacos parece estar relacionada con la capacidad
de las células de reparar el daño de los ácidos nucleicos y de inactivar los fármacos
mediante conjugación con glutatión (GSH).
B. Bendamustina
1. Indicaciones. Leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma no hodgkiniano
(LNH) de linfocitos B de bajo grado que ha progresado en los 6 meses siguientes
al tratamiento con un régimen que contenía rituximab.
2. Farmacología. La bendamustina es un derivado bifuncional de la mecloretamina
que contiene un anillo benzoimidazólico similar a una purina.
a. Mecanismos. Alquilación (v. apartado A). Se desconoce el mecanismo de ac-
ción exacto.
b. Metabolismo. Aproximadamente el 90 % del fármaco se excreta por las heces.
3. Efectos adversos (las reacciones adversas son más frecuentes cuando se administra
por LNH que por LLC). El fármaco es irritante.
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Náuseas, vómitos, diarrea; fiebre, astenia, cefalea, estomatitis,
exantema.
c. Ocasionales. Reacciones anafilácticas, reacciones cutáneas graves, insuficiencia
renal aguda; edema periférico, taquicardia, hipotensión, mareo; mielodisplasia;
disgeusia.
4. Administración. A menudo se producen fiebre, escalofríos, prurito y exantema
durante la infusión («reacciones por la infusión»); puede plantearse la administra-
ción profiláctica de un antihistamínico, paracetamol y corticoesteroides si se pro-
ducen estas reacciones y son leves.
a. Se proporciona en viales de 100 mg.
b. Modificación de la dosis
(1) Modificación de la dosis según el funcionamiento renal y hepático.
Debe utilizarse con precaución en la insuficiencia renal o hepática leve; no
se debe utilizar si el aclaramiento de creatinina es , 40 ml/min ni en la
insuficiencia hepática moderada o grave.
(2) Modificación de la dosis por toxicidad de grado 3 o superior. En la
LLC, reducir la dosis hasta 50 mg/m2 los días 1 y 2 del ciclo y hasta
25 mg/m2 los días 1 y 2 si reaparecen los efectos tóxicos. En el LNH, re-
ducir la dosis hasta 90 mg/m2 los días 1 y 2 del ciclo y hasta 60 mg/m2 los
días 1 y 2 si reaparecen los efectos tóxicos.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    55
c. Dosis. En la LLC, 100 mg/m i.v. durante 30 min los días 1 y 2 de un ciclo
2

de 28 días; en el LNH, 120 mg/m2 i.v. durante 60 min los días 1 y 2 de un

ciclo de 21 días.
d. Interacciones farmacológicas. El uso simultáneo de inductores o inhibidores
de CYP1A2 puede afectar a la exposición a bendamustina. Entre los fármacos
inductores de CYP1A2 están barbituratos, carbamazepina, fenobarbital y ri-
fampicina, además del tabaquismo. Entre los fármacos inhibidores de CYP1A2
están cimetidina, ciprofloxacino, antirretrovíricos y mexiletina.
C. Busulfano
1. Indicaciones. Paliación de la leucemia mielógena crónica (LMC), trasplante de
médula ósea (dosis elevadas).
2. Farmacología
a. Mecanismo. Alquilación (v. apartado A).
b. Metabolismo. Actúa directamente; se cataboliza a productos inactivos que se
eliminan por la orina.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión reversible e irreversible, con recupe-
ración lenta; los valores del hemograma descienden unas 2 semanas después de
la interrupción de la administración del fármaco.
b. Habituales. Molestias gastrointestinales (leves), esterilidad.
c. Ocasionales. Hiperpigmentación cutánea, alopecia, exantema; ginecomastia,
cataratas, alteración de las pruebas de función hepática (PFH); convulsiones.
d. Poco frecuentes. Fibrosis pulmonar («lesión pulmonar provocada por busulfano»;
v. cap. 29, apartado IV.A), fibrosis retroperitoneal, fibrosis endocárdica, astenia
similar a la de la enfermedad de Addison (sin signos bioquímicos de insuficiencia
suprarrenal); hipotensión, impotencia, cistitis hemorrágica, neoplasias secundarias.
4. Administración
a. Se proporciona en comprimidos de 2 mg.
b. Modificación de la dosis. Por causas hemáticas.
c. Dosis. Generalmente, 2 mg/día a 8 mg/día v.o.; o 0,05 (mg/kg)/día, en la LMC.
d. Interacciones farmacológicas. El itraconazol y la fenitoína, respectivamente,
disminuyen y aumentan el metabolismo del busulfano.
(1) Fármacos que inducen o inhiben a CYP3A4 (v. apartado VI.A).
(2) El itraconazol y el metronidazol reducen el metabolismo del busulfano, lo
que da lugar a un aumento de los efectos terapéuticos y tóxicos. El hipé-
rico (hierba de San Juan) aumenta la eliminación del busulfano.
D. Carboplatino
1. Indicaciones. Una amplia variedad de neoplasias malignas.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Se trata de un fármaco del tipo de los metales pesados alquilantes,
con mecanismos muy similares a los del cisplatino, aunque con un perfil diferente
de efectos adversos. Al igual que el cisplatino, produce predominantemente enlaces
cruzados intracatenarios en el ADN, en lugar de producirlos entre el ADN y las
proteínas; este efecto carece aparentemente de especificidad por el ciclo celular. El
cisplatino y el carboplatino muestran una importante resistencia cruzada clínica.
b. Metabolismo. Posee una semivida plasmática de sólo 2-3 h. Se excreta en la
orina como fármaco sin modificar (70 %) y metabolitos.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. La mielodepresión es importante y acumulativa, en
especial la trombocitopenia. La mediana del punto más bajo de la mielodepre-
sión es a los 21 días; existe una mielodepresión mayor en los pacientes con
disminución del aclaramiento de creatinina o a los que se ha tratado anterior-
mente con quimioterapia antineoplásica.
b. Habituales. Náuseas, vómitos, mialgias, debilidad y neurotoxicidad (menos
intensa y frecuente que con el cisplatino), dolor en el punto de inyección.
Desequilibrio de electrólitos catiónicos.

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 56    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
c. Ocasionales. Alteración reversible de las PFH, hiperazoemia; neuropatía pe-
riférica (5 %), trastornos visuales, reacciones de hipersensibilidad; amenorrea,
azoospermia, impotencia y esterilidad.
d. Poco frecuentes. Alopecia, exantema, síndrome seudogripal, hematuria, hiper­
amilasemia; hipoacusia, neuritis óptica; alopecia.
4. Administración
a. Se proporciona en viales de 50 mg, 150 mg y 450 mg.
b. Modificación de la dosis. Se disminuirá la dosis cuando el aclaramiento de
creatinina sea # 60 ml/min. Se aconseja precaución cuando se administran
al mismo tiempo otros fármacos que producen mielodepresión o nefrotoxi-
cidad.
c. Dosis según el aclaramiento de creatinina
AclaramientoCr $ 60 ml/min; dosis = 360 mg/m2
AclaramientoCr $ 41 a 59 ml/min; dosis = 250 mg/m2
AclaramientoCr $ 16 a 40 ml/min; dosis = 200 mg/m2
d. Dosis según la fórmula de Calvert (ABC, área bajo la curva; FG, filtrado
glomerular)
Dosis total [mg (no por m2)] = (objetivo de ABC) 3 (FG + 25)
Objetivo de ABC = 4 a 6, para pacientes tratados anteriormente
Objetivo de ABC = 5 a 7, para pacientes no tratados anteriormente
e. Interacciones farmacológicas
(1) Cuando se utilizan al mismo tiempo, los taxanos se administran antes que
el cisplatino. Sin embargo, al contrario que el cisplatino, no hay una in-
teracción significativa entre el paclitaxel y el carboplatino.
(2) Pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de anticonvulsivos
(p. ej., carbamazepina, fenitoína).
(3) Los aminoglucósidos pueden aumentar la nefrotoxicidad.
E. Ciclofosfamida
1. Indicaciones. Se utiliza en muy diversas afecciones.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Alquilación (v. apartado  I.A); también inhibe la síntesis del
ADN. Carece de especificidad por el ciclo celular y se encuentra activo en todas
las fases del mismo.
b. Metabolismo. El fármaco natural es inactivo, y necesita que lo active el sistema
de la oxidasa del citocromo P450 microsómico hepático para formar un al­
dehído, el cual se descompone en el plasma y en los tejidos periféricos para
proporcionar acroleína y un metabolito alquilante (p. ej., la mostaza fosfora-
mida). El sistema P450 también metaboliza metabolitos y produce compuestos
inactivos. Los metabolitos activos e inactivos se eliminan en la orina.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis
(1) Mielodepresión. Aparece leucocitopenia entre 8 y 14 días después de la
administración del fármaco. También se observa trombocitopenia, aunque
casi nunca es importante.
(2) Efectos sobre la vejiga urinaria. Los productos de degradación causan
cistitis hemorrágica, que puede evitarse si se mantiene una diuresis abun-
dante. Esta afección resulta más frecuente y puede ser grave con dosis
masivas (p. ej., en el trasplante de médula ósea); en estas circunstancias, el
uso de mesna puede servir de prevención. Puede producirse fibrosis de la
vejiga urinaria con telangiectasias en la mucosa (generalmente, tras un
tratamiento oral prolongado), sin episodios de cistitis. Se han producido
casos de carcinoma vesical.
b. Efectos secundarios
(1) Habituales. Alopecia, estomatitis, aspermia, amenorrea; cefalea (de inicio
rápido y corta duración). Tras dosis de 700 mg/m2 o mayores, son frecuen-
tes las náuseas y los vómitos.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    57
(2) Ocasionales. Hiperpigmentación de la piel o de las uñas de las manos;
sabor metálico durante la inyección; estornudos o sensación fría en la
nariz tras la inyección; alteración de las PFH, mareo; alergia, fiebre.
(3) Poco frecuentes. Síndrome de secreción inapropiada de vasopresina
(SIADH, syndrome of inappropiate secretion of antidiuretic hormone; se pro-
duce especialmente si se administra con un gran volumen de líquido),
hipotiroidismo, cataratas, ictericia, fibrosis pulmonar; necrosis cardíaca y
miopericarditis aguda (con dosis elevadas); neoplasias secundarias (leuce-
mia aguda, carcinoma vesical).
4. Administración. El fármaco debe administrarse con un gran volumen de líquido,
por la mañana o al principio de la tarde, para evitar la cistitis.
a. Se proporciona en comprimidos de 25 mg o 50 mg; los viales contienen de
500 mg a 2 000 mg.
b. Modificación de la dosis. Por causas hemáticas; puede ser necesaria a causa
de una alteración de la función renal o hepática.
c. Dosis. La ciclofosfamida se utiliza con frecuencia como parte de pautas quimio-
terápicas antineoplásicas mixtas. Algunas dosis habituales son: 0,5-1,5 g/m2 i.v.
cada 3 semanas, o 50-200 mg/m2 v.o., durante 14 días, cada 28 días.
d. Interacciones farmacológicas. El fenobarbital, la fenitoína y otros fármacos
que estimulan el sistema P450 hepático pueden causar un aumento de la pro-
ducción de metabolitos tóxicos.
(1) La concentración de digoxina disminuye con la ciclofosfamida.
(2) Interactúa con la warfarina y prolonga más el tiempo de protrombina.
(3) Interactúa con el suxametonio y aumenta el bloqueo neuromuscular.
(4) El alopurinol aumenta la mielodepresión cuando se usa simultáneamente.
(5) La cimetidina puede reducir la velocidad de formación de metabolitos
activos e inhibir la actividad antineoplásica.
F. Cisplatino (cis-diaminocloroplatino [CDDP])
1. Indicaciones. Una gran diversidad de neoplasias.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Es un metal pesado que alquila el ADN. Se une covalentemente
a las proteínas, el ARN y, especialmente, el ADN, estableciendo enlaces cru-
zados en éste y aductos N-7 intracatenarios. El isómero trans carece prácti-
camente de actividad antitumoral. La resistencia adquirida al cisplatino
conlleva alteraciones en el transporte de fármacos a través de la membrana,
las concentraciones intracelulares de proteínas que contienen sulfihidrilo o
GSH, y la capacidad para reparar lesiones del ADN causadas por el cispla-
tino.
b. Metabolismo. Se distribuye ampliamente en el organismo, excepto en el
SNC. Tiene una semivida plasmática prolongada (hasta 3 días) y puede per-
manecer en los tejidos durante meses. La excreción biliar supone , 10 % de
la excreción total del fármaco. Alrededor del 15 % se excreta, sin modifica-
ción alguna, en la orina, y del 10 % al 40 % restante se excreta en la orina en
24 h.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis
(1) Insuficiencia renal acumulativa. La incidencia de insuficiencia renal es
de aproximadamente un 5 %, si se adoptan medidas adecuadas de hidra-
tación, y del 25 % al 45 % sin estas medidas.
(2) Neuropatía sensitiva periférica. Aparece tras la administración de
200 mg/m2, y puede llegar a ser limitante de la dosis cuando la dosis
acumulada de cisplatino supera los 400 mg/m2. Los síntomas pueden pro-
gresar tras la interrupción del tratamiento, y entre ellos se encuentran la
pérdida de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva, la hiperreflexia y el
signo de Lhermitte. Los síntomas pueden desaparecer lentamente después
de muchos meses.

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 58    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
(3) Ototoxicidad. Con acúfenos e hipoacusia de frecuencia elevada en el 5 %
de los pacientes. La ototoxicidad aparece con mayor frecuencia en pacien-
tes tratados con dosis superiores a 100 mg/m2 en infusión rápida o con
dosis elevadas acumulativas.
b. Habituales. En todos los pacientes tratados se observan náuseas y vómitos in-
tensos (inmediatos y tardíos); es necesario administrar una pauta de antieméticos
como prevención. Con mucha frecuencia se produce hipopotasemia, hipomag-
nesemia (en ocasiones, difícil de corregir) y mielodepresión leve; anorexia y sabor
metálico de los alimentos; alopecia; azoospermia, esterilidad e impotencia.
c. Ocasionales. Alopecia, ageusia, irritación venosa, alteración transitoria de las
PFH, SIADH, hipofosfatemia, mialgias, fiebre; neuritis óptica.
d. Poco frecuentes. Alteración de la percepción de los colores y encefalopatía
focal reversible que, a menudo, causa ceguera cortical. Fenómeno de Raynaud,
bradicardia, bloqueo de rama, insuficiencia cardíaca congestiva; anafilaxia,
tetania.
4. Administración
a. Se proporciona en viales multidosis.
b. Modificación de la dosis. La función renal debe regresar a la normalidad
antes de poder administrar el cisplatino. Muchos médicos evitan su uso cuando
el aclaramiento de creatinina es , 40 ml/min. Debe utilizarse con precaución
en pacientes con pérdida auditiva diagnosticada.
c. Dosis. Depende de la pauta quimioterápica, de las cuales existen muchas.
Como ejemplos:
(1) 40-120 mg/m2 o más i.v., cada 3-4 semanas, o
(2) 20-40 mg/m2 i.v. diarios, durante 3-5 días, cada 3-4 semanas.
d. Método. Los principios para la administración del cisplatino son:
(1) Monitorización. Durante el tratamiento, deben medirse diariamente las
concentraciones plasmáticas de creatinina, electrólitos, magnesio y calcio.
No suele ser necesaria la audiometría.
(2) Antieméticos. Los pacientes deben recibir antieméticos, como el ondan-
setrón y la dexametasona, de forma profiláctica.
(3) Se necesita hidratación y diuresis cuando se administran 40 mg/m2 o más
de cisplatino, para aumentar la diuresis antes de la administración del fár-
maco. Se debe mantener la hidratación (i.v. o v.o.) durante 24 h después de
la administración del fármaco. Se administrará furosemida para evitar una
sobrecarga hídrica. Los líquidos i.v. se complementan con KCl y MgSO4.
(4) Citoprotección con amifostina (v. apartado X.A). La amifostina y el
mesna pueden inactivar el efecto nefrotóxico del cisplatino.
e. Interacciones farmacológicas
(1) Los taxanos se deben administrar antes del cisplatino cuando se utilizan
combinados, porque el cisplatino reduce la eliminación de los taxanos
cuando se administra inmediatamente antes de éstos.
(2) El riesgo de nefrotoxicidad puede aumentar con rituximab, aminoglucó-
sidos y otros fármacos nefrotóxicos.
(3) Los diuréticos del asa (p. ej., bumetanida, furosemida) pueden potenciar
la ototoxicidad.
(4) La neurotoxicidad puede aumentar con altretamina y con los alcaloides
de la vinca.
(5) Pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de anticonvulsivos
(p. ej., carbamazepina, fenitoína).
G. Clorambucilo
1. Indicaciones. LLC, macroglobulinemia de Waldenström.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Alquilación (v. apartado I.A).
b. Metabolismo. Actúa directamente; se hidroliza espontáneamente y da lugar a
productos inactivos y activos (p. ej., mostaza del ácido fenilacético); también

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    59
se metaboliza ampliamente por el sistema P450 microsómico hepático. El fár-
maco y los metabolitos se excretan en la orina.
3. Efectos adversos. Es el fármaco alquilante con menos efectos tóxicos.
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Ocasionales. Molestias gastrointestinales (mínimas o ausentes con las dosis
habituales), ligera alteración de las PFH, esterilidad, exantema.
c. Poco frecuentes. Exantema, alopecia, fiebre; caquexia, fibrosis pulmonar, toxi-
cidad neurológica u ocular, cistitis; leucemia aguda.
4. Administración
a. Se proporciona en comprimidos de 2 mg.
b. Modificación de la dosis. Por causas hemáticas.
c. Dosis. Se utilizan varias pautas terapéuticas. Por ejemplo, 0,1-0,2 (mg/kg)/día v.o.,
durante 3 a 6 semanas; a continuación, se disminuye la dosis para el manteni-
miento.
d. Interacciones farmacológicas. El fenobarbital, la fenitoína y otros fármacos
que estimulan el sistema P450 hepático pueden dar lugar a una mayor produc-
ción de metabolitos tóxicos.
H. Dacarbazina (dimetiltriazenoimidazol carboxamida [DTIC], imidazol carboxamida [DIC])
1. Indicaciones. Linfoma de Hodgkin, melanoma maligno, sarcomas, neuroblastoma.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Inhibe la síntesis de purinas, ARN y proteínas; tiene cierta acti-
vidad alquilante, y causa metilación del ADN y lesión directa del mismo. No
muestra especificidad por el ciclo celular.
b. Metabolismo. El fármaco natural es inactivo; necesita ser activado, por
N-metila­­ción oxidativa, por el sistema del P450 microsómico hepático. Se
excreta fundamentalmente en la orina (el 50 % del fármaco no se modifica);
la excreción hepatobiliar y pulmonar es escasa.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión; los valores más bajos del hemograma
se observan de 2 a 4 semanas después del tratamiento.
b. Habituales. Náuseas y vómitos (a menudo, intensos), anorexia; dolor en el
lugar de la inyección.
c. Ocasionales. Alopecia, rubefacción, fotosensibilidad, alteración de las PFH.
Síndrome seudogripal (malestar, mialgias, escalofríos y fiebre), que aparece
1 semana después del tratamiento y dura varios días.
d. Poco frecuentes. Diarrea, estomatitis; disfunción cerebral; enfermedad venoo-
clusiva hepática, necrosis hepática; hiperazoemia; anafilaxia.
4. Administración. La dacarbazina se utiliza a menudo en pautas mixtas de quimio-
terapia antineoplásica. Si se extrae un poco de sangre con la jeringa llena de fár-
maco antes de inyectar la mezcla, se reducirá el dolor de la inyección. El fármaco
es vesicante si se inyecta por vía s.c.
a. Se proporciona en viales de 100 mg y 200 mg.
b. Modificación de la dosis. Es necesaria en los pacientes con alteración de la
función de la médula ósea, hepática o renal.
c. Dosis
(1) 375 mg/m2 cada 15 días, en la pauta ABVD (doxorubicina, bleomicina,
vinblastina y dacarbazina) para el linfoma de Hodgkin, o
(2) 220 mg/m2 i.v. diarios, durante 3 días, cada 21 a 28 días.
d. Interacciones farmacológicas
(1) La eliminación de DTIC se puede alterar por fármacos que inhiben o
inducen al sistema del P450 (p. ej., barbituratos, fenitoína, rifampicina,
ciprofloxacino, isoniazida, disulfiram).
(2) La DTIC puede reducir los efectos de la levodopa cuando se utilizan si-
multáneamente; puede ser necesario aumentar la dosis de levodopa.
I. Estreptozocina (estreptozotocina)
1. Indicaciones. Insulinomas (en combinación con el fluorouracilo), tumores carcinoides.

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 60    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
2. Farmacología
a. Mecanismo. Fármaco alquilante (v. apartado I.A). Es un análogo de las nitro-
soureas, sin especificidad por el ciclo celular. Inhibe la síntesis del ADN y la
enzima reparadora de éste, la guanina-O6-metiltransferasa; afecta al metabo-
lismo de las pirimidinas e inhibe las enzimas que intervienen en la gluconeo-
genia. Actúa selectivamente sobre las células pancreáticas b, probablemente
por la fracción de glucosa de la molécula.
b. Metabolismo. Se trata de un tipo de nitrosourea que se metaboliza amplia-
mente por el hígado, produciendo metabolitos activos, y que tiene una semi-
vida plasmática corta (, 1 h). Atraviesa la barrera hematoencefálica. El fár-
maco sin modificar y los metabolitos se excretan en la orina.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. La nefrotoxicidad aparece inicialmente en forma de
proteinuria y, si se continúa con la administración del fármaco, progresa hasta
glucosuria, aminoaciduria, acidosis tubular renal proximal, diabetes insípida
nefrógena e insuficiencia renal.
b. Habituales. Náuseas y vómitos (a menudo intensos), mielodepresión (leve,
aunque puede acumularse), hipoglucemia tras la infusión, irritación venosa
durante la infusión, alteración del metabolismo de la glucosa, con hipogluce-
mia o hiperglucemia.
c. Ocasionales. Diarrea, espasmos intestinales, alteraciones de las PFH.
d. Poco frecuentes. Efectos adversos sobre el SNC, fiebre, neoplasias secundarias.
4. Administración. Antes de administrar cada dosis se realizan análisis de orina y
una determinación de las concentraciones plasmáticas de creatinina. Antes del
tratamiento los pacientes reciben antieméticos de forma sistemática. La dosis se
administra en 30 min a 60 min, para evitar el dolor local.
a. Se proporciona en viales de 1 g.
b. Modificación de la dosis. La presencia de proteinuria o de concentraciones
plasmáticas elevadas de creatinina contraindica el uso del fármaco hasta que se
resuelvan las alteraciones.
c. Dosis: 1 g/m2 i.v. semanalmente durante 6 semanas, y luego 4 semanas sin
tratamiento, o 0,5 g/m2 i.v. diariamente durante 5 días, cada 6 semanas.
J. Ifosfamida (isofosfamida)
1. Indicaciones. Linfomas, sarcomas, tumores testiculares recidivantes y varios car-
cinomas.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Es un fármaco alquilante (v. apartado I.A) que produce rotura
de cadenas y enlaces cruzados del ADN. Los metabolitos son fármacos alqui-
lantes similares a la ciclofosfamida, aunque no presentan ninguna resistencia
cruzada.
b. Metabolismo. El sistema macrosómico hepático P450 lo metaboliza amplia-
mente. Se activa a una velocidad 4 veces menor que la ciclofosfamida, pues tiene
una afinidad inferior por el sistema P450. Se encuentra inactiva hasta que las
enzimas microsómicas hepáticas la activan. Al igual que la ciclofosfamida, el
fármaco sufre activación hepática para dar una forma de aldehído que se descom-
pone en el plasma y los tejidos periféricos, con lo que proporciona acroleína y su
metabolito alquilante. La acroleína produce un gran efecto tóxico sobre la mu-
cosa urotelial. El metabolito cloroacetaldehído puede ser responsable de gran
parte de los efectos neurotóxicos, sobre todo en aquellos pacientes con alteración
del funcionamiento renal. El fármaco y los metabolitos se excretan en la orina.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión, cistitis hemorrágica, encefalopatía.
b. Habituales. Alopecia, anorexia, estreñimiento, náuseas y vómitos; amenorrea,
oligospermia y esterilidad.
c. Neurotoxicidad (especialmente cuando hay disfunción hepática o renal, hi-
poalbuminemia, concentraciones bajas de bicarbonato, o con una infusión

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    61
rápida): somnolencia, confusión, depresión, alucinaciones, mareo, alteración
de pares craneales y ataxia. Estos efectos habitualmente desaparecen en los
3 días siguientes a la interrupción del fármaco.
d. Ocasionales. Salivación, estomatitis, diarrea, estreñimiento; urticaria, hiper-
pigmentación, estrías ungueales; alteración de las PFH, flebitis, fiebre; hipo-
tensión, hipertensión, hipopotasemia; acidosis tubular renal (con dosis eleva-
das); SIADH.
e. Poco frecuentes. Coma, acidosis tubular renal, o síndrome de Fanconi.
4. Administración. Para reducir la incidencia de la cistitis hemorrágica se adminis-
tra al mismo tiempo una hidratación intensa (2-4 l/día) y mesna. Se debe descar-
tar la presencia de hematuria antes de cada dosis. Se utilizan antieméticos con fines
profilácticos.
a. Se proporciona en viales de 1 g y 3 g, ya preparados, con mesna.
b. Modificación de la dosis. Si hay alteraciones hemática y renal.
c. Dosis: 1 000-1 200 mg/m2 i.v. en 30 min, durante 3 a 5 días cada 3 a 4 sema-
nas. Se dispone de varias dosis y varios regímenes posológicos (p. ej., v. apén-
dice D y cap. 17, «Sarcomas»).
d. Mesna (2-mercaptoetanosulfonato sódico): es un protector urológico cuando
se administra ifosfamida o ciclofosfamida. Otras pautas del mesna, que se ad-
ministra en la misma dosis (en mg) que el alquilante, son:
(1) Dosis iguales de ifosfamida y mesna en la misma bolsa cuando se admi-
nistra en infusión continua.
(2) El 20 % de la dosis de mesna administrada en embolada i.v. al mismo
tiempo que la ifosfamida; a continuación, el 40 % v.o. A las 2 h, y el úl-
timo 40 %, 6 h después de cada dosis de ifosfamida/ciclofosfamida.
(3) Cuando se administra en embolada i.v., la dosis total de mesna es el 60 %
de la dosis de ifosfamida. Un tercio de la dosis de mesna (el 20 % de la
dosis de ifosfamida) se administra 15 min antes, 4 h después y 8 h después
de la ifosfamida.
e. Interacciones farmacológicas. El fenobarbital, la fenitoína y otros fármacos
que estimulan el sistema P450 hepático pueden aumentar la producción de
metabolitos tóxicos de la ifosfamida.
(1) La concentración de digoxina disminuye con la ciclofosfamida.
(2) Interactúa con la warfarina, para prolongar más el tiempo de protrombina.
(3) Interactúa con el suxametonio, para aumentar el bloqueo neuromuscular.
(4) La cimetidina y el alopurinol aumentan los efectos adversos de la ifosfa-
mida.
K. Melfalán (mostaza nitrogenada que contiene fenilalanina, L-PAM)
1. Indicaciones. Mieloma múltiple. La forma inyectada se usa en el trasplante de
médula ósea. Anteriormente, se utilizaba en los carcinomas de mama y ovario.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Alquilación (v. apartado I.A).
b. Metabolismo. Actúa directamente. El 90 % del fármaco se une a las proteínas
plasmáticas, y sufre una rápida hidrólisis en el torrente circulatorio para dar
lugar a productos inertes. El fármaco sin modificar y sus metabolitos se excre-
tan en la orina (alrededor del 30 %); el resto se elimina por las heces.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. La mielodepresión puede acumularse, y la recuperación
puede ser prolongada.
b. Ocasionales. Anorexia, náuseas, vómitos, mucositis, esterilidad.
c. Poco frecuentes. Alopecia, prurito, exantema, hipersensibilidad; neoplasias
secundarias (leucemia aguda); fibrosis pulmonar, vasculitis, cataratas.
4. Administración
a. Se proporciona en comprimidos de 2 mg.
b. Modificación de la dosis. Por causas hemáticas; debe administrarse con pre-
caución en pacientes con hiperazoemia.

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 62    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
c. Dosis. Si no se observa mielodepresión tras la dosis oral, debe sospecharse
que existe una mala absorción por v.o. Para el tratamiento continuo: 0,10-
0,15 mg/kg v.o. diariamente, durante 2 a 3 semanas, sin tratamiento de 2 a
4 semanas y, a continuación, 2-4 mg v.o. diarios. Para el tratamiento dis-
continuo: 0,2 mg/kg (10 mg/m2) v.o. diarios, durante 4 días, cada 4 a 6 se-
manas.
d. Interacciones farmacológicas
(1) La cimetidina puede reducir la concentración plasmática del melfalán.
(2) La ciclosporina aumenta el riesgo de neurotoxicidad por el melfalán.
L. Mostaza nitrogenada (mecloretamina)
1. Indicaciones. Linfoma de Hodgkin; uso tópico en el linfoma de linfocitos T.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Alquilación rápida de ADN, ARN y proteínas (v. apartado I.A).
Carece de especificidad por el ciclo celular y muestra actividad en todas las
fases del mismo.
b. Metabolismo. El fármaco natural es muy activo, y se desactiva rápidamente
en la sangre por hidrólisis rápida; la semivida de eliminación es de 15 min. Los
metabolitos se excretan fundamentalmente en la orina.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Náuseas y vómitos intensos, que se inician 1 h después de la ad-
ministración; necrosis cutánea, si se produce extravasación (puede probarse el
tiosulfato sódico); sensación urente en el punto de inyección intravenosa y
enrojecimiento facial; sabor metálico; cambio de color de la vena infundida;
alteración de las PFH en la semana siguiente al tratamiento (hasta el 90 % de
los pacientes).
c. Ocasionales. Alopecia, esterilidad, diarrea, tromboflebitis, ginecomastia.
d. Poco frecuentes. Neurotoxicidad (incluso hipoacusia), angioedema, neopla-
sias secundarias.
4. Administración. Antes del tratamiento, los pacientes deben recibir siempre anti-
eméticos. El fármaco se administrará a través de una vía i.v. y debe evitarse en lo
posible la extravasación.
a. Se proporciona en viales de 10 mg.
b. Modificación de la dosis. Por causas hemáticas; no es necesaria en caso de
alteración hepática o renal.
c. Dosis: 10 mg/m2, como monodosis o dosis fraccionada mensualmente, o
6 mg/m2, el día 1 y el día 8 de la pauta MOPP (v. apéndice D1).
d. Interacciones farmacológicas. El tiosulfato sódico inactiva la mecloretamina.
M. Nitrosoureas. Carmustina (BCNU, biscloroetil-nitrosourea [BiCNU]); lomustina
(CCNU, ciclohexilcloroetil-nitrosourea [CeeNU]); estreptozocina, que es una nitro-
sourea con un mecanismo de acción diferente (v. apartado I.O)
1. Indicaciones. Tumores cerebrales, mieloma, melanoma y algunos carcinomas.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Alquilación del ADN y el ARN (v. apartado I.A); formación de
enlaces cruzados en el ADN; inhibición de la ADN polimerasa, la reparación
del ADN y la síntesis de ARN. Carece de especificidad por el ciclo celular.
b. Metabolismo. Fármacos muy liposolubles que entran en el encéfalo. Se des-
componen rápida y espontáneamente en productos activos e inertes; también
se metabolizan. La mayor parte del fármaco intacto y los productos metabóli-
cos se excretan en la orina; algunos productos tienen un ciclo enterohepático.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. La mielodepresión es prolongada y acumulativa, y se
agrava notablemente por la radioterapia coincidente.
b. Habituales. Las náuseas y los vómitos pueden durar de 8 h a 24 h. El BCNU
causa dolor local durante la inyección e hipotensión si la inyección es dema-
siado rápida o concentrada.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    63
c. Ocasionales. Estomatitis, esofagitis, diarrea, alteración de las PFH; alopecia,
enrojecimiento facial, coloración parda de la piel; neumopatía intersticial con
fibrosis pulmonar (con tratamiento prolongado y dosis mayores, especialmente
con dosis acumuladas . 1 400 mg/m2); mareo, neuritis óptica, ataxia, sín-
drome psiquiátrico de causa orgánica; insuficiencia renal.
d. Poco frecuentes. Neoplasias secundarias.
4. Administración. Se evitará el alcohol al menos desde 1 h antes hasta 1 h después
de la administración de CCNU.
a. Se proporciona en viales de 100 mg de BCNU; cápsulas de 10 mg, 40 mg y
100 mg de CCNU en un envase con una dosis de 300 mg.
b. Modificación de la dosis. Por causas hemáticas y renales.
c. Dosis
(1) BCNU: 150-200 mg/m2 i.v. (como monodosis o dosis fraccionada du-
rante 2 días), cada 6 a 8 semanas. No debe infundirse durante más de 2 h
por incompatibilidad del fármaco con los equipos de infusión intravenosa.
Si se mezclan sangre y BCNU en la jeringa antes de la administración del
fármaco, se puede disminuir el dolor causado por la inyección.
(2) CCNU: 100-130 mg/m2 v.o. cada 6 a 8 semanas.
d. Interacciones farmacológicas
(1) Con la cimetidina, que reduce el metabolismo de las nitrosoureas, lo que
causa un aumento de la mielodepresión.
(2) La BCNU puede disminuir las concentraciones de digoxina y fenitoína.
(3) La anfotericina B estimula la captación celular de BCNU e incrementa los
efectos adversos sobre el paciente.
N. Oxaliplatino (platino diaminociclohexano)
1. Indicaciones. Cáncer colorrectal, pancreático y gástrico.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Se une de forma covalente al ADN, con preferencia por la unión
en la posición N-7 de la guanina y la adenina; establece enlaces cruzados entre
las cadenas y dentro de ellas.
b. Metabolismo. Sufre una amplia conversión no enzimática en sus especies ac-
tivas citotóxicas; más del 50 % del fármaco se elimina por vía renal. Tan sólo
el 2 % se excreta en las heces.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis
(1) En unas horas o hasta 2 días después de la administración del fármaco
aparecen disestesias agudas en las manos, los pies, la región peribucal y la
garganta, que pueden precipitarse o empeorar por la exposición al frío (aire
o bebidas frías); suelen desaparecer en unas semanas; con frecuencia reapa-
recen con dosis posteriores, y pueden disminuirse si se prolonga la infusión
hasta 6 h. Puede observarse también disfagia, disnea sin estridor ni sibilan-
cias, espasmos mandibulares, disartria, alteraciones de la voz o presión torá-
cica. A diferencia del cisplatino, rara vez produce ototoxicidad.
(2) Neuropatía sensitiva periférica persistente, generalmente caracterizada
por parestesias, disestesias e hipoestesias, incluido el déficit de sensibilidad
propioceptiva, que suele ser reversible durante los 4 meses siguientes a la
interrupción del cisplatino.
b. Habituales. Anorexia, náuseas y vómitos, estreñimiento, diarrea; dolor abdo-
minal; fiebre, astenia; mielodepresión leve a moderada; alteraciones leves a
moderadas de las PFH.
c. Ocasionales. Reacciones alérgicas, neurotoxicidad leve, cefalea, estomatitis,
alteración del gusto; dolor de espalda, artralgias.
d. Poco frecuentes. Fibrosis pulmonar.
4. Administración. El fármaco no puede mezclarse con fármacos o medios alcalinos
(como las soluciones básicas de fluorouracilo [5-FU]). El paciente debe evitar la
exposición al frío.

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 64    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
a. Se proporciona en viales de 50 mg y 100 mg.
b. Modificación de la dosis. Se reducirá la dosis en caso de alteración del fun-
cionamiento renal.
c. Dosis
(1) Pauta FOLFOX-4: 85 mg/m2, con ácido folínico, 200 mg/m2, adminis-
trados ambos durante 2 h al mismo tiempo, a través de una vía en Y, el
día 1. A continuación, se administra primero 5-FU en embolada, en una
dosis de 400 mg/m2 y, después, como infusión de 600 mg/m2 durante
22 h. El día 2, se repite la administración de ácido folínico, embolada de
5-FU e infusión de 5-FU durante 22 h. El ciclo se repite cada 2 semanas.
Existen diversas variaciones de esta pauta antineoplásica.
(2) 100 mg/m2 a 130 mg/m2 i.v. cada 3 semanas, solo o combinado con otros
fármacos.
O. Procarbazina (N-metilhidralazina)
1. Indicaciones. Linfomas de Hodgkin, linfoma cutáneo de linfocitos T.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Alquilación y despolimerización del ADN. Metilación de ácidos
nucleicos. Inhibición de la síntesis del ADN, del ARN y de las proteínas.
b. Metabolismo. El sistema microsómico hepático P450 lo metaboliza amplia y
rápidamente. Se necesita la activación metabólica del fármaco. Penetra veloz-
mente en el líquido cefalorraquídeo, se degrada en el hígado y produce com-
puestos inactivos, que se excretan en la orina (70 %). Menos del 10 % del
fármaco se excreta sin sufrir cambios.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión, que es más pronunciada 4 semanas
después de iniciar el tratamiento.
b. Habituales. Náuseas y vómitos, que disminuyen con el uso continuo; sín-
drome seudogripal (generalmente, con el tratamiento inicial); sensibiliza los
tejidos a la radiación; amenorrea y azoospermia, esterilidad.
c. Ocasionales. Dermatitis, hiperpigmentación, fotosensibilidad; estomatitis, dis-
fagia, diarrea; hipotensión, taquicardia; polaquiuria, hematuria; ginecomastia.
d. Neurológicos. La procarbazina produce trastornos de la conciencia o neuro-
patías periféricas leves en alrededor del 10 % de los casos. Estas alteraciones son
reversibles, y rara vez resultan lo suficientemente importantes como para alte-
rar la dosis del fármaco. Son manifestaciones de estos efectos adversos: seda-
ción, depresión, agitación, psicosis, hiperreflexia, parestesias, mialgias y ataxia.
e. Poco frecuentes. Xerostomía, hemorragia retiniana, fotofobia, edema de pa-
pila; neumonitis por hipersensibilidad, neoplasia secundaria.
4. Administración. Deben evitarse: el alcohol, los alimentos que contienen tira-
mina, los antidepresivos tricíclicos, los antihistamínicos, la cerveza negra, el vino,
los quesos, los plátanos, el yogur, los encurtidos y los ahumados.
a. Se proporciona en cápsulas de 50 mg.
b. Modificación de la dosis. Se reducirá la dosis en los pacientes con alteración
del funcionamiento hepático, renal o de la médula ósea.
c. Dosis: 60-100 mg/m2 v.o. diarios, durante 10 a 14 días, en pautas de poliqui-
mioterapia antineoplásica.
d. Interacciones farmacológicas. La procarbazina es un inhibidor de la monoami-
nooxidasa y, por lo tanto, interactúa con muchos fármacos. En la mayoría de los
casos, estos fármacos deben evitarse durante las 2 semanas siguientes a la interrup-
ción de la administración de procarbazina. Entre las reacciones que pueden pro-
ducirse por la interacción de la procarbazina con otros fármacos, se encuentran:
(1) Reacciones de tipo disulfiram. Alcohol.
(2) Hipertensión grave
(a) Aminas simpaticomiméticas, levodopa, metildopa; cocaína; narcóti-
cos; buspirona; metilfenidato; dextrometorfano (con hiperpirexia);
cafeína.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    65
(b) Alimentos y bebidas que contienen aminas (p. ej., queso curado, cer-
veza y vino [con o sin alcohol]; carnes, aves y pescados escabechados
o ahumados; salchichas fermentadas, cualquier fruta demasiado ma-
dura).
(3) Hipotensión. Fármacos que causan hipotensión, anestésicos raquí-
deos.
(4) Depresión del SNC y efectos anticolinérgicos. Antihistamínicos, feno-
tiazinas, barbitúricos y otros depresores del SNC.
(5) Hiperpirexia, convulsiones y muerte. Antidepresivos tricíclicos, inhibi-
dores de la monoaminooxidasa, fluoxetina; aminas simpaticomiméticas;
petidina y otros narcóticos (posiblemente, también, hipotensión, depre-
sión respiratoria y coma).
(6) Hipoglucemia, con la insulina y las sulfonilureas.
(7) Aumento del efecto anticoagulante, con los derivados cumarínicos.
(8) Temblores, hiperventilación, confusión, etc., con el triptófano.
P. Temozolomida (metozolastona)
1. Indicaciones. Tumores cerebrales; melanoma metastásico.
2. Farmacología. Desde el punto de vista estructural y funcional, es similar a la
dacarbazina.
a. Mecanismo. Es estructural y funcionalmente similar a la dacarbazina. Para que
posea actividad antitumoral, se necesita la activación metabólica al compuesto
reactivo (MTIC). El fármaco metila residuos de guanina del ADN e inhibe la
síntesis del ADN, el ARN y las proteínas, pero no produce reticulación de las
cadenas de ADN. No es un fármaco alquilante clásico y carece de especificidad
por el ciclo celular.
b. Metabolismo. Se excreta fundamentalmente por los túbulos renales. Como es
un fármaco lipófilo, atraviesa la barrera hematoencefálica.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Náuseas y vómitos leves o moderadamente intensos, diarrea, ce-
falea, astenia, ligera elevación de las aminotransferasas.
c. Ocasional. Fotosensibilidad, mialgias, fiebre.
d. Poco frecuentes. Citopenia prolongada, síndrome mielodisplásico (SMD).
4. Administración. Los pacientes deben evitar la exposición a la luz solar durante el
tratamiento y varios días después.
a. Se proporciona en cápsulas de 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg y
250 mg, y en viales de 100 mg para inyección i.v.
b. Modificación de la dosis. Se considerará la reducción en caso de disfunción
renal o hepática moderadamente intensa, así como en los pacientes ancianos.
c. Dosis: 75 mg/m2 v.o. diariamente durante la radioterapia; 150 mg/m2 v.o.
durante 5 días al mes, como tratamiento de mantenimiento, aumentando hasta
200 mg/m2 si se tolera.
Q. Tiotepa
1. Indicaciones. Administración intracavitaria para derrames malignos, intravesical
para la vejiga urinaria, e intratecal por metástasis meníngeas; trombocitosis grave.
Puede utilizarse también en el linfoma, el cáncer de mama y el de ovario y para el
trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas.
2. Farmacología. Es un análogo de la etilenimina, relacionado químicamente con
la mostaza nitrogenada.
a. Mecanismo. Alquilación (v. apartado I.A). Alquila la posición N-7 de la gua-
nina y carece de especificidad por el ciclo celular.
b. Metabolismo. Se descompone rápidamente en el plasma, y se excreta en la
orina. Es metabolizado ampliamente en el hígado por el sistema P450 micro-
sómico y produce metabolitos activos e inactivos.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión, que puede ser acumulativa.

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 66    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
b. Habituales (con la administración intravesical). Cistitis química, dolor abdo-
minal, hematuria, disuria, polaquiuria, tenesmo vesical, obstrucción ureteral;
náuseas y vómitos 6 h después del tratamiento.
c. Ocasionales. Molestias digestivas, alteración de las PFH, exantema, urticaria;
hipersensibilidad.
d. Poco frecuentes. Alopecia, fiebre, angioedema, neoplasias secundarias.
4. Administración. El tiotepa se ha administrado por vía intravenosa, intramuscular,
intravesical, intratecal, intraarterial, intrapleural, intrapericárdica, intraperitoneal
e intratumoral, así como en instilación oftálmica.
a. Se proporciona en viales de 15 mg.
b. Modificación de la dosis. Es necesaria en los pacientes con citopenias.
c. Dosis: 10-20 mg/m2 i.v. cada 3-4 semanas; 30-60 mg por vía intravesical
cada semana, durante 4 semanas; 1 mg/m2 a 10 mg/m2 por vía intratecal dos
veces a la semana.
d. Interacciones farmacológicas. Aumenta el bloqueo neuromuscular con el
suxametonio.

II. ANTIMETABOLITOS
A. Farmacología general de los antimetabolitos
1. Algunos antimetabolitos son análogos estructurales de moléculas normales que son
esenciales para el crecimiento y la replicación celulares. Otros antimetabolitos inhi-
ben enzimas que son necesarias para la síntesis de compuestos esenciales. Su efecto
principal es interferir con los bloques estructurales de la síntesis del ADN (fig. 4-1).
Su actividad, por lo tanto, es mayor en la fase S del ciclo celular. En general, estos
fármacos han sido más eficaces cuando la proliferación celular es rápida.
2. La farmacocinética de estos fármacos se caracteriza por curvas de dosis-respuesta
no lineales; a partir de una determinada dosis, no se destruirán más células con el
aumento de las dosis (el fluorouracilo es una excepción). A causa de la entrada de
nuevas células en el ciclo, el tiempo durante el cual las células están expuestas al
fármaco es directamente proporcional a la posibilidad de su destrucción.
B. Azacitidina (5-azacitidina)
1. Indicaciones. Leucemia mielógena aguda (experimental); SMD graves con una
respuesta anticipada en el 16 % de los pacientes.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Es un antimetabolito (análogo de la citidina). Se fosforila rápi-
damente y se incorpora al ADN y el ARN, con lo que inhibe la síntesis pro-
teica; también inhibe la síntesis de pirimidinas y la metilación del ADN.
b. Metabolismo. Se activa por fosforilación y se desactiva por desaminación; es
similar a la citarabina. Se excreta en la orina (un 20 % sin modificar).
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión; náuseas y vómitos.
b. Habituales. Alteración del funcionamiento hepático, cansancio, cefalea, dia-
rrea, alopecia, fiebre, eritema en la zona de inyección.
c. Ocasionales. Neurotoxicidad (mareo, inquietud, confusión), hiperazoemia (tran-
sitoria), artralgias, hipofosfatemia con mialgias, estomatitis, flebitis, exantema.
d. Poco frecuentes. Letargo progresivo y coma, acidosis tubular renal, rabdomió-
lisis, hipotensión.
4. Administración
a. Se proporciona en viales de 100 mg.
b. Modificación de la dosis. Es necesaria en los pacientes con alteración del
funcionamiento hepático. También hay que reducir la dosis en pacientes con
alteración del funcionamiento renal y en aquellos que presentan una concen-
tración de bicarbonato sérico inferior a 20 mEq/l.
c. Dosis: 75-100 mg/m2 al día, por vía s.c., durante 7 días, cada 4 semanas, en
los SMD (pueden necesitarse varios ciclos para que sea eficaz).
d. Interacciones farmacológicas. Ninguna conocida.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    67

Bases pirimidínicas Bases purínicas

Citosina
Timidina
{ {Guanina
Adenina
6-TG
6-MP
Uracilo 5-Aza 2-Cda
Dcf

Desoxiuridilato Otros
ribonucleótidos
CH3
CH3
5-FU 5-Fluoro- Timidilato
desoxiuridilato sintetasa FH4 FH2
Ácido
Reductasa
folínico
Timidilato
MTX

HU

Desoxirribonucleótidos

Ara C Polimerasa
Flud
ADN ARN
Figura 4-1.  Lugares de acción de los antimetabolitos. 2-Cda, 2-clorodesoxiadenosina; 5-Aza, 5-aza-
citidina; 5-FU, 5-fluorouracilo; 6-MP, 6-mercaptopurina; 6-TG, 6-tioguanina; Ara C, arabinósido de
citosina; Dcf, desoxicoformicina; Flud, fludarabina; HU, hidroxiurea; MTX, metotrexato; reductasa,
dihidrofolato reductasa.

C. Capecitabina
1. Indicaciones. Carcinoma de mama o colon.
2. Farmacología. La capecitabina es un carbamato de fluoropirimidina, que es un
profármaco sistémico de la 5’-desoxi-5-fluorouridina (5’-DFUR), que se convierte
in vivo en 5-FU.
a. Mecanismo. Véase «5-Fluorouracilo».
b. Metabolismo. Hepático. Se cataboliza, predominantemente, por acción de la
dihidropirimidina deshidrogenasa, que se encuentra en el hígado, los leucoci-
tos, los riñones y otros tejidos extrahepáticos. Más del 90 % se elimina en la
orina (v. «5-Fluorouracilo»).
3. Efectos adversos. Similares a los del 5-FU.
a. Limitante de la dosis. Diarrea (50 %), eritrodisestesia palmoplantar.
b. Habituales. La eritrodisestesia palmoplantar (síndrome de mano-pie o eritema
de partes acras inducido por la quimioterapia) aparece en el 15 % al 50 % de
los pacientes; náuseas, vómitos, mielodepresión, astenia.
c. Ocasionales. Alteración de las PFH, neurotoxicidad; isquemia cardíaca en
pacientes con antecedentes de coronariopatía; estenosis del conducto lagrimal,
conjuntivitis, blefaritis; confusión, ataxia cerebelosa.
4. Administración. Puede utilizarse la piridoxina (50 mg/12 h v.o.) para disminuir
la incidencia y la gravedad de la eritrodisestesia palmoplantar. También puede ser
eficaz el celecoxib, 200 mg/12 h, o un parche con una dosis baja de nicotina.
a. Se proporciona en comprimidos de 150 mg y 500 mg.

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 68    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
b. Modificación de la dosis. Se usará con precaución en caso de alteración del
funcionamiento hepático, así como en pacientes tratados con derivados cuma-
rínicos. Se reducirá la dosis en los pacientes con insuficiencia renal moderada.
Está contraindicada en pacientes con déficit de dihidropirimidina deshidroge-
nasa o con insuficiencia renal grave.
c. Dosis: 650-1 250 mg/m2 v.o. 2 veces al día (aproximadamente, cada 12 h) con
un vaso de agua y en los 30 min siguientes a una comida, durante 14 días cada
3 semanas.
d. Interacciones farmacológicas
(1) Deben controlarse estrechamente las dosis de los pacientes tratados con
warfarina, incluso tras la interrupción de la capecitabina.
(2) Pueden aparecer efectos adversos de la fenitoína; quizá sea necesario ajus-
tar la dosis.
(3) Los antiácidos líquidos pueden aumentar la biodisponibilidad de la cape-
citabina.
(4) El ácido folínico aumenta el efecto antitumoral y los efectos adversos de
la capecitabina.
e. Tratamiento de la eritrodisestesia palmoplantar. Hidratantes para las ma-
nos; introducir las manos y los pies en agua fría o templada durante 10 min;
aplicar, a continuación, vaselina sobre la piel húmeda. Pueden ser útiles las
cremas protectoras que contienen lanolina.
D. Citarabina (arabinósido de citosina, ara-C)
1. Indicaciones. Leucemia aguda, LMC, linfoma, afectación meníngea por el tumor.
2. Farmacología. Es un análogo de la desoxicitidina.
a. Mecanismo. Es un antimetabolito. Necesita la activación intracelular a su
derivado fosforilado (ara-CTP), el cual inhibe las ADN polimerasas que inter-
vienen en la conversión de la citidina en desoxicitidina; una parte se incorpora
al ADN. El ara-CTP inhibe la ribonucleótido reductasa, lo que disminuye los
niveles de desoxirribonucleótidos para la síntesis de ADN y su función. Blo-
quea la síntesis y la reparación del ADN, y finaliza el alargamiento de la cadena
de ADN. Presenta especificidad por el ciclo celular (fase S).
b. Metabolismo. Necesita la activación a ara-CTP por una cinasa; se inactiva por
la acción de una desaminasa; el ara-C se desamina total y rápidamente en el hí-
gado, el plasma y los tejidos periféricos. La actividad antitumoral del ara-C de-
pende de las cantidades relativas de cinasa y desaminasa en las células. En los
pacientes con insuficiencia renal, un metabolito (arabinósido de uracilo) tiene la
capacidad de producir elevadas concentraciones de ara-CTP, lo que puede causar
efectos adversos sobre el SNC. Se excreta en la orina, en forma de metabolitos
inactivos.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Náuseas, vómitos, mucositis, diarrea (potenciada por la adición de
antraciclina); conjuntivitis (generalmente, en los primeros 3 días de pautas con
dosis elevadas, pero se reduce con la aplicación profiláctica de colirios de gluco-
corticoesteroides); hidradenitis, aracnoiditis con la administración intratecal.
c. Neurotoxicidad (ataxia cerebelosa, letargo, confusión): se inicia al cuarto o
quinto día de la infusión, y suele resolverse en unos 7 días. La incidencia y la
gravedad de los efectos adversos se relacionan con la dosis administrada (espe-
cialmente, con una dosis total mayor de 48 g/m2), la velocidad de la infusión
(la incidencia es menor si la infusión es continua), la edad (particularmente,
en los mayores de 60 años), el sexo (hombres, sobre todo) y el grado de altera-
ción de las funciones hepática y renal (fundamentalmente, con aclaramientos
de creatinina , 60 ml/min). En algunos casos, es irreversible o mortal.
d. Ocasionales. Alopecia, estomatitis, sabor metálico, esofagitis, alteración del
funcionamiento hepático (leve y reversible), pancreatitis, ulceración gastroin-
testinal grave; tromboflebitis; cefalea, exantema, eritema cutáneo transitorio

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    69
sin exfoliación. El síndrome del ara-C, descrito en niños, es una reacción
alérgica que se manifiesta con fiebre, síndrome seudogripal, mialgias, dolor
óseo, exantema maculopapuloso, conjuntivitis y, en ocasiones, dolor torácico
(los corticoesteroides son eficaces).
e. Poco frecuentes. Dificultad respiratoria repentina, que progresa rápidamente
hacia edema pulmonar no cardiógeno; pericarditis, cardiomegalia, tapona-
miento cardíaco; retención urinaria.
4. Administración. En los pacientes tratados con pautas con dosis elevadas, se usa-
rán, de forma profiláctica, colirios de glucocorticoesteroides.
a. Se proporciona en viales de 100 mg, 500 mg, 1 000 mg y 2 000 mg.
b. Modificación de la dosis. Se usará con precaución en pacientes con hepato-
patías o nefropatías, o con factores de riesgo de neurotoxicidad.
c. Dosis
(1) En el capítulo 21 se explica su utilización en los pacientes con linfoma, y,
en el capítulo 25, su empleo en los pacientes con leucemia aguda.
(2) Administración intratecal: 50-100 mg en 10 ml de solución salina, durante
1-3 días cada semana.
(3) Pauta con dosis baja: 10 mg/m2 s.c. cada 12-24 h, durante 15 a 21 días.
(4) El tratamiento con dosis elevadas debe administrarse durante 1-2 h.
d. Interacciones farmacológicas
(1) El ara-C antagoniza la eficacia de la gentamicina y la digoxina.
(2) En los pacientes tratados también con l-asparaginasa, aumenta el riesgo
de pancreatitis.
E. Cladribina (2-clorodesoxiadenosina [2-CdA])
1. Indicaciones. Tricoleucemia, trastornos linfoproliferativos indolentes.
2. Farmacología. Es un análogo de la purina desoxiadenosina.
a. Mecanismo. Es un antimetabolito. El análogo se acumula en las células (par-
ticularmente, los linfocitos), bloquea la adenosina desaminasa, e inhibe la sín-
tesis de ARN y ADN. Inhibe la nucleótido reductasa, produce depleción de
ATP, induce la apoptosis y es activo frente a las células en división y en reposo.
b. Metabolismo. Se metaboliza y se elimina rápidamente a través de los riñones.
3. Efectos adversos. Los pacientes tienen más riesgo de sufrir infecciones oportunistas.
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Inmunodepresión con disminución de CD4+ y CD8+; náuseas,
reacciones cutáneas en el lugar de la inyección; fiebre en el 50 % de los pacien-
tes (debido, con mayor probabilidad, a citocinas y pirógenos liberados por el
tumor), escalofríos, síndrome seudogripal.
c. Ocasionales. Neurotoxicidad (cefaleas, mareo), reacciones de hipersensibili-
dad, cansancio.
d. Poco frecuentes. Neurotoxicidad grave, pancreatitis.
4. Administración
a. Se proporciona en viales de 10 mg.
b. Modificación de la dosis. Por causas hemáticas; debe usarse con precaución
si existen alteraciones del funcionamiento renal.
c. Dosis: 0,10 (mg/kg)/día (4 [mg/m2]/día) en infusión i.v. continua, durante
7 días, o 0,14 (mg/kg/día) i.v. en 2 h, durante 5 días.
d. Interacciones farmacológicas. Ninguna conocida.
F. Clofarabina (2-cloro-2’-fluorodesoxi-9-beta-D-arabinofurosiladenina)
1. Indicaciones. Leucemia linfoblástica aguda recidivante o refractaria en pacientes
de 1 a 21 años de edad
2. Farmacología. Antimetabolito purínico.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis
(1) Puede producirse síndrome de fuga capilar (SFC)/síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SRIS) después de la liberación de citocinas, y se
manifiesta con hipotensión, taquicardia, taquipnea y edema pulmonar.

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 70    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
(2) Mielodepresión (90 %).
(3) Hepatotoxicidad y nefrotoxicidad.
b. Habituales. Taquicardia, hipotensión, sofocos; cefalea, fiebre, escalofríos, as-
tenia; prurito, exantema; náuseas, vómitos, diarrea; alteraciones de las PFH
(80 %; generalmente se producen en los 10 días siguientes a la administración,
con una duración # 2 semanas); aumento de la creatinina (50 %), dolor en las
extremidades.
c. Ocasionales. Hipertensión, edema, disnea, derrame pleural o pericárdico;
mucositis; mialgias, artralgias; irritabilidad, somnolencia, agitación; tiflitis;
SFC (4 %), SRIS (2 %).
d. Poco frecuentes. Enfermedad venooclusiva hepática, síndrome de Stevens-
Johnson, alucinaciones.
4. Administración. Plantear el tratamiento profiláctico con corticoesteroides, an­
tieméticos, hidratación y alopurinol. Suspender si se produce hipotensión durante
la administración, para asegurarse de que no se debe a SFC/SRIS.
a. Se proporciona en viales de 20 ml con 1 mg/ml.
b. Modificación de la dosis. Se debe usar con precaución en pacientes con in-
suficiencia renal o hepática. Se interrumpirá la clofarabina, y se reiniciará con
una reducción de la dosis del 25 % cuando hayan vuelto a los valores basales
el recuento de neutrófilos , 500/μl de # 4 semanas de duración, el aumento
de la creatinina o la bilirrubina (grado 3), o la toxicidad gastrointestinal de
grado 3. Se suspenderá la clofarabina si se produce SFC, SRIS o toxicidad no
hemática de grado 4.
c. Dosis en adultos: 52 mg/m2 i.v. durante 2 h a lo largo de 5 días cada 2 a 6 se-
manas de acuerdo con la recuperación de los efectos adversos, o 40 mg/m2 i.v.
durante 2 h a lo largo de 5 días cada 4 semanas.
d. Interacciones farmacológicas. No se han descrito interacciones farmacoló­
gicas específicas. Debe evitarse utilizar fármacos que sean potencialmente
­hepatotóxicos o nefrotóxicos durante los días de administración de la clofara-
bina.
G. Decitabina (5-aza-2’-desoxicitidina)
1. Indicaciones. SMD, leucemia mielomonocítica crónica.
2. Farmacología. La decitabina es un análogo del nucleósido natural 2’-decoxici­
tidina.
a. Mecanismo. Se cree que la decitabina ejerce los efectos antineoplásicos por
inhibición de la metiltransferasa del ADN, causando hipometilación del ADN
y diferenciación o apoptosis celular.
b. Metabolismo. Se desconocen el destino metabólico y la vía de eliminación de
este fármaco.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión (valor mínimo a los 35 días, recupera-
ción a los 35-50 días).
b. Habituales. Mielodepresión, cansancio, fiebre; náuseas, estreñimiento (35 %),
diarrea; cefalea, artralgias, escalofríos, edema, tos; hipoglucemia, hipopotase-
mia, hipomagnesemia.
4. Administración. Deben administrarse previamente, de forma profiláctica, antinau­
seosos.
a. Se proporciona en viales de 50 mg como polvo liofilizado.
b. Modificación de la dosis. Si la recuperación hemática necesita más de 6 sema-
nas, se reducirá la dosis a 11 mg/m2. La decitabina debe interrumpirse si la
concentración plasmática de creatinina es $ 2 mg/dl, o cuando la transaminasa
glutámico-pirúvica (GPT) o la bilirrubina duplican el límite superior de su valor
normal. También ha de disminuirse la dosis si se producen efectos adversos mie-
lodepresores de grado 3 o 4.
c. Dosis: 15 mg/m2 i.v. en 1 h, durante 5 días. Se repiten los ciclos cada 4 se-
manas. Se dispone de regímenes semanales y de otros diversos regímenes

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    71
posológicos. Para obtener respuestas, pueden necesitarse tres ciclos de trata-
miento.
d. Interacciones farmacológicas. Ninguna conocida.
H. Fludarabina (arabinósido-5-fosfato de 2-fluoroadenina)
1. Indicaciones. LLC, linfomas de bajo grado y linfomas cutáneos de linfocitos T.
2. Farmacología. Es el análogo 5’-monofosfato de ara-A (arabinofuranosiladeno-
sina). El grupo 2-fluoro en el anillo de adenosina hace que este fármaco sea resis-
tente a la escisión por la adenosina desaminasa (compárese con la citarabina).
a. Mecanismo. Es un antimetabolito con una gran especificidad por los linfoci-
tos. Su metabolito activo, el 2-fluoro-ara-A, parece actuar inhibiendo la exten-
sión de la cadena de ADN, la ADN polimerasa a y la ribonucleótido reductasa.
Es activo frente a las células en división y en reposo, e induce la apoptosis.
b. Metabolismo. Los metabolitos y el fármaco sin modificar (25 %) se excretan
en la orina.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión, que puede ser acumulativa; anemia
hemolítica autoinmunitaria grave que puede o no responder a los corticoeste-
roides.
b. Habituales. Inmunodepresión con descensos de CD4+ y CD8+, en la mayo-
ría de los pacientes, y asociada a un aumento del riesgo de sufrir infecciones
oportunistas (la recuperación puede tardar más de 1 año); náuseas y vómitos
débiles; fiebre con síndrome seudogripal asociado (25 %); tos, debilidad, ar-
tralgias/mialgias.
c. Ocasionales. Alopecia (leve), alteración de las PFH, síndrome de lisis tumoral.
d. Poco frecuentes.
(1) Estomatitis, diarrea; dermatitis; neurotoxicidad tardía (generalmente, con
dosis elevadas: somnolencia, parestesias transitorias, desmielinización);
dolor torácico, hipotensión, infiltrados pulmonares.
(2) Efectos hemáticos de mecanismo inmunitario (anemia hemolítica autoin-
munitaria, púrpura trombocitopénica inmunitaria, hemofilia adquirida,
enfermedad de rechazo inverso asociada a la transfusión).
4. Administración
a. Se proporciona en viales de 50 mg y comprimidos de 10 mg.
b. Modificación de la dosis. Se disminuirá la dosis un 25 % en aquellos pacien-
tes que tengan un aclaramiento de creatinina de , 10 ml/min a 49 ml/min y
en un 50 % o más si el aclaramiento es , 10  ml/min.
c. Dosis: 25 mg/m2 i.v. en 30 min o 40 mg/m2 v.o. al día, durante 5 días conse-
cutivos, cada 4 semanas; 25 mg/m2 a 30 mg/m2 i.v. durante 3 días cada 4 se-
manas cuando se combina con otros fármacos.
d. Interacciones farmacológicas
(1) La fludarabina puede aumentar la citotoxicidad de la ciclofosfamida, el
cisplatino y la mitoxantrona, por la inhibición los mecanismos de repara-
ción de los nucleótidos, y de la citarabina, por la inducción de la expresión
de la desoxicitidina cinasa.
(2) La combinación de fludarabina más pentostatina se ha asociado a una
incidencia elevada de toxicidad pulmonar mortal.
I. 5-Fluorouracilo (5-FU)
1. Indicaciones. Carcinomas digestivos, de mama, pancreáticos, y de cabeza y cuello.
2. Farmacología. Es un análogo de fluoropirimidinas.
a. Mecanismo. Es un antimetabolito. Necesita activarse a los metabolitos cito-
tóxicos. Interfiere en la síntesis del ADN bloqueando la timidilato sintetasa,
una enzima que interviene en la conversión del ácido desoxiuridílico en ácido
timidílico. Los metabolitos (p. ej., FUTP) se incorporan en varios tipos de
ARN, con lo que interfieren en las funciones de éste y en la síntesis proteica.
La incorporación de otro metabolito (FdUTP) al ADN produce la inhibición
de la síntesis y el funcionamiento del ADN. Es específico de la fase S del ciclo

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 72    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
celular, aunque actúa en otras etapas del mismo, y se caracteriza por tener una
acción lineal logarítmica de destrucción celular.
b. Metabolismo. El 5-FU entra rápidamente en todos los tejidos, entre ellos el
líquido cefalorraquídeo y los derrames malignos. Sufre una amplia activación
intracelular por la acción de una serie de enzimas fosforilantes y la fosforribo-
siltransferasa, particularmente la dihidropirimidina deshidrogenasa. La mayor
parte de la degradación del fármaco tiene lugar en el hígado. Los tumores que
responden al fármaco parecen carecer de enzimas de degradación. El metabo-
lismo elimina el 90 % del 5-FU, mientras los metabolitos inactivos se excretan
en la orina, la bilis y la respiración (en forma de dióxido de carbono). La semi-
vida de eliminación es corta y oscila entre los 10 min y los 20 min.
3. Efectos adversos. Son más frecuentes y más graves en los pacientes con déficit de
dihidropirimidina deshidrogenasa.
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión (menos frecuente con la infusión con-
tinua); mucositis (más habitual con infusión de 5 días); diarrea.
b. Habituales. Rinorrea; irritación ocular y lagrimeo excesivo, debido a dacrio-
cistitis y estenosis del conducto lagrimal; piel seca, fotosensibilidad y pigmen-
tación de la vena infundida.
c. Neurológicos. Se observa disfunción cerebelosa reversible, somnolencia, confu-
sión o convulsiones en aproximadamente el 1 % de los pacientes. Los síntomas
suelen desaparecer entre 1 y 6 semanas después de la interrupción del fármaco,
pero disminuyen tras reducir la dosis o, incluso, si se mantiene la misma.
d. Ocasionales. Esofagitis; síndrome de mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar)
con la infusión prolongada (parestesias, eritema e hinchazón de las palmas y
las plantas); vasoespasmo coronario (particularmente, en pacientes con ante-
cedentes de esta afección); tromboflebitis; náuseas y vómitos.
e. Poco frecuentes. Alopecia, dermatitis, pérdida de uñas, bandas ungueales os-
curas; visión borrosa, «lengua negra y pilosa» (hipertrofia de papilas filiformes),
anafilaxia, fiebre.
4. Administración. El 5-FU se administra en embolada i.v., en infusión i.v. en
15 min, en infusión i.v. continua, en infusión arterial, por vía intracavitaria, de
forma tópica o por v.o. El uso de trozos de hielo en la boca 15 min antes y 15 min
después de las inyecciones de emboladas i.v. de 5-FU puede reducir la incidencia
y la gravedad de la mucositis.
a. Se proporciona en viales de 500 mg y 1 000 mg.
b. Modificación de la dosis. El fluorouracilo se suspende si el paciente presenta
estomatitis, diarrea, signos de infección, leucocitopenia o trombocitopenia;
se reanudará (quizá en dosis menores) cuando se resuelvan estos problemas.
(1) Puede estar contraindicado en pacientes con cardiopatía isquémica activa
o con antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores.
(2) Los pacientes que presentan una mielodepresión inesperada de grado 3 o 4,
efectos adversos gastrointestinales, neurológicos, o ambos, pueden tener un
déficit subyacente de dihidropirimidina deshidrogenasa cuando se inicia el
tratamiento. En estos casos debe considerarse la posibilidad de realizar prue-
bas adicionales, para identificar este síndrome farmacogenético. Si existe este
déficit, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con 5-FU.
c. Dosis. El fluorouracilo se absorbe de forma errática por v.o. Se han utilizado
diversas pautas terapéuticas, entre ellas:
(1) 500-600 mg/m2 i.v. a la semana, durante 6 semanas de cada 8.
(2) 425-450 mg/m2 i.v. al día, durante 5 días, cada 28 días.
(3) 800-1 000 (mg/m2)/día en infusión continua, durante 4 a 5 días, cada 28 días.
(4) 200-400 (mg/m2)/día en infusión continua indefinidamente.
d. Interacciones farmacológicas
(1) Los efectos adversos aumentan con el ácido folínico (junto con la actividad
antitumoral), el metotrexato (MTX), el trimetrexato (TMTX) y el ácido
fosfonacetil ­­L-aspárti­co (PALA).

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    73
(2) El alopurinol inhibe la activación del 5-FU y puede disminuir su eficacia.
(3) La timidina y la uridina disminuyen los efectos tóxicos del 5-FU.
J. Ácido folínico (factor citrovorum, 5-formil-tetrahidrofolato)
1. Indicaciones. Se combina con el 5-FU en el tratamiento del adenocarcinoma
colorrectal y otros adenocarcinomas; fármaco de rescate frente a los efectos tóxicos
de los antifolatos (p. ej., MTX).
2. Farmacología
a. Mecanismo. El ácido folínico es un derivado del ácido tetrahidrofólico, que
actúa como un cofactor en las reacciones de transferencia de carbono en la
síntesis de purinas y pirimidinas. Inhibe los efectos del MTX y otros antago-
nistas de la dihidrofolato reductasa. Potencia los efectos citotóxicos de las pi-
rimidinas fluoradas (5-FU y floxuridina), aumentando la unión del cofactor
folato y del 5-FU activado a la timidilato sintetasa en las células.
b. Metabolismo. Se metaboliza, en el interior de la célula, para dar el folato re-
ducido, 5,10-metilenotetrahidrofolato, que forma un complejo ternario con el
FdUMP (metabolito del 5-FU) y la timidilato sintetasa. Sus metabolitos se
excretan en la orina.
3. Efectos adversos. Potencia los efectos adversos del tratamiento con fluoropirimi-
dina.
4. Administración
a. Se proporciona en viales de 50 mg, 100 mg, 200 mg, 350 mg y 500 mg, para
uso i.v. o i.m., y en comprimidos de 5 mg y 15 mg, para uso por v.o.
b. Dosis. Depende de la pauta de poliquimioterapia.
(1) Cuando se usa como fármaco de rescate junto con dosis elevadas de MTX,
el ácido folínico debe administrarse 24 h después del MTX, cada 6 h,
hasta un total de 12 dosis, según la concentración plasmática de MTX; se
continuará con ácido folínico hasta que la concentración de MTX des-
cienda por debajo de 5 3 10-8 M.
(2) Cuando se administra junto con 5-FU, el ácido folínico debe adminis-
trarse al menos 30 min a 60 min antes del 5-FU, para dar tiempo sufi-
ciente a fin de que se produzca el metabolismo intracelular.
c. Interacciones farmacológicas. La eficacia del fenobarbital y la fenitoína puede
verse disminuida, y aumentar así el riesgo de sufrir convulsiones. Precipita
cuando se mezcla en la misma solución que el 5-FU.
K. Gemcitabina
1. Indicaciones. Carcinoma de páncreas, vejiga, pulmón y ovario; sarcomas de teji-
dos blandos.
2. Farmacología. Es un análogo de una desoxicitidina con flúor sustituido.
a. Mecanismos. Muestra especificidad por el ciclo celular, destruyendo células
fundamentalmente en la fase S y bloqueando también la progresión de células
por la fase G1 al límite de la fase S. Es metabolizado en el interior celular y
produce difosfato y trifosfato activos. Inhibe la nucleótido reductasa; compite
con el trifosfato de desoxicitidina (dCTP) para la incorporación al ADN.
b. Metabolismo. Se metaboliza ampliamente, por desaminación, en el hígado, el
plasma y los tejidos periféricos. Se excreta casi totalmente en la orina como
fármaco activo y sus metabolitos.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis; fiebre con síntomas seu-
dogripales (40 %); exantema maculoso o papulomaculoso; elevación transitoria
de la PFH; proteinuria y hematuria leves.
c. Ocasionales. Alopecia, exantema, edema.
d. Poco frecuentes. Síndrome hemolítico-urémico; efectos adversos pulmonares;
reacciones de hipersensibilidad; alopecia.
4. Administración. La gemcitabina es un potente radiosensibilizador y debe evitarse
en pacientes tratados con radioterapia.

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 74    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
a. Se proporciona en viales de 200 mg y 1 000 mg.
b. Modificación de la dosis. Se usará con precaución en pacientes con insufi-
ciencia hepática o renal.
c. Dosis: 1 000 mg/m2 en 30 min, semanalmente, cada 7 semanas o hasta que se
produzcan efectos adversos, seguido de 1 semana de descanso; a continuación,
durante 3 de cada 4 semanas.
d. Interacciones farmacológicas. Ninguna conocida.
L. Hidroxiurea (hidroxicarbamida)
1. Indicaciones. Trastornos mieloproliferativos, cáncer de ovario resistente al trata-
miento, enfermedad drepanocítica.
2. Farmacología. Es un análogo de la urea.
a. Mecanismo. Es un antimetabolito. Inhibe la síntesis de ADN inhibiendo la
nucleótido reductasa, la enzima que convierte ribonucleósidos en desoxirribonu­
cleósidos. Inhibe la reparación del ADN y la incorporación de timidina al
mismo. Muestra especificidad por la fase S del ciclo celular, pero también actúa
en otras fases del mismo.
b. Metabolismo. Atraviesa la barrera hematoencefálica. La mitad del fármaco se
degrada rápidamente en compuestos inactivos en el hígado. Los productos
inactivos y el fármaco sin modificar (50 %) se excretan en la orina.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión, de la que el paciente se recupera rápi-
damente cuando se interrumpe el tratamiento (megaloblastosis importante).
b. Ocasionales. Náuseas, vómitos, diarrea; exantema, eritema facial, hiperpig-
mentación; hiperazoemia, proteinuria; alteración transitoria de las PFH; reac-
ción de recuerdo de la radiación.
c. Poco frecuentes. Alopecia, mucositis, diarrea, estreñimiento; alteraciones neu-
rológicas; edema pulmonar; síndrome seudogripal; úlceras dolorosas peribuca-
les; posibles leucemia aguda y síndromes mieloproliferativos.
4. Administración
a. Se proporciona en cápsulas de 500 mg (una marca comercial); cápsulas de
200 mg, 300 mg y 400 mg (otra marca comercial).
b. Modificación de la dosis. El fármaco debe administrarse con precaución cuando
existe alteración del funcionamiento hepático o se combina con otros antimeta-
bolitos. Las dosis deben reducirse si los niveles de aclaramiento de creatinina son
, 50 ml/min y cuando se administra radioterapia al mismo tiempo.
c. Dosis: 10-30 (mg/kg)/día v.o.
d. Interacciones farmacológicas
(1) Antirretrovíricos: hepatotoxicidad y neurotoxicidad grave.
(2) Didanosina: pancreatitis.
(3) 5-fluorouracilo: neurotoxicidad.
M. 6-Mercaptopurina (6-MP)
1. Indicación. Leucemia linfoblástica aguda (tratamiento de mantenimiento).
2. Farmacología
a. Mecanismo. Es un análogo de las purinas con actividad en la fase S del ciclo
celular. Inhibe la síntesis de novo de las purinas mediante la inhibición del
5-fosforribosil-1-pirofosfato. El fármaco original es inactivo. Necesita la fos-
forilación intracelular, por la acción de la hipoxantina-guanina-fosforribosil-
transferasa (HGPRT), para dar la forma monofosfato, que se metaboliza,
finalmente, al metabolito trifosfato. Compite con los ribótidos por las enzi-
mas responsables de la conversión del ácido inosínico en ribótidos de adenina
y de xantina. Su incorporación al ADN o ARN tiene una importancia du-
dosa.
b. Metabolismo. La mercaptopurina se degrada lentamente en el hígado, funda-
mentalmente por la acción de la xantina oxidasa. El alopurinol, un inhibidor
de esta enzima, produce un importante aumento de sus efectos adversos. La
eliminación es principalmente hepática con las dosis convencionales.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    75
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Náusea y vómitos leves, anorexia (25 %); colestasis generalmente
reversible (30 %); sequedad cutánea, fotosensibilidad; inmunodepresión.
c. Poco frecuentes. Estomatitis, diarrea, dermatitis, fiebre, hematuria, síndrome
de tipo Budd-Chiari, necrosis hepática.
4. Administración
a. Se proporciona en comprimidos de 50 mg.
b. Modificación de la dosis. En los pacientes con una alteración del funciona-
miento hepático, la dosis se disminuye de un 50 % a un 75 %.
c. Dosis: 70-100 (mg/m2)/día v.o., hasta que el paciente responde o se observan
efectos tóxicos; a continuación, se ajusta la dosis de mantenimiento.
d. Interacciones farmacológicas. Si se administra alopurinol, la dosis de 6-MP
debe reducirse un 75 %. También puede ser necesario modificar la dosis si se
administran otros fármacos hepatotóxicos. Las dosis de warfarina pueden verse
afectadas por la 6-MP. La trimetoprima-sulfametoxazol puede estimular el
efecto mielodepresor de la 6-MP.
N. Metotrexato (ametopterina, MTX)
1. Indicaciones. Una gran diversidad de afecciones.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Es un análogo antifolato con especificidad por el ciclo celular, que
actúa en la fase S del mismo. Bloquea la enzima dihidrofolato reductasa, evitando
la formación de ácido (tetrahidro-) fólico reducido; el ácido tetrahidrofólico es
esencial para la transferencia de unidades de carbono en diversas reacciones bio-
químicas (v. fig. 4-1). El MTX bloquea la formación de timidilato desde el
desoxiuridilato y evita la síntesis de ADN. El fármaco también inhibe la síntesis
de ARN y proteínas, e impide que las células entren en la fase S del ciclo celular.
b. Metabolismo. La especie humana metaboliza mínimamente el MTX. Se con-
vierte, en el hígado y otras células, en formas poliglutamato superiores. Se distri-
buye por el agua del organismo; los pacientes con pérdidas importantes eliminan
el fármaco con mucha mayor lentitud. Como del 50 % al 70 % del fármaco está
unido a las proteínas plasmáticas, el desplazamiento por otros fármacos (p. ej.,
ácido acetilsalicílico, sulfamidas) puede producir un aumento de los efectos adver­
sos. Cerca del 20 % del fármaco se elimina en la bilis; se excreta en la orina como
fármaco sin modificar (del 80 % al 90 % en 24 h). Si hay una alteración del fun-
cionamiento renal, las concentraciones sanguíneas de MTX son peligrosas y se
puede producir una afectación renal adicional. La semivida del MTX es de 8-10 h.
3. Efectos adversos. El ácido folínico puede revertir los efectos citotóxicos inmediatos
del MTX; generalmente se administra 1 mg de ácido folínico por cada 1 mg de MTX.
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión, estomatitis, insuficiencia renal.
b. Pautas con dosis elevadas. Náuseas, vómitos, necrosis tubular renal, ceguera
cortical.
c. Áreas previamente radiadas. Eritema cutáneo, fibrosis pulmonar, mielitis
transversa, encefalitis.
d. Tratamiento crónico. Cirrosis hepática (se produce una alteración reversible
del funcionamiento hepático con el tratamiento intermitente a corto plazo);
osteoporosis (en los niños).
e. Neurotoxicidad. La neurotoxicidad del MTX depende de la dosis y la vía de
administración. Unas horas después de la administración intratecal el MTX
puede causar una meningitis aséptica aguda que suele resolverse espontánea-
mente; también puede producirse una encefalopatía y una mielopatía subagudas.
La administración sistémica de dosis elevadas puede causar una encefalo-
patía reversible de inicio y resolución rápidos, que dura de varios minutos hasta
horas (episodios parecidos a un accidente cerebrovascular). La administración
intratecal crónica combinada con la administración sistémica de dosis elevadas
puede causar una leucoencefalopatía más grave e irreversible, que aparece me-

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 76    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
ses después del tratamiento; es más probable que esta se produzca tras la irra-
diación del encéfalo y cause demencia, convulsiones, espasticidad y ataxia.
f. Ocasionales. Náuseas, vómitos, diarrea (si se continúa el tratamiento tras la
aparición de ésta, pueden producirse ulceraciones gastrointestinales, he­
morragia y perforación); dermatitis, fotosensibilidad, alteración de la pig-
mentación, forunculosis; conjuntivitis, fotofobia, lagrimeo excesivo, catara-
tas; fiebre, oligospermia reversible, dolor en el flanco (con la infusión intravenosa
rápida).
g. Poco frecuentes. Alopecia, neumonitis por MTX (v. cap. 29, apartado IV.A).
4. Administración
a. Se proporciona en comprimidos de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg y 15 mg y
en viales de 20 mg a 1 000 mg.
b. Modificación de la dosis. El fármaco no debe administrarse a los pacientes
con un aclaramiento de creatinina , 60 ml/min (creatinina sérica . 1,5 mg/dl).
c. Dosis. Varía según la pauta terapéutica.
(1) Las pautas con dosis elevadas usan dosis supraletales de MTX, seguidas de
la administración del antídoto ácido folínico. Es un tratamiento complejo,
que necesita un médico con experiencia y técnicas de control especiales.
(2) Administración intratecal: 5-10 mg/m2 (máximo, 15 mg) en 7-15 ml de
solución salina sin conservantes (se administran 3 ml mediante un reser-
vorio de Omaya), cada 3 a 7 días.
d. Interacciones farmacológicas
(1) El ácido folínico protege los tejidos sanos de los efectos adversos del MTX
y puede alterar su actividad antitumoral. Durante el tratamiento deben
interrumpirse los complementos de ácido fólico.
(2) La l-asparaginasa y la timidina también bloquean los efectos tóxicos y la
acción antitumoral del MTX.
(3) El ácido acetilsalicílico, otros antiinflamatorios no esteroideos, las penici-
linas, las cefalosporinas, la fenitoína y el probenecid disminuyen el acla-
ramiento renal del MTX y aumentan los efectos adversos.
(4) Las sulfamidas y la fenitoína desplazan al MTX de los lugares de unión a
las proteínas y pueden aumentar sus efectos adversos.
(5) La trimetoprima también es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa y
puede aumentar la toxicidad del MTX.
(6) El aciclovir parenteral y el MTX intratecal coincidente pueden causar
alteraciones neurológicas.
(7) El MTX puede aumentar las concentraciones plasmáticas de warfarina,
que se desplaza de las proteínas plasmáticas.
(8) El omeprazol aumenta las concentraciones plasmáticas de MTX.
O. Nelarabina
1. Indicaciones. Leucemia linfoblástica aguda (LLA) de linfocitos T recurrente o
refractaria y linfoma linfoblástico de linfocitos T.
2. Farmacología
a. Mecanismos. La nelarabina, un profármaco de ara-G, es desmetilada por la
adenosina desaminasa para dar ara-G, y después se convierte en ara-GTP, que se
incorpora al ADN de los blastos leucémicos, lo que produce inhibición de la
síntesis del ADN e induce la apoptosis. Ara-GTP se acumula a mayores concen-
traciones en los linfocitos T, lo cual se correlaciona con la respuesta clínica.
b. Metabolismo. Sufre desmetilación e hidrólisis; el fármaco y sus metabolitos se
excretan por la orina.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Neurotoxicidad grave que puede no volver a la situa-
ción inicial después de la interrupción del tratamiento (suspender el fármaco
en caso de efectos tóxicos de grado $ 2).
b. Habituales. Neurológicos (70 %; somnolencia, confusión, mareo, ataxia, tem-
blor, neuropatía periférica; se ha descrito neurotoxicidad grave como coma,

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    77
desmielinización, convulsiones, etc.); mielodepresión; fiebre, astenia; náuseas,
vómitos, diarrea, estreñimiento; tos, edema.
c. Ocasionales. Mialgias/artralgias, dolor abdominal, dolor en las extremidades;
estomatitis, disnea, tos; elevación de las transaminasas o de la creatinina, hi-
perglucemia/hipoglucemia.
4. Administración.
a. Se proporciona en solución de 5 mg/ml (ampollas de 50 ml).
b. Modificación de la dosis. Utilizar con precaución cuando haya insuficiencia
hepática o renal; plantéese un retraso del tratamiento en caso de toxicidad no
neurológica.
c. Dosis (adultos): 1 500 mg/m2/dosis i.v. durante 2 h los días 1, 3 y 5; repetir
cada 21 días.
d. Interacciones farmacológicas. Ninguna conocida
P. Pemetrexed (antifolato con múltiples puntos de acción)
1. Indicaciones. Mesotelioma (con cisplatino) y cáncer no microcítico de pulmón
(fármaco de segunda línea).
2. Farmacología
a. Mecanismos. Es un análogo antifolato de la pirrolpirimidina con actividad en
la fase S del ciclo celular. El principal punto de acción es la inhibición de la
timidilato sintetasa, una enzima dependiente del folato. También inhibe la
dihidrofolato reductasa y dos formiltransferasas.
b. Metabolismo. Se metaboliza en el interior de las células para dar poliglutama-
tos, que son mucho más potentes que el monoglutamato original. Se elimina
principalmente por vía renal. Alrededor del 90 % del fármaco se excreta, sin
modificar, en la orina en 24 h.
3. Efectos adversos. Los pacientes con un aporte insuficiente de folato pueden tener
un mayor riesgo de sufrir efectos adversos. Una concentración basal de homocis-
teína . 10 predice la aparición de efectos adversos de grado 3-4.
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Exantema (generalmente del tipo de eritrodisestesia palmoplan-
tar), mucositis, náuseas, vómitos, diarrea; disnea leve, cansancio; elevación
transitoria de las PFH.
c. Ocasionales. Mialgias/artralgias, fiebre.
4. Administración. Todos los pacientes se tratan con 350 mg/día v.o. de ácido fólico
y 1 000 μg de vitamina B12 s.c. cada 3 semanas, para reducir los efectos adversos
del fármaco. La administración de dexametasona, 4 mg/12 h v.o. durante 3 días,
antes de empezar el tratamiento, puede mejorar o eliminar el exantema.
a. Se proporciona en viales de 100 mg.
b. Modificación de la dosis. Se reducirá la dosis en los pacientes con una altera-
ción del funcionamiento renal.
c. Dosis: 600 mg/m2 i.v. cada 3 semanas, como monoterapia; 500 mg/m2 i.v.
cada 3 semanas cuando se usa con cisplatino.
d. Interacciones farmacológicas. Los antiinflamatorios no esteroideos y otros
fármacos pueden inhibir la excreción renal de pemetrexed, produciendo así un
aumento de los efectos adversos. La timidina protege frente a los efectos adver-
sos, y el ácido folínico disminuye el efecto antitumoral del pemetrexed.
Q. Pentostatina (2’-desoxicoformicina [dCF])
1. Indicaciones. LLC, tricoleucemia y linfoma cutáneo de linfocitos T.
2. Farmacología. Es un producto de la fermentación de Streptomyces antibioticus.
a. Mecanismo. Se trata de un antimetabolito, tanto con especificidad por el
ciclo celular como sin ella. Es un inhibidor de la adenina desaminasa, una
enzima importante en el metabolismo de las purinas. Inhibe también la ri-
bonucleótido reductasa (lo que produce inhibición de la síntesis y la función
del ADN) y la S-adenosil-L-homocisteína hidrolasa (lo que produce inhibi-
ción de reacciones de metilación dependientes de moléculas con un átomo
de carbono).

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 78    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
b. Metabolismo. La mayor parte de la dCF se excreta, sin modificar, en la orina.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Inmunodepresión; náuseas y vómitos leves, diarrea, alteración del
gusto; cansancio, fiebre; exantemas eritematosos, papulosos y vesicoampollosos.
c. Ocasionales. Escalofríos, mialgias, artralgias; alteración de las PFH; querato-
conjuntivitis, fotofobia; tos, insuficiencia renal.
d. Poco frecuentes. Hepatitis; infiltrados pulmonares e insuficiencia respirato-
ria.
4. Administración. Se necesita una hidratación con, al menos, 2 l de solución salina
normal con glucosa al 5 % (SSNG5), para asegurar una diuresis de 2 l durante el
día que se administra el fármaco.
a. Se proporciona en viales de 10 mg.
b. Modificación de la dosis. Se reducirá la dosis si existe insuficiencia renal.
c. Dosis: 4 mg/m2 en infusión i.v. durante 20 min, cada 2 semanas.
d. Interacciones farmacológicas. La pentostatina aumenta los efectos adversos
de la vidarabina. Los efectos sobre el SNC pueden aumentar por el uso coin-
cidente de sedantes e hipnóticos.
R. Pralatrexato
1. Indicaciones. Linfoma de linfocitos T periférico recurrente o refractario.
2. Farmacología. Análogo de folato con actividad antineoplásica.
a. Mecanismos. Inhibe competitivamente la dihidrofolato reductasa y la poliglu-
tamilación por la enzima folilpoliglutamil sintetasa.
b. Metabolismo. Aproximadamente el 33 % del fármaco se excreta sin modifica-
ciones por la orina.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Trombocitopenia, neutropenia y mucositis.
b. Habituales. Anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento; astenia, fiebre,
edema; exantema.
4. Administración. Suplementar con vitamina B12 (1 000 μg i.m. cada 8-10 sema-
nas) y ácido fólico (1,0 a 1,25 mg v.o. al día).
a. Se proporciona en ampollas de 20 mg/1 ml y 40 mg/2 ml.
b. Modificación de la dosis. Utilizar con precaución en la insuficiencia renal
moderada a grave. Consúltese la ficha técnica para la modificación de la dosis
en caso de mucositis y citopenia.
c. Dosis: 30 mg/m2 i.v. en embolada durante 3-5 min una vez a la semana du-
rante 6 semanas en ciclos de 7 semanas.
d. Interacciones farmacológicas. El probenecid, los antiinflamatorios no este-
roideos y la trimetoprima-sulfametoxazol pueden producir retraso de la elimi-
nación renal.
S. Raltitrexed
1. Indicaciones. Está en investigación en Estados Unidos, pero se usa en otros lugares
para el cáncer avanzado de colon, el de mama y el cáncer no microcítico de pulmón.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Es un análogo antifolato de la quinazolina, con actividad en la
fase S del ciclo celular; se metaboliza en el interior de las células, dando formas
poliglutamato superiores, que son 100 veces más potentes que el compuesto
original y que se retienen en la célula; inhibe la timidilato sintetasa, una enzima
dependiente del folato.
b. Metabolismo. Se elimina sobre todo por los riñones como fármaco sin modificar.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Cansancio y malestar discapacitante (alrededor del
50 % de los pacientes).
b. Habituales. Diarrea, mucositis o ambas (generalmente, durante el segundo
ciclo de tratamiento), mielodepresión, elevaciones transitorias de las amino-
transferasas y la bilirrubina plasmáticas; náuseas y vómitos leves.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    79
4. Administración. Se aconsejará a los pacientes que eviten la actividad física in-
tensa, así como aquellas actividades que necesiten concentración mental. Se ad-
ministrarán complementos de folato en la dieta.
a. Se proporciona en viales de 10 mg que contienen 1 mg/ml.
b. Modificación de la dosis. Se usará con precaución en pacientes con alteración
del funcionamiento renal.
c. Dosis: 3 mg/m2 i.v. cada 3 semanas.
T. 6-Tioguanina (6-TG, 6-tioguanina, aminopurina-6-tiol-hemihidrato)
1. Indicaciones. Leucemia mielógena aguda.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Es un análogo de las purinas, con especificidad por el ciclo celu-
lar y actividad en la fase S. Necesita la fosforilación intracelular por la HGPRT
para dar la forma citotóxica monofosfato, que finalmente se metaboliza al
metabolito trifosfato (v. «6-Mercaptopurina»). El fármaco se incorpora amplia-
mente al ADN (causando una codificación errónea de la transcripción y de la
replicación del ADN), así como al ARN.
b. Metabolismo. La tioguanina no se degrada por la xantina oxidasa y, a diferencia
de la mercaptopurina, puede administrarse en dosis completas con alopurinol.
La eliminación del fármaco es fundamentalmente hepática, pero también renal.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Estomatitis, diarrea.
c. Ocasionales. Náuseas y vómitos, alteración del funcionamiento hepático, en-
fermedad venooclusiva hepática; disminución de la sensibilidad vibratoria,
marcha inestable.
4. Administración
a. Se proporciona en comprimidos de 40 mg.
b. Modificación de la dosis. La dosis se disminuye si existe alteración del fun-
cionamiento hepático.
c. Dosis. Depende de la pauta terapéutica.
U. Trimetrexato (TMTX)
1. Indicaciones. Está aprobado para el tratamiento de la neumonía por Pneumocys-
tis jirovecii y la toxoplasmosis, aunque en Estados Unidos se está estudiando su
utilización como antineoplásico; en otros lugares se usa ampliamente en el cáncer
de colon, el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer no microcítico de pulmón.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Análogo antifolato de la quinazolina, liposoluble y con actividad
en la fase S del ciclo celular. No sufre poliglutamatación (a diferencia del
MTX); inhibe la dihidrofolato reductasa, además de la síntesis de novo de ti-
midilato y de las purinas.
b. Metabolismo. Se metaboliza ampliamente en el hígado por el sistema P450,
dando formas inactivas.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión, mucositis.
b. Habituales. Alopecia total (40 %), náuseas y vómitos leves, cefalea; exantema ma-
culopapuloso con prurito e hiperpigmentación, que se inicia en el cuello y la parte
superior del tórax, progresa hacia el tronco y las extremidades, aparece 5 días des-
pués del tratamiento y se resuelve entre 7 y 10 días después de su aparición.
4. Administración
a. Se proporciona en viales multidosis de 5 ml y 30 ml; es incompatible con las
soluciones que contienen cloruro.
b. Modificación de la dosis. Se utilizará con precaución en caso de alteración de
las funciones renal o hepática, o si existe hipoalbuminemia.
c. Dosis: 8-12 mg/m2 i.v. durante 5 días consecutivos, cada 3 a 4 semanas.
d. Interacciones farmacológicas. Es posible que se produzcan con otros fárma-
cos metabolizados por el sistema P450 hepático; el ácido folínico y la timidina

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 80    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
protegen de los efectos adversos del fármaco; el TMTX aumenta la actividad
antitumoral del 5-FU.

III. ANTIBIÓTICOS ANTITUMORALES

A. Farmacología general de los antibióticos antitumorales
1. Los antibióticos antitumorales suelen ser fármacos derivados de microorganismos.
Habitualmente carecen de especificidad por el ciclo celular y tienen una especial
utilidad en el tratamiento de tumores de crecimiento lento con fracciones de
crecimiento bajas.
2. Actúan a través de diversos mecanismos. Algunos de estos fármacos interfieren con
el ADN a través de la intercalación, una reacción por la que el fármaco se inserta
entre los pares de bases del ADN. La intercalación con el ADN evita la replicación
de éste y la producción de ARN mensajero, o ambas cosas. Otros fármacos tienen
mecanismos de acción diferentes.
B. Actinomicina D (dactinomicina)
1. Indicaciones. Neoplasias trofoblásticas, sarcomas, carcinoma testicular, tumor de
Wilms.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Se intercala entre pares de bases del ADN e impide la síntesis de
ARN mensajero; inhibe la topoisomerasa II.
b. Metabolismo. Se desconoce; se fija ampliamente a los tejidos, con lo que la
semivida plasmática y tisular resulta prolongada. Se excreta en la bilis y la orina
como fármaco sin modificar.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Náuseas y vómitos (empeoran, a menudo, tras dosis diarias suce-
sivas, y duran varias horas); alopecia, acné, eritema, descamación, hiperpig-
mentación; reacción de recuerdo de la radiación. Es un fármaco vesicante que
puede causar necrosis si se produce extravasación.
c. Ocasionales. Estomatitis, queilitis, glositis, proctitis, diarrea; antagonismo de
la vitamina K, elevación de las PFH.
d. Poco frecuentes. Hepatitis, anafilaxia, hipocalcemia, letargo.
4. Administración. Antes del tratamiento, se administrarán antieméticos a los pa-
cientes. El fármaco se administrará en infusión i.v., procurando evitar la extrava-
sación.
a. Se proporciona en viales de 0,5 mg.
b. Modificación de la dosis. Si existe alteración del funcionamiento hepático o
renal, la dosis se reducirá en un 50 %.
c. Dosis: 0,25-0,45 mg/m2 i.v. diariamente, durante 5 días, cada 3-4 semanas.
d. Interacciones farmacológicas. Ninguna conocida.
C. Bleomicina
1. Indicaciones. Linfomas, carcinomas epidermoides, carcinoma testicular, derra-
mes malignos.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Se une al ADN, con lo que inhibe su síntesis y, en menor medida,
la del ARN y las proteínas. Causa la escisión de la cadena de ADN por radica-
les libres e inhibe la reparación del ADN a través de una importante inhibición
de la ADN ligasa. Es específico de la fase G2 del ciclo celular, aunque también
es activo al final de la fase G1, y en las fases S y M.
b. Metabolismo. Se activa por reducción microsómica; se une a los tejidos, pero
no a las proteínas plasmáticas; sufre una importante degradación por hidrólisis
en casi todos los tejidos. Tanto el fármaco libre como los productos metabóli-
cos se excretan en la orina.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. La neumonitis por bleomicina, con disnea, tos seca,
estertores húmedos, signos intersticiales radiográficos, disminución de la capa-

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    81
cidad de difusión, hipoxia e hipercapnia, puede ser mortal. Se observa fibrosis
pulmonar e insuficiencia respiratoria en el 1 % de los pacientes tratados con
dosis acumulativas , 200  U/m2, y en el 10 % de los tratados con dosis mayo-
res (se ofrecen más detalles en el cap. 29, apartado IV.A). La edad avanzada, las
neumopatías subyacentes, la radioterapia torácica previa o coincidente y la
exposición anterior a la bleomicina predisponen a los pacientes a sufrir efectos
adversos pulmonares.
b. Habituales
(1) Son frecuentes las reacciones de hipersensibilidad, con escalofríos leves o
intensos, y las reacciones febriles (en el 25 % de los pacientes), que apare-
cen frecuentemente entre 4 h y 10 h después de la inyección. Sin embargo,
en las siguientes administraciones disminuye la incidencia y la intensidad.
(2) Sensibiliza el tumor y los tejidos sanos a la radiación.
(3) Efectos dermatológicos (en el 50 % de los pacientes): hiperpigmentación
de áreas de zonas cutáneas de extensión (p. ej., nudillos, codos), estrías
hiperpigmentadas; endurecimiento, dolor a la presión o pérdida de uñas
de las manos; hiperqueratosis de las palmas y los dedos de las manos, al-
teraciones del tipo de la esclerodermia; hipersensibilidad cutánea, prurito,
urticaria, eritrodermia, descamación, alopecia.
(4) Anorexia, mucositis; olor rancio («como de calcetines viejos»), que aparece
unos 10 s después de la inyección.
c. Ocasionales. Náuseas, vómitos, sabores inusuales; mielodepresión leve rever-
sible, fenómeno de Raynaud, flebitis, dolor en el lugar de la inyección.
d. Poco frecuentes
(1) Hepatotoxicidad, pleuropericarditis, arteritis.
(2) Reacción anafilactoide, que aparece en el 1 % al 7 % de los pacientes con
linfoma, generalmente tras la primera o la segunda dosis, y particular-
mente si la dosis es de 25 U/m2 o mayor. Esta reacción idiosincrásica se
manifiesta en forma de confusión, debilidad, fiebre, escalofríos y sibilan-
cias, que pueden evolucionar hacia hipotensión, insuficiencia renal y sín-
cope cardiovascular.
4. Administración. Se administra una dosis de prueba de 2 U antes del primer
tratamiento, seguida de un período de observación de 1-2 h para reducir la posi-
bilidad de que aparezca un síncope cardiovascular.
a. Se proporciona en viales de 15 y de 30 unidades (mg).
b. Modificación de la dosis. No debe administrarse este fármaco a pacientes con
enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Deberá interrumpirse su adminis-
tración en pacientes con eritrodermia (el tratamiento continuado puede causar
una dermatitis exfoliativa mortal). También debe interrumpirse el fármaco si
existen síntomas o signos de neumopatía intersticial. No suele ser útil la reali-
zación sistemática de pruebas funcionales respiratorias; hay quien recomienda
el control de la capacidad de difusión del monóxido de carbono. La dosis debe
disminuirse en los pacientes con insuficiencia renal.
c. Dosis. Hay que evitar la dosis acumulativa . 400 U; algunos médicos limitan
la dosis total a 300 U.
(1) 10-20 U/m2 i.m., i.v. o s.c., 1 o 2 veces a la semana (es probable que la
pauta de 2 veces a la semana de . 20 U/m2 cada una cause graves reaccio-
nes adversas en la piel), o
(2) 15-20 (U/m2)/día, durante 3 a 7 días, en infusión continua, o
(3) 60 U/m2 disueltos en 100 ml de solución salina normal, para el trata-
miento intracavitario.
d. Interacciones farmacológicas
(1) El filgrastim (factor estimulador de las colonias de granulocitos) puede
incrementar la toxicidad pulmonar.
(2) La radioterapia y la concentración de oxígeno elevada aumentan los efec-
tos adversos en los pulmones.

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 82    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
(3) La bleomicina puede reducir la concentración plasmática de digoxina,
fenitoína y zidovudina.
D. Daunorubicina hidrocloruro (daunomicina, rubidomicina). También se dispone
de citrato de daunorubicina lisosómico.
1. Indicaciones. Leucemias agudas, sarcoma de Kaposi.
2. Farmacología. Es un antibiótico antitumoral antraciclínico, esencialmente igual que
la doxorubicina. El metabolito activo, que se forma en el hígado, es el daunomicinol.
Carece de especificidad por el ciclo celular. Se elimina a través del sistema hepatobiliar,
con un aclaramiento renal que supone , 20 % de la eliminación del fármaco.
3. Efectos adversos. Los mismos que la doxorubicina. Puede causar también una
miocardiopatía mortal de evolución rápida unos meses después de interrumpir el
tratamiento; la incidencia se vuelve inaceptable tras haber administrado una dosis
total de 500 mg/m2 a 600 mg/m2.
4. Administración. Igual que la doxorubicina. Se procurará evitar la extravasación.
a. Se proporciona en viales de 20 mg.
b. Modificación de la dosis. Igual que la doxorubicina.
c. Dosis: 45-60 mg/m2 i.v., diariamente durante 3 días.
d. Interacciones farmacológicas. Similares a las de la doxorubicina.
E. Doxorubicina (hidroxidaunorubicina)
1. Indicaciones. Es eficaz en una gran variedad de tumores.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Antibiótico antitumoral antraciclínico. Se intercala entre pares
de bases del ADN, forma radicales libres, altera las membranas celulares, in-
duce la lesión del ADN dependiente de la topoisomerasa II, inhibe el ADN
prerribosómico y el ARN. Carece de especificidad por una fase del ciclo celular.
b. Metabolismo. Alrededor del 70 % del fármaco se fija a las proteínas plasmáticas.
Se metaboliza rápidamente en el hígado dando otros compuestos, algunos de los
cuales son citotóxicos (entre ellos, el metabolito activo doxorubicinol). La velo-
cidad de liberación desde los puntos de fijación tisular es lenta, en comparación
con la capacidad del hígado para el metabolismo, lo que da lugar a unas concen-
traciones plasmáticas relativamente prolongadas del fármaco y de los metabolitos.
c. Excreción. Los metabolitos y el fármaco libre se excretan abundantemente en la
bilis; sin embargo, la eliminación conocida supone tan sólo la mitad del fármaco.
La velocidad de eliminación del fármaco y sus efectos adversos rara vez están li-
mitados por el funcionamiento hepático. Algunos cromógenos se excretan a
través de los riñones y proporcionan en ocasiones un color rojo a la orina.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis
(1) Mielodepresión, particularmente leucocitopenia.
(2) Miocardiopatía con insuficiencia cardíaca congestiva, que puede llegar a ser
resistente al tratamiento (v. cap. 29, apartado VI.D). Hay que cuantificar la
fracción de eyección del ventrículo izquierdo con una angiografía con ra-
dionúclidos antes de iniciar el tratamiento, fundamentalmente cuando la
dosis acumulada es mayor de 300 mg/m2, y periódicamente a partir de aquí.
Deben tenerse en cuenta los riesgos y los beneficios cuando la dosis total
acumulada es de 550 mg/m2 (400 mg/m2, si hay antecedentes de radiación
mediastínica), o cuando se observan alteraciones electrocardiográficas (re-
ducción del voltaje, arritmias significativas, cambios en la onda ST-T).
Puede considerarse la administración de dexrazoxano (v. apartado X.B), un
protector cardíaco, cuando la dosis acumulada supera los 300 mg/m2.
b. Habituales
(1) Alopecia (casi el 100 % de los pacientes cuando se administra una embolada
cada 3 a 4 semanas, pero mínima cuando la dosis se divide y se adminis-
tra semanalmente); náuseas y vómitos (de leves a intensos); estomatitis.
(2) La doxorubicina es un fármaco vesicante; la extravasación produce ulce-
ración grave y necrosis.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    83
(3) Cuando se inicia la administración del fármaco, las zonas cutáneas que se
han irradiado previamente pueden presentar eritema y descamación; esta
reacción de recuerdo de la radiación puede aparecer años después de que se
haya administrado la radiación.
c. Ocasionales. Diarrea; hiperpigmentación de los lechos ungueales y los pliegues
cutáneos, enrojecimiento facial, enrojecimiento a lo largo de la vena inyectada,
exantema; conjuntivitis, lagrimeo; orina de color rojo.
d. Poco frecuentes. Activación de la fibrinólisis, neumonitis intersticial, debili-
dad muscular, fiebre, escalofríos, anafilaxia.
4. Administración. El fármaco debe introducirse lentamente a través de una vía i.v.,
procurando evitar la extravasación, o infundirse de forma continua a través de una
vía central, porque es vesicante.
a. Se proporciona en viales multidosis.
b. Modificación de la dosis. No debe administrarse doxorubicina a los pacientes
con insuficiencia cardíaca congestiva de cualquier etiología. El prospecto del
envase recomienda reducir la dosis al 50 % si la bilirrubina sérica tiene un valor
de 1,2-3 mg/dl, y al 75 % si el valor de la bilirrubina es de 3-5 mg/dl (v. apar-
tado III.E.2.c).
c. Dosis: 50-75 mg/m2 en embolada i.v., cada 3 a 4 semanas, o 10-20 mg/m2 i.v. se-
manalmente.
d. Interacciones farmacológicas
(1) El dexrazoxano inhibe los efectos cardiotóxicos de la doxorubicina.
(2) El trastuzumab y la ciclofosfamida potencian la cardiotoxicidad.
(3) Los barbituratos aumentan la eliminación plasmática de la doxorubicina,
por lo que reducen su efecto terapéutico.
(4) El paclitaxel, la ciclosporina y el verapamilo pueden aumentar la concen-
tración plasmática de doxorubicina.
(5) Puede disminuir la absorción oral de la digoxina y de las quinolonas (p. ej.,
ciprofloxacino).
(6) Puede haber disminución de la concentración plasmática de antiepilépti-
cos (p. ej., carbamazepina y fenitoína).
F. Doxorubicina liposómica
1. Indicaciones. Sarcoma de Kaposi con sida, cáncer de ovario, mieloma.
2. Farmacología. La doxorubicina se encapsula en liposomas de circulación prolon-
gada (vesículas microscópicas compuestas de una bicapa fosfolipídica). Véanse los
mecanismos y el metabolismo en «Doxorubicina». El aclaramiento plasmático es
más lento que el de la doxorubicina habitual.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Cansancio; mucositis, diarrea, náuseas, vómitos; alopecia; reac-
ciones a la infusión (7 %, escalofríos, tumefacción facial, cefalea, hipotensión,
disnea), que se resuelven con la interrupción de la infusión y que no impiden
un tratamiento continuado; eritrodisestesia palmoplantar (ulceración, eritema
y descamación de las manos y los pies, con dolor e inflamación).
c. Ocasionales. Miocardiopatía con dosis acumuladas de doxorubicina mayores
de 400 mg/m2, dolor en el lugar de la inyección, reacción de recuerdo de la
radiación; astenia, dolor, fiebre; coloración rojo-anaranjada de la orina.
d. Poco frecuentes. Reacción alérgica, hiperglucemia, ictericia y neuropatía óp-
tica.
4. Administración
a. Se proporciona en viales de 20 mg y 150 mg.
b. Modificación de la dosis. Igual que en la doxorubicina.
c. Dosis
(1) Sarcoma de Kaposi en el sida: 20 mg/m2 i.v., en 30 min, cada 2 a 3 semanas.
(2) Carcinoma ovárico: 40-50 mg/m2 i.v. en 1-2 h, cada 4 semanas.
d. Interacciones farmacológicas. Similares a las de la doxorubicina.

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 84    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
G. Epirubicina (4’-epidoxorubicina, pidorubicina). Es el epímero 4’ de la doxorubicina
y un derivado semisintético de la daunorubicina. Un epímero es uno de un par de
isómeros que se diferencian sólo por la posición de las porciones H y el OH unidas
a un átomo de carbono asimétrico.
1. Indicaciones. Cáncer de mama y gástrico.
2. Farmacología. Antibiótico antitumoral antraciclínico. Véanse los mecanismos y
el metabolismo en «Doxorubicina».
3. Efectos adversos. Los mismos que la doxorubicina, pero con más náuseas y vó-
mitos. El riesgo de sufrir miocardiopatía aumenta notablemente tras una dosis
total de 900 mg/m2 (sin irradiación mediastínica ni tratamiento con otras antra-
ciclinas).
4. Administración. Por vía i.v., durante 5 min, procurando evitar la extravasación.
a. Se proporciona en viales de 50 mg y 200 mg.
b. Modificación de la dosis. Igual que para la doxorubicina.
c. Dosis: 50 a 100 mg/m2 i.v. cada 3 semanas en pautas de poliquimioterapia
antineoplásica.
d. Interacciones farmacológicas. La cimetidina aumenta las concentraciones
plasmáticas de epirubicina y debe interrumpirse antes de iniciar ésta. Otras son
similares a las de la doxorubicina.
H. Idarubicina (4-demetoxidaunorubicina)
1. Indicaciones. Leucemia aguda.
2. Farmacología. Antibiótico antitumoral antraciclínico; es un análogo de la dau-
norubicina. Presenta mayor lipofilia y mejor captación celular que otros antibió-
ticos antraciclínicos; por lo demás, es similar a la doxorubicina. El metabolito
activo es el 13-epirubicinol.
3. Efectos adversos. Similares a los de la doxorubicina. Se espera que aparezca mie-
lodepresión. Aunque la idarubicina es menos cardiotóxica que la doxorubicina y
la daunorubicina, se aplican los mismos criterios de control.
4. Administración. Por vía i.v. durante 15 min, procurando evitar la extravasación.
a. Se proporciona en viales de 5 mg, 10 mg y 20 mg.
b. Modificación de la dosis. Igual que para la doxorubicina.
c. Dosis: 12 mg/m2 i.v. al día, durante 3 días, con tratamiento de inducción.
d. Interacciones farmacológicas. Similares a las de la doxorubicina.
I. Mitomicina (mitomicina C)
1. Indicaciones. Adenocarcinomas de estómago o páncreas.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Antibiótico antitumoral. Tras la activación intracelular, actúa
como un fármaco alquilante; establecimiento de enlaces cruzados del ADN,
despolimerización del ADN y formación de radicales libres.
b. Metabolismo. Se metaboliza predominantemente en el hígado, por el sistema
P450 y la DT-diaforasa. Se excreta principalmente a través del sistema hepatobiliar.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión acumulativa, que puede ser grave y
prolongada (fundamentalmente, trombocitopenia).
b. Habituales. Náuseas y vómitos leves, anorexia; alopecia, descamación; es un
fármaco vesicante que puede causar necrosis si se inyecta por vía subcutánea
(pueden observarse eritema y ulceración cutáneos algunas semanas o varios
meses después de la administración, y pueden aparecer en un lugar distante al
de la inyección).
c. Ocasionales. Alopecia, estomatitis, exantemas, fotosensibilidad, dolor en el
lugar de la inyección, flebitis; insuficiencia cardíaca congestiva; síndrome del
tipo hemolítico-urémico (SUH).
d. El SUH habitualmente se produce después de 6 meses de tratamiento con
dosis acumuladas de al menos 60 mg. La evolución puede ser crónica o fulmi-
nante. Las transfusiones sanguíneas pueden empeorar los síntomas. Puede estar
indicada la plasmaféresis para el tratamiento.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    85
e. Poco frecuentes. Alteración del funcionamiento hepático y renal (acumula-
tiva), parestesias, visión borrosa, fiebre; neumonitis intersticial aguda.
4. Administración. Se administra por infusión i.v., procurando evitar la extravasa-
ción porque el fármaco es vesicante.
a. Se proporciona en viales de 5 mg, 20 mg y 40 mg.
b. Modificación de la dosis. Se reducirá la dosis de un 50 % a un 75 % en pacien-
tes tratados anteriormente con radiación extensa o en aquellos que presentaron
un recuento de leucocitos , 2 000/μl con dosis anteriores de mitomicina. Tam-
bién se disminuirá la dosis si existe alteración del funcionamiento hepático.
c. Dosis
(1) Único fármaco: 10-20 mg/m2 i.v. cada 6 a 8 semanas, o
(2) En poliquimioterapia: 5-10 mg/m2 i.v. cada 5 semanas.
d. Interacciones farmacológicas
(1) El uso de alcaloides de la vinca en pacientes que han recibido previa o
simultáneamente mitomicina ha producido dificultad respiratoria aguda
y broncoespasmo.
(2) La miocardiopatía inducida por antraciclinas aumenta con mitomicina.
J. Mitoxantrona (dihidroxiantracenodiona)
1. Indicaciones. Cáncer de mama y próstata, linfoma, leucemia aguda.
2. Farmacología. La mitoxantrona pertenece a la clase de compuestos de las antra-
cenodionas, que son análogos de las antraciclinas. Su mecanismo de acción y sus
vías metabólicas son similares, aunque no idénticos, a los de la doxorubicina.
a. Mecanismo. Intercalación en el ADN, rotura del ADN monocatenario y bi-
catenario, inhibición de la topoisomerasa II.
b. Metabolismo. Se metaboliza en el hígado por el sistema P450; , 1 % del
fármaco se excreta en la orina.
3. Efectos adversos. En comparación con las antraciclinas, la mitoxantrona se asocia
a menor cardiotoxicidad, menos náuseas y vómitos, y menor posibilidad de lesión
por extravasación.
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión (valor mínimo a los 10-14 días).
b. Habituales. Náuseas y vómitos leves, mucositis; alopecia (generalmente, leve);
edema, astenia; coloración azulada de la orina, la esclerótica, las uñas de las
manos y sobre la zona de inyección venosa, que puede durar 48 h.
c. Ocasionales. Miocardiopatía (más definida en pacientes que han sido tratados
anteriormente con otras antraciclinas, ciclofosfamida o irradiación mediastí-
nica, o que tienen una enfermedad cardiovascular preexistente); parece ser
menos cardiotóxica que la doxorubicina. Prurito, alteración de las PFH, reac-
ciones alérgicas.
d. Poco frecuentes. Ictericia, convulsiones, toxicidad pulmonar, anafilaxia.
4. Administración. Como infusión durante 30 min; si se infiltra, rara vez causa al-
guna lesión por extravasación.
a. Se proporciona en viales multidosis.
b. Modificación de la dosis. Por causas hemáticas.
c. Dosis: 10-12 mg/m2 i.v. cada 3 semanas en los tumores sólidos.
d. Interacciones farmacológicas. La ciclosporina puede aumentar la concentra-
ción de mitoxantrona. Puede reducir la absorción oral de las quinolonas (p. ej.,
ciprofloxacino).

IV. FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL HUSO MITÓTICO

A. Farmacología general de los fármacos que actúan sobre el huso mitótico. Los
inhibidores del huso mitótico suelen estar representados por la vincristina (Vcr) y la
vinblastina. Estos fármacos se unen a proteínas de los microtúbulos, con lo que inhi-
ben el ensamblaje de éstos (fase M del ciclo celular), y se produce la disolución de la
estructura del huso mitótico. Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) no sólo se unen a
los microtúbulos, sino que también promueven el ensamblaje de éstos y la resistencia
a la despolimerización, que causa la producción de microtúbulos no funcionales.

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 86    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
B. Cabazitaxel
1. Indicaciones. Cáncer de próstata refractario al tratamiento hormonal y tratado
previamente con un régimen que contenía docetaxel.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Un inhibidor de los microtúbulos se une a la tubulina y favorece
su ensamblado para formar microtúbulos, a la vez que inhibe simultáneamente
el desensamblado, lo que da lugar a la inhibición de las funciones celulares
mitóticas y de la interfase.
b. Metabolismo. Experimenta un metabolismo hepático extenso, principalmente
por la isoenzima CYP3A4/5. Se excreta principalmente por las heces en forma
de numerosos metabolitos (la excreción renal es , 5 %).
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Reacciones de hipersensibilidad graves (no se debe
administrar a pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a
otros fármacos formulados con polisorbato 80), neutropenia grave.
b. Habituales. Pancitopenia (. 90 %); diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal;
neuropatía periférica, disgeusia; fiebre, astenia, alopecia (10 %), disnea, artralgias.
c. Ocasionales. Insuficiencia renal, arritmias, mucositis.
4. Administración. Premedicar con un antihistamínico (p. ej., difenhidramina
25 mg), un corticoesteroide (p. ej., dexametasona 8 mg), un antagonista de los
receptores H2 (p. ej., ranitidina 50 mg) y un antiemético.
a. Se proporciona como ampollas de 60 mg/1,5 ml.
b. Modificación de la dosis. No administrar si los neutrófilos son # 1 500/μl
o si hay insuficiencia hepática. Reducir la dosis hasta 20 g/m2 en la neutro-
penia de grado $ 3 o la diarrea de grado $ 3 prolongadas y en la neutropenia
febril.
c. Dosis: 25 mg/m2 i.v. o a lo largo de 1 h cada 3 semanas, más prednisona
(10 mg al día) durante todo el tratamiento con cabazitaxel.
d. Interacciones farmacológicas. Cabe esperar que los inductores o inhibidores po-
tentes de CYP3A afecten a la farmacocinética del cabazitaxel (v. apartado VI.A).
C. Docetaxel
1. Indicaciones. Cáncer de mama, pulmón, estómago, esófago y cabeza y cuello;
cáncer de próstata refractario al tratamiento hormonal.
2. Farmacología. El fármaco se prepara por semisíntesis, que se inicia con un pre-
cursor que se extrae de las agujas del tejo europeo.
a. Mecanismos. Es un inhibidor de la despolimerización de los microtúbulos
(v. apartado IV.A). La unión del docetaxel a los microtúbulos no altera el nú-
mero de protofilamentos de éstos, por lo que difiere de la mayoría de los fár-
macos que afectan al huso y que tienen utilidad clínica actualmente.
b. Metabolismo. Ampliamente metabolizado por el sistema microsómico P450
hepático. Más del 75 % se excreta en las heces y un pequeño porcentaje, en la
orina.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Alopecia (80 %, salvo con la pauta de administración semanal),
exantema maculopapuloso y piel seca y pruriginosa, cambio de color de las
uñas de las manos; mucositis, diarrea; cansancio, fiebre.
c. Ocasionales
(1) Reacciones de hipersensibilidad graves (, 5 %) a pesar de la medicación
previa.
(2) La retención de líquidos, que es acumulativa en cuanto a incidencia y a
gravedad (especialmente, tras una dosis acumulada de 705 mg/m2), es re-
versible (generalmente, en 8 meses); suele afectar a las extremidades inferio-
res, pero también puede causar ascitis, o derrames pericárdico o pleural.
(3) Molestias gastrointestinales, intensas reacciones ungueales; hipotensión;
elevación transitoria de las PFH.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    87
(4) Neuropatía periférica, menos frecuente que con el paclitaxel, y principal-
mente sensitiva, aunque también se han observado neuropatía motora o
autónoma, y efectos sobre el SNC.
d. Poco frecuentes. Alteraciones cardíacas.
4. Administración
a. Se proporciona en viales de 20 mg y 80 mg en polisorbato 80, que es
menos alérgeno que el aceite de ricino polioxietilado, que se usa con el
paclitaxel.
b. Modificación de la dosis. Los pacientes con una bilirrubina sérica elevada o
un aumento significativo de las enzimas hepáticas no deben tratarse, general-
mente, con paclitaxel.
c. Dosis
(1) 60-100 mg/m2 i.v. durante 1 h, cada 3 semanas; se administra dexameta-
sona, 4 mg/12 h v.o., el día anterior, el mismo día y el día siguiente a la
administración de docetaxel, para disminuir la incidencia y la gravedad de
la retención de líquidos y las reacciones de hipersensibilidad.
(2) 35 mg/m2 semanalmente, durante 3 semanas de un ciclo de 4 semanas (el
programa semanal se asocia a menos efectos adversos hemáticos y a ausen-
cia de alopecia; necesita un máximo de 4 mg de dexametasona por la
mañana y por la noche).
d. Interacciones farmacológicas. El docetaxel es un fármaco radiosensibilizador. Los
barbituratos, la fenitoína y otros fármacos que actúan sobre la enzima CYP3A4 del
sistema hepático del citocromo P450 pueden afectar al metabolismo del docetaxel
(v. apartado VI.A). El hipérico puede reducir la concentración de docetaxel.
D. Eribulina
1. Indicaciones. Cáncer de mama metastásico.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Es un inhibidor de los microtúbulos que no pertenece a la familia
de los taxanos, y es un análogo de la halicondrina B. Inhibe la formación de los
husos mitóticos porque produce detención del ciclo celular en la fase G2/M;
suprime la polimerización de los microtúbulos sin afectar a su despolimerización.
b. Metabolismo. Despreciable; más del 80 % se excreta por las heces sin modifi-
caciones.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión; neuropatía periférica.
b. Habituales. Neutropenia (. 80 %), anemia; náuseas, vómitos, estomatitis,
estreñimiento, diarrea, elevación de la ALT; alopecia (45 %); astenia, fiebre,
cefalea; neuropatía periférica que puede ser prolongada (35 %), artralgias/mial-
gias, dolor óseo, dolor en las extremidades; prolongación del intervalo QT.
c. Ocasionales. Exantema, lagrimeo, disgeusia.
d. Poco frecuentes. Dolor faringolaríngeo.
4. Administración. Infundir por vía i.v. durante 2 a 5 min.
a. Se proporciona como ampollas de 2 ml que contienen 0,5 mg/ml.
b. Modificación de la dosis. Debe reducirse la dosis en la insuficiencia hepática
o renal leve a moderada.
c. Dosis: 1,4 mg/m2 los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. Se debe utilizar
1,1 mg/m2 cuando el aclaramiento de creatinina sea de 30 a 50 ml/min o
cuando haya insuficiencia hepática en la clase A de Child-Pugh; 0,7 mg/m2 en
la insuficiencia hepática en la clase B de Child-Pugh.
d. Interacciones farmacológicas
(1) Puede potenciar el efecto prolongador del intervalo QT de los fármacos
antiarrítmicos y puede reducir la absorción de los glucósidos cardíacos.
(2) Puede aumentar la concentración sérica de los sustratos de la isoenzima
CYP3A4.
E. Estramustina
1. Indicaciones. Cáncer de próstata progresivo.

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 88    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
2. Farmacología. Desde el punto de vista estructural, la estramustina es una combi-
nación de fosfato de estradiol y mostaza nitrogenada.
a. Mecanismo. Es un fármaco con especificidad por el ciclo celular, con actividad
en la fase de mitosis (M), a través de la unión a proteínas asociadas a los mi-
crotúbulos. Aunque se consideró inicialmente un fármaco alquilante, carece
de actividad de ese tipo.
b. Metabolismo. Es desfosforilada rápidamente en el tracto gastrointestinal, y
metabolizada en el hígado. Alrededor del 20 % del fármaco se excreta en la
orina.
3. Efectos adversos. Similares a los estrógenos.
a. Limitante de la dosis. Tromboembolia.
b. Habituales. Diarrea; náuseas y vómitos (generalmente, leves); exantema. Gi-
necomastia hasta en un 50 % de los pacientes (puede evitarse con radiación
profiláctica).
c. Poco frecuentes. Mielodepresión, complicaciones cardiovasculares.
4. Administración. Está contraindicada en pacientes con tromboflebitis activa o con
trastornos tromboembólicos.
a. Se proporciona en cápsulas de 140 mg.
b. Dosis: 600 (mg/m2)/día en 3 dosis fraccionadas; se toma con agua 1 h antes
de las comidas o 2 h después de éstas. Los alimentos ricos en calcio pueden
alterar la absorción del fármaco.
F. Ixabepilona
1. Indicaciones. Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico refractario, en
monoterapia o combinado (p. ej., con capecitabina).
2. Farmacología. El fármaco es un análogo de la epotilona B.
a. Mecanismos. Se une a la subunidad b-tubulina del microtúbulo, con lo que
se detiene el ciclo celular en la fase G2/M y se induce la apoptosis.
b. Metabolismo. Se metaboliza fundamentalmente en el hígado, por la CYP3A4,
y produce metabolitos inactivos. Se excreta principalmente en las heces,
, 10 % en forma de fármaco sin modificar. El fármaco tiene una excreción
renal mínima.
3. Efectos adversos. Pueden producirse alteraciones cognitivas (debido al contenido
en etanol del diluyente) o reacciones de hipersensibilidad (relacionada con el aceite
de ricino polioxietilado en el diluyente).
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión (fundamentalmente, neutropenia;
grado 4 en el 15-25 %) y neuropatía periférica (60 %).
b. Habituales. Alopecia (50 %), cefalea, cansancio, mucositis, alteraciones gas-
trointestinales, mialgias/artralgias (50 %).
c. Ocasionales. Edema, fiebre, mareo, eritrodisestesia palmoplantar (síndrome
mano-pie), alteraciones cutáneas y ungueales, hiperpigmentación, neuropatía
motora, disgeusia, aumento del lagrimeo, disnea.
4. Administración. Se administrará previamente un antagonista H1 (p. ej., difenhi-
dramina, 50 mg) y un antagonista H2 oral (p. ej., ranitidina, 150-300 mg). Se
administrarán previamente corticoesteroides a aquellos pacientes con reacciones
de hipersensibilidad. El fármaco se clasifica como irritante.
a. Se proporciona en forma de polvo, en 15 mg y 45 mg (el diluyente contiene
etanol y aceite de ricino polioxietilado purificado).
b. Modificación de la dosis. Si existe alteración del funcionamiento hepático, se
reducirá la dosis al administrar como monoterapia, y no debe usarse en combina-
ción con la capecitabina. También se disminuirá la dosis en caso de neuropatía
o si existe neutropenia o trombocitopenia intensas o prolongadas. Debe utilizarse
con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular.
c. Dosis: 40 mg/m2 i.v. durante 3 h, cada 3 semanas (máximo de 88 mg).
d. Interacciones farmacológicas. Los inductores y los inhibidores de CYP3A4
pueden disminuir o aumentar, respectivamente, las concentraciones o los efec-
tos de la ixabepilona (v. apartado VI.A). Si no puede evitarse el uso coincidente

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    89
de un potente inhibidor de la enzima CYP3A4, se reducirá la dosis a 20 mg/m2;
si se interrumpe el inhibidor, se dejará un intervalo de 1 semana antes de au-
mentar la dosis de ixabepilona. Se evitará el hipérico y el zumo de uva. La
ixabepilona está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a Cremo-
phor EL o a los fármacos que contengan este excipiente (p. ej., solución para
inyección de paclitaxel, ciclosporina, tenipósido).
G. Paclitaxel
1. Indicaciones. Carcinomas de mama, ovario, pulmón, esófago y otras localizacio-
nes; sarcoma de Kaposi asociado al sida.
2. Farmacología. Se aísla de la corteza del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia.
a. Mecanismo. Es un alcaloide vegetal (fármaco antimicrotúbulos); véase la apar-
tado IV.A.
b. Metabolismo. Se metaboliza ampliamente en el hígado, por el sistema P450
microsómico. Más del 75 % del fármaco se excreta en las heces.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis
(1) Neutropenia, particularmente en pacientes que han recibido un trata-
miento intenso con anterioridad o que se han tratado con cisplatino justo
antes que con paclitaxel.
(2) Hipersensibilidad (40 %), que se manifiesta por enrojecimiento cutáneo,
hipotensión, broncoespasmo, urticaria, diaforesis, dolor o angioedema.
Las reacciones suelen aparecer durante los siguientes 10 min al inicio del
tratamiento; el 90 % de las reacciones de hipersensibilidad aparece tras la
primera o la segunda dosis. Se produce anafilaxia en aproximadamente el
3 % de los pacientes. Las reacciones pueden estar producidas por el Cre-
mophor EL o por el propio fármaco.
(3) Neuropatía periférica, particularmente con las pautas terapéuticas de
dosis más elevadas y en pacientes con etiologías concomitantes de neuro-
patía periférica. La neurotoxicidad aparece con menos frecuencia cuando
el fármaco se infunde durante 24 h (5 %) que cuando se hace durante 3 h
(75 %). La distribución típica es en «guantes y calcetines», y consiste en
disestesias, parestesias y pérdida de la sensibilidad propioceptiva, que ha-
bitualmente se resuelven en pocos meses.
b. Habituales. Alopecia (90 %; generalmente, total y repentina, en las 3 semanas
siguientes al inicio del tratamiento); trombocitopenia (no suele ser grave); artral-
gias y mialgias transitorias durante los siguientes 3 días al tratamiento y dura
aproximadamente 1 semana (mejoran con antiinflamatorios no esteroideos y
prednisona); diarrea, bradicardia transitoria (generalmente, asintomática).
c. Ocasionales. Náuseas, vómitos, alteraciones del gusto, mucositis (acumula-
tiva), diarrea; defectos de la conducción auriculoventricular, taquicardia ven-
tricular, angina de pecho; necrosis, si hay extravasación; intoxicación si se in-
funde en 1 h (debido al elevado contenido de alcohol de la preparación);
onicólisis, elevación de las PFH.
d. Poco frecuentes. Íleo paralítico, debilidad generalizada, convulsiones; infarto
de miocardio, neumonía intersticial.
4. Administración. En las pautas de poliquimioterapia que incluyen paclitaxel y
cisplatino, siempre debe administrarse antes el primero. Se recomienda un control
cardíaco en los pacientes con antecedentes de cardiopatía. Se usará con precaución
en los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio en los anteriores 6
meses o en los pacientes tratados con fármacos que alteran la conducción cardíaca.
Se procurará evitar la extravasación; el fármaco es vesicante.
a. Se proporciona en viales multidosis, en formulaciones con aceite de ricino
polioxietilado y alcohol.
b. Modificación de la dosis. Por causas hemáticas y disfunción hepática. Se usará
con precaución en caso de alteración de diabetes mellitus o antes del trata-
miento con fármacos neurotóxicos, como el cisplatino.

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 90    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
c. Dosis
(1) Premedicación: se administra dexametasona, 20 mg v.o. o i.v., 12 h, 6 h
y 0,5 h antes del paclitaxel; se administrará difenhidramina, 50 mg i.v., y
ranitidina, 50 mg i.v., 30 min antes del paclitaxel.
(2) Cada 3 a 4 semanas: 135-175 mg/m2 en infusión durante 3 h a 24 h.
(3) Semanalmente: 80-100 mg/m2 durante 3 semanas, con 1 semana de des-
canso.
d. Interacciones farmacológicas. El paclitaxel es un fármaco radiosensibiliza-
dor.
(1) Los barbituratos, la fenitoína y otros fármacos que actúan sobre las enzi-
mas CYP3A4 y CYP2C del sistema hepático del citocromo P450 pueden
afectar al metabolismo del paclitaxel (v. apartado VI.A).
(2) El carboplatino, el cisplatino y la ciclofosfamida reducen la eliminación
del paclitaxel, y de esta manera aumentan la mielodepresión; se deben
administrar después que el paclitaxel.
H. Paclitaxel unido a proteínas (paclitaxel nab, paclitaxel unido a albúmina)
1. Indicaciones. Cáncer de mama metastásico.
2. Farmacología. Esta suspensión inyectable contiene partículas de paclitaxel unidas
a proteínas.
a. Mecanismo. Véase «Paclitaxel».
b. Metabolismo. Véase «Paclitaxel».
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Neutropenia.
b. Habituales. Mielodepresión, neuropatía sensitiva, artralgias/mialgias (general-
mente, transitorias), alteraciones digestivas, alopecia, cansancio.
c. Ocasionales. Alteración de las PFH, retención de líquidos.
4. Administración. No es necesaria la administración previa de corticoesteroides para
evitar las reacciones de hipersensibilidad. Administrar por vía i.v. durante 30 min.
a. Se proporciona en viales que contienen 100 mg de paclitaxel y 900 mg de
albúmina.
b. Modificación de la dosis. En caso de neutropenia, disfunción hepática y
neuropatía sensitiva.
c. Dosis: 260 mg/m2 i.v. durante 30 min, cada 3 semanas.
I. Vinblastina (leucoblastina de la vinca, Vlb)
1. Indicaciones. Linfomas, carcinoma testicular, sarcoma de Kaposi.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Es un alcaloide vegetal de la Vinca minor (v. apartado IV.A). Se
une a proteínas microtubulares. Inhibe la síntesis del ARN actuando sobre las
ARN polimerasas dependientes del ADN. Es específico de las fases del ciclo
celular; detiene las células en la separación entre las fases G2 y M.
b. Metabolismo. Muy unido a las proteínas plasmáticas y a algunos elementos de
la sangre, sobre todo las plaquetas. Es metabolizado por el sistema microsómico
hepático P450 y produce metabolitos activos e inactivos. Se excreta predominan-
temente en la bilis. En la orina se recupera una mínima parte del fármaco libre.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Neutropenia.
b. Habituales. Espasmos o dolor intenso en la mandíbula, la faringe, la espalda
o las extremidades inferiores tras la inyección.
c. Ocasionales. Trombocitopenia, anemia, alopecia (10 %); SIADH, hiperten-
sión, fenómeno de Raynaud, neuropatía.
d. Poco frecuentes. Náuseas, vómitos, diarrea, mucositis, dolor cólico, hemorra-
gia digestiva; neumonitis intersticial aguda (especialmente, cuando se adminis-
tra con mitomicina C); cardiotoxicidad isquémica.
4. Administración. Se administra mediante infusión rápida a través de una vía i.v.,
procurando evitar la extravasación, porque la vinblastina es vesicante.
a. Se proporciona en viales de 10 mg.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    91
b. Modificación de la dosis. Se disminuirá la dosis al 50 % en los pacientes con
una bilirrubina sérica . 3 mg/dl y en el 75 % cuando es de 3 a 5 mg/dl.
c. Dosis: 5 mg/m2 i.v. cada 1-2 semanas.
d. Interacciones farmacológicas
(1) El fenobarbital, los antagonistas del calcio, la cimetidina, la metoclopra-
mida y otros fármacos que inhiben el sistema P450 hepático (v. apar-
tado VI.A) pueden aumentar la producción de metabolitos. La vinblas-
tina debe utilizarse con precaución en los pacientes tratados con esos
fármacos.
(2) Las concentraciones de fenitoína disminuyen con el tratamiento con vin-
blastina.
(3) La mitomicina C administrada en las 2 semanas siguientes a la Vbl puede
producir broncoespasmo grave.
J. Vincristina (leurocristina, Vcr)
1. Indicaciones. Una gran variedad de neoplasias.
2. Farmacología
a. Mecanismo. El mismo que el de la vinblastina.
b. Metabolismo. El mismo que el de la vinblastina.
3. Efectos adversos
a. Se observa, en todos los casos, una neuropatía periférica dependiente de la
dosis. Los pares craneales y el sistema nervioso autónomo también pueden
resultar afectados. Las neuropatías suelen desaparecer en varios meses. El dolor
mandibular, de garganta o de la cara anterior del muslo, que aparece durante
las horas siguientes a la inyección, desaparece en unos días y no suele recidivar.
(1) Limitantes de la dosis. Parestesias graves, ataxia, pie péndulo (marcha
atáxica), parálisis de pares craneales con atrofia muscular progresiva, íleo
paralítico, estreñimiento crónico, dolor abdominal, atrofia óptica, ceguera
cortical, convulsiones.
(2) No limitantes de la dosis. Hipoestesia y parestesias leves, dolor mandi-
bular transitorio (y síndromes similares), pérdida de reflejos osteotendi-
nosos, estreñimiento.
b. Habituales. Alopecia (20-50 %).
c. Ocasionales. Ligera leucocitopenia (carece de efecto significativo sobre los
eritrocitos y las plaquetas); exantema; poliuria, retención urinaria; dolor man-
dibular o articular agudo, atrofia del nervio óptico.
d. Poco frecuentes. Náuseas, vómitos, pancreatitis; fiebre, SIADH.
4. Administración. Los pacientes tratados con Vcr deben recibir, de forma sistemá-
tica, laxantes formadores de masa. El fármaco se administra por infusión rápida,
procurando evitar la extravasación, porque Vcr es vesicante.
a. Se proporciona en viales de 1 mg y 2 mg.
b. Modificación de la dosis. Alteración del funcionamiento hepático, igual que
con la vinblastina.
c. Dosis: 1,0-1,4 mg/m2 i.v., cada 1-4 semanas (a menudo se limita a 2 mg por
dosis en los adultos); en las pautas de infusión continua, se administran 0,4-
0,5 mg/día, durante 4 días.
d. Interacciones farmacológicas
(1) Los barbituratos, los antagonistas del calcio, la cimetidina, la metoclopra-
mida y otros fármacos que inhiben el sistema P450 hepático (v. apar-
tado VI.A) pueden dar lugar a un aumento de la producción de metabo-
litos. La Vcr debe utilizarse con precaución en los pacientes tratados con
estos fármacos.
(2) Las concentraciones sanguíneas de fenitoína y digoxina disminuyen con
el tratamiento con Vcr.
(3) Los fármacos ototóxicos (p. ej., aminoglucósidos, cisplatino, eritromicina,
furosemida) aumentan el riesgo de toxicidad auditiva y vestibular cuando
se administran simultáneamente con Vcr.

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 92    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
(4) El filgrastim, cuando se utiliza al mismo tiempo que la Vcr, puede causar
una neuropatía atípica grave.
(5) La Vcr debe administrarse 12 h a 24 h antes que la l-asparaginasa, ya que
ésta inhibe el aclaramiento de la primera.
(6) La mitomicina C administrada en las 2 semanas siguientes a la Vcr puede
producir broncoespasmo grave.
K. Vindesina (sulfato de la amida desacetilvinblastina)
1. Indicaciones. En experimentación para el tratamiento del cáncer de pulmón, las
leucemias y otras neoplasias.
2. Farmacología. La misma que la vinblastina.
3. Efectos adversos. Los mismos que la vinblastina, aunque la alopecia es más fre-
cuente con la vindesina. La neurotoxicidad es similar a la de la vinblastina, pero
suele ser menos grave.
4. Administración. Igual que la vinblastina.
a. Se proporciona en viales de 10 mg.
b. Modificación de la dosis. Es necesaria en los pacientes con alteración del
funcionamiento hepático, igual que en la vinblastina.
c. Dosis: 3-4 mg/m2 i.v., cada 7 a 14 días.
L. Vinorelbina (Nvb)
1. Indicaciones. Cáncer no microcítico de pulmón; cáncer de ovario y de mama y
linfoma.
2. Farmacología. Es un alcaloide semisintético derivado de la vinblastina.
a. Mecanismos. Inhibe la polimerización tubular, interrumpe la formación de
túbulos durante la mitosis (v. apartado IV.A).
b. Metabolismo. La mayor parte del fármaco se metaboliza en el hígado, por la
acción del sistema microsómico del citocromo P450. El fármaco y los meta-
bolitos se excretan en la bilis.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión, especialmente neutropenia.
b. Habituales. Cansancio; neuropatía periférica leve a moderada; náuseas, vómi-
tos, estreñimiento, diarrea.
c. Ocasionales. Estomatitis; dolor mandibular, mialgias/artralgias; reacciones
pulmonares de tipo alérgico; náuseas y vómitos, neuropatía periférica; altera-
ciones transitorias de las PFH.
d. Poco frecuentes. Trombocitopenia; cistitis hemorrágica, SIADH, neumonía
intersticial.
4. Administración. Igual que la vinblastina.
a. Se proporciona en viales de 10 mg y 50 mg.
b. Modificación de la dosis. Se reducirá la dosis en caso de hiperbilirrubinemia
(similar a la vinblastina) o neutropenia.
c. Dosis: 15-30 mg/m2 i.v., semanalmente.
d. Interacciones farmacológicas
(1) Los barbituratos, los antagonistas del calcio, la cimetidina, la metoclopra-
mida y otros fármacos que inhiben el sistema P450 hepático (v. apar-
tado VI.A) pueden dar lugar a un aumento de la producción de metabo-
litos. La Nbv debe utilizarse con precaución en los pacientes tratados con
estos fármacos.
(2) El paclitaxel potencia la neuropatía.
(3) El cisplatino aumenta la incidencia de granulocitopenia.
(4) La mitomicina C administrada en las 2 semanas siguientes a la Nvb puede
producir broncoespasmo grave.

V. INHIBIDORES DE TOPOISOMERASAS
A. Farmacología general de los inhibidores de topoisomerasas. El ADN se fija a
intervalos regulares a la matriz celular, en lugares denominados dominios, que están
enroscados junto con sus moléculas de ADN apareadas. Las ADN topoisomerasas

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    93
son enzimas que alteran la topología del ADN, rompiendo y sellando de nuevo ca-
denas de ADN. Las topoisomerasas se unen a dominios de ADN, formando un
«complejo escindible», que permite que el ADN se desenrolle preparándose para la
división celular. La topoisomerasa I relaja el ADN superenrollado para diversos pro-
cesos celulares esenciales. La topoisomerasa II cataliza la rotura y el nuevo pegado de
la doble cadena de ADN, con lo que se permite el paso de un segmento de doble
hélice de ADN a otro. Relajan vueltas superhelicoidales, conectan entre sí anillos
enlazados y entrelazan secuencias víricas complementarias en el ADN. Las topoiso-
merasas resultan esenciales en procesos como la transcripción, la replicación y la
mitosis.
De todas las topoisomerasas, los grupos I y II son los objetivos de los fármacos
citotóxicos. Los derivados de la camptotecina (irinotecán, topotecán) ejercen su efecto
citotóxico inhibiendo la topoisomerasa I. Los derivados de la epipodofilotoxina (eto-
pósido, tenipósido) inhiben la topoisomerasa II. Fármacos de otras clases (p. ej., la
amsacrina y las antraciclinas) también inhiben topoisomerasas como parte de su
mecanismo de acción. La inhibición de las topoisomerasas interfiere con la transcrip-
ción y la replicación dañando el ADN, causando la inhibición de la replicación del
mismo, el fallo de la reparación de las roturas de las cadenas y, a continuación, la
muerte celular.
B. Etopósido (VP-16; la forma oral es el fosfato de etopósido)
1. Indicaciones. Carcinoma testicular, cáncer de pulmón microcítico, linfoma y
otras neoplasias.
2. Farmacología. Es una epipodofilotoxina extraída de la planta solanácea Podophy-
llum peltatum.
a. Mecanismos. Es un inhibidor de la topoisomerasa II (v. apartado V.A); es es-
pecífico de las fase G, el final de la S y la fase M del ciclo celular.
b. Metabolismo. Se une intensamente a las proteínas plasmáticas (fundamental-
mente a la albúmina); la disminución de las concentraciones de albúmina
produce unos efectos adversos potencialmente mayores. Se metaboliza en el
hígado, por glucuronidación, a metabolitos menos activos. Se excreta en la
orina (40 %) como fármaco intacto y degradado; se desconoce el mecanismo
de excreción del 60 % restante.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Náuseas y vómitos (con dosis orales, pero poco frecuente con la
administración intravenosa); alopecia (habitualmente, leve); hipotensión, si se
infunde rápidamente; malestar, sabor metálico durante la infusión del fármaco.
c. Ocasionales. Anemia, trombocitopenia, dolor en el lugar de la inyección,
flebitis, alteración de las PFH, diarrea, escalofríos, fiebre.
d. Poco frecuentes. Estomatitis, disfagia, diarrea, estreñimiento, parotiditis,
exantema, reacción de recuerdo de la radiación, hiperpigmentación; anafilaxia,
hipertensión transitoria, arritmias; somnolencia, vértigo, ceguera cortical tran-
sitoria; neuropatía periférica, reacción anafilactoide.
4. Administración. Cuando se administre por vía i.v., se hará lentamente, durante
30 a 60 min, para evitar la hipotensión.
a. Se proporciona en cápsulas de 50 mg y en viales multidosis.
b. Modificación de la dosis. Se administrará con precaución cuando exista alte-
ración del funcionamiento renal; se reducirá la dosis al 25 % o al 50 % si los
niveles de aclaramiento de creatinina son , 50 ml/min y , 10 ml/min, res-
pectivamente. También se recomienda disminuir la dosis en los pacientes con
alteración del funcionamiento hepático (hiperbilirrubinemia).
c. Dosis
(1) 50 mg/m2 a 100 mg/m2 v.o., diariamente durante 3 a 7 días cada 2 a
6 semanas, o
(2) 30 mg/m2 a 50 mg/m2 i.v., diariamente durante 3-5 días, según la pauta
terapéutica.

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 94    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
d. Interacciones farmacológicas
(1) Los fármacos que afectan a CYP3A4 (v. apartado VI.A.) afectan a la con-
centración y el efecto de VP-16.
(2) Los antagonistas del calcio, como el verapamilo, y el MTX pueden au-
mentar la citotoxicidad del etopósido.
(3) El etopósido puede prolongar el tiempo de protrombina en los pacientes
tratados con warfarina.
(4) La carmustina puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad.
(5) La ciclosporina puede reducir la eliminación de VP-16, con la consi-
guiente toxicidad indirecta.
(6) El hipérico puede reducir la concentración de VP-16.
C. Irinotecán (camptotecina-11, CPT-11)
1. Indicaciones. Cáncer colorrectal; cáncer de colon.
2. Farmacología. Es un análogo hidrosoluble de la camptotecina, que es un profár-
maco relativamente inactivo, el cual se convierte en el fármaco activo.
a. Mecanismos. Inhibe la topoisomerasa I (v. apartado V.A); tiene especificidad
por fases del ciclo celular.
b. Metabolismo. La conversión al metabolito activo, SN-38, se produce funda-
mentalmente en el hígado, aunque también sucede en el plasma y en la mucosa
intestinal. Las principales vías de eliminación son la bilis y las heces, y el acla-
ramiento renal sólo desempeña un pequeño papel.
La forma activa del fármaco se metaboliza por la enzima polimorfa UGT1A1.
Alrededor del 10 % de la población estadounidense es homocigota para el alelo
UGT1A1*28 y tiene una actividad reducida de la enzima UGT1A1, por lo que
presenta un mayor riesgo de sufrir neutropenia de grado 4.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Diarrea abundante (especialmente, en pacientes de 65
años o más) y mielodepresión.
b. Habituales. Neutropenia; náuseas leves, vómitos, dolor abdominal cólico;
rubefacción durante la administración; alopecia leve, debilidad, sudoración.
c. Ocasionales. Alteraciones de las PFH, cefalea, fiebre, disnea, dolor de espalda.
d. Poco frecuentes. Reacción anafilactoide, insuficiencia renal aguda.
4. Administración. Se administrará como infusión durante 90 min, con fármacos
antieméticos, 1 vez a la semana, durante 4 semanas, en ciclos de 6 semanas. Si
aparece diarrea, dolor cólico abdominal o diaforesis (principalmente, de naturaleza
colinérgica) durante la infusión del fármaco, se administrarán 0,25-1 mg i.v. de
atropina. Con la primera deposición blanda antes de la aparición de diarrea retar-
dada, se administrarán 4 mg v.o. de loperamida y, a continuación, 2 mg cada 2 h
(4 mg v.o. cada 4 h, por la noche), hasta que el paciente no presente diarrea du-
rante 12 h.
a. Se proporciona en viales de 40 mg y100 mg.
b. Modificación de la dosis. Se usará con precaución en caso de insuficiencia
hepática; reducir la dosis en caso de hiperbilirrubinemia. Se dispone de una
prueba diagnóstica para detectar polimorfismos genéticos del alelo 18 de la
UDP-glucuronesil transferasa en la sangre periférica. UGT1A1*1 es el alelo
normal, y UGT1A1*28 es la variante; se recomienda utilizar una dosis inicial
menor en los pacientes con el alelo variante.
c. Dosis. Debe iniciarse con 125 mg/m2 i.v. semanalmente, durante 4 semanas,
seguido de un descanso de 2 semanas.
d. Interacciones farmacológicas
(1) Los anticonvulsivos aumentan el metabolismo del metabolito activo de
CPT-11, lo que posiblemente reduzca la concentración y la eficacia de
ésta.
(2) Los medicamentos con efectos laxantes o que produzcan deshidratación
tienen efectos aditivos a CPT-11.
(3) La proclorperazina aumenta la incidencia de acatisia.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    95
D. Tenipósido (VM-26)
1. Indicaciones. Leucemia linfoblástica aguda.
2. Farmacología
a. Mecanismo. Es un alcaloide vegetal, inhibidor de la topoisomerasa II (v. apar-
tado V.A).
b. Metabolismo. Prácticamente la totalidad del fármaco se une a proteínas. El
metabolismo sistémico es importante, aunque no se han identificado metaboli-
tos. La excreción renal constituye sólo una pequeña fracción de su eliminación.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Neutropenia.
b. Habituales. Trombocitopenia, hipotensión con una infusión excesivamente
rápida.
c. Ocasionales. Náuseas y vómitos, alopecia, alteración de las PFH, flebitis.
d. Poco frecuentes. Diarrea, estomatitis; exantema, anafilaxia; hiperazoemia,
fiebre; parestesias, convulsiones.
4. Administración. El fármaco se administra en infusión i.v. lenta durante, al me-
nos, 30 min.
a. Se proporciona en viales de 50 mg con alcohol y Cremophor EL.
b. Modificación de la dosis. El fabricante recomienda la reducción de la dosis
en un 50 % en el primer ciclo de tratamiento en pacientes con síndrome de
Down. También se recomienda la reducción de la dosis en caso de insuficiencia
renal o hepática.
c. Dosis: 150-250 mg/m2 1 o 2 veces a la semana.
d. Interacciones farmacológicas. Los anticonvulsivos aumentan la eliminación
del tenipósido.
E. Topotecán
1. Indicaciones. Cáncer ovárico tras la falta de respuesta a otros tratamientos (basa-
dos en cisplatino); cáncer cervical en combinación con cisplatino; cáncer micro-
cítico de pulmón recidivante.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Es un derivado de la camptotecina e inhibe la actividad de la
topoisomerasa I (v. apartado V.A); presenta especificidad por fases del ciclo
celular. Ejerce su efecto citotóxico bloqueando la reparación del ADN.
b. Metabolismo. Se convierte rápidamente, en el plasma, en la forma activa lac-
tónica. Alrededor del 60 % del fármaco se excreta en la orina. El metabolismo
hepático parece ser mínimo y está mediado por el sistema P450 microsómico.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Náuseas y vómitos; diarrea, estreñimiento, dolor abdominal; alo-
pecia; cefalea, cansancio, fiebre; artralgias y mialgias.
c. Ocasionales. Elevación transitoria de los valores de las PFH; parestesias; exan-
tema; hematuria microscópica (30 %).
4. Administración. Se trata de un fármaco ligeramente vesicante, y es necesario un
punto de inyección i.v. de flujo libre.
a. Se proporciona en viales de 4 mg, y en cápsulas de 0,25 mg y 1 mg.
b. Modificación de la dosis. No es necesaria en caso de alteración del funciona-
miento hepático. Se reducirá la dosis un 50 % cuando los niveles de aclara-
miento de creatinina sean de 20-40 ml/min.
c. Dosis. La dosis habitual es de 1,25-1,50 mg/m2 i.v. en 30 min durante 5 días
consecutivos cada 3 semanas; para el cáncer microcítico de pulmón, se utiliza-
rán 2,3 mg/m2 v.o. durante 5 días de un ciclo de 21 días.

VI. INHIBIDORES DE TIROSINA CINASAS

A. Interacciones farmacológicas con el citocromo P450 (CYP). En el retículo endo-
plásmico se localizan familias del citocromo P450 (CYP) de más de 100 enzimas.
Aunque se encuentran en todos los tejidos, las mayores concentraciones se localizan

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 96    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
en el hígado y en el intestino delgado. Estas enzimas metabolizan sustancias ingeridas,
como los fármacos. Las cuatro familias principales que intervienen en el metabolismo
de los fármacos son CYP1, CYP2, CYP3 y CYP4.
1. CYP3A es una subfamilia de las enzimas CYP3; son las enzimas citocrómicas más
abundantes en el ser humano y constituyen el 30 % de las enzimas citocrómicas
hepáticas y el 70 % de las intestinales. CYP3A3 y CYP3A4 son casi idénticas. La
contribución relativa al metabolismo de los fármacos, en orden decreciente de
magnitud, es: CYP3A4 (50 %), CYP2D6 (25 %) y CYP2C8/9 (15 %).
Muchos quimioterápicos son metabolizados por CYP3A4, particularmente del
grupo de los inhibidores de tirosina cinasas (TK). También pueden actuar otras
enzimas hepáticas relacionadas. Algunos fármacos que se prescriben al mismo
tiempo, particularmente los antimicrobianos y los anticonvulsivos, pueden inhibir
o inducir la actividad de CYP3A4 y de otras enzimas hepáticas relacionadas. Los
fármacos que inhiben la actividad de la enzima CYP3A4 pueden causar un au-
mento de las concentraciones plasmáticas de los quimioterápicos y, por el contra-
rio, los que inducen la actividad de CYP3A4 pueden dar lugar a una disminución
de esas concentraciones y llevar a la prescripción de dosis superiores del fármaco
antineoplásico.
2. Inhibidores de CYP3A4 (producen concentraciones plasmáticas del quimioterá­
pico superiores a las esperadas, y posiblemente deban llevar a una reducción de la
dosis):
a. Antimicóticos. Ketoconazol, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol.
b. Antibióticos. Claritromicina, eritromicina, metronidazol, norfloxacino, teli-
tromicina.
c. Inhibidores de proteasas. Atazanavir, delavirdina, indinavir, nefazodona, nel-
finavir, ritonavir, saquinavir.
d. Fármacos gastrointestinales. Cimetidina, omeprazol.
e. Fármacos cardiovasculares. Diltiazem, nifedipino, verapamilo.
f. Psicofármacos. Fluoxetina, paroxetina, sertralina, nefazodona.
g. Otros. Zumo de pomelo, dextropropoxifeno, zafirlukast.
3. Inductores de CYP3A4 (producen unas concentraciones plasmáticas del quimio-
terápico inferiores a las esperadas, y posiblemente haya que aumentar la dosis):
a. Corticoesteroides. Dexametasona, prednisona.
b. Anticonvulsivos. Fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, barbitúricos.
c. Antibióticos. Rifampicina, rifabutina, nafcilina, isoniazida, griseofulvina.
d. No clasificados. Hipérico, modafinilo.
4. Los inhibidores de TK pueden afectar a la concentración y la eficacia de los
siguientes fármacos:
a. Entre los fármacos metabolizados por CYP2B6 están bupropión, propofol;
ciclofosfamida e ifosfamida.
b. Entre los fármacos metabolizados por CYP2C8 están amiodarona, pioglita-
zona, repaglinida, rosiglitazona y paclitaxel.
c. Entre los fármacos metabolizados por CYP2C9 están fluvastatina, rosuvas-
tatina, glimepirida, gliburida, fenitoína, algunos AINE y warfarina.
d. Entre los fármacos metabolizados por CYP2D6 están tramadol, algunos
beta-bloqueantes, propafenona, codeína, hidrocodona, oxicodona; algunos
ISRS, tioridazina y antidepresivos tricíclicos.
e. Entre los fármacos metabolizados por la glucoproteína P están loperamida,
fexofenadina, loratadina, ritonavir, sirolimús, tacrolimús, ciclosporina y di-
goxina.
5. Entre los fármacos que inhiben la glucoproteína P y pueden aumentar las con-
centraciones de los inhibidores de TK están amiodarona, felodipino, nicardipino,
propafenona, quinidina; tacrolimús, ciclosporina, tamoxifeno y testosterona.
B. Crizotinib
1. Indicaciones. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNMC) positivo para ALK,
metastásico o localmente avanzado.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    97
2. Farmacología
a. Mecanismos. Inhibidor del receptor de TK, que inhibe la cinasa del linfoma
anaplásico (ALK), el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR,
c-MET) y el receptor Recepteur d’Origine Nantais (RON). Las alteraciones del
gen de ALK pueden dar lugar a la expresión de proteínas y fusión oncógenas
(p. ej., proteína de fusión de ALK). Aproximadamente el 5 % de los pacientes
con CPNMC tienen alteraciones del gen de la proteína similar a la proteína 4
asociada a los microtúbulos de equinodermos, o EML4-ALK. Este gen tiene
mayor prevalencia en pacientes con adenocarcinoma y en no fumadores y fu-
madores ligeros. El crizotinib inhibe selectivamente la TK de ALK y reduce la
proliferación de las células que expresan la alteración genética.
b. Metabolismo. Es metabolizado en el hígado por la isoenzima CYP3A4/5.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Trastornos visuales (60 %); náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento,
trastornos esofágicos; linfocitopenia, alteraciones de las PFH; edema, astenia,
mareo, neuropatía.
c. Ocasionales. Neutropenia, bradicardia, cefalea, exantema (10 %), artralgias,
tos.
d. Poco frecuentes. Trombocitopenia, prolongación de QTc.
4. Administración. Se puede tomar con o sin alimento. Se deben evitar los pomelos.
a. Se proporciona en cápsulas de 200 mg y 250 mg.
b. Modificación de la dosis. Debe utilizarse con precaución en pacientes con
insuficiencia hepática o insuficiencia renal grave.
c. Dosis: 250 mg v.o. dos veces al día.
d. Interacciones farmacológicas. Los inductores y los inhibidores de CYP3A4
pueden reducir o aumentar, respectivamente, las concentraciones plasmáticas
de crizotinib (v. apartado VI.A).
C. Dasatinib
1. Indicaciones. Fase crónica, acelerada o blástica de la LMC.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Es un inhibidor de múltiples TK, entre ellas la de BCR-
ABL.
b. Metabolismo. Se metaboliza en el hígado y se excreta en las heces.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión; episodios hemorrágicos relacionados
con trombocitopenia, aunque posiblemente también con una alteración del
funcionamiento plaquetario inducida por el fármaco.
b. Habituales. Retención de líquidos relacionada con la dosis (que puede ser
importante), diarrea, varias dermatosis, cefalea, astenia, exantema, disnea; hi-
pocalcemia, hipofosfatemia.
c. Ocasionales. Trastornos neurológicos y musculares, prolongación del intervalo
QT, fiebre, artralgias/mialgias.
4. Administración. Se evitará el uso de antiácidos, antagonistas de los receptores
H2 e inhibidores de la bomba de protones, ya que el fármaco tiene una solubi-
lidad que depende del pH, y estos fármacos pueden reducir la absorción del
dasatinib.
a. Se proporciona en comprimidos de 20 mg, 50 mg, 70 mg y 100 mg.
b. Modificación de la dosis. La dosis se aumenta o disminuye en incrementos
de 20 mg por dosis, según la tolerancia individual y los valores del hemograma.
c. Dosis: 100 mg 1 vez al día.
d. Interacciones farmacológicas. Los inductores o inhibidores de CYP3A4 pue-
den, respectivamente, disminuir o aumentar las concentraciones plasmáticas
de dasatinib (v. apartado VI.A).
(1) Los anticoagulantes y los fármacos que inhiben la función plaquetaria
pueden aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas.

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 98    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
(2) Los fármacos que prolongan el intervalo QT o que producen alteraciones
electrolíticas pueden tener efectos aditivos y producir arritmias cardíacas
potencialmente mortales.
(3) El zumo de pomelo reduce la eliminación del dasatinib y puede aumentar
la concentración plasmática del dasatinib. El hipérico puede reducir la
concentración plasmática de dasatinib y reducir su efecto antineoplásico.
Debe evitarse el uso simultáneo de estos productos.
D. Erlotinib
1. Indicaciones. CPNMC refractario a al menos un régimen quimioterápico previo, y
cáncer pancreático (combinado con gemcitabina). No se recomienda erlotinib en pa-
cientes con CPNMC con mutaciones de KRAS (o con amplificación del gen del recep-
tor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR, epidermal growthbfactor receptor])
porque tienen poca probabilidad de beneficiarse del tratamiento con erlotinib. Las
mutaciones de EGFR, en concreto a las deleciones del exón 19 y las mutaciones del
exón 21 (L858R), se asocian a mejor respuesta al erlotinib en pacientes con CPNMC.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Molécula pequeña que inhibe selectivamente la TK del EGFR, que
causa inhibición de la proliferación, el crecimiento de metástasis y la angiogenia.
b. Metabolismo. Se metaboliza en el hígado, fundamentalmente por la enzima
microsómica CYP3A4 y, en menor medida, por CYP1A2. Más del 90 % de los
metabolitos se excreta en la bilis.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Diarrea (55 %) y exantema (75 %).
b. Habituales. Exantema acneiforme pustuloso (pueden ser útiles las formas oral
o en gel de clindamicina, el gel tópico de eritromicina al 2 % 2 veces al día, o
100 mg/12 h de minociclina durante 5 días), disnea leve, tos.
c. Ocasionales. Neumopatía intersticial (, 1 % de los pacientes), queratocon-
juntivitis.
d. Poco frecuentes. Neumopatía intersticial, anemia hemolítica microangiopá-
tica cuando se combina con gemcitabina.
4. Administración. Administrar con el estómago vacío (1 h antes o 2 h después de
las comidas).
a. Se proporciona en comprimidos de 25 mg, 100 mg y 150 mg.
b. Modificación de la dosis. Se consultará el prospecto para el tratamiento de
las reacciones cutáneas.
c. Dosis: 150 mg/día, 1 h antes o 2 h después de la comida.
d. Interacciones farmacológicas. Los inductores o inhibidores de CYP3A4 pue-
den reducir o aumentar, respectivamente, la concentración plasmática de erlo-
tinib (v. apartado VI.A).
(1) Los fármacos que reducen el ácido gástrico pueden reducir la absorción
del erlotinib; estos fármacos se deben administrar 2 h antes o después del
erlotinib.
(2) Los fármacos inductores de CYP1A2 (p. ej., barbituratos, carbamaze-
pina, rifampicina) pueden reducir la concentración y la eficacia del er-
lotinib.
(3) Aumenta el efecto de la warfarina.
(4) El zumo de pomelo reduce la eliminación del erlotinib y puede aumentar
la concentración plasmática de este fármaco. El hipérico y el tabaquismo
pueden reducir la concentración plasmática del erlotinib y su efecto anti-
neoplásico. Debe evitarse el uso simultáneo de estos productos.
E. Imatinib
1. Indicaciones. LMC; tumores del estroma gastrointestinal (TEGI) que expresan
TK c-kit; se considerará la utilización en otras afecciones que expresen c-kit o la
activación del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas b
(PDGFR-b, platelet-derived growth factor receptor-b). El imatinib también se ha
aprobado para el tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP),

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    99
enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (EMD/EMP), mastocitosis
sistémica agresiva (MSA), síndrome hipereosinófilo/leucemia eosinófila crónica
(SHE/LEC) y leucemias linfoblásticas agudas con cromosoma Filadelfia positivo
(LLA Ph+) recidivantes y resistentes al tratamiento.
2. Farmacología
a. Mecanismos. BCR-ABL codifica la proteína P210BCR-ABL. El imatinib
ocupa el sitio de unión del ATP de la proteína BCR-ABL y a otras TK rela-
cionadas, con lo que se produce la subsiguiente inhibición de la fosforilación
del sustrato. El imatinib es un potente inhibidor selectivo de la TK de
P210BCR-ABL, lo que produce la inhibición de la clonogenia y la carcinoge-
nia, además de la inducción de la apoptosis de las células BCR-ABL y Ph+.
También inhibe otras TK de ABL activadas (entre ellas P185BCR-ABL) y otras
TK de receptores para PDGFR, factor de las células madre (SCF, stem cell
factor) y c-kit.
b. Metabolismo. Se elimina fundamentalmente en las heces. La semivida del
fármaco original es de 18 h, y la de los principales metabolitos, de 40 h.
3. Efectos adversos
a. Limitante de la dosis. Mielodepresión.
b. Habituales. Edema maleolar y periorbitario transitorio, que suele ser leve o
moderado; náuseas, vómitos (especialmente, cuando no se toma con alimen-
tos), diarrea; astenia, cefalea, exantema, dolor osteomuscular, fiebre.
c. Ocasionales. Retención de líquidos, con derrame pleural, edema pulmonar,
ascitis (especialmente, en pacientes ancianos); sudores nocturnos, alteraciones
de las PFH, tos.
d. Poco frecuentes. Reacciones cutáneas graves.
4. Administración. El fármaco debe ingerirse con alimentos y un gran vaso de agua.
a. Se proporciona en cápsulas de 100 mg.
b. Modificación de la dosis. Se reducirá la dosis en caso de alteración del fun-
cionamiento hepático (bilirrubina . 3  mg/dl).
c. Dosis
(1) En la LMC, 400 mg/día en la fase crónica, y 600 mg/día en la fase acele-
rada.
(2) En los TEGI, 600 mg/día.
(3) En el SHE/LEC, 400 mg/día; en el SHE/LEC con cinasa de fusión FIPLI-
PDGFR alfa demostrada, dosis inicial de 100 mg/día.
(4) En la LLA Ph+, 600 mg/día.
(5) En el DFSP irresecable, recurrente o metastásico, 800 mg/día.
(6) En EMD/EMP asociadas a reordenamientos del gen de PDGFR,
400 mg/día.
(7) En la MSA asociada a eosinofilia, dosis inicial de 100 mg/día; en la MSA
sin mutación de D816V c-kit o con un estado mutacional de c-kit desco-
nocido, 400 mg/día.
d. Interacciones farmacológicas. Los fármacos que estimulan o inhiben la en-
zima microsómica hepática CYP3A4 afectan a las concentraciones plasmáticas
del imatinib. El imatinib también inhibe a CYP2C9 y CYP2D6 (v. apar-
tado VI.A).
(1) Aumenta el efecto de la warfarina.
(2) El paracetamol produce un aumento del riesgo de hepatotoxicidad.
(3) Puede haber disminución de la absorción de digoxina.
(4) Los productos del pomelo pueden aumentar la concentración y la toxici-
dad del imatinib. El hipérico puede reducir la concentración y la actividad
del imatinib. Debe evitarse el uso simultáneo de estos productos.
F. Lapatinib
1. Indicaciones. Combinado con la capecitabina, para el tratamiento de pacientes
con neoplasias mamarias metastásicas que sobreexpresan el receptor epidérmico
humano de tipo 2 (HER2, human epidermal receptor type 2) y que han sido trata-

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 100    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
das anteriormente, incluyendo una antraciclina, un taxano y trastuzumab. Ade-
más, combinado con letrozol para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con
cáncer de mama metastásico con positividad de receptores hormonales que so-
breexpresa el receptor de HER2 en las que está indicado un tratamiento hor­
monal.
2. Farmacología
a. Mecanismos. El lapatinib es un inhibidor de la 4-anilinoquinazolina cinasa de
los dominios de TK intracelulares tanto de EGFR (ErbB1) como de HER2
(ErbB2). En estudios in vitro ha tenido un efecto aditivo con el 5-FU, el me-
tabolito activo de la capecitabina.
b. Metabolismo. Se metaboliza en gran parte en el hígado, fundamentalmente
por la acción de CYP3A4, CYP3A5 y glucoproteína P. La excreción renal es
insignificante.
3. Efectos adversos del lapatinib junto con la capecitabina
a. Limitante de la dosis. Diarrea, acontecimientos adversos graves.
b. Habituales. Diarrea (65 %), náuseas, vómitos; astenia, eritrodisestesia palmo-
plantar (50 % debida a capecitabina), exantema; elevación de las PFH (40 %);
mielodepresión (20 %); prolongación del intervalo QT.
c. Ocasionales. Disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda
(FEVI, 2 %).
d. Poco frecuentes. Toxicidad pulmonar, hepatotoxicidad (se han descrito muertes).
4. Administración. La administración con alimento aumenta la absorción del fár-
maco hasta cuatro veces. Debe administrarse con el estómago vacío (1 h antes o
2 h después de las comidas).
a. Se proporciona en comprimidos de 250 mg (los comprimidos no se deben
aplastar ni masticar).
b. Es necesaria una modificación de la dosis cuando la FEVI , 50 %; debe re-
ducirse la dosis hasta 750 mg cuando haya disfunción hepática previa conocida
(clases B y C de Child-Pugh).
c. Dosis.
(1) Cáncer de mama metastásico positivo para HER2. El lapatinib, 1 250 mg
(cinco comprimidos), se toma v.o. 1 vez al día, al menos 1 h antes o 1 a 2 h
después de una comida. La capecitabina, 1 000 mg/m2 v.o., se toma cada
12 h los días 1 a 14 de ciclos repetitivos de 21 días; la capecitabina se toma
con alimentos o en los 30 min siguientes a haber tomado alimentos.
(2) Cáncer de mama metastásico con positividad de receptores hormona-
les y de HER2. El lapatinib, 1 500 mg (seis comprimidos), se toma una
vez al día al menos 1 h antes o 1 a 2 h después de una comida, combinado
con letrozol (2,5 mg v.o. al día).
d. Interacciones farmacológicas. Los fármacos que inducen o que inhiben la
enzima CYP3A4 pueden causar una disminución o un aumento, respectiva-
mente, de las concentraciones plasmáticas de lapatinib (v. apartado VI.A).
(1) Los fármacos que prolongan el intervalo QT o que producen trastornos
electrolíticos pueden tener efectos aditivos y producir arritmias cardíacas
potencialmente mortales.
(2) Los fármacos (que son muchos) que inhiben la glucoproteína P pue-
den aumentar la concentración plasmática de lapatinib. El lapatinib puede
aumentar la concentración de fármacos metabolizados por la glucopro-
teína P o por CYP2C8 (v. apartado VI.A).
(3) Los productos del pomelo pueden aumentar la concentración y la toxici-
dad del lapatinib. El hipérico puede reducir la concentración y la actividad
del lapatinib. Debe evitarse el uso simultáneo de estos productos.
G. Malato de sunitinib
1. Indicaciones. Carcinoma de células renales metastásico; TEGI tras la progresión
durante el tratamiento con imatinib; tumores neuroendocrinos pancreáticos pro-
gresivos.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    101
2. Farmacología
a. Mecanismos. Inhibición de múltiples TK de receptor que intervienen en el
crecimiento tumoral, la angiogenia patológica y las metástasis.
b. Metabolismo. El fármaco y su metabolito activo se metabolizan, fundamen-
talmente, por la enzima CYP3A4. Más del 80 % del fármaco se elimina a través
de las heces.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión, hemorragia.
b. Habituales. Episodios hemorrágicos (epistaxis y en otros puntos); hiperten-
sión; anorexia, diarrea, mucositis, náuseas/vómitos; cansancio, alteraciones del
gusto; coloración amarillenta de la piel (un tercio de los pacientes), exantema.
c. Ocasionales. Neuropatía periférica, anorexia, edema periorbitario, lagrimeo;
prolongación del intervalo QT en el ECG; disfunción ventricular izquierda,
trombosis venosa profunda; hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipo-
glucemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiponatremia, hipernatremia, hipo-
potasemia, concentraciones plasmáticas elevadas de lipasa y amilasa; hiperpo-
tasemia, dolor osteomuscular, despigmentación reversible del cabello, alopecia;
fiebre.
d. Poco frecuentes. Insuficiencia suprarrenal, hemorragia grave, anemia hemo-
lítica microangiopática (con bevacizumab).
4. Administración
a. Se proporciona en cápsulas de 12,5 mg, 25 mg y 50 mg.
b. Modificación de la dosis. Los cambios de dosis deben realizarse en incremen-
tos de 12,5 mg. Puede plantearse la modificación en caso de disfunción hepá-
tica grave (no es necesario ajustar la dosis en la disfunción leve o moderada).
c. Dosis: 50 mg/24 h durante 4 semanas de tratamiento, y 2 semanas sin trata-
miento, según una pauta para 6 semanas. El fármaco puede tomarse con o sin
alimentos.
d. Interacciones farmacológicas. Los fármacos que inducen o inhiben la enzima
CYP3A4 pueden causar, respectivamente, disminución o aumento de las con-
centraciones plasmáticas de sunitinib (v. apartado VI.A). En estas situaciones,
puede estar justificada la modificación de la dosis, al alza o a la baja.
(1) Los fármacos que prolongan el intervalo QT o que producen trastornos
electrolíticos pueden tener efectos aditivos y producir arritmias cardíacas
potencialmente mortales.
(2) Los productos del pomelo pueden aumentar la concentración y la toxici-
dad del sunitinib. El hipérico puede reducir la concentración y la actividad
del sunitinib. Debe evitarse el uso simultáneo de estos productos.
H. Nilotinib
1. Indicaciones. LMC con positividad del cromosoma Filadelfia.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Es un inhibidor de múltiples TK, entre ellas BCR-ABL.
b. Metabolismo. Se metaboliza extensamente en el hígado por CYP3A4 y la
glucoproteína P, y se excreta en las heces.
3. Efectos adversos. Deben realizarse ECG para controlar el intervalo QT en situa-
ción inicial, 7 días después del inicio del tratamiento, y a partir de aquí han de
efectuarse periódicamente, así como tras realizar cualquier ajuste en la dosis. Tam-
bién deben determinarse periódicamente las concentraciones de los electrólitos,
los cationes divalentes y otros datos bioquímicos que se sugieren a continuación.
a. Limitantes de la dosis. Mielodepresión. Prolongación del intervalo QT, que
puede causar un tipo de taquicardia ventricular denominada torsade de pointes,
que puede producir un síncope, convulsiones o muerte súbita.
b. Habituales. Prolongación del intervalo QT; exantema, prurito; cansancio,
cefalea; dolor osteomuscular; náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea; insom-
nio, mareo; hipomagnesemia, hiperpotasemia, hiperglucemia; alteración de las
PFH; elevación de lipasa/amilasa plasmáticas.

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 102    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
c. Ocasionales. Hipofosfatemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipocalcemia;
hipertiroidismo; neumopatía intersticial; pancreatitis; polaquiuria; ginecomas-
tia.
4. Administración. Los alimentos aumentan la concentración sanguínea de niloti-
nib; la dosis se debe administrar al menos 1 h antes o 2 h después de las comidas.
a. Contraindicaciones. Pacientes con síndrome del intervalo QT largo, o con
hipopotasemia o hipomagnesemia (que debe corregirse antes de iniciar la ad-
ministración del fármaco, y controlarse a partir de ese momento).
b. Se proporciona en cápsulas de 150 mg y 200 mg.
c. Modificación de la dosis. Se usará con precaución en pacientes con alteración
funcional hepática o con antecedentes de pancreatitis. Deben evitarse los fár-
macos de los que se sabe que prolongan el intervalo QT. Se considerará la
disminución de la dosis en los pacientes tratados al mismo tiempo con un
potente inhibidor de CYP3A4. Debe plantearse un aumento de la dosis o un
tratamiento alternativo en los pacientes a los que se haya realizado una gastrec-
tomía total, debido a su menor exposición al fármaco.
d. Dosis: 300 mg cada 12 h en la LMC recién diagnosticada y 400 mg cada 12 h
en la LMC resistente.
e. Interacciones farmacológicas. Los inductores o inhibidores de la enzima
CYP3A4 pueden, respectivamente, disminuir o aumentar las concentraciones
plasmáticas de nilotinib (v. apartado VI.A). Por el contrario, el nilotinib puede
afectar a la eliminación de fármacos metabolizados por CYP3A4, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6 o por la glucoproteína P.
(1) Los fármacos que prolongan el intervalo QT o que producen trastornos
electrolíticos pueden tener efectos aditivos y producir arritmias cardíacas
potencialmente mortales.
(2) Los fármacos (que son muchos) que inhiben la glucoproteína P pueden
aumentar la concentración plasmática del nilotinib. El nilotinib puede
producir un aumento de la concentración de los fármacos metabolizados
por la glucoproteína P o por CYP2C8 (v. apartado VI.A).
(3) Los derivados del pomelo pueden aumentar la concentración y la toxici-
dad del erlotinib. El hipérico puede reducir la concentración y la actividad
del nilotinib. Debe evitarse el uso simultáneo de estos productos.
(4) El metabolismo de la warfarina se ve afectado por el nilotinib.
I. Pazopanib
1. Indicaciones. Carcinoma de células renales avanzado.
2. Farmacología
a. Mecanismos. El pazopanib es un inhibidor de múltiples TK del receptor del
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR, vascular endotelial growth
factor receptor), PDGFR, receptor del factor de crecimiento de fibroblastos,
receptores de citocinas y otros.
b. Metabolismo. El fármaco experimenta un metabolismo extenso en el hígado por
CYP3A4, y se elimina principalmente por las heces; , 4 % se elimina por la orina.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Hepatotoxicidad, prolongación del intervalo QT y
taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsade de pointes), perfora-
ción gastrointestinal, episodios hemorrágicos, episodios trombóticos arteriales.
b. Habituales. Elevación de las transaminasas séricas (18 %, particularmente
durante los primeros 4 meses de tratamiento); anorexia, náuseas, vómitos,
diarrea; hipertensión (40 %); astenia; cambios del color del cabello; mielode-
presión (aproximadamente el 33 %), hipomagenesemia.
c. Ocasionales. Alopecia, disestesia palmoplantar, exantema; disgeusia, dispep-
sia; prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular polimorfa en en-
torchado (, 2 %), episodios hemorrágicos (13 %), episodios trombóticos ar-
teriales, retraso de la cicatrización de las heridas, perforación gastrointestinal
(1 %); hipotiroidismo, proteinuria.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    103
4. Administración.
a. Se proporciona en comprimidos de 200 mg y 400 mg.
b. Modificación de la dosis. Debe reducirse la dosis hasta 200 mg en la ­insuficiencia
hepática moderada; debe usarse con precaución en pacientes con prolongación
del intervalo QTc o que tomen otros fármacos que prolonguen el intervalo QT.
c. Dosis: 800 mg una vez al día al menos 1 h antes o 2 h después de una comida;
no se deben masticar ni aplastar los comprimidos.
d. Interacciones farmacológicas. Debe plantearse una modificación de la dosis
si se utilizan simultáneamente otros fármacos que afecten a CYP3A4 o a la
glucoproteína P (v. apartado VI.A).
J. Sorafenib
1. Indicaciones. Carcinoma de células renales metastásico; carcinoma hepatocelular
irresecable.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Es un inhibidor de múltiples TK.
b. Metabolismo. Se metaboliza por CYPA34 y glucuronidación hepática por
UGT1A9. Alrededor del 80 % del fármaco y sus metabolitos se excretan en las
heces, y el 20 %, en la orina.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Reacciones cutáneas o efectos adversos inadmisibles.
b. Habituales. Exantema/descamación, eritrodisestesia palmoplantar; hiperten-
sión; diarrea, alopecia, mielodepresión, anemia; fatiga.
c. Ocasionales. Granulocitopenia, trombocitopenia; episodios hemorrágicos,
vómitos, isquemia miocárdica, aumento de las concentraciones plasmáticas de
lipasa y amilasa; neuropatía sensitiva, cefalea; artralgias/mialgias.
d. Poco frecuentes. Hipotiroidismo, pancreatitis.
4. Administración
a. Se proporciona en comprimidos de 200 mg.
b. Modificación de la dosis en la disfunción hepática grave (no es necesario
ajustar la dosis en la disfunción leve o moderada).
c. Dosis: 400 mg/12 h, administrado al menos 1 h antes o 2 h después de comer.
d. Interacciones farmacológicas. Los inductores y los inhibidores de CYP3A4
pueden, respectivamente, reducir o aumentar la concentración plasmática de
sorafenib (v. apartado VI.A).

VII. ANTICUERPOS MONOCLONALES

A. Los anticuerpos monoclonales tienen la ventaja de una selectividad relativa sobre
el tejido tumoral y la ausencia relativa de efectos adversos. Tanto los problemas
técnicos como la aparición de anticuerpos humanos antimurinos constituyen im-
portantes problemas a la hora de utilizar anticuerpos monoclonales como trata-
miento.
1. Efectos biológicos. Los anticuerpos monoclonales pueden atacar directamente
determinadas células (p. ej., los linfocitos malignos expuestos a un anticuerpo
monoclonal selectivo se lisan en presencia del complemento). Varios fármacos
radioactivos y antineoplásicos pueden conjugarse a monoclones, los cuales pro-
porcionan estos fármacos específicamente a las células neoplásicas. Las toxinas
vegetales (p. ej., ricina, abrina) o las bacterianas (endotoxina A de Pseudomonas,
toxina diftérica), o las proteínas de inactivación de ribosomas, pueden conjugarse
también con anticuerpos monoclonales como inmunotoxinas. Los factores de cre-
cimiento (p. ej., interleucinas, factor de crecimiento epidérmico, factor de creci-
miento tumoral) pueden, en ocasiones, usarse como portadores de toxinas; son las
denominadas oncotoxinas.
2. Usos clínicos
a. Obtención de imágenes de tumores usando monoclones marcados con isóto-
pos radioactivos.
b. Eliminación selectiva de las células neoplásicas de la médula ósea.

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 104    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
c. Tratamiento de tumores específicos.
3. Con frecuencia, se produce un síndrome de liberación de citocinas relacionado
con la infusión (SLCRI) durante la infusión de anticuerpos monoclonales, par-
ticularmente la primera vez que se realiza. Entre las manifestaciones pueden ob-
servarse fiebre o escalofríos, hipotensión, broncoespasmo con disnea y an-
gioedema. También pueden producirse náuseas, vómitos, cansancio, cefalea, rini-
tis, prurito, urticaria y rubefacción. Estos síntomas aparecen, generalmente, entre
30 min y 2 h después del inicio de la infusión y suelen responder a la reducción
de la velocidad de la infusión o a la interrupción de la misma, que podrá reiniciarse
a una velocidad menor una vez resueltos los síntomas. Reducir la velocidad de la
infusión, la difenhidramina y el paracetamol, los broncodilatadores o la infusión
de solución salina pueden ser útiles para el tratamiento del SLCRI, que debe
distinguirse clínicamente de la hipersensibilidad real y que constituye un problema
cada vez menor en las siguientes infusiones.
B. Alemtuzumab
1. Indicaciones. Leucemia prolinfocítica de linfocitos T; leucemia linfocítica crónica
de linfocitos B recidivante o resistente al tratamiento.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Este anticuerpo monoclonal humanizado recombinante se di-
rige contra la glucoproteína CD52 de la superficie celular, que se expresa en la
mayoría de los linfocitos T y B malignos, los linfocitos citolíticos naturales
(NK, natural killer), los monocitos y los macrófagos.
b. Metabolismo. La semivida es de unos 12 días, con una eliminación mínima
por los riñones y el hígado. Hacia la sexta semana se alcanzan las concentra-
ciones estables. Los recuentos de CD4+ y CD8+ pueden tardar más de 1 año
en regresar a sus valores normales.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Inmunodepresión importante, con aumento de la
incidencia de infecciones oportunistas; mielodepresión.
b. Habituales. En la primera semana de tratamiento, suele aparecer SLRCI
(v. apartado VII.A.3). Hipertensión, exantema, fiebre, escalofríos.
c. Ocasionales. Pancitopenia, taquicardia supraventricular; náuseas, vómitos,
diarrea.
d. Poco frecuentes. Anafilaxia.
4. Administración. Se administrará previamente paracetamol y difenhidramina.
a. Se proporciona en viales de 30 mg.
b. Modificación de la dosis. El fármaco está contraindicado en pacientes con
infecciones sistémicas activas o inmunodeficiencia subyacente. Suspéndase si
se produce infección grave, mielodepresión profunda u otro acontecimiento
adverso grave. Suspéndase permanentemente si se produce anemia hemolítica
autoinmunitaria o trombocitopenia.
c. Dosis. Se iniciará el tratamiento con 3 mg durante 2 h, y a continuación se
aumentará la dosis a 10 mg, si la dosis anterior se ha tolerado bien. La dosis de
mantenimiento es de 30 mg/día i.v., 3 veces a la semana, durante un máximo
de 12 semanas.
d. Como antibióticos profilácticos deben incluirse trimetoprima-sulfametoxazol,
un comprimido cada 12 h, 3 veces a la semana, y famciclovir, 250 mg/12 h
v.o. (o un equivalente). Puede administrarse también fluconazol para disminuir
la incidencia de infecciones micóticas.
e. Interacciones farmacológicas. Ninguna conocida.
C. Bevacizumab (rHuMAb-VEGF)
1. Indicaciones. Cáncer colorrectal avanzado, cáncer de mama, cáncer epidermoide
no microcítico de pulmón.
2. Farmacología. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado a par-
tir de células manipuladas genéticamente, destinado a bloquear la acción del fac-
tor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endotelial growth factor). El

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    105
VEGF es una proteína secretada por células hipóxicas malignas y no malignas, y
estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos al unirse a receptores específi-
cos. El metabolismo del bevacizumab no se ha caracterizado.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Tromboembolia (p. ej., accidente isquémico transito-
rio, accidente cerebrovascular, angina de pecho, infarto de miocardio), perfo-
ración gastrointestinal, dehiscencia de suturas.
b. Habituales. Hipertensión (grave en el 15 %), proteinuria, hemorragia (especial-
mente, epistaxis y gastrointestinal), SLRCI (v. apartado VII.A.3), astenia, dolor
abdominal, retraso de la cicatrización de las heridas, estreñimiento, diarrea.
c. Ocasionales. Leucocitopenia, trombocitopenia, hipersensibilidad, trastornos
del gusto, neuropatía sensitiva.
d. Poco frecuentes. Perforación intestinal, síndrome de leucoencefalopatía pos-
terior reversible (SLPR), síndrome nefrótico, crisis hipertensiva.
4. Administración. El bevacizumab debe administrarse, al menos, 28 días antes de
cualquier procedimiento quirúrgico o invasivo.
a. Se proporciona en viales de 100 mg y 400 mg.
b. Modificación de la dosis. Utilizar con precaución en pacientes de más de
65 años de edad.
c. Dosis: 5 mg/kg a 10 mg/kg i.v., cada 2 o 3 semanas, o 15 mg/kg cada 3 sema-
nas, combinado con otros antineoplásicos.
d. Interacciones farmacológicas
(1) Irinotecán: diarrea grave o neutropenia.
(2) Sorafenib: aumento del riesgo de eritrodisestesia palmoplantar.
(3) Sunitinib: anemia hemolítica microangiopática (evitar esta combinación).
(4) Antraciclinas: aumento del riesgo de miocardiopatía.
D. Brentuximab vedotina
1. Indicaciones. Linfoma de Hodgkin refractario y linfoma de linfocitos grandes
anaplásicos sistémico refractario.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Un conjugado de anticuerpo-fármaco formado por un anti-
cuerpo IgG1 quimérico dirigido contra CD30, un fármaco desorganizador de
los microtúbulos (monometilauristatina E, MMAE) y un conector dipeptídico
susceptible de escisión por proteasas que une covalentemente MMAE al anti-
cuerpo. MMAE desorganiza la red de microtúbulos celular e induce la deten-
ción del ciclo celular en la fase G2/M.
b. Metabolismo. Experimenta un metabolismo mínimo, principalmente en el
hígado mediante oxidación por CYP3A4/5.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. Neutropenia, neuropatía.
b. Habituales. Mielodepresión; reacciones a la infusión; astenia, fiebre; neuropa-
tía sensitiva periférica, artralgias/mialgias, cefalea, mareo, insomnio, ansiedad;
anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento; infecciones respiratorias
altas; exantema, prurito.
c. Ocasionales. Neuropatía motora periférica, dolor orofaríngeo; alopecia; esca-
lofríos, dificultad respiratoria; arritmias supraventriculares, edema; formación
de anticuerpos anti-brentuximab.
d. Poco frecuentes. Anafilaxia, leucoencefalopatía multifocal progresiva, sín-
drome de Stevens-Johnson, síndrome de lisis tumoral.
4. Administración. Infundir por vía i.v. durante 30 min.
a. Se proporciona como 50 mg de polvo para reconstitución.
b. Modificación de la dosis. No se han determinado los efectos de la insuficien-
cia hepática o renal.
c. Dosis: 1,8 mg/kg (dosis máxima 180 mg) i.v. cada 3 ciclos hasta la progresión
de la enfermedad, hasta que se produzcan efectos tóxicos inaceptables o hasta
un máximo de 16 ciclos.

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 106    SECCIÓN I • ASPECTOS GENERALES
d. Interacciones farmacológicas. El uso simultáneo con fármacos psicótropos
puede tener efectos aditivos.
E. Cetuximab (anticuerpo monoclonal contra el EGFR)
1. Indicaciones. Cáncer de colon metastásico que expresa EGFR, tras el fracaso de
las pautas antineoplásicas basadas tanto en el irinotecán como en el oxaliplatino;
carcinoma epidermoide de cabeza y cuello. En estudios de cáncer colorrectal me-
tastásico no se ha demostrado ningún efecto beneficioso del tratamiento con in-
hibidores del EGFR en pacientes cuyos tumores tienen mutaciones de KRAS
(codones 12 o 13); no se recomienda el uso de cetuximab en estos pacientes. Se
han visto hallazgos y conclusiones similares relativos a la mutación puntual V600E
del gen BRAF y a la amplificación del gen del EGFR.
2. Farmacología
a. Mecanismos. Es un anticuerpo monoclonal que se une a EGFR (HER1,
ErbB-1), la cual es una glucoproteína transmembranaria de la familia de recep-
tores del factor de crecimiento de TK y que, por tanto, inhibe la autofosfori-
lación de TK inducida por el ligando, lo que afecta a múltiples mecanismos de
acción (crecimiento celular, apoptosis, producción de factor de crecimiento del
endotelio vascular, producción de metaloproteinasa de la matriz). No hay sig-
nos que indiquen que el nivel de expresión de EGFR pueda predecir la activi-
dad clínica del fármaco.
b. Metabolismo. El metabolismo de este fármaco no ha sido caracterizado. En
estado de equilibrio, la semivida plasmática media del cetuximab es de unos 5
días.
3. Efectos adversos
a. Limitantes de la dosis. SLRCI grave (v. apartado VII.A.3) caracterizado por
un rápido inicio de obstrucción de las vías respiratorias, hipotensión y/o parada
cardíaca (fundamentalmente durante la primera infusión); las reacciones leves
o moderadas se controlan mediante la disminución de la velocidad de la infu-
sión durante las dosis posteriores. Las reacciones graves obligan a la interrupción
inmediata y permanente del tratamiento con cetuximab. En el 90 % de los
pacientes aparece una erupción acneiforme (grave en el 12 %), normalmente
unas 2 semanas después del inicio del tratamiento. El tratamiento del exantema
incluye antibióticos tópicos y orales, pero no corticoesteroides tópicos.
b. Habituales. Astenia/malestar general; sequedad cutánea y aparición de fisuras;
dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos; hipomagnesemia (que se acom-
paña de hipopotasemia e hipocalcemia) durante las infusiones o después de las
mismas, cefalea.
c. Ocasionales. Estomatitis, fiebre, anemia leve, depresión.
d. Poco frecuentes. Neumopatía intersticial, SLRCI grave (hasta el 3 %).
4. Administración. Antes del tratamiento se administrarán antihistamínicos (p. ej.,
difenhidramina, 50 mg i.v.). Hay que controlar la hipomagnesemia, incluso du-
rante varias semanas después de haber completado el tratamiento.
a. Se proporciona en viales de 100 mg.
b. Dosificación de la dosis. Si aparecen reacciones leves o moderadas relaciona-
das con la infusión, se reducirá la velocidad de ésta un 50 %. La erupción ac-
neiforme intensa puede necesitar un retraso en la administración o una reduc-
ción de la dosis.
c. Dosis: 400 mg/m2 i.v. durante 2 h, inicialmente, y a continuación 250 mg/m2 i.v.
durante 1 h, semanalmente.
d. Interacciones farmacológicas. Ninguna conocida.
F. Gemtuzumab ozogamicina
1. Indicaciones. El gemtuzumab ozogamicina se retiró del mercado estadounidense
en junio de 2010 después de que los resultados de un estudio clínico posterior a
su aprobación no demostraran ningún efecto clínico beneficioso. Además, datos
poscomercialización mostraron un aumento de la incidencia de enfermedad ve-
nooclusiva hepática grave y potencialmente mortal.

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 Capítulo 4 • Antineoplásicos    107
2. Farmacología. El fármaco está compuesto por un derivado semisintético de caliquea-