FUNCIONES BIOLOGICAS Y ENDOCRINAS DEL TEJIDO ADIPOSO

Edna J. Nava-González1

Facultad de Salud Pública y Nutrición, Universidad Autónoma de Nuevo León, Monterrey, N.L.,

México.

Correspondencia:

Dra. Edna Judith Nava González, NC.

Facultad de Salud Pública y Nutrición

Universidad Autónoma de Nuevo León

Ave. Dr. Eduardo Aguirre Pequeño y Yuriria

Col. Mitras Centro, Monterrey N.L. C.P. 64460

Tel. 13 40 48 95 ext. 3035

Fax. 83 48 60 80

1
Resumen

Hasta prácticamente la última década, el almacenamiento de energía era considerado como la única

función del tejido graso. Una nueva visión ha surgido recientemente, con respecto a nuestro conocimiento

sobre la función biológica de tejido adiposo: este tejido se considera actualmente como un órgano muy

dinámico, que participa en una amplia gama de procesos fisiológicos y metabólicos más allá de su función

en el almacenamiento de energía. Esta nueva perspectiva se ha producido gracias al reconocimiento de

que el tejido adiposo es un órgano endocrino: los adipocitos secretan varias hormonas importantes, junto

con una amplia gama de señales proteicas y factores moleculares. Este artículo presenta descubrimientos

recientes en la función y la biología integrativa del tejido adiposo.

Palabras clave: Obesidad, tejido adiposo, biología molecular

Titulo Corto: FUNCIONES ENDOCRINAS DEL TEJIDO ADIPOSO

2
Abstract

Until the last decade energy storage was seen as essentially the only role of white fat. A revolution has

occurred recently, however, in our understanding of the biological function of adipose tissue: the tissue is

now seen as a highly dynamic organ, being involved in a wide range of physiological and metabolic

processes far beyond the paradigm of fuel storage. This changed perspective has occurred through the

recognition that adipose tissue is an endocrine organ: adipocytes secrete several major hormones, together

with a diverse range of other protein signals and molecular factors. This article considers key recent

developments in the function of adipose tissue biology.

Key words: Obesity, adipose tissue, molecular biology

Short title: ENDOCRINE FUNCTION OF ADIPOSE TISSUE

3
Introducción

I. Tejido adiposo, adipocitos y obesidad.

El tejido adiposo es quizá el mejor ejemplo del avance de la ciencia y la investigación, ya

que en el pasado fue erróneamente considerado como un simple depósito para el almacenamiento

de energía sin alguna actividad fisiológica relevante (1). En las últimas dos décadas este hecho ha

cambiado dramáticamente reflejado por una intensa actividad científica por estudiar la biología

celular del adipocito, secundaria al bien documentado aumento en la prevalencia de la obesidad,

sus devastadoras comorbilidades y principalmente, por su profunda influencia en integrar varias

vías fisiológicas relacionadas con el balance tanto nutricional como metabólico (2). El tejido

adiposo se ha convertido en el órgano más importante en la regulación de los lípidos y el

metabolismo de la glucosa, principalmente a través del control autocrino y paracrino de diversas

vías pro-y anti-inflamatorias. Actualmente se le considera como el principal órgano endocrino

debido a su tamaño y secreción de numerosas moléculas metabólicamente activas, conocidas

colectivamente como adipocitoquinas, que juegan un papel crítico en la regulación de la

homeostasis energética (3).

En la obesidad, la distribución excesiva y anormal del tejido adiposo lleva a la activación

y reclutamiento de células inmunes seguidas por un desequilibrio en la liberación de

adipocitoquinas pro-inflamatorias, que actúan tanto a nivel local y en los tejidos a distancia

(hígado, músculo esquelético, endotelio, páncreas) para causar resistencia a la insulina, un

aumento de ácidos grasos libres circulantes y metabolismo lipídico alterado. Este es, al parecer, el

nexo causal que finalmente conduce al desarrollo de diabetes tipo 2, dislipidemia, disfunción

endotelial, aterosclerosis y enfermedad cardiovascular. El número de adipocitoquinas

recientemente identificadas sigue en aumento mientras que la comprensión de sus funciones

específicas aún no ha sido dilucidada por entero. Hoy en día conocemos que el adipocito se

4
encuentra involucrado con la respuesta inmune, el control de la presión arterial, la hemostasis, el

metabolismo del recambio óseo mineral y las funciones tiroideas y reproductoras. Estos procesos

son coordinados principalmente a través de la síntesis y secreción de hormonas peptídicas desde

el adipocito. Los adipocitos también secretan ácidos grasos hacia la circulación general y portal,

siendo utilizados por la mayoría de los órganos de la economía como fuente de energía cuando la

glucosa se encuentra en cantidades limitadas. Dichos ácidos grasos son producidos a través de

desdoblar triacilgliceroles, siendo que éstos contienen más energía por unidad de masa,

comparados con los carbohidratos y pueden ser almacenados anhídricamente. Por el contrario, el

glucógeno solamente aporta la mitad del contenido en energía por unidad de masa y necesita para

su almacenamiento su asociación con agua, situación que disminuye aun más su eficiencia (4).

Los mamíferos, pájaros, reptiles, anfibios y la gran mayoría de los peces contienen células

que son fácilmente identificadas como adipocitos, aunque su localización anatómica varía

considerablemente entre dichas especies. La mayoría de los mamíferos tienen sus depósitos de

grasa localizados en todo su organismo. Algunos de estos depósitos parecen ser exclusivamente

estructurales, proporcionando soporte mecánico y contribuyendo pobremente al balance

energético. Ejemplos incluyen los cojines grasos de los talones, los dedos de las manos, de los

pies, y la grasa periorbital que ayuda al soporte de los ojos. Otros adipocitos se encuentran

localizados por debajo de la piel, se han denominado grasa subcutánea y es blanco de

procedimientos cosméticos tales como la liposucción. También existen distintos y abundantes

depósitos de grasa dentro del organismo, encontrándoseles rodeando al corazón y otros órganos,

asociados al mesenterio intestinal y en el retroperitoneo. Algunos de estos depósitos son

conocidos como grasa visceral y drenan directamente hacia la circulación porta y se han

vinculado a muchas de las comorbilidades asociadas a la obesidad, incluyendo la diabetes tipo 2

y las enfermedades cardiovasculares (5).

5
 Este documento describe los componentes del balance energético, revisa como los

adipocitos regulan los componentes de este sistema, y proporciona una visión general acerca del

papel del tejido adiposo en el control de la homeostasis metabolica. Así mismo, presenta la

integración del control de dichos procesos fisiológicos a través de mecanismos endocrinos y no

endocrinos. Tales mecanismos involucran una amplia variedad de moléculas secretadas por el

tejido adiposo conocidas como adipocitoquinas, conexiones neurales y cambios en la fisiología

corporal secundarias a alteraciones primarias en la biología celular del adipocito.

II. Tejido adiposo y balance energético.

El balance energético en animales es gobernado por la primera ley de la termodinámica, y

expresado a menudo como una ecuación simple: ingesta energética = energía utilizada + energía

almacenada. Por lo tanto, los lípidos almacenados en el tejido adiposo representan un exceso en

la ingesta calórica relativa a la energía utilizada. Aunque esta ecuación es fundamentalmente

verdadera, esta simple representación pasa por alto algunas características claves de la

homeostasis energética in vivo. En primer lugar, aunque la ingesta de alimentos es relativamente

fácil de medir, no es el parámetro que con más exactitud determina la cantidad de energía

ingresada al sistema. Es en realidad la eficiencia de la absorción calórica en el sistema

gastrointestinal, que es muy difícil de medir y es generalmente ignorada en la práctica, la que con

exactitud proporciona la cantidad exacta de calorías ingresadas. Una segunda consideración es

que la respuesta del organismo a las alteraciones en el gasto de energía no es estática y en

general, la homeostasis energética es regulada para defender el peso máximo que se ha

conseguido obtener (6).

Por lo tanto, las reducciones voluntarias en la ingesta de alimentos son contrabalanceadas

por reducciones involuntarias en el gasto energético, dando lugar en consecuencia a que la

6
pérdida de peso y, principalmente, el mantener este peso perdido, sea sumamente difícil

comparado con la simple interpretación de dicha ecuación. Además, el balance energético

responde a varios factores que incluyen hormonas, impulsos del sistema nervioso, así como

factores psicológicos y culturales (7). Por lo anterior, Aunque la ingesta calórica se cuantifica

casi por entero, secundaria a la ingesta de calorías en forma de alimentos (menos cualquier

cantidad que falla en ser absorbida en el tracto intestinal), el gasto energético tienen más

componentes que incluyen el metabolismo basal, la actividad física voluntaria e involuntaria y la

termogénesis adaptativa que incluye las pequeñas cantidades de energía utilizadas durante el

momento de absorber y procesar los alimentos ingeridos conocida como termogénesis inducida

por dieta, así como la energía utilizada para mantener la temperatura corporal en un ambiente

frío. En conclusión, el tejido adiposo es un integrador crítico del balance energético, a través de

regular tanto la ingesta calórica como el gasto energético.

III. Adiposidad.

El tejido adiposo alberga (por mucho) la mayor parte de la energía almacenada en los

seres humanos sanos y normales. Un hecho importante y poco apreciado parece indicar que tener

una mayor cantidad de células grasas (adipocitos) no necesariamente implica que un animal sea

más obeso. En efecto, ante la ausencia de un balance energético alterado, un aumento en

adipogenesis dará lugar a células adiposas más pequeñas sin cambio en la adiposidad total. Por el

contrario, una reducción en el número de adipocitos sin un cambio en el balance energético daría

lugar a células adiposas más grandes, pero no a una menor cantidad de la masa adiposa total. Por

ejemplo, la remoción quirúrgica de grasa puede tener efectos cosméticos pero no cambia la

ecuación del balance energético. Estudios selectos efectuados en animales han demostrado que la

grasa corporal total es recuperada generalmente después de su remoción quirúrgica (8). Uno de

7
los aspectos mas relevantes en el estudio del adipocito en la actualidad se relaciona con la

investigación de las células pluripotenciales precursoras de preadipocitos y adipocitos maduros,

ya que estas células madres precursoras en los diferentes depósitos de grasa corporal, tiene

diferentes potenciales de replicación y diferenciación, diferentes atributos en su desarrollo y

diferentes respuestas a señales hormonales, siendo que las bases moleculares y genómicas para

determinar estas distinciones se encuentran en proceso de dilucidarse (9).

Estas diferencias moleculares específicas entre los diferentes depósitos de grasa son

actualmente dirigidas a niveles mas profundos e intentan dilucidar otra distinción entre los

adipocitos de la grasa normal y común encontrada en las personas adultas, denominada “blanca”

y la grasa con alto contenido mitocondrial sumamente escasa en los adultos humanos

denominada “parda”. Los adipocitos de la grasa parda son encontrados exclusivamente en

mamíferos, y se diferencian fundamentalmente de los adipocitos “blancos” más típicos y

abundantes, en que las células “pardas” expresan una proteína especifica denominada proteína

desacoplante-1 (uncoupling protein-1 o UCP-1 por sus sigla en Ingles), cuya función es disipar el

gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial interna, producido por la acción de

la cadena de transporte de electrones, generando calor y energía. Morfológicamente, los

adipocitos pardos son multiloculares, contienen mucho menor número de vacuolas lipídicas que

sus contrapartes blancas, y se encuentran llenos de abundantes mitocondrias.

En los roedores se puede detectar un deposito de tejido adiposo pardo distintivo en la

región interescapular, mientras que en los seres humanos, el tejido adiposo pardo rodea el

corazón y los grandes vasos en la infancia, y se tenía el concepto erróneo que tiende a

desaparecer a medida que el individuo crece hacia la vida adulta, y en ese ciclo de vida,

solamente podían encontrarse muy escasas células adiposas pardas dentro del tejido adiposo

blanco. Actualmente se sabe que existen cantidades substanciales de tejido adiposo pardo

8
metabólicamente activo en humanos normales y saludables (10). Los depósitos de grasa son

abundantemente inervados por fibras simpáticas, y la activación de estas fibras se asocia a una

lipólisis incrementada. Estos nervios también regulan la celularidad de los depósitos de grasa ya

que se ha podido demostrar que la denervación de depósitos específicos resulta en una sustancial

elevación en el número de adipocitos (11). Estudios recientes también han sugerido que las

señales aferentes nerviosas desde el tejido adiposo hacia el cerebro podrían también regular la

adiposidad.

IV. Adipogénesis: factores de transcripción.

En la adipogénesis participan una serie de factores de trascripción que estimulan la

diferenciación, ya sea en forma directa o por interacción entre ellos mismos. Los miembros de la

familia PPAR y C/EBP participan en forma cooperativa para estimular la diferenciación del

adipocito. Estos factores parecen ser parte de una serie secuencial en donde las isoformas y 

de C/EBP participan en la inducción de PPAR y C/EBP. Al ser activada PPAR se estimula la

expresión de C/EBP, auque este mecanismo de interacción no está bien dilucidado. En igual

forma C/EBP y/o C/EBP pueden activar la trascripción del gen C/EBP, el cual posee un sitio

funcional de unión C/EBP en su promotor proximal en la célula diferenciada C/EBP  y PPAR

pueden recíprocamente activar la expresión del uno al otro; en segunda instancia actúan

sinérgicamente para promover la diferenciación (12). Los factores C/EBPy PPAR también

actúan en forma cooperativa en la transactivación de muchos genes. Se sabe que los

ligados para PPAR son derivados de los ácidos grasos y se ha propuesto que ADD1/SREBP1

aumenta la producción del ligando de PPAR y, por lo tanto, estimula la cascada transcripcional

de la cual forma parte.

9
 Se deduce entonces que bajo la influencia de las sustancias con actividad hormonal

(insulina, factor de crecimiento similar a la insulina, glucocorticiodes, triiodotironina y cAMP)

y parahormonal (TNF) sobre los factores de trascripción celular (C/EBP, PPAR y

ADD1/SREBP1) se induce la diferenciación del pre-adipocito a adipocito maduro. Es de

esperarse que existan un mayor número de agentes inductores para la diferenciación del adiposito

que de inhibidores, dada la necesidad de almacenar grasa por instinto de conservación de la

especie humana. PPAR2 fue el principal factor de trascripción involucrado en la adipogénesis y

TNF fue el principal inhibidor de este efecto (13).

Familia proteica C/EBP. El factor de trascripción CAAT/proteína reforzadora de unión

(C/EBP) es muy importante para regular la diferenciación de la célula grasa. Este factor pertenece

a la familia de proteínas de la clase bZIP, con dominio básico que media la unión de DNA y el

dominio de dimerización del cierre de leucina (14). Existen dos isoformas de esta familia, la

C/EBP y la C/EBP que comúnmente participan en las etapas tempranas de diferenciación

celular, su expresión es inducida un poco después del comienzo del programa de diferenciación y

disminuye en la fase terminal. Parece que dos metabolitos, el cAMP para C/EBP y los

glucocorticoides para C/EBP, son los responsables directos de su inducción transcripcional (15).

Al parecer, la actividad primaria de estas dos proteínas es la de inducir a C/EBP y a C/EBP en

las células adiposas.

El factor de trascripción que juega un papel central en el control de la homeostásis

energética parece ser C/EBP; su expresión ectópica es suficiente para inducir diferenciación

adiposa sin estímulo hormonal (16). C/EBP se manifiesta durante la fase terminal de

diferenciación, inmediatamente antes de la expresión de los otros genes adiposo-específicos. Es

importante hacer notar que el promotor C/EBP puede mantener el estado terminal diferenciado

10
a través de la activación de su propio gen, es decir, autorregulación. Un reporte interesante es la

observación de que C/EBPy , solo son expresados en los preadipocitos proliferativos y

desaparecen cuando termina el crecimiento y la diferenciación celular. Además, en el

preadipocito estos factores son incapaces de inducir la expresión de C/EBP, dato que sugiere la

necesaria presencia del factor CUP (proteína indiferenciada de C/EBP). Dicha proteína está

presente en los preadipocitos, pero ausente en los adipocitos diferenciados, y se une a los sitios

del gen promotor C/EBP. Otra característica de C/EBP es su función antimitótica (17). Existe

otro miembro de la familia de trascripción C/EBP, el CHOP-10 y su papel fisiológico-molecular

quizá sea el de frenar la diferenciación del adipocito y la expresión de las enzimas que participan

en el metabolismo del tejido graso, disminuyendo el depósito del material energético durante los

periodos en que existe deprivación de glucosa o durante periodos de estrés celular en general

(18).

Familia protéica PPAR. Este grupo pertenece a una línea de receptores hormonales

nucleares (receptores activados proliferadores de peroxisomas - PPARs), que han sido

identificados en base a su activación por sustancias que inducen proliferación de peroxisomas en

las células. Recientemente se publicó evidencia de que este conjunto de factores de trascripción

participan en forma trascendente en la diferenciación del adipocito (19). Las isoformas de PPAR

se unen como complejos heterodiméricos con los receptores retinoides (RXRs) (20). Estos

elementos han sido identificados en un gran número de genes de la célula grasa, incluyendo el

gen de la carboxiquinasa-fosfoenolpiruvato, de la lipoproteinlipasa, de la proteína de unión de

ácidos grasos 422/ap2 y de la estearil-CoA desaturasa.

Existen diferentes variantes de PPAR, las isoformas PPAR1 y 2, con aminoácido

terminales divergentes, se producen como resultado del promotor alterno y de iniciación

11
translacional alterna. Estas dos isoformas se expresan abundantemente en el tejido adiposo en

comparación a otros tejidos, con predominio de PPAR2. No se han encontrado diferencias

funcionales entre ambas que son inducidas anticipadamente en el programa de diferenciación del

adipocito, coincidiendo o precediendo la inducción de C/EBP. Los otros receptores son

PPARPPAR y PPAR PPAR se expresa en el tejido adiposo pardo, y muy poco en la

grasa blanca. Como sucede en muchos receptores nucleares normales, la activación

transcripcional por PPARs es fuertemente inducida por sus ligados. Los ácidos grasos y sus

metabolitos y ciertos fármacos hipolipemiantes y antidiabéticos han mostrado que activan a la

familia PPAR (22). Se sabe también que solamente algunos de éstos ligados como los

hipoglucemiantes del tipo de las tiazolidinedionas se unen específicamente a PPAR, pero no a

otras isoformas (23). Todos los derivados del ácido araquidónico son sus ligados naturales. La

correlación entre el efecto intenso de PPARpara promover la diferenciación a adipocitos es

consistente con su expresión abundante y específica en el tejido graso. La insulina estimula

sinérgicamente el potencial de transactivación de toda la familia PPAR, dicha actividad es

dependiente de la proteincinasa activadora de la mitogénesis (MAP). Se deduce que PPAR está

sujeta a una regulación positiva por la insulina con la participación MAP cinasa (24).

Familia protéica ADD1/SREBP1. Representa la participación del factor 1 dependiente

de la diferenciación y de la determinación del adipocito (ADD1) y de la proteína 1 de elementos

de unión con un esterol regulatorio (SREBP1) y se conoce como la proteína vinculadora del

elemento regulador de esteroles; es una clase de factor de trascripción helix-asa-helix básicos

(bHLH). Se aisló como un factor de trascripción independiente asociado al adipocito y como un

factor regulador del metabolismo de los esteroles. Este factor ADD1/SREBP1 (25) induce la

expresión de la lipoproteinlipasa (LPL) y de los genes de la sintetasa de los ácidos grasos (FAS),

12
y como consecuencia, aumenta la síntesis de ácidos grasos, su captación y su acumulación en la

célula grasa y en hígado (26).

Actividad de RXRs sobre la trascripción. Se ha documentado que el ácido retinoico

(AR) participa en la inhibición de la diferenciación de los adipocitos; sus efectos son mediados

por dos clases de receptores hormonales nucleares, los RARs y lo RXRs (27). Existe una

interrelación entre estos receptores nucleares, por una parte, los RARs se unen al DNA como

heterodímeros con RXRs, y por la otra, la familia PPAR también heterodimerizan con RXRs;

esto ha sugerido que los RARs inhiben la diferenciación por competencia con PPAR por su

heterodimerización asociada (28). Por otra parte, se ha sugerido un mecanismo alterno, en base a

resultados recientes, que demuestra que en presencia de ligados para RARs, se puede interferir la

diferenciación celular al inhibir la activación transcripcional por C/EBP; esta inhibición

puede resultar de la competencia por un factor común y limitante, indicando que RAR puede

bloquear la expresión activada de C/EBP, PPAR y/o C/EBP (29).

V. Hormonas peptídicas sintetizadas y secretadas por el tejido adiposo.

A) Leptina. La leptina fue la primera adipocitoquina descubierta que demostró tener un

papel en la modulación de la adiposidad y sigue siendo la hormona más estudiada (30). La leptina

es secretada principalmente por el adipocito, y actúa como un adipostato o señal de saciedad

inhibiendo la ingesta de alimentos y promoviendo el gasto energético. Los animales y los seres

humanos con mutaciones en el gen que expresa la leptina o en el receptor de leptina desarrollan

obesidad (31). El receptor de leptina se expresa a niveles muy escasos en numerosos tejidos, pero

su expresión es en abundante cantidad en el hipotálamo mediobasal, particularmente el núcleo

arqueado, el núcleo ventromedial y el núcleo dorsomedial. La activación del receptor de leptina

13
en estos sitios da lugar a una profunda inhibición de las vías orexigénicas (anabólicas)

representadas por el neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado con la proteína agouti

(AgRP) y al mismo tiempo induce una fuerte estimulación de las vías anorexigénicas

(catabólicas) representadas por la pro-opiomelanocortina (POMC) y el neurotransmisor

denominado transcriptoma regulador de cocaína y anfetamina (CART por sus siglas en Ingles)

(31, 32). La utilización de leptina exógena recombinante para tratar la obesidad común, compleja,

altamente prevalente en humanos ha sido decepcionante. Esta situación es debida a que en estos

obesos la expresión de leptina desde la grasa es apropiada, pero la señalización molecular de la

misma a nivel de su receptor tanto a nivel central como periférico es deficiente y al parecer

cursan con una resistencia a sus acciones.

Sin embargo, la leptina es una proteína multifuncional cuyas acciones van mas allá del

control del hambre y la saciedad. La leptina ejerce efectos notables en la homeostasis de la

glucosa, y se ha demostrado que corrige la hiperglicemia en roedores ob/ob mucho antes de que

su peso corporal sea corregido (32). La leptina también mejora la homeostasis de la glucosa en

ratones lipodistrόficos (carentes de tejido adiposo), y en seres humanos con lipodistrofia o con

una deficiencia congénita de leptina (33, 34). Las acciones antihiperglicémicas de la leptina son

mediadas a través de diversos órganos. La leptina mejora la sensibilidad de la insulina a nivel

muscular. Se ha demostrado que reduce los niveles intra-miocelulares de lípidos a través de

inducir directamente la activación de la proteína cinasa AMP-activada (AMPK) y de acciones

indirectas mediadas por vías neurológicas centrales (35). Estos efectos sobre el metabolismo de

los lípidos explica la sensibilidad incrementada a las acciones de la insulina, según la idea actual

indicando que los lípidos intracelulares contribuyen a la resistencia de insulina. La leptina

también mejora la sensibilidad a la insulina en el hígado, un efecto visto con la administración

periférica o intracerebroventricular de esta hormona. Como en el músculo, la leptina funciona en

14
parte reduciendo los niveles intracelulares hepáticos de triacilgliceroles (36).

B) Adiponectina. Una de las más importantes adipocinas expresada por el tejido adiposo

a la circulación es una proteína conocida como adiponectina (37). La adiponectina viaja desde la

grasa por el torrente sanguíneo y penetra al endotelio vascular para bloquear los tres pasos más

importantes de la formación de la placa ateromatosa: a) bloquea la migración y activación de las

células de músculo liso vascular, b) bloquea la expresión de las moléculas de adhesión ICAM y

VCAM, bloqueando de esta manera la penetración de monocitos al endotelio y la formación de

macrófagos y c) bloquea en los macrófagos mismos, la expresión de sus receptores carroñeros y

de esta manera evitar la captura de LDL oxidadas y la formación de la célula espumosa (38).

C) TNF-. TNF- fue una de las primeras adipocitoquinas que por primera vez describió

que estas moleculas se encuentran vinculadas a la resistencia a la insulina. TNF-α es una proteína

transmembrana de 26 kDa, que se libera a la circulación como una proteína soluble de 17 kDa

después de su escisión extracelular por un metaloproteinasas. A pesar de que el TNF- circula a

concentraciones bajas, sus niveles de expresión en los tejidos se correlacionan inversamente con

la sensibilidad a la insulina. TNF- inhibe la señalización de la insulina mediante el bloqueo de

la actividad de la tirosina quinasa del receptor de insulina y la inducción de fosforilación de la

serina de IRS-1. En los seres humanos obesos, TNF- es sobreexpresada en el tejido adiposo.

TNF- induce lipólisis en el tejido adiposo por la activación de la vía de JNK. También

promueve la resistencia a la insulina aumentando la secreción de otras adipocitoquinas

inflamatorias en el tejido adiposo. Se sabe que TNF- suprime la producción de adiponectina en

los adipocitos, mientras que induce la secreción de otras adipocitoquinas en el tejido adiposo

como la IL-6, MCP-1 y PAI-1, principalmente a través de la activación de Foxo-1 y por lo tanto

causando resistencia a la insulina (39). Además, tiene la capacidad para aumentar la lipólisis y la

15
carga de ácidos grasos libres al hígado con el consiguiente aumento en la velocidad de síntesis de

triglicéridos y de secreción de VLDL. Por lo tanto, la elevación de TNF-alfa tiene implicaciones

importantes en el metabolismo de los lípidos (40).

D) IL-6. IL-6 es una proteína de 22-27 kDa con diversos grados de glicosilación y

estrechamente relacionado con TNF-. Los niveles plasmáticos de IL-6 se correlacionan

positivamente con la masa grasa, resistencia a la insulina y niveles plasmáticos de ácidos grasos

libres (FFA) (41). La infusión de IL-6 en humanos induce un aumento de la glucosa plasmática e

incrementa el grado de severidad de la resistencia a la insulina. Se ha podido documentar que la

IL-6 aumenta la concentración plasmática de ácidos grasos libres secundaria a un aumento de la

lipólisis. IL-6 induce resistencia a la insulina por la regulación a la baja de substrato del receptor

de insulina 1 (IRS-1) y regulación a la alza del supresor de la señalización de citoquinas-3

(SOCS-3), un regulador negativo de la señalización de insulina (42). Además, la IL-6 inhibe la

producción de adiponectina en los adipocitos que contribuyen a la resistencia a la insulina

inducida por IL-6.

E) Resistina. La resistina es otra molécula inflamatoria pequeña con acciones

hiperglicémicas. Esta molécula es también conocida como FIZZ3 y pertenece a la familia de

moléculas semejantes a resistina ricas en cisteina (RELMs por sus siglas en Ingles) (43). La

resistina fue descubierta como un producto de secreción de los adipocitos de roedores que era

bloqueada por las tiazolidinedionas (TZDs). Los niveles de resistina se encuentran elevados en

muchos modelos de obesidad en ratones (44). La resistina se encuentra involucrada en reducir e

inhibir la captación de glucosa en músculo y tejido adiposo, pero principalmente en hígado. Al

parecer, los niveles de resistina en humanos parecen ser producto de los macrófagos u otras

células del estroma vascular en el tejido adiposo (45).

16
 F) PAI-1. PAI-1 está elevada en los pacientes con complicaciones metabólicas de la

obesidad y es expresada y secretada por las células endoteliales de la fracción del estroma en el

tejido adiposo. Su efecto como inhibidor tanto de las proteasas de serina, como de los activadores

de plasminógeno puede contribuir al desarrollo de un estado pro-trombótico. Los factores mejor

caracterizados que regulan la expresión génica de PAI-1 al unirse a su promotor son el TGF-  y

trombospondina, siendo esta última también una nueva adipocina expresada preferentemente en

los adipocitos de sujetos obesos resistentes la insulina. La trombospondina parece tener

numerosos efectos sobre la angiogénesis, proliferación celular y la cicatrización de heridas (46).

G) Visfatina. La conexión entre la adiposidad visceral y la resistencia a la insulina ha

llevado a varios grupos a trabajar en la identificación de productos de secreción derivados

específicamente de este depósito omental. La primera proteína identificada fue la visfatina, que

ya había sido identificado años antes en células del sistema inmune como el factor estimulador de

la colonia de células pre-B (PBEF por sus siglas en Inglés) (47). Los investigadores que

descubrieron esta hormona detectaron sorprendentes aspectos en su mecanismo de acción siendo

el más importante el corroborar que dicha hormona no promueve la resistencia a la insulina. Por

el contrario, tiene un efecto positivo sobre la captación de glucosa mediada por insulina a través

de unirse directamente y activar el receptor de insulina, aunque este sitio de unión al parecer es

diferente al sitio de unión de la insulina. La visfatina circula en concentraciones muy por debajo

de los de la insulina (menos del 10%). El estado de ayuno y la alimentación no regulan su

expresión, poniendo en duda que la visfatina por sí misma sea un factor importante en la

señalización del receptor de insulina. La visfatina no tiene ninguna secuencia de señalización y se

ha demostrado que posee actividad enzimática como una fosforibosil-transferasa de niconamida

con residencia en el núcleo y en el citosol (48). No está claro si existe una secreción regulada de

17
visfatina o si los niveles en suero reflejan su salida de las células muertas o dañadas.

H) Omentina. La omentina es otro péptido secretado predominante por la grasa visceral.

Como la visfatina, también posee efectos positivos sobre la captación de la glucosa, aunque al

parecer la omentina funciona como un sensibilizador de la insulina y no posee propiedades

insulino-miméticas. Contrario a la visfatina, la omentina parece ser manufacturada por las células

del estroma vascular en el tejido adiposo, y no en el adipocito. Curiosamente, la omentina es

producida en cantidades considerables por el tejido adiposo en seres humanos y macacos pero no

en roedores (49). El mecanismo de acción de la omentina, incluyendo sus tejidos blanco, su

receptor o alguna vía relevante de señalización o transducción aun no se ha clarificado. Estudios

recientes han podido dilucidar que la omentina actúa como un factor endocrino modulando el

metabolismo sistémico, incluyendo las acciones de la insulina en la grasa superficial, y como un

factor autocrino y paracrino cuya función es colaborar en la regulación de la biología del tejido

adiposo visceral.

La omentina es producida principalmente por la grasa visceral y sus concentraciones en la

grasa omental son mucho mayores que las concentraciones encontradas en la grasa superficial

(subcutánea) o la circulación. Por lo tanto, a nivel local, dentro del depósito graso omental, la

omentina quizá actúe como un factor paracrino que incrementa la sensibilidad de la insulina y

mejora el metabolismo de la glucosa, y a su vez podría servir como un modulador de la

distribución de grasa corporal entre los compartimientos viscerales y subcutáneos (50). El gen de

la omentina se localiza en las regiones cromosómicas 1q22-q23 donde se han reportado

ligamientos para diabetes tipo 2. Estos datos sugieren que la omentina es un gen candidato

posicional para la susceptibilidad de diabetes tipo 2 en humanos. En conclusión se ha visto que la

omentina, también llamada intelectina, expresada también por las células de Paneth del intestino

y las células endoteliales, es un factor de secreción nuevo del deposito graso visceral. La

18
omentina mejora el transporte de glucosa estimulado por insulina en el tejido adiposo subcutáneo

y omental, estando por lo tanto implicada en la patogénesis de la obesidad y sus comorbilidades y

como biomarcador de disfunción endotelial (51).

I) Proteína vinculadora a Retinol-4 (RBP4). La ablación específica del transportador 4

(glut4) de la glucosa en el tejido adiposo de roedores por técnicas de ingeniería genética

denominadas knock out causa una profunda reducción al transporte facilitado de glucosa al

interior de la célula y disminuye ostensiblemente la sensibilidad de las acciones de la insulina.

Por el contrario, la sobreexpresión transgénica del gen glut4 en adipocitos tiene el efecto opuesto:

aumenta diametralmente la captación de glucosa y la sensibilidad de la insulina en este tejido.

Dada la magnitud de este efecto, se ha podido dilucidar un efecto endocrino: perfiles de

expresión transcripcional en estos roedores ha llevado a descubrir que un miembro de la

superfamilia de las lipocalinas denominado proteína secretoria vinculada a retinol-4 (RBP4 por

sus siglas en Inglés) es regulada de manera precisa y coordinada por cambios en los niveles de

glut4 en el adipocito. Estudios subsecuentes demostraron que la sobreexpresión de RBP4

deteriora las acciones de la insulina en hígado y músculo, y que los roedores Rbp4-/- presentan

una sensibilidad aumentada a las acciones de la insulina (52). La fenretinida es un fármaco que

incrementa la depuración de RBP4, dando como resultado el aumentar la sensibilidad a la

insulina en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Niveles elevados en suero de RBP4

se asocian a resistencia de insulina en seres humanos obesos, así como con diabetes tipo 2.

También se encuentran niveles elevados en personas delgadas no diabéticas y con una historia

familiar de diabetes tipo 2 (53).

J) Vaspina. Esta nueva proteína (Serpina12) es un miembro de los inhibidores de la

proteasa serina conocido como serpinas, y ha sido recientemente identificado como una molécula

prometedora para estudiar la compleja interaccion entre las adipocitoquinas y el metabolismo de

19
los lípidos y la glucosa (54). Las serpinas participan en muchas funciones biológicas y la vaspina

ha demostrado ser regulada al alta en los sujetos obesos, mientras que no son detectables en

sujetos sanos delgados. También se ha observado que los sujetos que cursan y en deterioro de la

diabetes tipo 2 han demostrado que tienen concentraciones bajas de vaspina que se normalizan

después del tratamiento con pioglitazona. El tratamiento con vaspina ha demostrado que aumenta

la captación de glucosa mejorando la sensibilidad a la insulina (55). Por lo tanto, se especula que

esta adipocitoquina recién descrita podría jugar un papel clave en entender los mecanismos

compensatorios en el síndrome metabólico.

K) Lipocalina-2. Las lipocalinas son una familia de proteínas con una función única para

el transporte de pequeñas moléculas hidrofóbicas, como los retinoles. Estas proteínas se han

asociado a muchos procesos biológicos y el número de miembros de la familia identificados

sigue creciendo. La lipocalina-2 ha sido identificado como una adipocitoquina con potencial

metabólico regulador y ha sido comparada en relevancia y función con la proteína vinculadora a

retinol-4 (RBP4) (56). Aunque su función no está aun dilucidada, se ha demostrado que se

encuentra elevada en la obesidad, resistencia a la insulina, la diabetes, mientras que el tratamiento

con tiazolidinedionas disminuye su expresión. También, estudios iniciales sugieren que es

regulada a la alta por la insulina a través de las vías de señalización de la PI3K y la MAP cinasa.

Por lo anterior, podría ser utilizada como un marcador de resistencia a la insulina inducida por la

obesidad y para evaluar los resultados de intervenciones terapéuticas en enfermedades

cardiovasculares (57).

Conclusiones

La obesidad se caracteriza por una expansión progresiva y constante del tejido adiposo.

Este evento se traduce en un aumento sustancial en la expresión y secreción de una gran variedad

20
de adipocitoquinas pro-inflamatorias en el tejido adiposo, y una disminución de moléculas anti-

inflamatorias expresadas en el adipocito, tales como la adiponectina principalmente. Este

aumento en los factores humorales derivados del adipocito y el tejido adiposo, afecta de forma

autocrina y paracrina el metabolismo de los lípidos y la glucosa, así como el sistema de

señalización responsable de la auto-regulación de la ingesta de alimentos y el metabolismo

energético. La identificación precisa de la naturaleza y función de estas adipocitoquinas ayudará

a desarrollar nuevos objetivos terapéuticos para bloquear los efectos deletéreos sobre la

sensibilidad a la insulina, la función endotelial y otras comorbilidades relacionadas con la

obesidad. El papel e importancia que cada nueva adipocitoquina descubierta desde el tejido

adiposo pueda tener en la regulación de los aspectos metabólicos y el balance energético, debe de

ser entendido como un conjunto orquestrado, ya que es difícil que alguna adipocitoquina por si

sola pueda ser capaz de explicar por completo las alteraciones metabólicas observadas en el

paciente obeso. Cada día se avanza a pasos agigantados en dilucidar las múltiples alteraciones de

las vías metabólicas secundarias a una disfunción del tejido adiposo en expansión.

Referencias.

1. Tankò LB, Bagger YZ, Alexandersen P, Larsen PJ, Christiansen C. Peripheral adiposity

exhibits an independent dominant antiatherogenic effect in elderly women. Circulation 2003;

107: 1626–1631.

2. Bastarrachea RA, Laviada MH, Vargas AL. Obesity and other diseases related to nutrition in

the Yucatan (Spanish). Rev Endocrinol Nutr 2001; 9(2):73-76.

3. Siiteri PK. Adipose tissue as a source of hormones. Am J Clin Nutr 1987; 45:277–282.

21
4. Funahashi T, Nakamura T, Shimomura I, et al. Role of adipocytokines on the pathogenesis of

atherosclerosis in visceral obesity. Int Med. 1999; 38:202–206.

5. Pond CM. The Fats of Life. Cambridge Univ. Press, Cambridge, 1998.

6. Schwartz MW. Is the energy homeostasis system inherently biased toward weight gain?

Diabetes 2003; 52:232–238.

7. Abizaid AG, Horvath TL. Thoughts for food: brain mechanisms and peripheral energy

balance. Neuron 2006; 51:691–702.

8. Mauer MM, Harris RB, Bartness TJ. The regulation of total body fat: lessons learned from

lipectomy studies. Neurosci. Biobehav. Rev. 2001; 25:15–28.

9. Giorgino F, Laviola L, Eriksson JW. Regional differences of insulin action in adipose tissue:

insights from in vivo and in vitro studies. Acta Physiol. Scand. 200518313–30.

10. Virtanen KA, Nuutila P. Brown adipose tissue in humans. Curr Opin Lipidol. 2011; 22(1):49-

54.

11. Bartness TJ, Bamshad M. Innervation of mammalian white adipose tissue: implications for

the regulation of total body fat. Am. J. Physiol. 1998;275: R1399–R1411.

12. MacDougald OA. Lane MD. Transcriptional regulation of gene expression during adipocyte

differentiation. Annu. Rev. Biochem. 1995;64345-73.

13. Mandrup SM. Lane MD. Regulating adipogenesis. J. Biol. Chem. 1997; 272:5367-70.

14. Hurst H. Transcription factors I: bZ1P proteins. Protein Profile 1994; 1:123.

15. Yeh W.C. Cao Z. Classon M. McKnight SL. Cascade regulation of terminal adipocyte

differentiation by three members of the C/EBP family of leucine zipper proteins. Genes Dev.

1995;9(2):168-81

22
16. Freytag SO. Paielli DL. Gilbert JD. Ectopic expression of the CCAAT/enhancer binding

protein promotes the adipogenic program in a variety of mouse fibroblastic cells. Genes Dev.

1994; 8:1654-63.

17. Umek RM. Friedman AD. McKnight SL. CAAT-enhancer binding protein: a component of a

differentiation switch. 1991. Science 251:288-92.

18. Ubeda M. Wang X-Z Zinszzner H. Wu I. Habener. Ron D. Stress-induce binding of the

transcriptional factor CHOP to a novel DNA control element. Mol. Cell. Biol. 1996;

16:1479-89.

19. Chawla A. Schwarz EJ. Dimaculangan EE. Lazar MA. Peroxisome proliferator activated

receptor (PPAR) y: adipose-predominant expression and induction early in adipocyte

differentation. Endocrinol. 1994; 135:798-800.

20. Mangelsdorf DJ. Evans RM. The RXR heterodimers and orphan receptors. Cell 1995;

83:841-50.

21. Schoonjans K. Staels. B. Auwerx J. The peroxisome proliferator activated receptors (PPARs)

and their effects on lipid metabolism and adipocyte differentiation. Biochim. Biophys. Acta

1996; 1302:93-109.

22. Yu K. Bayona W. Kallen CB. Harding HP. Ravera CP. et al. Differential activation of

peroxisome proliferator-activated receptors by eicosanoids. J. Biol. Chem. 1995; 270:23975-

83.

23. Kallen CB. Lazar MA. Antiabetic thiazolidinediones inhibit leptin (ob) gene expression in

3T3-L1 adipocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA1996; 93:5793-96.

24. Freytag SO. Geddes TJ. Reciprocal regulation of adipogenesis by myc and C/EBP. Science

1992; 256:379-82.

23
25. Kim JB. Spiegelman BM. ADDI/SREBP1 promotes adipocyte differentiation and gene

expression linked to fatty acid metabolism. Genes Dev. 1996; 10:1096-107.

26. Gondret, FP, Ferré, I. Dugail. ADD-1/SREBP-1 is a major determinant of tissue differential

lipogenic capacity in mammalian and avian species. J. Lipid Res. 2001; 42: 106–113.

27. Xue JC, Schwartz EJ, Chawla A, Lazar MA. Distinct stages in adipogenesis revealed by

retinoid inhibition of differentiation after induction of PPAR. Mol. Cell Biol. 1996; 16:1567-

75.

28. Kawada T. Kamei Y. Sugimoto E. The possibility of active form of vitamins A and D as

suppressors on adipocyte development via ligand-dependent transcriptional regulators. Int. J.

Obesity 1996; 20:552-57.

29. Schwarz EJ. Reginato MJ. Shao D. Krakow SL. Lazar MA. Retinoic acid blocks adipogenesis

by inhibiting C/EBP- mediated transcription. Mol. Cell Biol. 1997; 17:1552-61.

30. Halaas JL. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science

1995;269:543–546

31. Bastarrachea-Sosa RA, Laviada-Molina HA. Effects of the ob protein expressed by the ob

gene on weight and hunger (Spanish). Revista de Endocrinología y Nutrición 1996;4 (4):73-

81.

32. Fei H. Anatomic localization of alternatively spliced leptin receptors (Ob-R) in mouse brain

and other tissues. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1997; 94:7001–7005.

33. Farooqi IS. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and

neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J. Clin. Invest.

2002; 110:1093–1103.

34. Oral EA. Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. N. Engl. J. Med. 2002; 346:570–578.

24
35. Minokoshi Y. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein

kinase. Nature 2002; 415:339–343.

36. Kamohara S, Burcelin R, Halaas JL, Friedman JM, Charron MJ. Acute stimulation of glucose

metabolism in mice by leptin treatment. Nature 1997; 389:374–377.

37. Sherer PE, Williams S, Fogliano M, Baldini G, Lodish HF. A novel serum protein similar to

C1q, produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 1995; 270:26746-26749.

38. Collins T, Read MA, Neish AS, Whitley MZ, Thanos D, Maniatis T. Transcriptional

regulation of endothelial cell adhesion molecules: NF-kappa B and cytokine-inducible

enhancers. FASEB J. 1995; 9 (10):899-909.

39. Bastard JP, Maachi M, Lagathu C, Kim MJ, Caron M, Vidal H, Capeau J, Feve B. Recent

advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur

Cytokine Netw. 2006; 17(1):4-12.

40. Fon Tacer K, Kuzman D, Seliskar M, Pompon D, Rozman D. TNF-alpha interferes with lipid

homeostasis and activates acute and proatherogenic processes. Physiol Genomics. 2007;

31(2):216-27.

41. Jean-Philippe Bastard, Claude Jardel, Jacques Delattre, Bernard Hainque, Eric Bruckert, and

Flavien Oberlin. Evidence for a Link Between Adipose Tissue Interleukin-6 Content and

Serum C-Reactive Protein Concentrations in Obese Subjects. Circulation, Apr 1999; 99: 2219

- 2222.

42. Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, Zimmers TA, Koniaris LG, Furlanetto RW, Mooney RA.

Suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS-3), a potential mediator of interleukin-6-dependent

insulin resistance in hepatocytes. J Biol Chem. 2003 Apr 18; 278 (16):13740-6.

43. Steppan CM. A family of tissue-specific resistin-like molecules. Proc. Natl Acad. Sci. USA

2001; 98:502–506.

25
44. Steppan CM. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature 2001; 409:307–312.

45. Patel L. Resistin is expressed in human macrophages and directly regulated by PPAR

activators. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003;300:472–476

46. Varma V, Yao-Borengasser A, Bodles AM, Rasouli N, Phanavanh B, Nolen GT, Kern EM,

Nagarajan R, Spencer HJ 3rd, Lee MJ, Fried SK, McGehee RE Jr, Peterson CA, Kern PA.

Thrombospondin-1 is an adipokine associated with obesity, adipose inflammation, and insulin

resistance. Diabetes. 2008; 57(2):432-9.

47. Fukuhara A. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin.

Science 2005; 307:426–430.

48. Yang H, Lavu S, Sinclair DA. Nampt/PBEF/Visfatin: a regulator of mammalian health and

longevity? Exp. Gerontol. 2006; 41:718–726.

49. Yang RZ. Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose

tissue: possible role in modulating insulin action. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006;

290:E1253–E1261.

50. de Souza Batista CM, Yang R-Z, Lee MJ, Glynn NM, Yu DZ, Pray J, Ndubuizu K, Patil S,

Schwartz A, Kligman M, Fried SK, Gong D-W, Shuldiner AR, Pollin TI, McLenithan JC.

Omentin plasma levels and gene expression are decreased in obesity

Diabetes 2007; 56(6): 1655 - 1661.

51. Moreno-Navarrete JM, Ortega F, Castro A, Sabater M, Ricart W, Fernández-Real JM.

Circulating Omentin as a Novel Biomarker of Endothelial Dysfunction. Obesity (Silver

Spring). 2011 Feb 3. [Epub ahead of print]

52. Yang Q. Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type

2 diabetes. Nature 2005; 436:356–362.

26
53. Graham TE. Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean, obese, and diabetic

subjects. N. Engl. J. Med. 2006; 354:2552–2563.

54. Li Q, Chen R, Moriya J, Yamakawa J, Sumino H, Kanda T, Takahashi T. A novel

adipocytokine, visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor (vaspin), and obesity.

J Int Med Res. 2008 Jul-Aug; 36 (4):625-9.

55. Youn BS, Klöting N, Kratzsch J, Lee N, Park JW, Song ES, Ruschke K, Oberbach A,

Fasshauer M, Stumvoll M, et al. Serum Vaspin Concentrations in Human Obesity and Type 2

Diabetes. Diabetes. 2008 Feb; 57(2):372-7.

56. Wallenius V, Elias E, Bergstrom GM, Zetterberg H, Behre CJ. The Lipocalins Retinol-

Binding Protein-4, Lipocalin-2 and Lipocalin-Type Prostaglandin D2-Synthase Correlate

with Markers of Inflammatory Activity, Alcohol Intake and Blood Lipids, But not with

Insulin Sensitivity in Metabolically Healthy 58-year-Old Swedish Men. Exp Clin Endocrinol

Diabetes. 2011; 119 (2):75-80.

57. Wang Y, Lam KS, Kraegen EW, Sweeney G, Zhang J, Tso AW, Chow WS, Wat NM, Xu JY,

Hoo RL, Xu A. Lipocalin-2 is an inflammatory marker closely associated with obesity,

insulin resistance, and hyperglycemia in humans. Clin Chem. 2007; 53 (1):34-41.

27