CEFTAROLINA
La aparición en 1997 de las primeras cepas de estafilococos medianamente
resistente a la vancomicina, seguido en el 2002 del primer reporte en EE. UU.
de cepas de estafilococos resistentes a vancomicina, creó una alarma en el
mundo científico.
La ciencia no se conformaba con que los betalactámicos, los antimicrobianos
más utilizados mundialmente, los menos tóxicos, los de mejor difusión, los de
alta efectividad, no podían ser utilizados en las sepsis causadas por estas
cepas MRSA y después de decenas de años de investigación aparecen los
primeros betalactámicos con acción efectiva frente a dichas cepas una de ellas
es la ceftarolina , que algunos autores lo han llamado cefalosporinas de 5ta
generación.
QUÍMICA Y ESPECTRO ANTIMICROBIANO
Fue desarrollada por modificación estructural de cefozopran, una cefalosporina
de cuarta generación, adquiriendo actividad bactericida in vitro frente a
microorganismos grampositivos multirresistentes, incluyendo Staphylococcus
aureus y Staphylococcus coagulasa negativa (SCoN) sensibles y resistentes a
meticilina, aquellos con sensibilidad reducida o con resistencia a vancomicina,
los que presentan resistencia a linezolid y los que tienen sensibilidad
disminuida a daptomicina. Adicionalmente, presenta actividad
contra Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina. Es decir, tiene
actividad en infecciones bacterianas agudas de piel y en neumonía bacteriana
adquirida en la comunidad. Con respecto a las especies gramnegativas,
ceftarolina es actualmente activa contra Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, aunque no tiene efecto sobre las cepas productoras de BLEE,
y Haemophilus influenzae (incluyendo cepas productoras de β-lactamasas en
este último microorganismo)
Esta cefalosporina presenta una limitada solubilidad en agua, lo que hizo
necesaria su formulación en forma de profármaco, ceftarolina fosamil, que
incluye un grupo fosfato que aumenta su solubilidad con el objetivo de
optimizar su preparación para uso parenteral.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Su actividad antibacteriana se debe a la unión a las proteínas fijadoras de
penicilina (PBP) inhibiendo la síntesis de la pared celular. Así,
en Staphylococcus spp, ceftarolina se une a las PBP 1-4 y tiene una especial
afinidad por la PBP2a (asociada con la resistencia a meticilina), favoreciendo
su actividad frente a S. aureus resistente a meticilina (SARM) y frente a SCoN
resistentes a meticilina. No solamente tiene afinidad por la PBP2a, sino que
parece inducir un cambio conformacional que expone el sitio activo
favoreciendo la unión a una segunda molécula de ceftarolina. Las proteínas
PBP-1A, 2B, y 2X le confieren actividad hacia S. pneumoniae resistente a
penicilinas, comparado con β-lactámicos alternativos.
Las características farmacocinéticas de ceftarolina no difieren ostensiblemente
de las de otras cefalosporinas. Sin embargo, sólo está disponible una
formulación parenteral de ceftarolina que ha recibido aprobación reglamentaria
para la administración IV y lleva consigo una conversión rápida a ceftarolina
activa por parte de las fosfatasas plasmáticas. Así mismo, se ha observado que
el área bajo la curva (ABC) y la concentración máxima (C máx) aumentan con la
administración de dosis crecientes y que la vida media de esta cefalosporina es
prolongada si se compara con los demás miembros de su grupo, llegando a ser
hasta de 2,66 h.
Ceftarolina se une a proteínas, en un porcentaje alrededor de 15 a 28%; sin
embargo, estos valores no se han comprobado in vivo, ni se tiene conocimiento
de qué proteínas están implicadas. De la misma manera, se dispone de
información limitada sobre su penetración a tejidos, con información
relacionada sólo en modelos animales. Tampoco hay un claro conocimiento en
cuanto a su metabolización, se cree que es mínima y no parece ser sustrato del
sistema citocromo P450 (CYP). Mientras que su excreción, según estudios
clínicos en sujetos sanos, es principalmente renal.
Ceftarolina presenta actividad bactericida tiempo dependiente, como las demás
cefalosporinas, con efectos post antibióticos que se determinaron entre 0,8 y
7,2 h, siendo más largos los observados para S. aureus en comparación con
otros organismos.
DOSIS
Se administra por vía endovenosa a 600 mg cada 12 h.
ABC: área bajo la curva; Cc: compartimento central; Cp: compartimento
periférico; Cmax: concentración máxima.
ESTUDIOS CLÍNICOS
La eficacia y seguridad de ceftarolina fosamil fueron evaluadas en dos grandes
ensayos clínicos con asignación aleatoria, doble ciego, de fase 3, para
neumonía adquirida en la comunidad e infecciones de piel y tejidos blandos
(IPTB). Se observó que ceftarolina fosamil no fue inferior al comparador
(ceftriaxona para neumonía y vancomicina + aztreonam para IPTB) en ambas
indicaciones. Para neumonía (FOCUS 1 y 2) las tasas de cura para ceftarolina
fueron más altas que para ceftriaxona (84,3 vs 77,7%, IC 1,6-11,8%). De igual
manera, entre los pacientes con neumonía por S. pneumoniae, las tasas de
cura clínica fueron marcadamente más altas con ceftarolina (85,5 vs 68,6%).
En el caso de IPTB (CANVAS 1 y 2), las tasas de éxito fueron similares entre
ceftarolina y vancomicina + aztreonam (93,4 vs 94,3%, respectivamente) en
pacientes con SARM; y en cuanto a tolerabilidad, ceftarolina fosamil fue bien
tolerada, con perfil de seguridad similar al agente comparador.
Específicamente en neumonía, el FOCUS 2, un estudio de asignación
aleatoria, doble ciego, fase 3, que involucró 627 pacientes, de los cuales 315
recibieron ceftarolina fosamil y 307 ceftriaxona, con características de base
comparables, demostró tasas de curación para NAC por S. pneumoniae, en la
población por intención a tratar de 83,3% (35/42) y 70% (28/40) para ceftarolina
y ceftriaxona, respectivamente, siendo los efectos adversos más comunes:
diarrea, cefalea, hipokalemia, insomnio y flebitis para ceftarolina fosamil, y
diarrea, insomnio, flebitis e hipertensión arterial para ceftriaxona.
En infecciones cutáneas, particularmente en Latinoamérica, ceftarolina
demostró una actividad potente frente a una colección reciente de patógenos
asociados con IPTB en seis países latinoamericanos (Argentina, Brasil, Chile,
Colombia, México y Venezuela) en 2012, como parte de la evaluación mundial
de la resistencia a los antimicrobianos (AWARE) en la que se evaluó la
actividad in vitro de ceftarolina y de antimicrobianos comparadores relevantes
contra patógenos aislados de pacientes con IPTB asociadas al hospital. El
estudio documentó que ceftarolina fue altamente activa (CIM 90 0,25 mg/mL,
proporción susceptible 100%) frente a Staphylococcus aureus sensible a
meticilina (SASM), SARM (CIM90 2 mg/mL, proporción susceptible 83,3%)
y Streptococcus hemolíticos (CIM90 0,008-0,015 mg/mL, proporción susceptible
100%). La actividad de ceftarolina contra especies seleccionadas
de Enterobacteriaceae dependía de la presencia o la ausencia de BLEE.
Contra E. coli, K. pneumoniae y Klebsiella oxytoca no productoras de BLEE, la
CIM90 y el porcentaje susceptible para ceftarolina fueron 0,5 mg/mL y 94,1%;
0,5 mg/mL y 99,0%; y 0,5 mg/mL y 91,5%, respectivamente.
Tabla 4 Indicaciones aprobadas de las nuevas cefalosporinas
Indicaciones Ceftarolina
FOCUS 1 y 2 File Jr.
Neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (NAC) et al16
Low, D et al17
Infecciones bacterianas agudas de piel y tejidos CANVAS 1 Y 216
blandos (IPTB) AWARE18
Infección complicada de vías urinarias
Infección intraabdominal complicada (en combinación
con metronidazol)
Tabla 3 Concentraciones inhibitorias mínimas (CIM 90) de microorganismos seleccionados para
ceftarolina.
SASM: Staphylococcus aureus sensible a meticilina. SARM: Staphylococcus
aureus resistente a meticilina. SCoNSM: Staphylococcus coagulasa negativa
sensible a meticilina. SCoNRM: Staphylococcus coagulasa negativa resistente
a meticilina. BLEE: β-lactamasa de espectro extendido.
USOS POTENCIALES NO APROBADOS DE LA CEFTAROLINA
En los siguientes párrafos se encuentra la información y la discusión en
relación a usos no aprobados para estos productos, pero que pueden ser
interesantes en el contexto clínico y microbiológico actual para América Latina.
Es importante mencionar que para aquellos países en los que aún no se han
introducido estas nuevas cefalosporinas, es muy valioso contar con datos
basales de susceptibilidad. También será muy importante mantener la
vigilancia de la susceptibilidad sobre las diferentes especies, así como sobre
mecanismos específicos de resistencias como aquellos aislados de
enterobacterias que contengan BLEE de las familias SHV, CTX-M (muy
prevalente en Latinoamérica), así como microorganismos productores de
enzimas KPC, como especies de Klebsiella y P. aeruginosa.
Se han realizado diferentes estudios, entre ellos uno observacional,
multicéntrico, retrospectivo, de pacientes adultos con bacteriemia por SARM
tratados por al menos 72 h de ceftarolina, entre los años 2011 y 2015. En total,
211 pacientes se analizaron para perfil de seguridad, mientras que los
resultados de eficacia se examinaron entre los pacientes que no habían
eliminado la infección bacteriana en sangre antes de iniciar el antimicrobiano
en cuestión (126 pacientes). Ceftarolina fue la segunda (54,0%) o la tercera
(35,7%) terapia dirigida en la mayoría de los casos, y la mediana de duración
de la bacteriemia pretratamiento con ceftarolina fue de tres días. Se observó
éxito clínico en 86 de los 126 pacientes de la población de eficacia (68,3%),
con una mortalidad intrahospitalaria en 28 pacientes (22,2%).
En otro estudio retrospectivo realizado en el Hospital Henry Ford en Detroit,
Michigan, E.U.A., se identificaron 30 casos de pacientes con bacteriemia por
SARM tratados con ceftarolina fosamil entre mayo de 2011 y junio de 2013, los
que fueron equiparados a 56 pacientes con bacteriemia por SARM tratados con
vancomicina y 46 tratados con daptomicina. La tasa global de mortalidad a los
30 días fue de 13% (n = 4) en pacientes con ceftarolina frente a 24% (n = 11)
en pacientes con daptomicina y 11% (n = 6) en pacientes con vancomicina (p =
0,188)28, lo que sugiere que el uso de ceftarolina pudiera ser comparable al de
vancomicina.
Según esto, ceftarolina parece eficaz para bacteriemia por SARM como
monoterapia y terapia combinada. Sin embargo, son necesarios estudios
clínicos con asignación aleatoria, comparativos, adicionales, para delinear
mejor el papel de ceftarolina en este contexto clínico.
Pese a que hay poca información al respecto, ceftarolina también ha sido
usada en el tratamiento de infecciones invasoras complicadas causadas por
SARM. Así, se realizó un análisis retrospectivo de ceftarolina para osteomielitis
por SARM en pacientes adultos admitidos entre abril de 2011 y marzo de 2016
en cinco hospitales de Portland, Oregón, E.U.A., con 12 pacientes que
cumplieron los criterios de inclusión y que recibieron esta cefalosporina, en
promedio por 45 días, después de otras terapias. Cinco de ellos (41,7%)
cumplieron criterios para falla a ceftarolina; por su parte, el subgrupo de
pacientes con osteomielitis vertebral (58%) tuvo estancias y tratamientos más
largos, pero con tasas de éxito similares a aquellos con osteomielitis no
vertebral (57 vs 60%), por lo que concluyen que ceftarolina es una alternativa
viable para pacientes en que han fracasado o no pueden recibir otras terapias.
tabla 5 Usos potenciales de las nuevas cefalosporinas
Ceftarolina
Bacteriemia por SARM
Osteomielitis por SARM en pacientes que en que otras
terapias fracasaron
Tuberculosis
CONCLUSION.
Las nuevas cefalosporinas como la ceftarolina, o la combinación de las
existentes con inhibidores de β-lactamasas ofrecen una alternativa para el
manejo de los pacientes con infecciones por microorganismos resistentes,
ampliando el espectro antimicrobiano. Aunque ceftarolina tiene efecto sobre
SARM, su impacto no parece ser tan importante debido a que existe otras
alternativas para su manejo. Las indicaciones actuales permitieron su
aprobación, pero consideramos que su uso debe ser limitado a pacientes con
factores de riesgo para infecciones por estos microorganismos portadores de
mecanismos de resistencia, la que debe ser demostrada por pruebas
moleculares y, por lo tanto, usadas de manera controlada. Su uso
indiscriminado podría incrementar los costos en salud y contribuir al aumento
de la resistencia antimicrobiana. En este contexto, deben manejarse dentro de
un programa estricto de optimización de antimicrobianos, para ofrecer la mejor
alternativa a pacientes seleccionados cuyas comorbilidades o condición clínica
atañe mayor morbimortalidad y en los cuales el uso de estas nuevas
cefalosporinas puede repercutir en tasas de curación y supervivencia mayores.
Existen escenarios de uso como bacteriemias y otros tipos de infecciones, en
las cuales, bajo los mismos preceptos de uso controlado podrían ser de utilidad
en nuestro medio.
BIBLIOGRAFIA
Olarte-Luis, T., Cáceres-Galíndez, D., & Cortés, J. A. (2018). Nuevas
cefalosporinas. Revista chilena de infectología, 35(5), 465-475. Disponible en:
chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.scielo.cl/
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García, M. (2011). Ceftarolina y ceftobiprol, nuevas cefalosporinas. Revista
Cubana de Farmacia, 45(3), 318-320. Disponible en:
chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/http://scielo.sld.cu/pdf/
far/v45n3/far01311.pdf
